KR20100093566A - 메틸 (3-｛[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9ｈ-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸｝페닐)아세테이트의 제약상 허용되는 염 및 치료에서의 그의 용도 - Google Patents

메틸 (3-｛[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9ｈ-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸｝페닐)아세테이트의 제약상 허용되는 염 및 치료에서의 그의 용도 Download PDF

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아스트라제네카 아베
다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9Ｈ-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트의 염산, 브롬화수소산 및 말레산 염, 그를 포함하는 조성물, 및 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

메틸 (3-｛[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9Ｈ-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸｝페닐)아세테이트의 제약상 허용되는 염 및 치료에서의 그의 용도 {PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS OF METHYL (3-｛[[3-(6-AMINO-2-BUTOXY-8-OXO-7,8-DIHYDRO-9H-PURIN-9-YL)PROPYL](3-MORPHOLIN-4-YLPROPYL)AMINO]METHYL｝PHENYL)ACETATE AND THEIR USE IN THERAPY}
본 발명은 8-옥소아데닌 유도체의 염, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트는 국제 특허 출원 공개 공보 WO 2005/092893의 실시예 2 내지 37에 톨 (Toll)-유사 수용체 7 (TLR7)을 통해 작용하는 면역-조절성 화합물로서 구체적으로 개시되어 있다.
약물 물질의 제제화에 있어서, 약물 물질 (활성 화합물)이 편리하게 취급 및 가공될 수 있는 형태인 것이 중요하다. 이는, 약물 물질 자체의 상업적으로 유용한 제조 방법을 획득한다는 관점, 및 이어서 활성 화합물 및 적합한 부형제를 포함하는 제약 제제를 제조한다는 관점에서 중요하다. 이와 관련하여, 활성 화합물의 화학적 안정성 및 물리학적 안정성은 중요한 인자이다. 활성 화합물 및 이를 함유하는 제제는 활성 화합물의 물리화학적 특성 (예를 들어, 화학적 조성, 밀도, 흡습성 및 용해도)의 임의의 유의한 변화를 나타내지 않으면서, 상당한 기간에 걸쳐 효과적으로 저장될 수 있어야 한다.
또한, 활성 화합물이, 예를 들어 건조 분말 흡입기 (예컨대, 터뷰헤일러® (Turbuhaler®) 장치)를 통한 폐 투여를 위한 제제에 도입되는 경우, 활성 화합물이 용이하게 마이크로화되어, 우수한 유동 특성을 가지면서 고미립자 분획 (즉, 활성 화합물 입자들이 10 ㎛ (마이크로미터) 이하의 질량 중간 직경 (MMD)을 갖는 분획)을 포함하는 분말을 생성할 수 있는 것이 바람직하다. 이러한 분획이 폐 내로 깊숙히 전달되어, 보다 빠르고 증가된 활성 화합물 흡수가 달성될 수 있다.
당업자는 전형적으로, 약물 물질이 안정한 형태, 예컨대 안정한 결정질 형태로 용이하게 얻어질 수 있는 경우, 적합한 제약 제제의 용이한 취급, 용이한 제조 및 연장된 저장 수명, 및 보다 신뢰성있는 용해도 프로파일의 측면에서 장점들이 제공될 수 있음을 알 것이다.
놀랍게도, 폐 투여용 건조 분말 제제로 제제화될 수 있는, 유리 염기 화합물에 비해 개선된 물리화학적 특성을 갖는 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트의 특정 염을 제조할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트의 구조는 하기 제시되어 있다.
Figure pct00001
따라서, 본 발명에 따르면, 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트의 염산, 브롬화수소산 또는 말레산 염 (이하, "히드로클로라이드, 히드로브로마이드 또는 말레에이트 염"으로 지칭됨)이 제공된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 표 A, B 또는 C (하기 실시예 4 참조)에서 각각 제시된 특징적인 X선 분말 회절 피크 (2θ (°)에 의해 표현됨)를 나타내는, 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트의 염산, 브롬화수소산 또는 말레산 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 또는 말레에이트 염의 용매화물 (수화물 포함)을 제공한다. 그러나, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 또는 말레에이트 염은 바람직하게는 무수 상태이며, 바람직하게는 비-용매화된 형태이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 또는 말레에이트 염, 또는 그의 용매화물은 결정질 특성을 가지며, 바람직하게는 50％ 이상 결정질, 보다 바람직하게는 60％ 이상 결정질, 보다 더 바람직하게는 70％ 이상 결정질, 가장 바람직하게는 80％ 이상 결정질이다. 결정도는 통상적인 X선 회절분석 기술에 의해 추정될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 또는 말레에이트 염, 또는 그의 용매화물은 50％, 60％, 70％, 80％ 또는 90％ 내지 95％, 96％, 97％, 98％, 99％ 또는 100％ 결정질이다.
메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트의 제법은 국제 특허 출원 공개 공보 WO 2005/092893에 기재되어 있다. 이 화합물의 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 및 말레에이트 염 (용매화된 형태 포함)은 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다. 그러나, 상기 화합물 및 그의 염을 제조하기 위한 다른 가능한 경로가 존재할 것임은 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명에 따른 염 (용매화된 형태 포함)은 TLR7 활성의 조절제로서 유용하고, 따라서 이는 다음과 같은 병태 또는 질환의 치료를 위해 인간을 비롯한 포유동물에게 투여될 수 있다:
1. 호흡기: 기도의 폐쇄성 질환, 예를 들어 천식, 예를 들어 기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성, 운동-유발성, 약물-유발성 (아스피린-유발성 및 NSAID-유발성 포함) 및 먼지-유발성 천식 (단속적 및 지속적, 및 모든 중증도), 및 기도 과민반응의 다른 원인; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 기관지염, 예를 들어 감염성 및 호산구성 기관지염; 폐기종; 기관지확장증; 낭성 섬유증; 사르코이드증; 농부 폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 폐 섬유증, 예를 들어 잠복성 섬유화 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 항-신생물 요법 및 만성 감염, 예를 들어 결핵 및 아스페르길루스증 및 여타 진균 감염과 합병된 섬유증; 폐 이식의 합병증; 폐 맥관계의 맥관염성 및 혈전성 장애, 및 폐 고혈압; 진해 활성, 예를 들어 기도의 염증성 및 분비성 상태와 연관된 만성 기침, 및 의인성 기침의 치료; 급성 및 만성 비염, 예를 들어 약물성 비염 및 혈관운동성 비염; 통년성 및 계절성 알레르기성 비염, 예를 들어 신경성 비염 (건초 열); 비폴립증; 급성 바이러스 감염, 예를 들어 일반 감기, 및 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스로 인한 감염;
2. 피부: 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 여타 습진성 피부질환, 및 지연형 과민 반응; 식물피부염 및 광피부염; 지루성 피부염, 포진상 피부염, 편평태선, 경화성 위축성 태선, 괴저농피증, 피부 사르코이드증, 원판상 홍반성 루푸스, 천포창, 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 맥관염, 중독성 홍반, 피부 호산구증가증, 원형 탈모증, 남성-패턴 대머리, 스위트 증후군 (Sweet's syndrome), 웨버-크리스찬 (Weber-Christian) 증후군, 다형 홍반; 연조직염 (감염성 및 비감염성); 지방층염; 피부 림프종, 비-흑색종 피부암 및 여타 형성이상 병변; 약물-유발성 장애, 예를 들어 고정 약물 발진;
3. 눈: 안검염; 결막염, 예를 들어 통년성 및 춘계성 알레르기성 결막염; 홍체염; 전부 및 후부 포도막염; 맥락막염; 망막에 영향을 미치는 자가면역성, 퇴행성 또는 염증성 장애; 안염, 예를 들어 교감성 안염; 사르코이드증; 감염, 예를 들어 바이러스, 진균 및 박테리아 감염;
4. 비뇨생식기: 신장염, 예를 들어 간질성 신장염 및 사구체신염; 신장 증후군; 방광염, 예를 들어 급성 및 만성 (간질성) 방광염 및 허너 궤양 (Hunner's ulcer); 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염; 음문질염; 페로니 질환 (Peyronie's disease); 발기 부전 (남성 및 여성);
5. 동종이식 거부: 예를 들어, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식 또는 수혈 후의 급성 및 만성 동종이식 거부; 또는 만성 이식편 대 숙주 질환;
6. 여타 자가면역성 및 알레르기성 장애, 예를 들어 류마티스성 관절염, 과민성 장 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 하시모토 갑상선염 (Hashimoto's thyroiditis), 그레이브 질환 (Graves' disease), 에디슨 질환 (Addison's disease), 당뇨병, 특발성 혈소판감소성 자색반증, 호산구성 근막염, 과다-IgE 증후군, 항-인지질 증후군 및 사자리 증후군 (Sazary syndrome);
7. 종양학: 일반 암, 예를 들어 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 장 및 대장, 위, 피부 및 뇌 종양, 및 골수 (백혈병 포함) 및 림프세포증식 시스템에 영향을 미치는 악성종양, 예컨대 호지킨 림프종 (Hodgkin's lymphoma) 및 비-호지킨 림프종의 치료; 예를 들어, 전이성 질환 및 종양 재발, 및 부신생물 증후군의 방지 및 치료; 및
8. 감염성 질환: 바이러스성 질환, 예컨대 생식기 사마귀, 일반 사마귀, 발바닥 사마귀, B형 간염, C형 간염, 단순 포진 바이러스, 전염성 연속종, 두창, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 거대세포바이러스 (CMV), 수두 대상포진 바이러스 (VZV), 리노바이러스, 아데노바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자, 파라-인플루엔자; 박테리아성 질환, 예컨대 결핵 및 마이코박테리움 아비움 (mycobacterium avium), 나병; 여타 감염성 질환, 예컨대 진균성 질환, 클라미디아, 칸디다, 아스페르길루스, 크립토코쿠스 수막염, 뉴모사이스티스 카르니 (pneumocystis carnii), 와포자충증, 히스토플라스마증, 톡소포자충증, 파동편모충 감염 및 리슈만편모충증.
따라서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한, 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트의 염산, 브롬화수소산 또는 말레산 염, 또는 상기 염의 용매화물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트의 염산, 브롬화수소산 또는 말레산 염, 또는 상기 염의 용매화물의 용도를 제공한다.
본 명세서의 맥락에서, 용어 "치료"는 달리 구체적인 명시가 없다면, "예방"도 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료적으로"는 그에 따라 해석되어야 한다.
예방은 해당 질환 또는 병태의 이전 에피소드를 겪었거나 해당 질환 또는 병태의 위험이 증가된 것으로 달리 판단되는 사람의 치료와 특히 관련된 것으로 예상된다. 특정 질환 또는 병태의 발생의 위험이 있는 사람에는 일반적으로, 그 질환 또는 병태의 가족력이 있는 사람, 또는 유전학적 시험 또는 스크리닝에 의해 그 질환 또는 병태가 특히 발생하기 쉬운 것으로 확인된 사람이 포함된다.
특히, 본 발명에 따른 염 (용매화된 형태 포함)은 천식, COPD, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 암, B형 간염, C형 간염, HIV, HPV, 박테리아 감염 및 피부병의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 염증성 질환을 앓고 있거나 상기 질환의 위험이 있는 환자에게 치료적 유효량의 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트의 염산, 브롬화수소산 또는 말레산 염, 또는 상기 염의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 기도 질환, 예를 들어 가역성 폐쇄성 기도 질환, 예컨대 천식을 앓고 있거나 상기 질환의 위험이 있는 환자에게 치료적 유효량의 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트의 염산, 브롬화수소산 또는 말레산 염, 또는 상기 염의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 기도 질환, 예를 들어 가역성 폐쇄성 기도 질환, 예컨대 천식을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 비정상적인 세포 성장 (예를 들어, 암)을 포함하거나 이로 인한 질환 또는 병태를 치료하거나 상기 질환 또는 병태의 위험을 감소시키는 것이 필요한 환자에게 치료적 유효량의 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트의 염산, 브롬화수소산 또는 말레산 염, 또는 상기 염의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 비정상적인 세포 성장 (예를 들어, 암)을 포함하거나 이로 인한 질환 또는 병태를 치료하거나 상기 질환 또는 병태의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
상기 언급된 치료적 용도에서, 물론 투여량은 사용되는 염, 투여 방식, 목적하는 치료 및 나타난 장애에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, (용매화된) 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 또는 말레에이트 염의 1일 투여량이 흡입되는 경우, 이는 체중 1 킬로그램 당 0.05 마이크로그램 (㎍/kg) 내지 체중 1 킬로그램 당 100 마이크로그램 (㎍/kg)의 범위일 수 있다. 별법으로, (용매화된) 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 또는 말레에이트 염이 경구 투여되는 경우, 1일 투여량은 체중 1 킬로그램 당 0.01 마이크로그램 (㎍/kg) 내지 체중 1 킬로그램 당 100 밀리그램 (mg/kg)의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 또는 말레에이트 염, 또는 그의 용매화물은 그 자체로 사용될 수 있으나, 일반적으로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 또는 말레에이트 염, 또는 그의 용매화물 (활성 성분)이 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 존재하는 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 적합한 제약 제제의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는, 예를 들어 문헌 ["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다.
제약 조성물은 투여 방식에 따라, 0.05 내지 99 ％w (중량％), 보다 바람직하게는 0.05 내지 80 ％w, 보다 더 바람직하게는 0.10 내지 70 ％w, 보다 더 바람직하게는 0.10 내지 50 ％w의 활성 성분을 포함할 수 있으며, 여기서 모든 중량％는 전체 조성물을 기준으로 한다.
또한, 본 발명은 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트의 염산, 브롬화수소산 또는 말레산 염, 또는 상기 염의 용매화물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트의 염산, 브롬화수소산 또는 말레산 염, 또는 상기 염의 용매화물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
제약 조성물은, 예를 들어, 크림제, 용액제, 현탁제, 헵타플루오로알칸 (HFA) 에어로졸제 및 건조 분말 제제 (예를 들어, 터뷰헤일러®로 알려져 있는 흡입기 장치의 제제)의 형태로 국소적으로 (예를 들어, 피부로 또는 폐 및/또는 기도로) 투여되거나; 전신적으로, 예를 들어 정제, 캡슐제, 시럽제, 산제 또는 입제의 형태로 경구 투여에 의해 투여되거나; 용액제 또는 현탁제의 형태로 비경구 투여에 의해 투여되거나; 피하 투여에 의해 투여되거나; 좌약제의 형태로 직장내 투여되거나; 또는 경피 투여될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 제약 조성물은 흡입 (경구 또는 비내)에 의해 투여된다.
또다른 실시양태에서, 제약 조성물은 건조 분말 흡입기 (DPI)에 의해 투여된다.
DPI는 "수동식" 또는 호흡-발동식, 또는 "능동식" (분말이 환자의 흡입이 아닌 특정 메카니즘, 예를 들어 압축 공기의 내부 공급에 의해 분산됨)일 수 있다. 현재, 3종의 수동식 건조 분말 흡입기가 이용될 수 있다: 단일-용량, 다중 단위 용량 또는 다중용량 (저장기) 흡입기. 단일-용량 장치의 경우, 개별 용량은 일반적으로 젤라틴 캡슐로 제공되며 사용 전에 흡입기로 로딩되어야 하고, 그 예로는 스핀헤일러® (Spinhaler®) (아벤티스 (Aventis)), 로타헤일러® (Rotahaler®) (글락소스미스클라인 (GlaxoSmithKline)), 에어로라이저™ (Aeroliser™) (노파르티스 (Novartis)), 인헤일레이터® (Inhalator®) (뵈링거 (Boehringer)) 및 이클립스 (Eclipse) (아벤티스) 장치가 포함된다. 다중 단위 용량 흡입기는 다양한 개별 패키징된 용량을 여러개의 젤라틴 캡슐 또는 블리스터로 함유하고, 그 예로는 디스크헤일러® (Diskhaler®) (글락소스미스클라인), 디스커스® (Diskus®) (글락소스미스클라인) 및 에어로헤일러® (Aerohaler®) (뵈링거) 장치가 포함된다. 다중용량 장치의 경우, 약물은 개별 용량이 계량되는 벌크 분말 저장기에 저장되고, 그 예로는 터뷰헤일러® (아스트라제네카 (AstraZeneca)), 이지헤일러® (Easyhaler®) (오리온 (Orion)), 노보라이저® (Novolizer®) (아스타 메디카 (ASTA Medica)), 클릭헤일러® (Clickhaler®) (이노바타 바이오메드 (Innovata Biomed)) 및 풀비날® (Pulvinal®) (키에시 (Chiesi)) 장치가 포함된다.
DPI에서 사용하기 위한 흡입가능한 제약 조성물 또는 건조 분말 제제는, (일반적으로 10 ㎛ 이하, 바람직하게는 5 ㎛ 이하의 질량 중간 직경을 갖는) 미분 활성 성분을 담체 물질, 예를 들어, 모노-, 디- 또는 폴리사카라이드, 당 알콜 또는 또다른 폴리올과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 담체는 당, 예를 들어 락토스, 글루코스, 라피노스, 멜레지토스, 탁티톨, 말티톨, 트레할로스, 수크로스, 만니톨; 및 전분이다. 이어서, 분말 혼합물은 필요에 따라, 각각 필요한 용량의 활성 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐 내로 분배될 수 있다.
별법으로, 흡입가능한 제약 조성물은 (예를 들어, 미분 활성 성분 및 미분 담체 입자로 구성된) 미분 분말을, 흡입 절차 동안 분해되는 구체로 가공함으로써 제조될 수 있다. 이러한 구체화된 분말은 다중용량 흡입기 (예를 들어, 투여 유닛이 원하는 용량을 계량하고, 이어서 이것이 환자에게 흡입되는 터뷰헤일러®로 알려져 있는 흡입기)의 약물 저장기로 충전된다.
따라서, 본 발명은 또한, 본 발명의 흡입가능한 제약 조성물을 함유하는 건조 분말 흡입기, 특히 다중 단위 용량 건조 분말 흡입기를 제공한다.
본 발명에 따른 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 또는 말레에이트 염, 또는 그의 용매화물은 또한, 상기 병태들의 치료를 위해 사용되는 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한, 열거된 병태들 중 하나 이상의 치료를 위해, 본 발명에 따른 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 또는 말레에이트 염, 또는 그의 용매화물, 또는 본 발명에 따른 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 또는 말레에이트 염, 또는 그의 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 또다른 치료제(들)과 동시에 또는 순차적으로 투여하거나, 또다른 치료제(들)과 조합된 제제로 투여하는 조합 요법에 관한 것이다.
<도면의 간단한 설명>
도 1은 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트 모노히드로클로라이드의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 2는 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트 모노히드로브로마이드의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 3은 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트 디말레에이트의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
<실시예>
이제 본 발명은 하기 예시적인 실시예를 통해 보다 상세하게 설명될 것이다.
일반적인 방법
1H NMR 스펙트럼은 배리안 (Varian) 유니티 이노바 (Unity Inova) 400 MHz (소프트웨어: VNMR 6.1C 및 VNMRJ 1.1D; 프로브: 나롤락 (Nalorac) 5 mm DG400-5AT) 또는 배리안 머큐리 (Mercury)-VX 300 MHz (소프트웨어: VNMR 6.1C; 프로브: 배리안 5 mm AutoSW PFG) 장비 상에서 298K에서 기록하였다. 아세톤-d6 또는 디메틸술폭시드 (DMSO)-d6의 중심 피크를 내부 표준으로 사용하였다.
LC/MS 분석을 위해 다음 방법을 이용하였다.
MS 장비: APCI 인터페이스가 장착된 애질런트 (Agilent) 1100 시리즈
LC 장비: UV-검출기 VWD, 오토샘플러 ALS, 2원 펌프 및 탈기 장치가 장착된 애질런트 1100 시리즈
LC-컬럼: 크로몰리스 (Chromolith) 스피드 (Speed) ROD, RP-C18, ø 4.6 x 50 mm
용리액: 용매 A: 물 + 0.1％ 트리플루오로아세트산 (TFA); 용매 B: 아세토니트릴 + 0.1％ TFA
조건 LC: 유속 2.5 ml/분; 5 → 95％ B 구배; 수행 시간 3.6 분; UV
220 nm
MS: (+) 검출; 모세관 전압 3 kV
실시예 1
메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트의 염산 염 (1:1 염)의 제조
(a) 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트 (40 mg, 0.07 mmol)를 에틸 아세테이트 (5 mL)에 용해시키고, 3.28 M HCl/에탄올 용액 (21 ㎕, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔류물을 진공에서 건조시켜 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트 모노히드로클로라이드를 최종 생성물로서 얻었다.
(b) 메탄올 중 염산의 80 mM 용액 (65.0 ㎕, 5.2 μmol)을 실온에서 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트 (3.0 mg, 5.3 μmol)의 용액 (메탄올 (1.5 ml)에 용해됨)에 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 60 ℃에서 진탕시킨 후, 5 ℃로 냉각시켰다. 30분 후, 용매를 방치하여 5 ℃에서 서서히 증발시켜, 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트 모노히드로클로라이드를 최종 생성물로서 얻었다.
다음 방법에 의해 추가량의 모노히드로클로라이드 염을 제조하였다.
(c) 메탄올 중 염산의 용액의 화학량론적 양 (2.4 중량비, WR)을 5 ℃에서 메탄올 중 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트의 현탁액 (4.0 WR)에 첨가하였다. 이를 10분간 교반한 후, 백색 현탁액을 용해시켜 투명한 용액을 생성하였다. 상기 (a)에 기재된 바와 같이 제조된 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트 모노히드로클로라이드의 시드 결정을 첨가한 후, tert-부틸 메틸 에테르 (5.1 WR)를 용액에 적가하였고, 백색 침전물이 형성되었다. 이를 5분간 교반한 후, tert-부틸 메틸 에테르 (11.2 WR)를 첨가하고, 현탁액을 5 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르 (3.7 WR)로 세척하여 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트 모노히드로클로라이드 (수율 90％)를 고체로서 얻었다.
Figure pct00002
염기 대 산의 화학량론 (1:1)은 NMR에 의해 확인하였다.
실시예 2
메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트의 브롬화수소산 염 (1:1 염)의 제조
(a) 에탄올 중 히드로브로마이드의 1.55 M 용액 (34 ㎕, 53 μmol)을 메탄올 (0.3 ml) 중 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트 (30 mg, 0.053 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 tert-부틸 메틸 에테르 (0.9 ml)에 적가하였다. 투명한 용액을 1주 동안 -10 ℃에 방치한 후, 결정질 물질이 침전되었다. 결정질 물질인 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트 모노히드로브로마이드를 여과하고, 건조시켰다.
다음 방법에 의해 추가량의 모노히드로브로마이드 염을 제조하였다.
(b) 메탄올 중 브롬화수소산 (수성, 48％)의 용액의 화학량론적 양 (0.8 WR)을 실온에서 메탄올 중 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트의 현탁액 (11.9 WR)에 첨가하였다. 이를 10분간 교반한 후, 백색 현탁액을 용해시켜 투명한 용액을 생성하였다. 상기 (a)에 기재된 바와 같이 제조된 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트 모노히드로브로마이드의 시드 결정을 첨가하였다. 이후, tert-부틸 메틸 에테르 (11.3 WR)를 용액에 적가하여 백색 침전물을 생성하였다. 현탁액을 3 ℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르 (3.7 WR)로 세척하여 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트 모노히드로브로마이드 (수율 87.7 내지 89.4％)를 고체로서 얻었다.
염기 대 산의 화학량론 (1:1)은 NMR에 의해 확인하였다.
실시예 3
메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트의 말레산 염 (1:2 염)의 제조
(a) 1,4-디옥산 중 말레산의 27 mM 용액 (0.5 ml, 13.5 μmol)을 실온에서 1,4-디옥산 (0.75 ml) 중 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트 (4 mg, 7 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 방치하였다. 다음날, 용액을 40 ℃로 가열하고, 1시간 동안 진탕시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 실온에서 증발시켜 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트 디말레에이트를 최종 생성물로서 얻었다.
다음 방법에 의해 추가량의 디말레에이트 염을 제조하였다.
(b) 말레산 (0.9 g, 7.8 mmol)을 메탄올 (20 ml) 및 이소프로필 알콜 (20 ml) 중 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트 (2.2 g, 3.9 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 투명한 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 50 ℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 상기 (a)에 기재된 바와 같이 제조된 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트 디말레에이트의 결정을 시딩하였다. 16시간 후, 고체를 여과하고, 72시간 동안 50 ℃에서 고진공 하에 건조시켰다. 수율 95％ (2.96 g).
Figure pct00003
Figure pct00004
염기 대 산의 화학량론 (1:2)은 NMR에 의해 확인하였다.
실시예 4
X선 분말 회절 분석
일반적인 절차
X선 분말 회절 (XRPD) 분석은 표준 방법 (예를 들어, 문헌 [Giacovazzo et al., eds., Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press (1992)]; [Jenkins ＆ Snyder, eds., Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley ＆ Sons, New York (1996)]; [Bunn, ed., Chemical Crystallography, Clarendon Press, London (1948)]; 및 [Klug ＆ Alexander eds., X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley ＆ Sons, New York (1974)] 참조)에 따라 제조된 샘플 상에서 수행할 수 있다.
상기 실시예 1 내지 3에 기재된 염 (무수 형태)의 X선 분말 회절 패턴을 아래 기재된 바와 같이 얻었다.
분석을 위해, 단색 CuKα 방사선 (45 kV 및 40 mA)을 이용한 브래그-브렌타노 (Bragg-Brentano) 파라포커싱 분말 X선 회절계를 사용하였다. 제1 렌즈는 솔러 슬릿 및 자동 발산 슬릿을 함유하였다. 측정 동안 회전하는 제로 배경 플레이트 상에서 편평 샘플을 제조하였다 제2 렌즈는 솔러 슬릿, 자동 산란방지 슬릿, 수광 슬릿 및 단색계를 함유하였다. 비례식 크세논-충전 검출기에 의해 회절 신호를 검출하였다. 0.016°2θ의 구간 크기의 연속 스캔 모드에서 4°2θ/분의 속도로 2°≤ 2θ(세타) ≤ 40°사이에서 회절 패턴을 수집하였다. 미가공 데이타를 전자적으로 저장하였다. 미가공 또는 평활화 회절 패턴에 대한 평가를 수행하였다.
상기 언급된 측정을 위해 반사 모드의 파날리티컬 (Panalytical) X'pert PRO MPD θ-θ 회절계를 사용하였다. 당업자는, 제공된 데이타와 필적하는 회절 데이타가 수집될 수 있도록 분말 X선 회절계의 장치 파라미터를 설정할 수 있다. 얻어진 결과는 도 1, 도 2 및 도 3에 제시되어 있다. 하기 표 A, B 및 C에는 각각, 도 1, 2 및 3 각각의 X선 회절 패턴에서 나타난 피크들의 2θ (2 세타) 값 (정확도: +/- 0.1° 2θ), d-간격 및 상대 강도가 열거되어 있다.
<표 A>
Figure pct00005
<표 B>
Figure pct00006
<표 C>
Figure pct00007
실시예 5
시차 주사 열량측정법 (DSC)
표준 방법, 예를 들어 문헌 [Hoehne, G. W. H. et al. (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin]에 기재된 방법을 이용하여, 증가하는 온도에 대한 시험 샘플의 열량계 반응을, TA 인스트루먼츠 (TA Instruments) Q1000 온도 조절 시차 주사 열량계 (MTDSC) (40초 간격으로 ±0.50 ℃ 조절 및 5 ℃/분의 경사율 사용)에 의해 조사하였다. 대략 1 내지 5 mg의 시험 샘플을 질소 분위기 하에서 뚜껑이 없는 알루미늄 컵 (주름 없음)에 넣었다.
DSC 개시 및 피크 온도가 샘플의 순도 및 장치 파라미터, 특히 온도 스캔 속도에 따라 달라질 수 있다는 점은 잘 알려져 있다. 당업자는, 본원에 제공된 데이타와 필적하는 데이타가 수집될 수 있도록, 일반적인 최적화/캘리브레이션을 이용하여 시차 주사 열량계의 장치 파라미터를 설정할 수 있다.
실시예 1(c)에서 얻어진 무수 모노히드로클로라이드 염의 전형적인 샘플의 융점은 144 ℃ ± 3 ℃ (개시)인 것으로 나타났다.
실시예 2(b)에서 얻어진 무수 모노히드로브로마이드 염의 전형적인 샘플의 융점은 150 ℃ ± 3 ℃ (개시)인 것으로 나타났다.
실시예 3(b)에서 얻어진 무수 디말레에이트 염의 전형적인 샘플의 융점은 150 ℃ ± 3 ℃ (개시)인 것으로 나타났다.
실시예 6
입도 감소
다음 3가지 시험 물질에 대해 2" 스파이럴 제트 밀 (Spiral Jet Mill, SJM)을 이용한 입도 감소를 수행하였다: 실시예 1에 따른 모노히드로클로라이드 염 (본 발명의 염), 실시예 3에 따른 디말레에이트 염 (본 발명의 염) 및 유리 염기 화합물인 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트 (비교 화합물).
시험 물질의 체질된 (sieved) 뱃치를 벤투리 공급 시스템을 통해 진동 공급기에 의해 제트 밀 챔버에 공급하였다. 제트 밀 챔버에서 각진 노즐을 통해 가해진 압축 기체 (질소)에 의해 발생되는 입자 충돌에 의해 마이크로화를 달성하였다. 다양한 크기의 입자들이 다양한 속도 및 힘을 발생시키고, 입도가 감소함에 따라, 입자들이 제트 밀의 중심을 향해 나선 선회하고, 배출구를 통해 수집통으로 나온다. 마이크로화될 화합물의 본질적인 특성 이외에도, 입도를 제어하는 공정 파라미터는 공급 속도, 분쇄 압력 및 벤투리 압력이고, 이들은 하기 표 I에 요약되어 있다.
<표 I>
Figure pct00008
배출구에서 비교 화합물의 축적으로 인해, 밀이 막혔다. 분쇄/벤투리 압력을 2/5 bar에서 1/4 bar로 낮춘 경우에는 이와 관련된 유의한 유익 효과가 없었다. 따라서, 비교 화합물의 입도 감소는, 의도했던 7 g 중 1.7 g만 로딩된 후에 중단되었다.
반대로, 모노히드로클로라이드 및 디말레에이트 염은 용이하게 마이크로화되었고, 처리 동안 밀의 유의한 축적 또는 차단이 없었다.
실시예 7
미립자 분율 (FPF)의 측정
절차
제공된 그대로의 물질로부터 출발하여 다음과 같은 일련의 단계에 따라 FPF의 측정을 수행하였다.
1. 제공된 물질의 입도 감소 (마이크로화).
2. 레이저 회절 장비를 이용한 입도 측정 (크기 감소 후).
3. 수동 샘플 로딩.
4. 캐스캐이드 임팩터에서 분말의 탈응집 및 에어로졸의 수집.
5. 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 이용한 정량화 및 FPF의 계산.
다음 3가지 물질을 시험하였다: 실시예 1에 따른 모노히드로클로라이드 염 (본 발명의 염), 실시예 2에 따른 모노히드로브로마이드 염 (본 발명의 염) 및 유리 염기 화합물인 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트 (비교 화합물).
입도 감소
제트 밀에서 입도 감소 (마이크로화)를 수행하였고, 이때 입도 감소의 수행을 위해 가압 기체를 사용하여 물질 입자들이 고속으로 충돌하도록 하였다.
입도 측정
맬번 (Malvern) 시로코 (Scirocco) 장비를 이용한 레이저 회절에 의해 입도 측정을 수행하였다. 얻어진 결과는 하기 표 1에 제시되어 있다.
<표 1>
Figure pct00009
샘플 로딩
1 내지 2 mg의 용량을 프로토타입 흡입기의 공간에 (스크레이핑 없이) 수동 칭량하였다 (하기 참조). 각 시험 물질에 대해 2가지 실험을 수행하고, 각 실험에서 2가지 용량을 사용함에 따라, 전체적으로 각 시험 물질의 4가지 용량을 실험에서 사용하였다. 실험을 수행하기에 앞서, 샘플들을 밤새 질소 기체 분위기에서 건조시켰다.
실험 설정 및 분말의 탈응집
미립자 평가를 위해 넥스트 제네레이션 임팩터 (Next Generation Impactor, NGI)를 사용하였다. 상기 캐스케이드 임팩터는 USP (일반 챕터 <601> 에어로졸, 비내 스프레이, 계량식 흡입기 및 건조 분말 흡입기, 장치 5) 및 유럽 약전 (5.8 섹션 2.9.18 흡입용 제제: 미립자의 공기역학적 평가, 장치 E)와 같은 약전에 기재되어 있고, 여기에는 다양한 유속에서 사용하기 위한 임팩터의 설정, 작동 및 캘리브레이션 방법에 대한 상세한 설명이 있다. 2종의 NGI 임팩터를 실험 당 하나씩 사용하였다.
시험을 위해, 수직 성분 및 수평 성분을 포함하는 L형 실린더형 채널로 구성된 단일 프로토타입 흡입기를 사용하였다. 프로토타입 흡입기를 USP-주입구를 통해 NGI 임팩터에 장착시켰다. 마이크로화 분말을 수직 채널을 통해 프로토타입 흡입기의 굽힘부 (즉, L형 채널의 굽힘부)로 전달하였다.
분말의 1 내지 2 mg의 각 용량을 2초간 60 리터/분의 기류 속도 (도입 포트의 입구에서 측정됨)로 끌어모아, 이를 굽힘부에 위치한 분말에 도입시킨 후, 에어로졸을 채널의 수평 성분을 통해, 그리고 나선형 마우스피스를 통해 NGI 임팩터로 옮겼다. 도입 포트 및 8개의 컵에서 약물 분말을 수집하였다 (상기 제시된 참고문헌 참조).
약물 분말의 회수 및 수집은 2％ 미만의 상대 습도 수준의 단리기 (글러브) 박스에서 수행하였다.
HPLC 분석
이어서, 도입 포트 및 8개의 컵의 약물 분말 내용물을 하기 표 2에 기재된 고압 액체 크로마토그래피 방법을 이용하여 정량하였다.
<표 2>
Figure pct00010
계산
HPLC 분석으로부터 얻어진, FPF의 계산을 위해 사용된 핵심 데이타는 하기 표 3에 제시되어 있다. 상기 약전 문헌에 정의된 바와 같이 FPF를 계산하였다.
<표 3>
Figure pct00011

Claims (11)

  1. 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트의 염산, 브롬화수소산 또는 말레산 염, 또는 상기 염의 용매화물.
  2. 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트 모노히드로클로라이드.
  3. 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트 모노히드로브로마이드.
  4. 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트 디말레에이트.
  5. 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트의 염산, 브롬화수소산 또는 말레산 염, 또는 상기 염의 용매화물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 흡입 요법에 사용하기 위한 건조 분말 제제의 형태인 제약 조성물.
  7. 제6항에 따른 제약 조성물을 함유하는 건조 분말 흡입기.
  8. 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트의 염산, 브롬화수소산 또는 말레산 염, 또는 상기 염의 용매화물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 제5항에 따른 제약 조성물의 제조 방법.
  9. 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 염 또는 제5항 또는 제6항에 따른 제약 조성물.
  10. 천식, COPD, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 암, B형 간염, C형 간염, HIV, HPV, 박테리아 감염 또는 피부병의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 염 또는 제5항 또는 제6항에 따른 제약 조성물의 용도.
  11. 가역성 폐쇄성 기도 질환을 앓고 있거나 가역성 폐쇄성 기도 질환의 위험이 있는 환자에게 치료적 유효량의 메틸 (3-{[[3-(6-아미노-2-부톡시-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)프로필](3-모르폴린-4-일프로필)아미노]메틸}페닐)아세테이트의 염산, 브롬화수소산 또는 말레산 염, 또는 상기 염의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 가역성 폐쇄성 기도 질환을 치료하는 방법.
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