CN101903389A - (3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯的可药用盐和它们在治疗中的用途 - Google Patents

(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7,8-二氢-9h-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯的可药用盐和它们在治疗中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯的盐酸盐、氢溴酸盐和马来酸盐，含有所述化合物的药物组合物和它们在治疗中的用途。

Description

(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯的可药用盐和它们在治疗中的用途
技术领域
本发明涉及8-氧代腺嘌呤衍生物的盐，含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。
背景技术
(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯具体披露在已公布的国际专利申请WO 2005/092893的实施例2-37中，其作为免疫调节化合物，经由Toll样受体7(Toll-like Receptor 7，TLR7)发挥作用。
在药品的制剂中，重要的是，药物物质(活性化合物)以可方便处理和加工的形式存在。不论从对于药品本身而言获得可商用的制造方法的观点还是从随后制备包含活性化合物和合适赋形剂的药物制剂的观点来看，这都是重要的。鉴于此，活性化合物的化学稳定性和物理稳定性是非常重要的因素。活性化合物和含有它的组合物应该能够在相当长的期限内有效地贮存而不显示活性化合物理化特征(如其化学组成、密度、吸湿度和溶解度)的显著变化。
此外，若活性化合物要引入到用于肺部给药的制剂(例如，通过干粉吸入器如
Figure BPA00001160033000011
装置)中，期望的是若活性化合物可易于微粒化，从而得到具有良好流动性质并包含高度微细颗粒级份(即，其中活性化合物颗粒具有小于或等于10μm(微米)质量中值直径(MMD)的级份)的粉末。所述级份能够被携带至肺深部，从而使得活性化合物的吸收更快以及吸收增加。
本领域技术人员应该理解，典型地，若药品可易于以稳定形式如稳定的结晶形式获得，则会在以下方面提供优点：易于处理，易于加工并延长合适的药物制剂的贮存期限(shelf-life)以及使溶解度分布更为可靠。
现在已经令人惊奇的发现，可以制备与游离碱化合物相比具有改善的理化性质的(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯的某些盐，所述盐具有能够以干粉制剂形式配制用于肺部给药。
发明内容
(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯的结构如下所示：
Figure BPA00001160033000021
由此，根据本发明，其提供了(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯的盐酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐(下文称为“盐酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐”)。
在另一方面，本发明提供了(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯的盐酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐，它们显示出分别如表A、B或C中所示的特征X射线粉末衍射峰(表示为°2θ)(参见下文实施例4)。
本发明还提供了所述盐酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐的溶剂化物(包括水合物)。然而，所述盐酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐优选是无水的，优选呈非溶剂化形式。
在本发明的一个实施方案中，所述盐酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐或它们的溶剂化物具有结晶性质，并优选至少50％结晶度，更优选至少60％结晶度，仍然更优选至少70％结晶度，以及最优选至少80％结晶度。结晶度可通过常规X射线衍射学技术评价。
在本发明的另一实施方案中，所述盐酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐或它们的溶剂化物为50％、60％、70％、80％或90％至95％、96％、97％、98％、99％至100％的结晶度。
(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯的制备描述在已公布的国际专利申请WO 2005/092893中。这种化合物的盐酸盐、氢溴酸盐和马来酸盐(包括溶剂化形式)可根据已知技术制备。然而，对本领域技术人员显而易见的是，存在制备这种化合物和其盐的其他可能途径。
本发明的盐(包括溶剂化形式)用作TLR7活性的调节剂，由此可给药于哺乳动物，包括人，以治疗以下病症或疾病：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，即包括间歇性又包括持续性，以及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)变应性鼻炎和季节性变应性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；
2.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’ssyndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
3.眼：睑炎；结膜炎，包括常年性变应性结膜炎或春季变应性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
4.生殖泌尿系统：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner’s ulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie’s disease)；勃起机能障碍(男性和女性)；
5.同种异体移植物排斥：在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
6.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括类风湿性关节炎、肠易激综合征、系统性红斑狼疮、多发性硬化、桥本甲状腺炎(Hashimoto’sthyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’s disease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征和塞扎里综合征(Sezary syndrome)；
7.肿瘤：对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；以及
8.感染性疾病：病毒病如生殖器疣、人乳头瘤病毒(common wart)、足底疣、乙型肝炎、丙型肝炎、单纯疱疹病毒、传染性软疣(molluscumcontagiosum)、天花、人免疫缺陷症病毒(HIV)、人疣病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、鼻病毒、腺病毒、冠形病毒、流行性感冒、副流行性感冒(para-influenza)；细菌病如结核病和鸟分枝杆菌病、麻风病；其它传染病，如真菌病、衣原体病、念珠菌属病、曲霉病、隐球菌性脑膜炎、卡氏肺囊虫病、隐孢子虫病、组织胞浆菌病、弓形体病、锥虫感染和利什曼病。
由此，本发明提供了(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯的盐酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐或所述盐的溶剂化物，其用于治疗。
在另一方面，本发明提供了(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯的盐酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐或所述盐的溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，除非特别指出相反的意思，术语“治疗”也包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”也应该相应地解释。
预防被期待与以下患者的治疗特别相关：患有先前发作的所讨论的疾病或病症的人，或被视为面临所讨论的疾病或病症增加的风险的人。面临感染具体疾病或病症风险的人通常包括有所述疾病或病症家族史的人，或经遗传试验或筛选已经确定为对感染所述疾病或病症特别敏感的人。
具体而言，本发明的盐(包括溶剂化形式)可用于治疗哮喘、COPD、变应性鼻炎、变应性结膜炎、特应性皮炎、癌症、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HPV、细菌感染和皮肤病。
因此本发明提供了在患有炎性疾病或面临所述疾病风险的患者中治疗所述疾病的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯的盐酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐或所述盐的溶剂化物。
本发明还提供了在患有气道疾病(例如可逆阻塞性气道疾病如哮喘)或面临所述疾病风险的患者中治疗所述疾病的方法，其包括给予所述患者治疗有效量(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯的盐酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐或所述盐的溶剂化物。
本发明还提供了治疗包括异常细胞生长(例如癌症)或由异常细胞生长引起的疾病或病症或降低所述疾病或病症风险的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯的盐酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐或所述盐的溶剂化物。
对于上述治疗用途，给药剂量当然会随所采用的盐、给药模式、需要的治疗和所适应的病症而变化。例如，如果吸入，则(溶剂化的)盐酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐的日剂量可以为0.05微克每千克体重(μg/kg)至100微克每千克体重(μg/kg)。可供选择地，如果(溶剂化的)盐酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐口服给药，则其日剂量可以为0.01微克每千克体重(μg/kg)至100毫克每千克体重(mg/kg)。
本发明的盐酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐或它们的溶剂化物可以独自地使用，但是通常以其中所述盐酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐或它们的溶剂化物(活性成分)与可药用辅料、稀释剂或载体结合的药物组合物的形式给药。选择和制备适宜的药物制剂的常规方法可参见，例如″Pharmaceuticals-TheScience of Dosage Form Designs″，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988。
依据给药方式，药物组合物优选包含0.05至99％w(重量百分数)，更优选0.05至80％w，仍然更优选0.10至70％w，甚至更优选0.10至50％w的活性成分，所有重量百分数均基于全部组合物。
本发明还提供了包含(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯的盐酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐或所述盐的溶剂化物以及结合有可药用辅料、稀释剂或载体的药物组合物。
本发明还提供了制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括将(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯的盐酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐或所述盐的溶剂化物与可药用辅料、稀释剂或载体混合。
所述药物组合物可以例如乳膏、溶液、悬浮液、七氟烷烃(HFA)气雾剂和干粉制剂(例如置于称为
Figure BPA00001160033000061
的吸入装置中的制剂)形式局部地给药(例如给药于皮肤或者给药于肺和/或气道)；或全身给药，如通过口服给药，例如采用如下形式：片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂；或可以溶液剂或混悬剂的形式通过肠胃外给药；或通过皮下给药；或可通过直肠给药，例如以栓剂的形式来给药；或透皮给药。
在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物通过吸入给药(经口或鼻吸入)。
在另一个实施方案中，所述药物组合物借助通过干粉吸入器(DPI)给药。
DPI可以是“被动的(passive)”或呼吸致动的(breath-actuated)，或DPI可以是“主动的(active)”，其中粉末通过某种机理(不是患者吸入)得到分散，例如通过压缩空气的内部供应得到分散。目前，有三种类型的被动式干粉吸入器是可得的：单剂量、多单位剂量或多剂量(贮器)吸入器。在单剂量装置中，通常以明胶胶囊形式提供了分开的剂量，并且在使用前必须装载到吸入器中，所述单剂量装置的实例包括
Figure BPA00001160033000071
(Aventis)、
Figure BPA00001160033000072
(GlaxoSmithKline)、AeroliserTM(Novartis)、
Figure BPA00001160033000073
(Boehringer)和Eclipse(Aventis)装置。多单位剂量吸入器包含多个分开包装的剂量，无论是作为多明胶胶囊还是呈在泡罩中的形式，所述多单位剂量装置的实例包括
Figure BPA00001160033000074
(GlaxoSmithKline)、(GlaxoSmithKline)和
Figure BPA00001160033000076
(Boehringer)装置。在多剂量装置中，药物储存在从中量取分开剂量的整装粉剂(bulk powde)贮器中，所述多剂量装置的实例包括
Figure BPA00001160033000077
(AstraZeneca)、
Figure BPA00001160033000078
(Orion)、
Figure BPA00001160033000079
(ASTA Medica)、
Figure BPA000011600330000710
(Innovata Biomed)和(Chiesi)装置。
用于DPI中的可吸入药物组合物或干粉制剂可如下制备：将微细粉碎的活性成分(具有通常等于或小于10μm，优选等于或小于5μm的质量中值直径)与载体物质例如单糖、二糖或多糖、糖醇或其他二醇混合。合适的载体为糖，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖(melezitose)、拉克替醇(lactitol)、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇和淀粉。然后需要时，可将粉末混合物分配到硬明胶胶囊中，每个胶囊含有期望剂量的活性成分。
可供选择地，可吸入药物组合物可如下制备：将微细粉碎的粉末(由微细粉碎的活性成分和微细粉碎的载体颗粒组成)加工成在吸入过程中破碎的球。可将这种球形粉末填充到多剂量吸入器(例如称为
Figure BPA000011600330000712
的吸入器)的药物贮器中，在所述吸入器中剂量单位量取随后由患者吸入的期望的剂量。
因此，本发明还提供了干粉吸入器，特别是多单位剂量干粉吸入器，其含有本发明的可吸入药物组合物。
本发明的盐酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐或它们的溶剂化物也可与其他化合物联合给药，用于治疗上述病症。
因此本发明还涉及联合治疗，其中将本发明的盐酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐或它们的溶剂化物或含有本发明的盐酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐或它们的溶剂化物的药物组合物同时或分开给药，或作为与另一种或多种治疗药物的组合制剂给药，用于治疗所列出的一种或多种病症。
附图说明
图1显示了(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯单盐酸盐的X射线粉末衍射图。
图2显示了(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯单氢溴酸盐的X射线粉末衍射图。
图3显示了(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯马来酸氢盐(dimaleate)的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
现通过参考以下示例性实施例进一步解释本发明。
一般方法
在298K在Varian Unity Inova 400MHz(软件：VNMR 6.1C和VNMRJ1.1D；探针：Nalorac 5mm DG400-5AT)或Varian Mercury-VX 300MHz(软件：VNMR 6.1C；探针：Varian 5mm AutoSW PFG)仪器上记录1H NMR光谱。使用丙酮-d6或二甲基亚砜(DMSO)-d6作为内标。
使用以下方法进行LC/MS分析：
MS仪器：Agilent 1100系列，配备有APCI界面。
LC仪器：Agilent 1100系列，配备有UV--检测器VWD，自动进样器ALS，二元泵和除气器。
LC-柱：Chromolith Speed ROD，RP-C 18，
Figure BPA00001160033000081
4.6×50mm
洗脱剂：溶剂A：水+0.1％三氟乙酸(TFA)；溶剂B：乙腈+0.1％TFA
条件：LC：流速2.5ml/分钟；5至95％B梯度；运行时间3.6分钟；UV 220nm
MS：正检测；毛细管电压3kV
实施例1
(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯的盐酸盐(1∶1盐)的制备
(a)将(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯(40mg，0.07mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入3.28M HCl/乙醇溶液(21μL，0.07mmol)。通过蒸发除去溶剂，将残余物真空干燥，得到(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯单盐酸盐，为终产物。
(b)在室温将80mM盐酸于甲醇中的溶液(65.0μl，5.2μmol)加到(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯(3.0mg，5.3μmol)于甲醇(1.5ml)中的溶液中。将溶液在60℃振摇一小时，然后冷却至5℃。30分钟后，使溶剂在5℃缓慢蒸发，得到(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯单盐酸盐，为终产物。
其它量的单盐酸盐通过以下方法制备：
(c)在5℃将化学计量的盐酸于甲醇中的溶液(2.4重量比，WR)加到(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯于甲醇(4.0WR)中的混悬液中。搅拌10分钟后，白色混悬液溶解，得到澄清溶液。将叔丁基甲基醚(5.1WR)滴加到溶液中，接着加入如上文(a)中所述制备的(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯单盐酸盐的晶种，形成白色沉淀。搅拌5分钟后，加入叔丁基甲基醚(11.2WR)，然后将混悬液在5℃搅拌1小时。过滤沉淀，然后用叔丁基甲基醚(3.7WR)洗涤，得到(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯单盐酸盐，为固体(收率90％).
元素分析
元素   C   H   N   Cl
实测比率(wt％)   57.18   7.26   16.22   5.88
理论比率(wt％)   57.46   7.32   16.18   5.85
经NMR确认，基于酸的化学计量为1∶1。
实施例2
(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯的氢溴酸盐(1∶1盐)的制备
(a)将1.55M氢溴酸于乙醇中的溶液(34μl，53μmol)加到(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯(30mg，0.053mmol)于甲醇(0.3ml)中的溶液中。在室温将溶液滴入叔丁基甲基醚(0.9ml)中。将澄清溶液在-10℃放置一周，之后沉淀出结晶物质。对结晶物质即(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯单氢溴酸盐进行过滤并干燥。
其它量的单氢溴酸盐通过以下方法制备：
(b)在室温将化学计量的氢溴酸(水溶液，48％)于甲醇中的溶液(0.8WR)加到(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯于甲醇中的混悬液(11.9WR)中。搅拌10分钟后，白色混悬液溶解，得到澄清溶液。加入如上文(a)中所述制备的(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯单氢溴酸盐的晶种。然后将叔丁基甲基醚(11.3WR)滴加到溶液中，得到白色沉淀。将混悬液冷却至3℃并搅拌1小时。过滤沉淀，然后用叔丁基甲基醚(3.7WR)洗涤，得到(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯单氢溴酸盐，为固体(收率87.7-89.4％)。
经NMR确认，基于酸的化学计量为1∶1。
实施例3
(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯的马来酸盐(1∶2盐)的制备
(a)在室温将27mM马来酸于1，4-二氧杂环己烷中的溶液(0.5ml，13.5μmol)加到(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯(4mg，7μmol)于1，4-二氧杂环己烷(0.75ml)中的溶液中，然后将混合物静置过夜。次日，将溶液加热至40℃，然后振摇一小时，之后使其冷却至室温。在室温蒸发溶剂，得到(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯马来酸氢盐，为终产物。
其它量的马来酸氢盐通过以下方法制备：
(b)将马来酸(0.9g，7.8mmol)加到(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯(2.2g，3.9mmol)于甲醇(20ml)和异丙醇(20ml)中的混合物中，然后将混合物加热至50℃，直到获得澄清溶液。使溶液冷却至室温，然后用如上文(a)中所述制备的(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯马来酸氢盐的晶体种晶。16小时后，过滤固体并在50℃高真空干燥72小时。收率2.96g，95％。
1H NMR(DMSO-d6)；δ9.88(s，1H)，7.32-7.22(m，4H)，6.43(s，2H)，6.11(s，4H)，4.12(t，2H)，3.95(s，2H)，3.71(brs，6H)，3.68(s，2H)，3.60(s，3H)，2.94-2.75(m，10H)，1.99-1.94(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.65-1.58(m，2H)，1.41-1.32(m，2H)，0.90(t，3H)。
LC-MS m/z 570APCI+ve
元素分析
  元素   C   H   N
  实测比率(wt％)   55.8   6.2   12.1
  理论比率(wt％)   55.4   6.4   12.2
经NMR确认，基于酸的化学计量为1∶2。
实施例4
X射线粉末衍射分析
一般操作
X射线粉末衍射(XRPD)分析在根据标准方法(参见例如Giacovazzo etal.，eds.，Fundamentals of Crystallography，Oxford University Press(1992)；Jenkins & Snyder，eds.，Introduction to X-Ray Powder Diffractometry，JohnWiley & Sons，New York(1996)；Bunn，ed.，Chemical Crystallography，Clarendon Press，London(1948)；和Klug & Alexander eds.，X-ray DiffractionProcedures，John Wiley & Sons，New York(1974))制备的样品上进行。
上述实施例1-3(无水形式)中所述的盐的X射线粉末衍射图如下所述获得：
使用Bragg-Brentano促聚集粉末X射线衍射仪(Bragg-Brentanoparafocusing powder X-ray diffractometer)利用单色CuKα照射(45kV和40mA)进行分析。初级光学(primary optic)包括索勒狭缝(Soller slit)和自动辐散狭缝(automatic divergence slit)。在测量过程中旋转的零背景板上制备平面样品(Flat sample)。二级光学包括索勒狭缝、自动防散射狭缝(automatic antiscatter slit)、接收狭缝(receiving slit)和单色器。用成比例氙填充的检测器检测衍射信号。在2°≤2θ(theta)≤40°之间以连续扫描方式采集衍射图，步长为0.016°2θ，速率为每分钟4°2θ。原始数据采用电子方式存储。在原始衍射图或经光滑的衍射图上进行评价。
以反射模式使用Panalytical X′pert PRO MPD θ-θ衍射仪用于上述测量。本领域技术人员可设置粉末X射线衍射仪的仪器参数，从而可采集与现有数据可比的衍射数据。获得的结果示于图1、图2和图3中。下表A、B和C各自列出了图1、图2和图3分别的X射线粉末衍射图中所示的峰的2θ(2theta)值(准确度：+/-0.1°2
Figure BPA00001160033000121
)、d间距(d-spacing)和相对强度。
Figure BPA00001160033000123
Figure BPA00001160033000131
实施例5
差示扫描量热法(DSC)
使用例如
Figure BPA00001160033000132
G.W.H.et al(1996)，Differential Scanning Calorimetry，Springer，Berlin中所述的标准方法，研究测试样品对温度升高的量热响应(calorimetric response)，该研究使用TA仪器Q1000温度调制差示扫描量热计(Modulated Temperature Differential Scanning Calorimeter，MTDSC)，使用每40秒间隔的±0.50℃调幅，升温速率为每分钟5℃。在氮气气氛下将约1至5mg测试样品置于有盖(无褶形)的铝杯中。
公知的是，DSC开始熔化温度(onset)和峰温度可随着样品的纯度和仪器参数尤其是温度扫描速率而发生变化。本领域技术人员可使用常规优化/校准以设置差示扫描量热仪的仪器参数，由此可采集与现有数据可比的数据。
实施例1(c)中获得的无水单盐酸盐的典型样品的熔化温度实测为144℃±3℃(溶化).
实施例2(b)中获得的无水单氢溴酸盐的典型样品的熔化温度实测为150℃±3℃(溶化)。
实施例3(b)中获得的无水马来酸氢盐的典型样品的熔化温度实测为150℃±3℃(溶化)。
实施例6
粒径减小
使用2”螺旋气流粉碎机对以下三种物质上进行(SJM)粒径减小研究：实施例1的单盐酸盐(本发明的盐)、实施例3的马来酸氢盐(本发明的盐)和游离碱化合物(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯(对照化合物)。
经由喉管进料系统(venturi feed system)通过震动进料器将过筛批次的测试物质进料到气流粉碎机腔室中。通过使压缩气体(氮气)挤压通过气流粉碎机腔室的成角度喷嘴而导致的颗粒碰撞实现微粉化。不同大小的颗粒形成了不同的速度和动量，并且因为粒径降低，颗粒螺旋进入气流粉碎机的中心并通过排气装置排出到收集箱中。控制粒径的程序参数，除了待微粉化的化合物的固有性质之外，还为进料速率、碾磨压力和喉管压力，这些参数概述于下表I中。
表I
Figure BPA00001160033000141
由于对照化合物在排气装置中的积累，粉碎机变得堵塞。在这一方面将碾磨/喉管压力从2/5巴降至1/4巴并无显著的有益效果。由此，在仅负载了预期的7g中的1.7g后，对照化合物的粒径减小就终止了。
相反，单盐酸盐和马来酸氢盐容易微粉化，在操作过程中没有显著积累或粉碎机的堵塞。
实施例7
微细颗粒分数(Fine Particle Fraction，FPF)的测量
步骤
FPF的测量，从获得的物质开始，根据以下系列的步骤进行：
1.对获得的物质的粒径减小(微粉化)。
2.使用激光衍射仪器进行粒径测量(粒径减小后)。
3.手动装载样品。
4.粉末解聚以及在级联冲击器(cascade impactor)中采集气溶胶。
5.使用高压液相色谱(HPLC)定量，并计算FPF。
对三种物质进行测试：实施例1的单盐酸盐(本发明的盐)、实施例2的单氢溴酸盐(本发明的盐)和游离碱化合物(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯(对照化合物)。
粒径减小
粒径减小(微粉化)研究在气流粉碎机中进行，其中使用加压的气体使得物质颗粒高速碰撞以便达到粒径减小。
粒径测量
粒径测量使用激光衍射使用Malvern Scirocco仪器进行。获得的结果示于下表1中。
表1
Figure BPA00001160033000151
样品装载
将1-2mg剂量手动(不需刮擦)称量到标准吸入器(见下文)的腔中。对于每种测试物质进行两次实验，在每次实验中使用两个剂量，由此，在实验中每种测试物质总计使用四个剂量。将样品在氮气气氛中干燥过夜，然后进行实验。
实验设置和粉末解聚
将Next Generation Impactor(NGI)用于微细颗粒评估。该级联冲击器描述在药典如USP(general chapter<601>AERSOLS，NASAL SPRAYS，METERED-DOSE INHALERS，AND DRY POWDER INHALERS，apparatus 5)和欧洲药典(5.8section 2.9.18PREPARATIONS FOR INHALATION：AERODYNAMIC ASSESSMENT OF FINE PARTICLES，apparatus E)中，其中关于就以不同流速使用时如何设置、操作和校准冲击器有详细描述。使用两台NGI冲击器，每个实验一台。
使用样品标准吸入器用于测试，该标准吸入器由包含垂直部件和水平部件的L形圆柱通道组成。标准吸入器经由USP-进口固定到NGI冲击器上。将微粉化粉末通过垂直通道转移到标准吸入器的弯管(即，L形通道的弯管)中。
以60升/min的气流吸取每剂量的1-2mg粉末，持续2秒(在引入口的入口处测量)，拖曳位于弯管中的粉末，之后气溶胶移动通过通道的水平部件，移动通过螺旋接口，然后进入NGI冲击器。在引入口中和8个杯子中收集药物粉末(参见上文的参考文献)。
药物粉末的退回和收集在相对湿度水平低于2％的隔离器(手套)中进行。
HPLC分析
引入口中和8个杯子中的药物粉末含量然后使用如表2中所示的高压液相色谱方法学进行定量分析。
表2
Figure BPA00001160033000161
计算
从HPLC分析中获得的技术FPF的关键数据显示在表3中。计算如在上文药典参考文献中所定义的FPF。
表3
Figure BPA00001160033000162

Claims (11)

1.(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯的盐酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐或所述盐的溶剂化物。
2.(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯单盐酸盐。
3.(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯单氢溴酸盐。
4.(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯马来酸氢盐。
5.一种药物组合物，其包含(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯的盐酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐或所述盐的溶剂化物，以及结合有可药用辅料、稀释剂或载体。
6.权利要求5的药物组合物，其呈干粉制剂形式，用于吸入治疗。
7.干粉吸入器，其含有权利要求6中所要求保护的药物组合物。
8.制备权利要求5中所要求保护的药物组合物的方法，其包括将(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯的盐酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐或所述盐的溶剂化物与可药用辅料、稀释剂或载体混合。
9.权利要求1至4中任一项的盐或权利要求5或6的药物组合物，其用于治疗。
10.权利要求1至4中任一项的盐或权利要求5或6的药物组合物在制备用于治疗哮喘、COPD、变应性鼻炎、变应性结膜炎、特应性皮炎、癌症、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HPV、细菌感染或皮肤病的药物中的用途。
11.在患有可逆阻塞性气道疾病或面临所述疾病风险的患者中治疗所述疾病的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的(3-{[[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯的盐酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐或所述盐的溶剂化物。
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