CN101891885B - 聚丝氨酸酯及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了具有式(I)结构的聚丝氨酸酯，其中，R为-H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2C6H5、-CH2CH2C6H5或-(CH2CH2O)mH；n、m为聚合度，21≤n≤500，1≤m≤115。本发明还提供了一种具有式(I)结构的聚丝氨酸酯的制备方法。本发明还提供了具有式(II)结构的聚丝氨酸酯，其中，R为-H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2C6H5、-CH2CH2C6H5或-(CH2CH2O)mH；A-为酸性强于三氟乙酸的酸的酸根；n、m为聚合度，21≤n≤500，1≤m≤115。
Description
技术领域
本发明涉及高分子聚合物技术领域，尤其涉及一种聚丝氨酸酯及其制备方法。
背景技术
聚氨基酸具有良好的生物相容性和降解性，且其降解产物无毒性，因此在药物载体和组织工程等领域有良好的应用前景。但是，聚氨基酸不易加工成型，且降解速度较慢，在生物医学上的应用受到了限制。
1978年，Langer等人合成了聚羟脯氨酸酯和聚酪氨酸亚胺碳酸酯，提出了假性聚氨基酸的概念。假性聚氨基酸是指在聚氨基酸的主链中引入由α-氨基酸或者二肽的副官能团形成的化学键，如酯键、亚胺碳酸酯键、酸酐键等形成的聚合物，假性聚氨基酸的降解性能和加工成型性能均优于聚氨基酸，逐渐成为研究的热点。
聚丝氨酸酯是假性聚氨基酸中的一种，是丝氨酸的羟基和羧基成酯后形成的聚合物。聚丝氨酸酯具有良好的生物相容性、生物降解性和可加工性，广泛应用于药物担载、内毒素吸附、基因转染和聚电解质形成等。目前合成聚丝氨酸酯的方法主要有活化缩聚和开环聚合两种，其中，活化缩聚相对简单易行，但是产物的分子量不易控制(H.Rossignol，M.Boustta，M.Vert，International Journal of Biological Macromolecules.25(1999)255-264)；而选择合适的条件使丝氨酸内酯进行开环聚合能够控制产物的分子量，但是现有技术一般以四烷基铵的烷基酸盐或苯甲酸盐为催化剂催化丝氨酸内酯的开环聚合反应，聚合速度较慢，完成聚合反应需要几十甚至几百个小时(IsabelleFietier，Alain Le Borgne，and Nicolas Spassky，Polymer Bulletin24，(1990)，349-353)，而且得到的聚合产物的分子量较低，将保护基脱掉后得到的聚丝氨酸酯的分子量仅能达到4000(Qin-Xin Zhou and Joachim Kohn，Macromolecules 23(1990)，3399-3406)。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种聚丝氨酸酯及其制备方法，本发明提供的方法可在较短的反应时间内合成分子量较高的聚丝氨酸酯。
本发明提供了一种具有式(I)结构的聚丝氨酸酯：
其中，R为-H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2C6H5、-CH2CH2C6H5或-(CH2CH2O)mH；
n、m为聚合度，21≤n≤500，1≤m≤115。
优选的，所述R为-(CH2CH2O)mH，45≤m≤115。
本发明还提供了一种具有式(I)结构的聚丝氨酸酯的制备方法，包括：
在二乙基锌和引发剂的作用下，N-三苯甲基丝氨酸内酯发生聚合反应生成聚N-三苯甲基丝氨酸酯，所述引发剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇、苯乙醇或分子量为62～5000的聚乙二醇中的一种；
将所述聚N-三苯甲基丝氨酸酯与三氟乙酸混合，0℃～35℃时发生反应，生成具有式(I)结构的聚丝氨酸酯。
优选的，所述二乙基锌与所述N-三苯甲基丝氨酸内酯的摩尔比为0.005～0.02∶1。
优选的，所述引发剂为分子量为2000～5000的聚乙二醇。
优选的，所述引发剂与所述N-三苯甲基丝氨酸内酯的摩尔比为0.01～1∶1。
优选的，所述聚合反应的时间为5min～24h。
优选的，所述聚合反应的温度为60℃～115℃。
优选的，所述N-三苯甲基丝氨酸内酯按照以下步骤制备：
将丝氨酸和三苯甲基氯混合，在有机溶剂中反应得到N-三苯甲基丝氨酸，所述有机溶剂为二氯甲烷、三甲基氯硅烷、三乙胺和甲醇的混合溶液；
将所述N-三苯甲基丝氨酸与卡特缩合剂混合，在二氯甲烷和三乙胺的混合溶液中反应，将得到的反应产物在乙醇中洗涤、在甲苯中重结晶后得到N-三苯甲基丝氨酸内酯。
本发明还提供了一种具有式(II)结构的聚丝氨酸酯：
其中，R为-H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2C6H5、-CH2CH2C6H5或-(CH2CH2O)mH；
A-为酸性强于三氟乙酸的酸的酸根；
n、m为聚合度，21≤n≤500，1≤m≤115。
与现有技术相比，本发明以二乙基锌为催化剂催化N-三苯甲基丝氨酸内酯在引发剂的作用下发生聚合反应，得到聚N-三苯甲基丝氨酸酯；然后用三氟乙酸对聚N-三苯甲基丝氨酸酯进行氨基的脱保护，得到具有式(I)结构的聚丝氨酸酯。本发明以催化活性较高的二乙基锌代替常用的四烷基铵的烷基酸盐或苯甲酸盐等作为催化剂，加快了丝氨酸内酯进行聚合反应的速度，大大缩短了聚合反应的时间，并得到了分子量较高的聚合产物，对该分子量较高的聚合产物进行脱保护后得到的聚丝氨酸酯的分子量也较高。实验表明，在二乙基锌和引发剂的作用下，N-三甲苯基丝氨酸内酯单体在60℃～115℃时反应5min～24h即可得到数均分子量为12000～65000的聚N-三甲苯基丝氨酸酯，对所述聚N-三甲苯基丝氨酸酯进行脱保护处理后得到的聚丝氨酸酯的数均分子量能够达到7000～40000。进一步的，本发明以聚乙二醇为引发剂，得到了具有两亲性的聚乙二醇-聚丝氨酸酯嵌段共聚物，扩大了聚丝氨酸酯的应用范围。此外，将所述具有式(I)结构的聚丝氨酸酯在酸性比三氟乙酸强的酸液中进行洗涤，还可得到具有式(II)结构的聚丝氨酸酯。
具体实施方式
本发明提供了一种具有式(I)结构的聚丝氨酸酯：
其中，R为-H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2C6H5、-CH2CH2C6H5或-(CH2CH2O)mH，优选为-(CH2CH2O)mH；
n、m为聚合度，n满足以下条件：21≤n≤500；
m满足以下条件：1≤m≤115，更优选满足以下条件：45≤m≤115。
按照本发明，具有式(I)结构的聚丝氨酸酯包括表1所列的聚丝氨酸酯，表1为具有式(I)结构的聚丝氨酸酯的具体例子。
表1具有式(I)结构的聚丝氨酸酯的具体例子
在表1所列的聚丝氨酸酯中，21≤n≤500，1≤m≤115。
本发明提供的具有式(I)结构的聚丝氨酸酯的分子量优选为7000～40000，分子量分布优选为1.3～1.9。
本发明还提供了该具有式(I)结构的聚丝氨酸酯的制备方法，包括：
在催化剂和引发剂的作用下，N-三苯甲基丝氨酸内酯发生聚合反应生成聚N-三苯甲基丝氨酸酯，所述催化剂为二乙基锌，所述引发剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇、苯乙醇或分子量为62～5000的聚乙二醇中的一种；
将所述聚N-三苯甲基丝氨酸酯与三氟乙酸混合，0℃～35℃时发生反应，生成具有式(I)结构的聚丝氨酸酯。
本发明以N-三苯甲基丝氨酸内酯为聚合单体，采用开环聚合的方法合成聚N-三苯甲基丝氨酸酯。按照本发明，所述N-三苯甲基丝氨酸内酯优选按照以下步骤制备：
将丝氨酸和三苯甲基氯混合，在有机溶剂中反应得到N-三苯甲基丝氨酸，所述有机溶剂为二氯甲烷、三甲基氯硅烷、三乙胺和甲醇的混合溶液；
将所述N-三苯甲基丝氨酸与卡特缩合剂混合，在二氯甲烷和三乙胺的混合溶液中反应，将得到的反应产物在乙醇中洗涤、在甲苯中重结晶后得到N-三苯甲基丝氨酸内酯。
为了使得到的产物纯度更高，N-三苯甲基丝氨酸的制备过程优选包括以下步骤：
将质量比为5～7∶100～140∶20～25的丝氨酸、二氯甲烷和三甲基氯硅烷在氮气保护下混合并于40℃～60℃回流1h～2h，得到第一混合溶液；
室温下向所述第一混合溶液中加入三乙胺和二氯甲烷的混合溶液于40℃～60℃继续回流30min～60min，得到第二混合溶液，所述三乙胺与所述丝氨酸的质量比为3～4∶1，所述三乙胺与所述二氯甲烷的质量比为20～25∶75～85；
室温下向所述第二混合溶液中依次加入甲醇和二氯甲烷的混合溶液、三乙胺和三苯甲基氯的混合溶液中，室温下搅拌10h～15h，得到反应混合物，所述甲醇、二氯甲烷、三乙胺、三苯甲基氯与丝氨酸的质量比为0.4～0.5∶3～3.5∶0.5～1.2∶2.5～2.8∶1；
向所述反应混合物中加入甲醇和三乙胺，搅拌10min～20min后，在真空下抽干后得到反应产物，所述甲醇、三乙胺与丝氨酸的质量比为1～2∶0.5～1.3∶1；
将所述反应产物用乙酸乙酯溶解后，用质量浓度为5％的柠檬酸水溶液洗3次，再用蒸馏水洗三次，经过旋转蒸发后得到粗产物；
将所述粗产物用氯仿沉降、洗涤、干燥后，得到N-三苯甲基丝氨酸。
得到N-三苯甲基丝氨酸后，所述N-三苯甲基丝氨酸与卡特缩合剂发生反应，生成N-三苯甲基丝氨酸内酯，优选包括以下步骤：
将质量比为1.5～2∶30～35∶1.2～1.7∶2～2.5的N-三苯甲基丝氨酸、二氯甲烷、三乙胺和卡特缩合剂在氮气保护下混合，室温下搅拌反应2h～4h后，得到反应混合液；
向所述反应混合液中加入与二氯甲烷等量的蒸馏水，搅拌15min～25min后，将水相和二氯甲烷相分离；
用二氯甲烷对所述水相进行3次萃取，并将得到的二氯甲烷溶液与所述二氯甲烷相合并，并在真空下去除溶剂，得到粗产物；
将所述粗产物用乙醇洗涤，干燥后得到白色粉末；
将所述白色粉末在100℃～130℃的甲苯中溶解，然后冷却至室温析出白色晶体，该白色晶体即为N-三苯甲基丝氨酸内酯。
在N-三苯甲基丝氨酸内酯的合成过程中，本发明采用洗涤和重结晶结合的方法对N-三苯甲基丝氨酸内酯进行分离和提纯，比现有技术常用的柱分离方法简单易行，更有利于N-三苯甲基丝氨酸内酯的大量合成。
本发明以二乙基锌为催化剂催化N-三苯甲基丝氨酸内酯发生聚合反应。二乙基锌具有较高的活性，可以与芳香醛发生不对称加成反应，也可以作为锌源通过气相沉积形成氧化锌膜，还可以与其他配体，如大位阻的环氧化合物、铵钙淤浆化悬浊液、五氟苯酚等物质形成复合催化剂用于聚合反应，还可以作为锌源形成稀土三元催化剂。本发明以二乙基锌作为催化剂催化氨基酸酯类化合物的开环聚合反应，提高了聚合速率，大大缩短了聚合时间，并得到了分子量较高的聚合物。按照本发明，所述二乙基锌与所述N-三苯甲基丝氨酸内酯的摩尔比优选为0.005～0.02∶1，更优选为0.01～0.02∶1。
N-三苯甲基丝氨酸内酯在催化剂和引发剂的作用下发生开环聚合反应生成聚N-三苯甲基丝氨酸酯。按照本发明，所述引发剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇、苯乙醇或分子量为62～5000的聚乙二醇中的一种，优选为分子量为62～5000的聚乙二醇，更优选为分子量为1500～5000的聚乙二醇。所述引发剂与所述N-三苯甲基丝氨酸内酯的摩尔比优选为0.01～1∶1，更优选为0.02～0.8∶1。
所述N-三甲苯基丝氨酸内酯优选在甲苯中进行聚合反应，聚合反应完成之后，真空下去除得到的反应混合物中的甲苯，得到反应产物；将反应产物用氯仿或四氢呋喃溶解，在甲醇或乙醚中沉降，并用相应的溶剂洗涤三次，经真空干燥至恒重后得到分子量较高的聚N-三甲苯基丝氨酸酯。按照本发明，所述聚合反应的时间优选为5min～24h，更优选为10min～12h；所述聚合反应的温度优选为60℃～115℃，更优选为80℃～100℃。
用凝胶渗透色谱法对聚N-三苯甲基丝氨酸酯的分子量和分子量分布进行测定，本发明提供的方法制备的聚N-三苯甲基丝氨酸的分子量为12000～65000，分子量分布为1.1～1.9；用示差扫描量热法测定聚N-三苯甲基丝氨酸酯的玻璃化转变温度，所述聚N-三苯甲基丝氨酸酯的玻璃化转变温度为140℃～165℃。
得到聚N-三苯甲基丝氨酸酯后，需要对其中的氨基进行脱保护，以得到具备可反应性氨基的聚丝氨酸酯。本发明将聚N-三苯甲基丝氨酸酯与三氟乙酸混合，0℃～35℃时发生反应，得到脱保护的聚丝氨酸酯，具体包括以下步骤：
将质量比为1∶0.2～0.5∶0.4～0.6的聚N-三甲苯基丝氨酸与三氟乙酸和甲醇混合，然后向得到的混合液中加入二氯甲烷，0℃～35℃时反应0.5h～3h，得到反应混合物，所述二氯甲烷与所述聚N-三甲苯基丝氨酸的质量比为25～40∶1；
真空抽去所述反应混合物的溶剂，用甲醇将得到的固体产物溶解，在乙醚中沉降后，依次经过滤、洗涤和干燥得到聚丝氨酸酯。
对所述聚丝氨酸酯进行红外光谱和核磁共振波谱检测，采用本发明提供的制备方法得到的聚丝氨酸酯具有式(I)结构。
采用凝胶渗透色谱对所述聚丝氨酸酯进行分子量和分子量分布检测，结果表明，本发明提供的聚丝氨酸酯的分子量为7000～40000，分子量分布为1.3～1.9。
采用示差扫描量热法对所述聚丝氨酸酯的玻璃化转变温度进行检测，在检测范围内未见玻璃化转变。
为了使所述聚丝氨酸酯具有更好的反应性能，本发明优选将具有式(I)结构的聚丝氨酸酯在酸性比三氟乙酸强的酸液中进行洗涤，即可得到具有式(II)结构的聚丝氨酸酯：
其中，R为-H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2C6H5、-CH2CH2C6H5或-(CH2CH2O)mH；
A-为酸性强于三氟乙酸的酸的酸根，优选为Cl-；
n、m为聚合度，21≤n≤500，1≤m≤115。
按照本发明，所述具有式(II)结构的聚丝氨酸酯包括但不限于表2所列的各聚丝氨酸酯，表2为具有式(II)结构的聚丝氨酸酯的具体例子。
表2具有式(II)结构的聚丝氨酸酯的具体例子
在表2所列的聚丝氨酸酯中，21≤n≤500，1≤m≤115。
本发明提供的具有式(I)或式(II)结构的聚丝氨酸酯均源于天然氨基酸，带有丰富的侧氨基，可以用于药物担载、基因转染和聚电解质研究等领域。
本发明以催化活性较高的二乙基锌代替常用的四烷基铵的烷基酸盐或苯甲酸盐等作为催化剂催化N-三苯甲基丝氨酸内酯发生聚合反应，加快了N-三苯甲基丝氨酸内酯进行聚合反应的速度，大大缩短了聚合反应的时间，并得到了分子量较高的聚合产物，对该分子量较高的聚合产物进行脱保护后得到的聚丝氨酸酯的分子量也较高。实验表明，以二乙基锌和引发剂的作用下，N-三甲苯基丝氨酸内酯单体在60℃～115℃时反应5min～24h即可得到数均分子量为12000～65000的聚N-三甲苯基丝氨酸酯，对所述聚N-三甲苯基丝氨酸酯进行脱保护处理后得到的聚丝氨酸酯的数均分子量能够达到7000～40000。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的聚丝氨酸酯及其制备方法进行详细描述。
实施例1N-三苯甲基丝氨酸的合成
氮气保护下，将6.3g丝氨酸、100mL二氯甲烷和26mL三甲基氯硅烷混合，50℃时回流1h，冷却至室温后加入由29.4mL三乙胺和60mL二氯甲烷组成的混合液，升温至50℃回流45min，冷却至0℃，然后加入由3.6mL甲醇和15mL二氯甲烷组成的混合液、8.4mL三乙胺和16.7g三苯甲基氯，室温下搅拌12h后，加入12mL甲醇和8.4mL三乙胺，搅拌15min，得到混合溶液；真空条件下除去所述混合溶液中的溶剂和挥发性物质，得到淡黄色物质；用300mL乙酸乙酯将所述淡黄色物质溶解，依次用150mL、质量浓度为5％的柠檬酸水溶液洗涤三次，然后水洗三次，将得到的溶液旋转蒸发后得到粗产物，用氯仿将粗产物沉降洗涤后干燥，得到12.9gN-三苯甲基丝氨酸，产率为62％。
实施例2N-三苯甲基丝氨酸内酯的合成
在氮气保护下，将1.75g实施例1制备的N-三苯甲基丝氨酸、25mL二氯甲烷、2mL三乙胺和2.23g卡特缩合剂混合，室温搅拌3h后加入25mL水继续搅拌20min，得到混合溶液；用分液漏斗将混合溶液分离成水相和二氯甲烷相，用二氯甲烷对水相萃取三次，将得到的萃取液与二氯甲烷相合并，得到二氯甲烷溶液；真空条件下除去二氯甲烷溶液中的溶剂，用甲醇洗涤后得到白色粉末；将所述白色粉末溶解于120℃的甲苯中，然后冷却至室温析出白色晶体，分离干燥后得到1.140gN-三苯甲基丝氨酸内酯，产率69％。
实施例3 N-三苯甲基丝氨酸内酯的合成
在氮气保护下，将1.75g实施例1制备的N-三苯甲基丝氨酸、25mL二氯甲烷、2mL三乙胺和2.23g卡特缩合剂混合，室温搅拌3h后加入25mL水继续搅拌20min，得到混合溶液；用分液漏斗将混合溶液分离成水相和二氯甲烷相，用二氯甲烷对水相萃取三次，将得到的萃取液与二氯甲烷相合并，得到二氯甲烷溶液；真空条件下除去二氯甲烷溶液中的溶剂，用乙醇洗涤后得到白色粉末；将所述白色粉末溶解于120℃的甲苯中，然后冷却至室温析出白色晶体，分离干燥后得到1.122gN-三苯甲基丝氨酸内酯，产率68％。
实施例4 聚N-三苯甲基丝氨酸酯的合成
向经火焰烘烤并用氮气置换3次的反应瓶中加入0.1g实施例2制备的N-三苯甲基丝氨酸内酯、1mL体积浓度为0.12mL/L的甲醇甲苯溶液和与N-三苯甲基丝氨酸内酯的摩尔比为1∶100的二乙基锌，80℃反应5min后，将反应瓶冷却。真空条件下除去甲苯，将得到的产物用氯仿溶解，在甲醇中沉降，并用甲醇洗涤三次，真空干燥至恒重后得到0.091g聚N-三苯甲基丝氨酸酯，产率91％。
将所述聚N-三苯甲基丝氨酸酯经过凝胶渗透色谱测定，其数均分子量为30293，分子量分布为1.49。
用示差扫描量热法测定所述聚N-三苯甲基丝氨酸酯的玻璃化转变温度，其玻璃化转变温度为160℃。
实施例5聚N-三苯甲基丝氨酸酯的合成
向经火焰烘烤并用氮气置换3次的反应瓶中加入0.1g实施例3制备的N-三苯甲基丝氨酸内酯、1mL体积浓度为0.18mL/L的乙醇甲苯溶液和与N-三苯甲基丝氨酸内酯的摩尔比为1∶100的二乙基锌，115℃反应3h后，将反应瓶冷却。真空条件下除去甲苯，将得到的产物用氯仿溶解，在甲醇中沉降，并用甲醇洗涤三次，真空干燥至恒重后得到0.087g聚N-三苯甲基丝氨酸酯，产率87％。
将所述聚N-三苯甲基丝氨酸酯经过凝胶渗透色谱测定，其数均分子量为24336，分子量分布为1.42。
用示差扫描量热法测定所述聚N-三苯甲基丝氨酸酯的玻璃化转变温度，其玻璃化转变温度为157℃。
实施例6聚N-三苯甲基丝氨酸酯的合成
向经火焰烘烤并用氮气置换3次的反应瓶中加入0.1g实施例2制备的N-三苯甲基丝氨酸内酯、1mL体积浓度为0.23mL/L的丙醇甲苯溶液和与N-三苯甲基丝氨酸内酯的摩尔比为1∶50的二乙基锌，90℃反应5min后，将反应瓶冷却。真空条件下除去甲苯，将得到的产物用氯仿溶解，在甲醇中沉降，并用甲醇洗涤三次，真空干燥至恒重后得到0.092g聚N-三苯甲基丝氨酸酯，产率92％。
将所述聚N-三苯甲基丝氨酸酯经过凝胶渗透色谱测定，其数均分子量为17384，分子量分布为1.62。
用示差扫描量热法测定所述聚N-三苯甲基丝氨酸酯的玻璃化转变温度，其玻璃化转变温度为151℃。
实施例7 聚N-三苯甲基丝氨酸酯的合成
向经火焰烘烤并用氮气置换3次的反应瓶中加入0.1g实施例3制备的N-三苯甲基丝氨酸内酯、1mL体积浓度为0.23mL/L的异丙醇甲苯溶液和与N-三苯甲基丝氨酸内酯的摩尔比为1∶50的二乙基锌，100℃反应5min后，将反应瓶冷却。真空条件下除去甲苯，将得到的产物用氯仿溶解，在甲醇中沉降，并用甲醇洗涤三次，真空干燥至恒重后得到0.092g聚N-三苯甲基丝氨酸酯，产率92％。
将所述聚N-三苯甲基丝氨酸酯经过凝胶渗透色谱测定，其数均分子量为17361，分子量分布为1.70。
用示差扫描量热法测定所述聚N-三苯甲基丝氨酸酯的玻璃化转变温度，其玻璃化转变温度为151℃。
实施例8聚N-三苯甲基丝氨酸酯的合成
向经火焰烘烤并用氮气置换3次的反应瓶中加入0.1g实施例3制备的N-三苯甲基丝氨酸内酯、1mL体积浓度为0.28mL/L的正丁醇甲苯溶液和与N-三苯甲基丝氨酸内酯的摩尔比为1∶70的二乙基锌，80℃反应24h后，将反应瓶冷却。真空条件下除去甲苯，将得到的产物用氯仿溶解，在甲醇中沉降，并用甲醇洗涤三次，真空干燥至恒重后得到0.085g聚N-三苯甲基丝氨酸酯，产率95％。
将所述聚N-三苯甲基丝氨酸酯经过凝胶渗透色谱测定，其数均分子量为21325，分子量分布为1.49。
用示差扫描量热法测定所述聚N-三苯甲基丝氨酸酯的玻璃化转变温度，其玻璃化转变温度为154℃。
实施例9 聚N-三苯甲基丝氨酸酯的合成
向经火焰烘烤并用氮气置换3次的反应瓶中加入0.1g实施例2制备的N-三苯甲基丝氨酸内酯、1mL体积浓度为0.32mL/L的苯甲醇甲苯溶液和与N-三苯甲基丝氨酸内酯的摩尔比为1∶100的二乙基锌，115℃反应5min后，将反应瓶冷却。真空条件下除去甲苯，将得到的产物用氯仿溶解，在甲醇中沉降，并用甲醇洗涤三次，真空干燥至恒重后得到0.087g聚N-三苯甲基丝氨酸酯，产率87％。
将所述聚N-三苯甲基丝氨酸酯经过凝胶渗透色谱测定，其数均分子量为34843，分子量分布为1.87。
用示差扫描量热法测定所述聚N-三苯甲基丝氨酸酯的玻璃化转变温度，其玻璃化转变温度为161℃。
实施例10 聚N-三苯甲基丝氨酸酯的合成
向经火焰烘烤并用氮气置换3次的反应瓶中加入0.1g实施例3制备的N-三苯甲基丝氨酸内酯、1mL体积浓度为0.37mL/L的苯乙醇甲苯溶液和与N-三苯甲基丝氨酸内酯的摩尔比为1∶100的二乙基锌，60℃反应5min后，将反应瓶冷却。真空条件下除去甲苯，将得到的产物用氯仿溶解，在甲醇中沉降，并用甲醇洗涤三次，真空干燥至恒重后得到0.090g聚N-三苯甲基丝氨酸酯，产率90％。
将所述聚N-三苯甲基丝氨酸酯经过凝胶渗透色谱测定，其数均分子量为34944，分子量分布为1.52。
用示差扫描量热法测定所述聚N-三苯甲基丝氨酸酯的玻璃化转变温度，其玻璃化转变温度为160℃。
实施例11 聚N-三苯甲基丝氨酸酯的合成
向经火焰烘烤并用氮气置换3次的反应瓶中加入0.1g实施例2制备的N-三苯甲基丝氨酸内酯、1mL甲苯和与N-三苯甲基丝氨酸内酯的摩尔比为1∶100的二乙基锌，80℃反应5min后，将反应瓶冷却。真空条件下除去甲苯，将得到的产物用氯仿溶解，在甲醇中沉降，并用甲醇洗涤三次，真空干燥至恒重后得到0.089g聚N-三苯甲基丝氨酸酯，产率89％。
将所述聚N-三苯甲基丝氨酸酯经过凝胶渗透色谱测定，其数均分子量为37328，分子量分布为1.47。
用示差扫描量热法测定所述聚N-三苯甲基丝氨酸酯的玻璃化转变温度，其玻璃化转变温度为161℃。
实施例12聚N-三苯甲基丝氨酸酯的合成
向经火焰烘烤并用氮气置换3次的反应瓶中加入0.21g实施例3制备的N-三苯甲基丝氨酸内酯、1mL甲苯和与N-三苯甲基丝氨酸内酯的摩尔比为1∶67的二乙基锌，115℃反应6h后，将反应瓶冷却。真空条件下除去甲苯，将得到的产物用四氢呋喃溶解，在甲醇中沉降，并用甲醇洗涤三次，真空干燥至恒重后得到0.193g聚N-三苯甲基丝氨酸酯，产率92％。
将所述聚N-三苯甲基丝氨酸酯经过凝胶渗透色谱测定，其数均分子量为21173，分子量分布为1.56。
用示差扫描量热法测定所述聚N-三苯甲基丝氨酸酯的玻璃化转变温度，其玻璃化转变温度为156℃。
实施例13 聚N-三苯甲基丝氨酸酯的合成
向经火焰烘烤并用氮气置换3次的反应瓶中加入0.283g实施例2制备的N-三苯甲基丝氨酸内酯、0.5mL甲苯和与N-三苯甲基丝氨酸内酯的摩尔比为1∶100的二乙基锌，115℃反应1h后，将反应瓶冷却。真空条件下除去甲苯，将得到的产物用四氢呋喃溶解，在甲醇中沉降，并用甲醇洗涤三次，真空干燥至恒重后得到0.258g聚N-三苯甲基丝氨酸酯，产率91％。
将所述聚N-三苯甲基丝氨酸酯经过凝胶渗透色谱测定，其数均分子量为21353，分子量分布为1.69。
用示差扫描量热法测定所述聚N-三苯甲基丝氨酸酯的玻璃化转变温度，其玻璃化转变温度为154℃。
实施例14 聚乙二醇-聚N-三苯甲基丝氨酸酯嵌段共聚物的合成
向经火焰烘烤并用氮气置换3次的反应瓶中加入0.1g实施例2制备的N-三苯甲基丝氨酸内酯、0.1g分子量为5000的聚乙二醇、1.2mL甲苯和与N-三苯甲基丝氨酸内酯的摩尔比为1∶100的二乙基锌，90℃反应1h后，将反应瓶冷却。真空条件下除去甲苯，将得到的产物用氯仿溶解，在乙醚中沉降，并用乙醚洗涤三次，真空干燥至恒重后得到0.174g聚乙二醇-聚N-三苯甲基丝氨酸酯嵌段共聚物，产率87％。
将所述聚乙二醇-聚N-三苯甲基丝氨酸酯嵌段共聚物经过凝胶渗透色谱测定，其数均分子量为10218，分子量分布为1.10。
用示差扫描量热法测定所述聚N-三苯甲基丝氨酸酯的玻璃化转变温度，未检测到玻璃化转变温度。
实施例15聚乙二醇-聚N-三苯甲基丝氨酸酯嵌段共聚物的合成
向经火焰烘烤并用氮气置换3次的反应瓶中加入0.263g实施例3制备的N-三苯甲基丝氨酸内酯、0.02g分子量为5000的聚乙二醇、1.2mL甲苯和与N-三苯甲基丝氨酸内酯的摩尔比为1∶100的二乙基锌，80℃反应24h后，将反应瓶冷却。真空条件下除去甲苯，将得到的产物用氯仿溶解，在乙醚中沉降，并用乙醚洗涤三次，真空干燥至恒重后得到0.255g聚乙二醇-聚N-三苯甲基丝氨酸酯嵌段共聚物，产率90％。
将所述聚乙二醇-聚N-三苯甲基丝氨酸酯嵌段共聚物经过凝胶渗透色谱测定，其数均分子量为60720，分子量分布为1.24。
用示差扫描量热法测定所述聚N-三苯甲基丝氨酸酯的玻璃化转变温度，其玻璃化转变温度为141℃。
实施例16聚乙二醇-聚N-三苯甲基丝氨酸酯嵌段共聚物的合成
向经火焰烘烤并用氮气置换3次的反应瓶中加入0.5g实施例3制备的N-三苯甲基丝氨酸内酯、0.1g分子量为2000的聚乙二醇、2.5mL甲苯和与N-三苯甲基丝氨酸内酯的摩尔比为1∶100的二乙基锌，80℃反应10min后，将反应瓶冷却。真空条件下除去甲苯，将得到的产物用氯仿溶解，在乙醚中沉降，并用乙醚洗涤三次，真空干燥至恒重后得到0.559g聚乙二醇-聚N-三苯甲基丝氨酸酯嵌段共聚物，产率93％。
将所述聚乙二醇-聚N-三苯甲基丝氨酸酯嵌段共聚物经过凝胶渗透色谱测定，其数均分子量为12495，分子量分布为1.13。
用示差扫描量热法测定所述聚N-三苯甲基丝氨酸酯的玻璃化转变温度，其玻璃化转变温度为92℃。
实施例17聚乙二醇-聚N-三苯甲基丝氨酸酯嵌段共聚物的合成
向经火焰烘烤并用氮气置换3次的反应瓶中加入0.3g实施例2制备的N-三苯甲基丝氨酸内酯、0.02g分子量为5000的聚乙二醇、0.9mL甲苯和与N-三苯甲基丝氨酸内酯的摩尔比为1∶100的二乙基锌，90℃反应3h后，将反应瓶冷却。真空条件下除去甲苯，将得到的产物用氯仿溶解，在乙醚中沉降，并用乙醚洗涤三次，真空干燥至恒重后得到0.307g聚乙二醇-聚N-三苯甲基丝氨酸酯嵌段共聚物，产率96％。
将所述聚乙二醇-聚N-三苯甲基丝氨酸酯嵌段共聚物经过凝胶渗透色谱测定，其数均分子量为29600，分子量分布为1.13。
用示差扫描量热法测定所述聚N-三苯甲基丝氨酸酯的玻璃化转变温度，其玻璃化转变温度为141℃。
实施例18 聚N-三苯甲基丝氨酸酯氨基脱保护
向经火焰烘烤并充满氮气的反应瓶中依次加入100mg实施例9制备的聚N-三苯甲基丝氨酸酯、0.025mL三氟乙酸、0.0625mL甲醇和3mL二氯甲烷，搅拌溶解后于35℃下反应30min，然后真空抽去溶剂，将得到的产物用甲醇溶解，在乙醚中沉降，过滤、洗涤、干燥后得到0.048g聚丝氨酸酯，产率79％。
将所述聚丝氨酸酯经过凝胶渗透色谱测定，其数均分子量为18244，分子量分布为1.47。
实施例19聚乙二醇-聚N-三苯甲基丝氨酸酯嵌段共聚物氨基脱保护
向经火焰烘烤并充满氮气的反应瓶中依次加入240mg实施例14制备的聚乙二醇-聚N-三苯甲基丝氨酸酯嵌段共聚物、0.05mL三氟乙酸、0.125mL甲醇和6mL二氯甲烷，搅拌溶解后于25℃下反应1h，然后真空抽去溶剂，将得到的产物用甲醇溶解，在乙醚中沉降，过滤、洗涤、干燥后得到0.130g聚乙二醇-聚丝氨酸酯嵌段共聚物，产率80％。
将所述聚乙二醇-聚丝氨酸酯嵌段共聚物经过凝胶渗透色谱测定，其数均分子量为7193，分子量分布为1.33。
实施例20聚N-三苯甲基丝氨酸酯氨基脱保护
向经火焰烘烤并充满氮气的反应瓶中依次加入100mg实施例5制备的聚N-三苯甲基丝氨酸酯、0.025mL三氟乙酸、0.0625mL甲醇和3mL二氯甲烷，搅拌溶解后于25℃下反应30min，然后真空抽去溶剂，将得到的产物用甲醇溶解，在乙醚中沉降，过滤、洗涤、干燥后得到0.046g聚丝氨酸酯，产率75％。
将所述聚丝氨酸酯经过凝胶渗透色谱测定，其数均分子量为17032，分子量分布为1.87。
实施例21聚N-三苯甲基丝氨酸酯氨基脱保护
向经火焰烘烤并充满氮气的反应瓶中依次加入100mg实施例10制备的聚N-三苯甲基丝氨酸酯、0.025mL三氟乙酸、0.0625mL甲醇和3mL二氯甲烷，搅拌溶解后于0℃下反应30min，然后真空抽去溶剂，将得到的产物用甲醇溶解，在乙醚中沉降，过滤、洗涤、干燥后得到0.049g聚丝氨酸酯，产率80％。
将所述聚丝氨酸酯经过凝胶渗透色谱测定，其数均分子量为17079，分子量分布为1.52。
实施例22聚乙二醇-聚N-三苯甲基丝氨酸酯嵌段共聚物氨基脱保护
向经火焰烘烤并充满氮气的反应瓶中依次加入100mg实施例15制备的聚乙二醇-聚N-三苯甲基丝氨酸酯嵌段共聚物、0.025mL三氟乙酸、0.0625mL甲醇和4mL二氯甲烷，搅拌溶解后于25℃下反应0.5h，然后真空抽去溶剂，将得到的产物用甲醇溶解，在乙醚中沉降，过滤、洗涤、干燥后得到0.049g聚乙二醇-聚丝氨酸酯嵌段共聚物，产率81％。
将所述聚乙二醇-聚丝氨酸酯嵌段共聚物经过凝胶渗透色谱测定，其数均分子量为16663，分子量分布为1.43。
实施例23 聚乙二醇-聚N-三苯甲基丝氨酸酯嵌段共聚物氨基脱保护
向经火焰烘烤并充满氮气的反应瓶中依次加入250mg实施例16制备的聚乙二醇-聚N-三苯甲基丝氨酸酯嵌段共聚物、0.05mL三氟乙酸、0.125mL甲醇和6mL二氯甲烷，搅拌溶解后于25℃下反应0.5h，然后真空抽去溶剂，将得到的产物用甲醇溶解，在乙醚中沉降，过滤、洗涤、干燥后得到0.117g聚乙二醇-聚丝氨酸酯嵌段共聚物，产率77％。
将所述聚乙二醇-聚丝氨酸酯嵌段共聚物经过凝胶渗透色谱测定，其数均分子量为39041，分子量分布为1.49。
比较例1聚N-苄氧羰基丝氨酸酯的合成
氩气保护下将15mg四乙基苯甲酸铵、2.7gN-苄氧羰基丝氨酸内酯溶于12mL四氢呋喃中，30℃反应7天，加入2mL甲醇终止反应，然后在50mL乙醚中沉降得到聚合物2.46g，产率90％，聚合物数均分子量29700，分子量分布1.29。
由比较例1可知，以四乙基苯甲酸铵为催化剂时，N-苄氧羰基丝氨酸内酯发生开环聚合反应生成聚合物需要进行7天，而得到的未脱保护的聚合物的数均分子量为29700。由此可见，本发明采用二乙基锌为催化剂，不仅大大缩短了聚合时间，而且提高了聚合物的分子量。
比较例2聚丝氨酸酯的合成
氮气保护下将1mg四丁基醋酸铵、0.2gN-三苯甲基丝氨酸内酯和1.5mL四氢呋喃装入反应瓶中，将反应瓶经过几次冷冻-抽气-解冻循环脱气后在真空下封瓶，然后使物料于80℃时反应208h，得到聚N-三苯甲基丝氨酸内酯，所述聚N-三苯甲基丝氨酸内酯数均分子量为27600，分子量分布为1.21；
将所述聚N-三苯甲基丝氨酸内酯与三氟乙酸混合，在二氯甲烷中反应，得到聚丝氨酸酯；将所述聚丝氨酸酯再用三苯甲基氯和三乙胺在二氯甲烷中进行保护，得到的聚合物的数均分子量为6500，分子量分布为1.47。
由最后得到的聚合物的数均分子量可计算得知，脱保护后的聚丝氨酸酯的数均分子量约为4020。
由比较例2可知，以四丁基醋酸铵为催化剂催化N-三苯甲基丝氨酸内酯进行开环聚合时，反应208h后得到的聚合物的数均分子量为27600，而脱保护之后得到的聚丝氨酸酯的分子量仅为4000，远远低于采用本发明提供的方法得到的聚丝氨酸酯的分子量。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (7)
1.一种聚丝氨酸酯的制备方法，包括：
在二乙基锌和引发剂的作用下，N-三苯甲基丝氨酸内酯发生聚合反应生成聚N-三苯甲基丝氨酸酯，所述引发剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、苯甲醇、苯乙醇或分子量为62～5000的聚乙二醇中的一种；
将所述聚N-三苯甲基丝氨酸酯与三氟乙酸混合，0℃～35℃时发生反应，生成具有式(I)结构的聚丝氨酸酯；
其中，R为-H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2C6H5、-CH2CH2C6H5或-(CH2CH2O)mH；
m为聚合度，1≤m≤115；
n为聚合度，21≤n≤500。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述二乙基锌与所述N-三苯甲基丝氨酸内酯的摩尔比为0.005～0.02：1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述引发剂为分子量为2000～5000的聚乙二醇。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述引发剂与所述N-三苯甲基丝氨酸内酯的摩尔比为0.01～1：1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述聚合反应的时间为5min～24h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述聚合反应的温度为60℃～115℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述N-三苯甲基丝氨酸内酯按照以下步骤制备：
将丝氨酸和三苯甲基氯混合，在有机溶剂中反应得到N-三苯甲基丝氨酸，所述有机溶剂为二氯甲烷、三甲基氯硅烷、三乙胺和甲醇的混合溶液；
将所述N-三苯甲基丝氨酸与卡特缩合剂混合，在二氯甲烷和三乙胺的混合溶液中反应，将得到的反应产物在乙醇中洗涤、在甲苯中重结晶后得到N-三苯甲基丝氨酸内酯。
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