CN101885674B - 5,8-二甲氧基-2-萘满酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开有机化合物5，8-二甲氧基-2-萘满酮的制备方法。本发明的方法以对苯醌和1，3-丁二烯为起始原料经过Diels-Aldel反应生成4a，5，8，8a-四氢-1，4-萘醌。然后通过烯醇化、醚化将4a，5，8，8a-四氢-1，4-萘醌转化为5，8-二甲氧基-1，4-二氢萘。将5，8-二甲氧基-1，4-二氢萘在碱催化下转化为5，8-二甲氧基-1，2-二氢萘后，然后进行环氧化得到5，8-二甲氧基-1，2-环氧-3，4-二氢萘，在酸催化下环氧开环得到5，8-二甲氧基-2-萘满酮。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的制备方法，确切讲是关于5，8-二甲氧基-2-萘满酮的制备方法。
背景技术
文献(Synthetic Communications，2004，34(17)，3047-3059)披露5，8-二甲氧基-2-萘满酮是制备蒽环霉素类(anthracyclines，参见式1)抗癌药物的重要中间体。欧洲专利EP0343830披露5，8-二甲氧基-2-萘满酮还是制备血液中复合胺再吸收抑制剂2-哌嗪四氢萘的重要中间体。欧洲专利EP00343830披露5，8-二甲氧基-2-萘满酮是制备2-胺基萘类抗细菌和抗肿瘤药物的重要中间体。
式1
现有技术中合成5，8-二甲氧基-2-萘满酮的方法主要有以下几种：
一是文献(J.Am.Chem.Soc.，1952，74(5)，5321-5324)披露的以2-乙氧基-1，3-丁二烯和1，4-苯醌为起始原料经过Diels-Aldel反应、烯醇化、酚羟基的保护、双键的迁移、脱乙基等步骤制备5，8-二甲氧基-2-萘满酮的方法，参见式2。该方法存在两个缺陷：1。其起始原料2-乙氧基-1，3-丁二烯难以制备，收率很低；2。整个的合成路线较长，总收率也较低。
式2
另一个方法是文献(Synthetic Communications，2004，34(17)，3047-3059)披露的以丁二烯和对苯醌为起始原料经过Diels-Aldel反应、烯醇醚化、环氧化、开环氧成酮等步骤合成5，8-二甲氧基-2-萘满酮的方法(参见式3)。该方法中环氧开环氧成酮反应收率很低，而且不易纯化。
式3
该文献还提供了另外一种方法：2-氯-1，3-丁二烯与1，4-苯醌经过Diels-Aldel反应、烯醇醚化、水解等步骤(参见式4)。该方法中起始原料2-氯-1，3-丁二烯难以制备，而且最后水解的收率很低。
式4
欧洲专利EP00343830和德国专利DE3720129还提供了另外一种方法：1，4-二甲氧基萘经过Na/EtOH还原后得到1，4-二甲氧基-5，8-二氢萘，然后用间氯过氧苯甲酸惊醒环氧化，再用LiAlH4还原开环氧，用PCC氧化醇成酮，即得到5，8-二甲氧基-2-萘满酮(参见式5)。该合成方法也存在两个不足：1。开环氧需要LiAlH4，在工业生产上很危险，也不易操作；2。PDC氧化的收率很低。
式5
另外，文献(Liebigs Annalen der Chemie，(2)，435-7；1985)则提供了从5，8-二甲氧基-1-萘满酮经过还原、脱水、环氧化合开环氧等步骤制备5，8-二甲氧基-2-萘满酮的方法(参见式6)。该方法所需的原料5，8-二甲氧基-1-萘满酮难以制备。同时，
式6
发明内容
本发明提供一种可克服现有技术不足合成5，8-二甲氧基-2-萘满酮的方法。
本发明的方法以对苯醌和1，3-丁二烯为起始原料经过Diels-Aldel反应生成4a，5，8，8a-四氢-1，4-萘醌。然后通过烯醇化、醚化将4a，5，8，8a-四氢-1，4-萘醌转化为5，8-二甲氧基-1，4-二氢萘。将5，8-二甲氧基-1，4-二氢萘在碱催化下转化为5，8-二甲氧基-1，2-二氢萘后，然后进行环氧化得到5，8-二甲氧基-1，2-环氧-3，4-二氢 萘，在酸催化下环氧开环得到5，8-二甲氧基-2-萘满酮。参见式7：
式7
本发明的一个具体实施例中，其合成方法是：
a.将对苯醌溶于醋酸中，搅拌下，向反应液中通入丁二烯气体至过量，继续搅拌至反应完全后，将反应液倒入冰水中，搅拌，过滤，滤饼用水洗后晾干得4a，5，8，8a-四氢-1，4-萘醌。
b.将上述所得4a，5，8，8a-四氢-1，4-萘醌悬浮于水中，加入2至10倍摩尔量的KOH，加热回流搅拌反应3小时后，向反应液中缓慢滴入2至5倍摩尔量硫酸二甲酯，加完后继续反应至原料消失，将反应液冷却至室温后，倒入冰水中搅拌，过滤，滤饼水洗，晾干或者真空干燥得到5，8-二甲氧基-1，4-二氢萘。
c.将上述所得5，8-二甲氧基-1，4-二氢萘溶于DMSO中，向溶液中加入0.05至1.0倍摩尔量的叔丁醇钾或者叔丁醇钠，反应至原料消失，将反应液倒入冰水中，搅拌，过滤，水洗，滤饼晾干或者真空干燥得到5，8-二甲氧基-1，2-二氢萘。
d.将上述所得5，8-二甲氧基-1，2-二氢萘溶于二氯乙烷中，向其中加入1.5至5倍摩尔量NaHCO3饱和水溶液，然后缓慢向其中滴入1.0至1.5倍摩尔量间氯过氧化苯甲酸的饱和二氯乙烷溶液。室温反应至原料消失，二氯甲烷萃取，合并有机相后，用亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或者硫代硫酸钠水溶液洗去过量的过氧化物后，浓缩得到5，8-二甲氧基-1，2-环氧-3，4-二氢萘的粗产物。
e.将上述5，8-二甲氧基-1，2-环氧-3，4-二氢萘粗产物溶于乙醇中，向其中加入盐酸，加热回流至原料消失，减压蒸去溶剂，残余物经过萃取、结晶纯化 或者减压蒸馏、重结晶纯化得目标化合物5，8-二甲氧基-2-萘满酮。
本发明所提供的方法以对苯醌和1，3-丁二烯为起始原料，经过Diels-Aldel反应、烯醇醚化、双键迁移、环氧化和开环氧五步反应，以32～36％的总收率得到5，8-二甲氧基-2-萘满酮。相关的试验表明，本发明所用环氧化试剂可以为间氯过氧化苯甲酸、过氧化乙酸、OXONE、David’s试剂等。环氧化反应可以在碱存在下反应也可以在无碱的条件下反应，这里的碱包括NaHCO3，Na2CO3，K2CO3，NaOH，等。本发明所用的开环氧的试剂可以为质子酸或者Lewis酸，质子酸包括盐酸、硫酸、对甲苯磺酸，等，Lewis酸包括ZnI2，BF3·Et2O，等。
本发明具有以下优点：1。本发明中所涉及的原料、试剂都十分易得，价格便宜；2。本发明提供的方法中，所生成的中间体都十分容易纯化；3。本方法中的反应条件温和，适合于工业生产。
具体实施方式
以下提供本发明的实施例。
实施例一：
将对苯醌25克溶于45毫升醋酸中，搅拌下，于10±5摄氏度下，在1小时内向反应液中通入38克丁二烯气体，通完气体后，继续搅拌至反应10小时后，将反应液倒入冰水250毫升中，用200毫升乙醚萃取三次，合并有机相依次用饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干后，残余物用硅胶柱层析纯化得4a，5，8，8a-四氢-1，4-萘醌30克，收率80％。
将25.3克4a，5，8，8a-四氢-1，4-萘醌悬浮于120克水中，加入33.6克KOH，加热回流搅拌反应3小时后，向反应液中缓慢滴入57克硫酸二甲酯，加完后继续加热回流反应5小时后，将反应液冷却至室温后，用100毫升正己烷萃取三次，合并有机相依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干后，残余物用硅胶柱层析纯化得5，8-二甲氧基-1，4-二氢萘25.1克，收率88％。
将19克5，8-二甲氧基-1，4-二氢萘溶于40毫升DMSO中，向溶液中加入3.4克叔丁醇钾，室温反应6小时后，冷却至室温，将反应液倒入2升冰水中，用 100毫升正己烷萃取三次，合并有机相依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干后，残余物用硅胶柱层析纯化得5，8-二甲氧基-1，2-二氢萘18克，收率95％。
将15.2克5，8-二甲氧基-1，2-二氢萘溶于30毫升二氯甲烷中，向其中加入34克NaHCO3的饱和水溶液，然后向其中加入20.3克85％的间氯过氧苯甲酸的200毫升二氯甲烷溶液。室温反应搅拌反应1小时后，静置分层，分液后，水相用100毫升二氯甲烷萃取三次，合并有机相用硫代硫酸钠水溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干后，残余物用过胶柱层析纯化得5，8-二甲氧基-1，2-环氧-3，4-二氢萘10.3克，收率63％。
将8.3克5，8-二甲氧基-1，2-环氧-3，4-二氢萘溶于60毫升甲苯中，向其中加入无水2.6克ZnI2，加热回流1小时后，加20毫升水淬灭反应，然后静置分液，水相用50毫升二氯甲烷萃取三次，合并有机相用20毫升饱和NaHCO3水溶液洗，20毫升饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干后，残余物用乙醇重结晶得5，8-二甲氧基-2-萘满酮6.2克，收率75％。
实施例二：
将对苯醌50克溶于100毫升醋酸中，搅拌下，于10±5摄氏度下，在3小时内向反应液中通入70克丁二烯气体，通完气体后，继续搅拌至反应10小时后，将反应液倒入冰水500毫升中，过滤得到4a，5，8，8a-四氢-1，4-萘醌55克，收率77％。
将40克4a，5，8，8a-四氢-1，4-萘醌悬浮于200克水中，加入120克KOH，加热回流搅拌反应12小时后，向反应液中缓慢滴入85克碘甲烷，加完后继续加热回流反应5小时后，将反应液冷却至室温后，用100毫升正己烷萃取三次，合并有机相依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干后，残余 物用硅胶柱层析纯化得5，8-二甲氧基-1，2-二氢萘36克，收率76％。
将30克5，8-二甲氧基-1，2-二氢萘溶于40毫升二氯甲烷中，向其中加入40克30％的过氧乙酸。室温反应搅拌反应1小时后，静置分层，分液后，水相用200毫升二氯甲烷萃取三次，合并有机相用亚硫酸钠水溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干后，残余物溶于100毫升乙醇中，向其中加入对甲苯磺酸2克和水5毫升，加热回流1小时后，减压蒸去溶剂，残余物用50毫升乙酸乙酯溶解，加20毫升水洗，20毫升饱和NaHCO3水溶液洗，20毫升饱和食盐水洗，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤蒸干后，残余物用硅胶柱层析纯化得5，8-二甲氧基-2-萘满酮19.6克，收率60％。
实施例三：
将对22公斤苯醌溶于50公斤醋酸中，搅拌下，25摄氏度以下，在15小时里向反应液中通入12公斤丁二烯气体，然后继续搅拌10小时，将反应液倒入250公斤冰水中，搅拌1小时后，离心机过滤，滤饼用200公斤水洗后，晾干得4a，5，8，8a-四氢-1，4-萘醌26公斤，收率80％。
将26公斤4a，5，8，8a-四氢-1，4-萘醌悬浮于160公斤水中，加入28公斤KOH，加热回流搅拌反应3小时后，向反应液中缓慢滴入50公斤硫酸二甲酯，加完后继续反应10小时后，将反应液冷却至室温后，倒入500公斤冰水中，搅拌1小时后，过滤，滤饼用200公斤水洗，晾干得5，8-二甲氧基-1，4-二氢萘23公斤，收率75％。
将19公斤5，8-二甲氧基-1，4-二氢萘溶于40公斤DMSO中，向溶液中加者1公斤叔丁醇钠，在70摄氏度以下反应4小时后，冷却至室温后，将反应液倒入200公斤冰水中，搅拌1小时后，过滤，滤饼水洗，晾干得17.5公斤5，8-二甲氧基-1，2-二氢萘，收率92％。
将17.1公斤5，8-二甲氧基-1，2-二氢萘溶于20公斤二氯乙烷中，向其中加入42公斤NaHCO3的150公斤水的溶液(150kg)，然后在搅拌下分批向其中加入100公斤OXONE的水溶液，室温反应10小时后，静置分液，有机相拥50公斤二氯乙烷萃取两次，合并有机相用亚硫酸氢钠水溶液洗后浓缩，所得残余物溶于79公斤乙醇中，加热下向其中加入浓盐酸10升，加完后继续加热回流1小时，减压蒸去溶剂，残余物经减压蒸馏得5，8-二甲氧基-2萘满酮11.1公斤，收率59％。
Claims (1)
1.5，8-二甲氧基-2-萘满酮的制备方法，其特征在于：
将对苯醌50克溶于100毫升醋酸中，搅拌下，于10±5摄氏度下，在3小时内向反应液中通入70克丁二烯气体，通完气体后，继续搅拌至反应10小时后，将反应液倒入冰水500毫升中，过滤得到4a，5，8，8a-四氢-1，4-萘醌55克；
将40克4a，5，8，8a-四氢-1，4-萘醌悬浮于200克水中，加入120克KOH，加热回流搅拌反应12小时后，向反应液中缓慢滴入85克碘甲烷，加完后继续加热回流反应5小时后，将反应液冷却至室温后，用100毫升正己烷萃取三次，合并有机相依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干后，残余物用硅胶柱层析纯化得5，8-二甲氧基-1，2-二氢萘36克；
将30克5，8-二甲氧基-1，2-二氢萘溶于40毫升二氯甲烷中，向其中加入40克30％的过氧乙酸，室温反应搅拌反应1小时后，静置分层，分液后，水相用200毫升二氯甲烷萃取三次，合并有机相用亚硫酸钠水溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干后，残余物溶于100毫升乙醇中，向其中加入对甲苯磺酸2克和水5毫升，加热回流1小时后，减压蒸去溶剂，残余物用50毫升乙酸乙酯溶解，加20毫升水洗，20毫升饱和NaHCO3水溶液洗，20毫升饱和食盐水洗，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤蒸干后，残余物用硅胶柱层析纯化得5，8-二甲氧基-2-萘满酮。
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