CN101891624A - 三氟甲苯衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备式(IV)化合物的方法，其中Ro是氢原子或-NO2基团，所述方法包括将其中Ro如上定义的式(V)化合物与过量HF进行反应，任选地分离所述产物和/或任选地将其中Ro是H的式(IV)化合物进行硝化反应。本发明还提供了化合物2-氯-4-氟-5-硝基三氟甲苯。
Description
本申请是由巴斯福股份公司于2005年12月1日提交的国际申请号为PCT/IB2005/003622的发明名称为“通过新型合成中间体制备苯甲酸衍生物的方法”的国际申请的分案申请。该国际申请PCT/IB2005/003622进入中国国家阶段的日期为2007年8月22日，国家申请号为200580048574.5。
发明领域
本发明的主题是制备2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸及其衍生物，包括其酰氯和新型合成中间体。特别地，本发明的主题是通过以下方式制备上述衍生物的方法：通过将2-氯-4-氟三氯甲苯硝化和将如此得到的所述新型合成中间体转化成其酸和衍生物(包括对应的酰氯)，或者通过包括将所述2-氯-4-氟三氯甲苯硝化和同时水解的方法。本发明的一个主题类似地是将所述三氯甲苯合成中间体转化成相应的三氟甲苯衍生物。
背景技术
2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸是已知的制品。
其制备方法在现有文献中有述，其仅仅通过2-氯-4-氟苯甲酸的硝化，正如在例如WO87/07602、EP0863142和WO01/83459中报道的。
所述反应具有相当多的缺点，这包括起始物质2-氯-4-氟苯甲酸为固体和因此与在室温下的液体化合物相比不易处理的事实。此外，其硝化反应需要大量硫酸和此外，2-氯-4-氟苯甲酸的硝化会导致产生相当多的杂质，例如不希望的副产物。
发明简述
本发明的目标是通过相对于前述参考文献中描述的硝化方法而言新型和独到的制备方法提供2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸及其衍生物(包括酰氯)的替代合成方法，其还可克服所述硝化方法的缺点。
事实上，现在已发现可以通过不是将对应的非-硝化酸硝化而是将2-氯-4-氟三氯甲苯硝化而制备2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸，所述反应经由2-氯-4-氟-5-硝基三氯甲苯进行，该物质是容易转化成所希望的酸或其酰氯或者转化成其他可能化合物的新型和多用途反应中间体。
发明详述
因此，根据其一方面，本发明的目的涉及用于制备2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸及其式(I)衍生物的方法：
其中：
-R为-COOH、-COOR’、-CO-Hal、-CONR”R’”、-COSR’”或-CN基团，
-Hal代表卤原子，
-R’代表线型或支化的烷基、烯基或炔基；任选取代的芳基；
-R”和R’”独立地代表氢原子；线型或支化的烷基、烯基或炔基；任选取代的芳基或芳基烷基；
所述方法包括：
a)将式(u)2-氯-4-氟三氯甲苯：
与硫酸硝酸混合物(sulfonitric mixture)反应以得到式(III)2-氯-4-氟-5-硝基三氯甲苯中间体化合物：
b)水解所述中间体以得到其中R为-COOH的式(I)酸；和任选地，
c)将如此得到的所述酸转化成其衍生物。
根据本发明，卤素是指选自氯、溴、氟和碘的取代基，并且氯是特别优选的取代基。
特别地，可根据下面任一步骤进行其中R为-COCl(R＝其中Hal＝氯的-CO-Hal)的式(I)化合物的制备，这些步骤包括：
c’)使用典型氯化剂处理其中R为-COOH的式(I)酸；或作为选择
c”)将式(III)2-氯-4-氟-5-硝基三氯甲苯与2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸(式(I)，其中R为-COOH)以约1/1的摩尔比进行反应；或仍作为选择
c’”)将式(III)2-氯-4-氟-5-硝基三氯甲苯与水在合适催化剂存在下或在弱酸性介质中进行反应，
所述步骤(c’)、(c”)和(c’”)提供了其中R为-COCl的式(I)化合物。
线型或支化的烷基、烯基和炔基的实例包括低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基等，只要可能，其任选地为单不饱和或多不饱和的。
任选取代的芳基和芳基烷基的实例包括苯基、萘基、联苯基、苄基等，其任选被线型和支化的烷基、烯基或炔基单取代或多取代、任选被卤素或被官能团如羧基(任选酯化的)、伯胺、仲胺或叔胺等单取代或多取代。所述起始原料式(II)2-氯-4-氟三氯甲苯是容易测量的液体制品，其制备在文献如US 4,711,905(第17栏)中有述，在该文献中其经由相应甲苯衍生物的光氯化而合成。
根据本发明，“硫酸硝酸混合物”是指由浓硝酸和浓硫酸或发烟硫酸组成的混合物，其中相对于该混合物的总重量，在所述硫酸硝酸混合物中的硝酸含量为约30重量％。
根据本发明的一个有利方面，在所述硫酸硝酸混合物中的硝酸含量小于30重量％，例如为15-30重量％。实际上，已经注意到所述硫酸硝酸混合物在以工业规模使用时是特别有利的。
根据一个有利方面，硝化步骤(a)以硝酸/式(I)化合物的比例大于1/1、更好地大于2/1(摩尔/摩尔)、例如以2.2/1或甚至3/1或更高的比例进行。
所述硝化反应(a)的温度至少稍微低于室温，有利地为0-20℃，例如在10-20℃之间或0-10℃之间。也可使用低于0℃的温度，但导致更长的反应时间，而当温度高于室温时，则不能总是在苯环的希望位置上发生所述选择性硝化。
特别地，已经注意到使用0-10℃的温度如约0-5℃是特别有利的，尤其是在当硝酸含量小于30重量％的硫酸硝酸混合物存在下进行操作时，使得反应混合物具有更大的可操作性以及减少副产物的生成。
(b)式(III)化合物水解以产生所述酸形式通常在酸性介质中(如在氢氯酸、氢溴酸、醋酸和/或硫酸的存在下)于室温和所述反应混合物的回流温度之间的温度(如大于50℃，有利地80-120℃)下进行。对于某些水解类型，可加入合适的催化剂如FeCl3。在本说明书的实验部分提供了所述水解步骤(b)的技术细节。
如果希望，或实际上是必需的，可根据已知方法提纯式(I)(其中R＝-COOH)酸，例如通过水洗，有利地在水/醇(如乙醇)混合物中。
为了根据上述步骤(a)、(b)、(c’)、(c”)或(c’”)的本发明方法的良好结果，必须以预-混合形式使用所述硫酸硝酸混合物，而不是将起始原料首先溶解在硫酸中和然后添加硝酸。
实际上，已经注意到当式(II)所述起始原料首先与硫酸或发烟硫酸和然后与硝酸接触，于是除了所希望的硝化，还获得所述三氯化物基团向酸形式的水解而不形成式(III)2-氯-4-氟-5-硝基三氯甲苯中间体，所述中间体，如已经提到的，是在有机化合物的合成中具有广泛应用潜力的新型和潜在多用途化合物，例如其可用于所述酸的衍生物和特别地其中R如前所述但不是-COOH的式(I)化合物的制备。
通过式(II)2-氯-4-氟三氯甲苯的硝化和同时水解而制备其中R为-COOH的式(I)化合物的方法包括在硫酸或发烟硫酸中加入式(II)所述化合物，和随后向该混合物中加入适量的硝酸，然而这仅仅代表本发明的另一方面。在本说明书的实验部分提供了该合成方法的详细内容。
通常地，为了进行本发明的步骤(a)的方法，可将式(II)起始制品缓慢(数小时，如约2-3小时)加入到预-冷却的硫酸硝酸混合物中，并保持在0-10℃的温度下，然后可将该反应混合物置于所述温度下数小时直到完成所述硝化反应。本领域熟练技术人员当然能够通过常规色谱技术来监控反应进程。
一旦反应完成(即，当不再检测到所述起始制品)，可根据已知技术处理所述反应混合物以分离式(III)中间产物。例如，可用冰水处理使所希望的产物沉淀，并然后通过过滤或从使用不与水混溶的适当溶剂(如氯化溶剂)形成的悬浮液中萃取而进行分离。然后，使用常规分离技术，可以以良好的产率和高纯度得到式(III)化合物。所述化合物可直接用于随后的转化而不需要任何进一步的提纯。
式(III)2-氯-4-氟-5硝基三氯甲苯是新型化合物并代表了本发明的另一方面。
根据本领域熟练技术人员公知和/或文献中描述的技术，可将从步骤(b)得到的酸转化成其衍生物(R如上所述，但≠-COOH)。
将其中R为-COOH的式(I)酸转化成其中R为-COCl(R＝-CO-Hal，Hal＝氯)的式(I)酰氯可能是特别有用的。所述反应可通过根据常规技术在本领域熟练技术人员公知的反应条件下使得相应酸氯化(例如通过氯化剂如亚硫酰氯的作用)，或根据本发明的另一方面通过将式(III)2-氯-4-氟-5-硝基三氯甲苯与2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸反应而进行。
因此，根据其另一方面，本发明还涉及制备其中R为-COCl的式(I)化合物的方法，其包括将式(III)2-氯-4-氟-5-硝基三氯甲苯与2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸(式(I)，其中R为-COOH)以摩尔比为1/1、优选在Lewis酸如FeCl3或ZnCl2存在下、于室温和150-160℃之间的温度(例如约50℃或更有利地约80℃)下进行反应。所述反应是放热的并产生氢氯酸。在以下的实验部分报道了所述制备方法的技术细节。
作为替代地，可以将式(III)2-氯-4-氟-5-硝基三氯甲苯与水在催化剂如FeCl3或FeSO4的存在下，或者甚至在弱酸性介质中(如在稀硫酸存在下)进行反应，以得到2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰氯；在该情况中，在约120-160℃之间的温度下操作是有利的，和为了避免所述催化剂失活以及所述化合物水解成其酸形式，必须缓慢且恒定地加入测量量的水。
如已经提到的，式(III)新型化合物是特别多用途的化学中间体，和例如可被用作例如通过与氢氟酸(HF)的卤交换反应而制备2-氯-4-氟-5-硝基三氟甲苯的起始制品。
2-氯-4-氟-5-硝基三氟甲苯本身是新型制品并构成本发明的另一主题。
该制品也可类似地通过2-氯-4-氟三氟甲苯的硝化而得到，2-氯-4-氟三氟甲苯反过来可从式(II)2-氯-4-氟三氯甲苯通过与HF的卤交换反应而得到。
因此，根据其另一方面，本发明的一个主题是用于制备式(IV)化合物的方法
其中Ro是氢原子或-NO2基团，
包括将其中Ro如上定义的式(V)化合物
与氢氟酸(HF)进行反应，任选地分离所述产物和/或任选地将其中Ro是氢的式(IV)化合物在上文所述的步骤(a)的条件下进行硝化反应。
根据本发明的一个实施方式，使用过量的HF和在高压釜中加热例如直至90℃达转化所需要的时间而进行上述氟化反应，其可例如通过监测气态氢氯酸的产生而评价。然后可根据已知技术分离式(IV)的氟化产物，例如通过使用碱如碳酸氢钠溶液而中和所述反应混合物和然后蒸馏该产物，或通过从合适溶剂中结晶而进行分离。
现将通过以下实施例非限定性地描述本发明的不同方面。
实验部分
实施例1
2-氯-4-氟-5-硝基三氯甲苯(式(III))的制备(根据步骤(a))
在装配有机械搅拌装置、冷却装置、温度计和滴液漏斗的500ml 4-口圆底烧瓶中加入150.2g 30％的发烟硫酸和60.2g浓硝酸(99％)，同时维持温度低于10℃。在约2.5小时内向如此得到的硫酸硝酸混合物中加入115.6g 2-氯-4-氟三氯甲苯，同时保持温度在0-10℃之间。使得反应在所述温度下放置另外2小时以反应完全，然后将其倒入冰/水混合物并立即观察到白色固体沉淀。向该混合物中加入约300g二氯甲烷并分离所述相，有机相用NaHCO3溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干燥。得到了作为白色固体的132g标题产物(GC滴定度＝93.7％，产率93％)。
M.P.＝65-68℃
GC-MS识别离子256-262[M-Cl]+
1H-NMR(在CD3COCD3中进行的光谱)
双峰信号在7.91ppm处3JHF 9.91Hz
双峰信号在8.93ppm处4JHF 7.63Hz
(残留丙酮信号的中心线上的参比2.03ppm)
19F NMR
单峰信号在-113.68ppm处
(三氟醋酸参比，其信号在-77.00ppm处)
13C NMR(耦合光谱)
C(1)136.91ppm ddd(4JCF 4.7Hz、2JCH 10.9Hz、3JCH 6.0Hz)
C(2)141.01ppm ddd(3JCF 11.0Hz、2JCH 11.1Hz、3JCH 5.0Hz)
C(3)125.16ppm dd(1JCH 175.5Hz、Hz、3JCF 25.1Hz)
C(4)157.26ppm ddd(1JCF 271.9Hz、2JCH 9.36Hz、3JCH 5.9Hz)
C(5)136.07ppm m
C(6)127.09ppm dd(1JCH171.4Hz、3JCF 1.6Hz)
C(CCl3)94.26ppm dd(3JCH 6.4Hz、5JCF 1.5Hz)
实施例2
2-氯-4-氟-5-硝基三氯甲苯(式(III))的制备(根据步骤(a))
在装配有机械搅拌装置、温度计、滴液漏斗和酸性气体捕集器的500ml4-口低温静态冷却的圆底烧瓶中装有602.8g包含22％硝酸的硫酸硝酸混合物，并将温度低温静态冷却至0℃。通过滴液漏斗加入251.8g 2-氯-4-氟三氯甲苯，同时保持温度在0-2℃之间。在4.5小时内完成该加入，并良好搅拌，均匀出现的混合物具有浅黄色。在0-4℃下放置所述反应混合物另外2小时以使得所述反应完全。通过GC监控所述反应，随着所述反应物的消失，然后用150.4g去离子水稀释所述酸。为了保持温度低于10℃而使用外部冷却进行所述过程。加入水稀释所述酸后20分钟，仍然冷却，在降低的压力下过滤所述反应混合物以得到651.6g过滤的酸，和通过用去离子水搅拌洗涤1小时的328.5g潮湿的浅黄粗晶粒固体。过滤所希望产物，干燥得到304.1g浅黄色产物。
硝化摩尔产率：96.2％。
熔点(℃)：59-62。
实施例3
2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸的制备(根据步骤(b))
在250ml反应器中装有41.6g 96％的H2SO4，并滴加入8.4g水(以调整酸浓度到80％)。将酸的温度调节到约70℃并开始逐份加入10g提纯的2-氯-4-氟-5-硝基三氯甲苯(通过GC的滴定度＝99.5％)。然后将温度调节为100-110℃，注意到逐渐形成分散在所述混合物中的白色固体产物。保持该温度约3小时，然后将反应混合物冷却到约50℃并用100g水进行稀释，和然后在室温下用40g乙酸乙酯萃取产物。分离各相，并用40g水洗涤有机溶液。最后，蒸发溶剂得到为白色固体的7g标题产物。
通过HPLC的滴定度＝94.5％，摩尔产率88％。
熔点(℃)：148-151。
实施例4
2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸的制备(根据步骤(b))
在1l玻璃制品中的装配有搅拌机械装置、温度计、泡沫冷凝器、恒温控制的油加热器、酸蒸气水分捕集器的250ml反应器中装有750g的96％硫酸，并滴加入75g去离子水以将酸稀释至85％。在1.5小时内完成该操作，达到最高温度45℃。然后将酸加热到80-90℃，和开始逐份加入302.6g粗2-氯-4-氟-5-硝基三氯甲苯。可立即观察到在所述反应混合物(通过起泡看到)中和在所述水分吸附捕集器中产生了HCl。该反应是适度放热的，然而，仍安全地持续进行所述逐份加入，剧烈搅拌以避免气体累积。在整个反应持续期间将温度保持在80-100℃之间，和在3/4持续时间时，所述反应出现了溶液，然后尽管在高温下，但是酸产物也开始形成悬浮液。在3小时45分钟内完成所述有机组分的加入，分成15分钟周期分别加入20-30g。在100℃下将反应混合物保持搅拌另外3小时，直到反应完全。在所述捕集器中吸附的气体(约97.5g)是反应完成状态的指示。然后将反应混合物冷却到20℃，和然后过滤产物得到233g乳白色的潮湿固体。然后通过用水洗涤进行进一步提纯、过滤和干燥，得到171.0g产物。
水解摩尔产率：82％。
熔点(℃)：148-152。
实施例5
2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸的制备(根据步骤(b))
在250ml反应器中装有50g 96％的硫酸，然后加入10g水将其稀释到80％。然后将混合物加热到约70℃和然后开始逐份加入12g粗硝化产物2-氯-4-氟-5-硝基三氯甲苯(通过GC的滴定度＝98％)。将反应混合物加热到100-110℃并在该温度下保持约3小时以促进水解产物的形成。冷却的同时，加入50g水和50g冰进行稀释，和用60g乙酸乙酯萃取产物。随后分离各相，用60g水洗涤有机相，并在降低的压力下浓缩乙酸乙酯。然后加入10g庚烷，和分离出作为白色固体的8g标题产物。
通过HPLC的滴定度＝96.5％，摩尔产率91％。
熔点(℃)：150-153。
实施例6
2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸的氯化物盐的制备(根据步骤(c”))
在100ml反应器中装有30g 2-氯-4-氟-5-硝基三氯甲苯和0.85g FeCl3。将所述混合物加热到约50℃和加入22.4g 2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸。在强烈释放氢氯酸气体下温度升高到85℃。所述混合物完全变成流体并将反应保持约1.5小时以使反应完全。通过气相色谱(GC)监控起始产物的消失和标题化合物的相应出现。
最终GC分析：94.7％的2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸的氯化物盐(通过甲基酯)。
熔点(℃)：53-57。
实施例7
2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸的制备
(通过2-氯-4-氟-5-硝基三氯甲苯的同时硝化和水解)
在装配有搅拌机械装置、冷却装置、温度计和滴液漏斗的3升圆底烧瓶中装有2900g浓硫酸，其然后被冷却到0/5℃。然后在约2小时内加入500g 2-氯-4-氟三氯甲苯。观察到固体的形成，伴随着气体(氢氯酸)的释放。然后缓慢加入255g浓硝酸(仍在0℃)，和在3小时后，将混合物的温度恢复到20℃，和在该温度下继续搅拌所述反应另外17小时。将反应混合物倒入冰水中，并过滤因此形成的沉淀物，然后首先用水洗涤，再次过滤和用热乙酸乙酯和庚烷混合物处理。冷却之后，过滤沉淀物得到340g作为白色固体形式的标题产物。
通过HPLC的滴定度＝97.2％，摩尔产率76％。
熔点(℃)：151-154。
实施例8
2-氯-4-氟-5-硝基三氟甲苯的说明性制备
将2-氯-4-氟-5-硝基三氯甲苯放入高压釜中，并加入过量氢氟酸(＞100％摩尔)，在12bar的最大压力和90℃的最高温度下。当气态氢氯酸停止释放时(约10-15小时后)，卸出所述高压釜中的内容物，用碳酸氢钠溶液中和并通过蒸馏分离出产物。
熔点(℃)：44.5℃。
质谱分析：(GC-MS)：243[M]+、224[M-F]+、213[M-NO]+、197[M-NO2]+。
下面化合物的NMR表征：
在CDCl3中的NMR谱
19F：-64.53s，CF3；s-110.92s，F
1H NMR
| 质子 | 化学位移(δ) | 耦合常数(Hz) |
| C(3)H | 8.47d | 3JHH 7.5 |
| C(6)H | 7.58d | 3JHH 7.5 |
13C NMR(质子耦合)
| 碳 | 化学位移(δ) | 耦合常数(Hz) | 计算的化学位移 |
| C(1) | 125.64dq | 2JCH 4.4；2JCF 33.9 | 125.5 |
| C(2) | 139.92dq | 2JCH 10.6；3JCF 1.5 | 138.2 |
| C(3) | 122.15dd | 1JCH 172.5；2JCF 24.5 | 119.1 |
| C(4) | 156.91ddd | 1JCF 274.5；2JCH 8.9；3JCH 5.9 | 161.9 |
| C(5) | 135.37m | 133.8 | |
| C(6) | 125.96ddq | 1JCH 168.9；3JCF 1.7；3JCF 5.6 | 123.4 |
| C(7) | 121.32qd | 1JCF 274.6；3JCH 4.5 | 114.1 |
Claims (2)
1.制备式(IV)化合物的方法
其中Ro是氢原子或-NO2基团，
其包括将其中Ro如上定义的式(V)化合物
与过量HF进行反应，任选地分离所述产物和/或任选地将其中Ro是H的式(IV)化合物进行硝化反应。
2.化合物2-氯-4-氟-5-硝基三氟甲苯。
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