CN101874793A - 一种伏立诺他固体制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种伏立诺他固体制剂，其组成为原料药伏立诺他和药用辅料，药用辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂，其特征在于伏立诺他与填充剂的重量比为1∶0.9-4.5，伏立诺他与崩解剂的重量比为1∶0.0834-0.4170，伏立诺他与润滑剂的重量比为1∶0.0166-0.0830。本发明通过创造性的实验，确定伏立诺他固体制剂的处方中崩解剂、填充剂、润滑剂的用量，本发明伏立诺他固体制剂的溶出度在45分钟达到80％以上。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种伏立诺他固体制剂。
背景技术
伏立诺他，化学名称：N-羟基-N′-苯基辛二酰胺，用于治疗加重、持续和复发或用两种全身性用药治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。皮肤T细胞淋巴瘤为一种先由皮肤产生病变后，再扩散至淋巴结或其他器官的淋巴瘤。皮肤T细胞淋巴瘤最早是在1806年，由法国皮肤病学者Alibert诊断发现，患者身上皮肤会长出许多与霉菌感染无关，但外观却极似蕈状的肿块。皮肤T细胞淋巴瘤的主要表现型有两种，一种为红皮症(Sezary syndrome)，患者全身皮肤发红，非常痒且对冷敏感，并有淋巴瘤细胞进入周边血液中；另一种为蕈样肉芽肿(Mycosisfungoides)，疾病晚期患者的皮肤会呈现突起如蘑菇样的肿块，这些肿块极易并发细菌感染而引起败血症，而随着疾病的变化，愈晚期的患者愈容易合并其他内脏器官(如肺脏、肝脏、脾脏)的侵犯。在治疗上，依疾病的不同进程而有所差异，通常初期病灶只局限在皮肤上，所以使用外用药膏或光治疗(phototherapy)即可有效控制病情；若已侵犯到淋巴结或其他内脏器官，以生物制剂(如bexarotene)合并放射或化学治疗，则可收到较佳的反应率，但对于较难缠的复发性皮肤T细胞淋巴瘤，上述的治疗模式似乎无法得到明显的疗效。然而皮肤T细胞淋巴瘤属于低恶性度、疾病变化较缓慢的淋巴瘤，所以，若以强力的化学治疗，并无法延长患者的存活期，只会增加毒性且引起不适。因此，针对此疾病，科学家们致力研究的目标在于减轻患者的症状，降低治疗引起的副作用，甚至是延长患者的存活期。
根据研究，许多肿瘤或癌症的患者体内的组蛋白乙酰化调节酶会改变，这个发现提供了一个新的治疗方向，大量实验研究表明，抑制组蛋白去乙酰化，可以发生细胞周期停滞，抑制肿瘤细胞增殖、生长，导致肿瘤细胞凋亡，同时还具有抑制肿瘤血管生成和转移的作用。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACI)作为一种新型抗肿瘤药物有着更好的开发利用前景。用HDACI对白血病和实体瘤进行治疗，表现出良好的疗效，副作用很少。与传统的化疗药物相比HDACI具有较大的优势。
伏立诺他是FDA批准的第一个组蛋白去乙酰化酶抑制剂类抗肿瘤药物，低浓度(IC50＜86nmol·L-1)即可以有效抑制组蛋白脱乙酰酶HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC6的活性，抑制组蛋白次乙酰化，因而从基因水平调控细胞周期，阻断癌细胞基因复制，并激活其凋亡基因，达到抑制和杀灭癌细胞的效果。两项临床试验证明了伏立诺他的安全性和有效性，其中包括107名接受其他药物治疗后又复发的CTCL患者。按皮肤损伤改善标准评分等级的判断，接受伏立诺他治疗的患者中30％有所改善，疗效平均持续168d。此外，由于皮肤T细胞淋巴瘤也有可能以放射疗法治疗，所以也有针对伏立诺他合并放射疗法的研究，令人振奋的是，虽然机制尚不十分明确，但伏立诺他似乎可以提高肿瘤细胞对放射线的敏感度，而使放射疗法效果更明显。伏立诺他的发现，是一个治疗领域的新里程碑。
伏立诺他胶囊在国外已经成功上市，查阅国内外文献，未有其制剂研究的资料，因此，医药科研工作者希望通过制剂的科研研究，制备出质量更加优秀的伏立诺他固体制剂。
发明内容
基于上述原因，本院科研人员通过长期的创造性的研究，根据伏立诺他物理和化学性质，发现在制备伏立诺他固体制剂中，伏立诺他分别与填充剂、崩解剂、润滑剂具有的重量比关系，按照上述重量比关系制备的固体制剂，具有很好的溶出度，说明本发明伏立诺他固体制剂产品质量很优秀。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种伏立诺他固体制剂，其组成为原料药伏立诺他和药用辅料，药用辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂，伏立诺他与填充剂的重量比为1∶0.9-4.5，伏立诺他与崩解剂的重量比为1∶0.0834-0.4170，伏立诺他与润滑剂的重量比为1∶0.0166-0.0830。
其中伏立诺他与填充剂的重量比为1∶0.9-1.8，伏立诺他与崩解剂的重量比为1∶0.0834-0.1668，伏立诺他与润滑剂的重量比为1∶0.0166-0.0332。
其中伏立诺他与填充剂的重量比为1∶1.35，伏立诺他与崩解剂的重量比为1∶0.125，伏立诺他与润滑剂的重量比为1∶0.025。
其中固体制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂或微丸剂。
上述所述药用辅料的填充剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的填充剂。包括但不限于乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或几种。
上述所述药用辅料的崩解剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的崩解剂。包括但不限于羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素一种或几种。
上述所述药用辅料的润滑剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的润滑剂。包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或几种。
一、溶出度的测定
1、溶出度测定方法
照溶出度测定法(2005版中国药典二部附录XC第二法)测定。
取本发明伏立诺他固体制剂，以2％吐温80溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时，取溶液滤过，精密量取续滤液2ml至10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取伏立诺他对照品约10mg，密称定，置100ml量瓶中，加甲醇5ml使伏立诺他溶解并加溶出介质稀释制至刻度，摇匀，精密量取2ml至10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.2％磷酸溶液-乙腈-甲醇(70∶25∶5)为流动相；检测波长为240nm，理论板数按伏立诺他峰计算不低于2000；伏立诺他峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，计算制剂的溶出量。
2、不同制剂的溶出度比较
方案1：本发明伏立诺他固体制剂；
方案2：国外上市伏立诺他胶囊。
实验方法：按照上述溶出度测定方法进行检测，实验结果见表1。
表1不同制剂的溶出度
二、处方筛选及工艺研究过程
1、处方一
制备工艺：主药伏立诺他过筛，填充剂、崩解剂、润滑剂过筛后备用；处方量的崩解剂、填充剂与主药伏立诺他混合均匀，再将上述已混合好的粉末制得软材，制粒，干燥，整粒，加入处方量的润滑剂，混合均匀，制备成胶囊剂。
试验结果，见表2。
表2伏立诺他胶囊处方一相关指标考察结果
| 考察项目 | 处方一 |
| 颗粒流动性(休止角) | 28.65° |
| 颗粒干燥失重(％) | 2.1 |
| 溶出度(％) | 75.26％ |
备注：溶出度测定法暂采用：《中国药典》2005版附录XC溶出度测定法第二法，以2％吐温80溶液900ml为溶出介质，转速为100转/分，经45分钟取样检测。
讨论：
上述处方溶出效果不太理想，所以考虑增加崩解剂交联羧甲基纤维素钠的用量，加强崩解作用。根据以上分析，进行了处方二的研究。
2、处方二
制备工艺：同处方一。
试验结果，见表3。
表3伏立诺他胶囊处方二相关指标考察结果
| 考察项目 | 处方二 |
| 颗粒流动性(休止角) | 29.83 |
| 颗粒干燥失重(％) | 2.3 |
| 溶出度(％) | 70.49％ |
备注：溶出度测定法同处方一。
讨论：增加崩解剂的用量对样品的溶出并无明显改善，溶出效果依然不理想，所以考虑在处方中调节填充剂的用量，能否改善样品胶囊的崩解及溶出效果。根据以上分析，进行了处方三的研究。
3、处方三
制备工艺：同处方一。
试验结果，见表4。
表4伏立诺他胶囊处方三相关指标考察结果
| 考察项目 | 处方三 |
| 颗粒流动性(休止角) | 27.13° |
| 颗粒干燥失重(％) | 1.8 |
| 溶出度(％) | 72.45％ |
备注：溶出度测定法同处方一。
讨论：上述处方中调节了填充剂的用量，但溶出效果并没有明显改善。由此可见单一的改变辅料的用量不能有效改善样品的溶出度。因此我们同时改变了崩解剂和填充剂的用量，设计试验。
注：再经过若干次摸索实验，得到下述处方。
4、处方四
制备工艺：同处方一。
5、处方五
制备工艺：同处方一。
结果：以上两处方试验结果分别见表5
表5伏立诺他胶囊处方四相关指标考察结果
| 考察项目 | 处方四 | 处方五 |
| 颗粒流动性(休止角) | 28.77° | 29.03° |
| 颗粒干燥失重(％) | 1.64 | 1.48 |
| 溶出度(％) | 80.08 | 84.52％ |
为改善本品对胶囊的崩解作为，保证其溶出的均一性，我们设计试验，在处方四、五的基础上，进行优选实验，试验如下：
处方六
处方七
制备工艺：同处方一。
结果：以上两处方试验结果分别见表6。
表6伏立诺他胶囊处方九相关指标考察结果
| 考察项目 | 处方六 | 处方七 |
| 颗粒流动性(休止角) | 28.12° | 29.23° |
| 颗粒干燥失重(％) | 1.53 | 1.52 |
| 溶出度(％) | 86.20 | 91.81 |
注：上述实验是多次实验中的代表性实验。
注：按照上述实验方法，筛选其他固体制剂的处方，实验结果与上述实验结果相近。
结论：通过上述实验得到伏立诺他固体制剂的处方为：伏立诺他与填充剂的重量比为1∶0.9-4.5，伏立诺他与崩解剂的重量比为1∶0.0834-0.4170，伏立诺他与润滑剂的重量比为1∶0.0166-0.0830；优选为伏立诺他与填充剂的重量比为1∶0.9-1.8，伏立诺他与崩解剂的重量比为1∶0.0834-0.1668，伏立诺他与润滑剂的重量比为1∶0.0166-0.0332；更优选为伏立诺他与填充剂的重量比为1∶1.35，伏立诺他与崩解剂的重量比为1∶0.125，伏立诺他与润滑剂的重量比为1∶0.025。
三、制备实施例
实施例1
伏立诺他100g，填充剂90g，崩解剂8.34g，润滑剂1.66g。
按照固体制剂常规方法制备。
其中固体制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂或微丸剂。
上述所述药用辅料的填充剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的填充剂。包括但不限于乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或几种
上述所述药用辅料的崩解剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的崩解剂。包括但不限于羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素一种或几种。
上述所述药用辅料的润滑剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的润滑剂。包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或几种。
实施例2
伏立诺他100g，填充剂450g，崩解41.70g，润滑剂8.30g。
按照固体制剂常规方法制备。
其中固体制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂或微丸剂。
上述所述药用辅料的填充剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的填充剂。包括但不限于乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或几种
上述所述药用辅料的崩解剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的崩解剂。包括但不限于羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素一种或几种。
上述所述药用辅料的润滑剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的润滑剂。包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或几种。
实施例3
伏立诺他100g，填充剂97g，崩解剂8.92g，润滑剂1.94g。
按照固体制剂常规方法制备。
其中固体制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂或微丸剂。
上述所述药用辅料的填充剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的填充剂。包括但不限于乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或几种
上述所述药用辅料的崩解剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的崩解剂。包括但不限于羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素一种或几种。
上述所述药用辅料的润滑剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的润滑剂。包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或几种。
实施例4
伏立诺他100g，填充剂439g，崩解剂4057g，润滑剂8.07g。
按照固体制剂常规方法制备。
其中固体制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂或微丸剂。
上述所述药用辅料的填充剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的填充剂。包括但不限于乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或几种
上述所述药用辅料的崩解剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的崩解剂。包括但不限于羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素一种或几种。
上述所述药用辅料的润滑剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的润滑剂。包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或几种。
实施例5
伏立诺他100g，填充剂180g，崩解剂16.68g，润滑剂3.32g。
按照固体制剂常规方法制备。
其中固体制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂或微丸剂。
上述所述药用辅料的填充剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的填充剂。包括但不限于乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或几种
上述所述药用辅料的崩解剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的崩解剂。包括但不限于羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素一种或几种。
上述所述药用辅料的润滑剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的润滑剂。包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或几种。
实施例6
伏立诺他100g，填充剂160g，崩解剂15.90g，润滑剂2.98g。
按照固体制剂常规方法制备。
其中固体制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂或微丸剂。
上述所述药用辅料的填充剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的填充剂。包括但不限于乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或几种
上述所述药用辅料的崩解剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的崩解剂。包括但不限于羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素一种或几种。
上述所述药用辅料的润滑剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的润滑剂。包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或几种。
实施例7
伏立诺他100g，填充剂130g，崩解剂12.09g，润滑剂2.50g。
按照固体制剂常规方法制备。
其中固体制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂或微丸剂。
上述所述药用辅料的填充剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的填充剂。包括但不限于乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或几种
上述所述药用辅料的崩解剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的崩解剂。包括但不限于羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素一种或几种。
上述所述药用辅料的润滑剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的润滑剂。包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或几种。
实施例8
伏立诺他100g，填充剂135g，崩解剂12.5g，润滑剂2.5g。
按照固体制剂常规方法制备。
其中固体制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂或微丸剂。
上述所述药用辅料的填充剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的填充剂。包括但不限于乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或几种
上述所述药用辅料的崩解剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的崩解剂。包括但不限于羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素一种或几种。
上述所述药用辅料的润滑剂包括但不限于药剂学中制备固体制剂常用的润滑剂。包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或几种。
注：本发明所要求保护的具体技术方案，不限于上述实施例所表达的技术方案的具体组合。
本领域的技术人员可以对本申请发明描述的优选方案进行各种变化和更改，这种变化和更改可以在不背离本发明实质和范围且不减小其优点的情况下进行；因此，本发明申请权利要求覆盖上述这种变化和更改，包括但不限于等同方式。
Claims (4)
1.一种伏立诺他固体制剂，其组成为原料药伏立诺他和药用辅料，药用辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂，其特征在于伏立诺他与填充剂的重量比为1∶0.9-4.5，伏立诺他与崩解剂的重量比为1∶0.0834-0.4170，伏立诺他与润滑剂的重量比为1∶0.0166-0.0830。
2.根据权利要求1所述的一种伏立诺他固体制剂，其中伏立诺他与填充剂的重量比为1∶0.9-1.8，伏立诺他与崩解剂的重量比为1∶0.0834-0.1668，伏立诺他与润滑剂的重量比为1∶0.0166-0.0332。
3.根据权利要求1所述的一种伏立诺他固体制剂，其中伏立诺他与填充剂的重量比为1∶1.35，伏立诺他与崩解剂的重量比为1∶0.125，伏立诺他与润滑剂的重量比为1∶0.025。
4.根据权利要求1、2、3任一项所述的一种伏立诺他固体制剂，其中固体制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂或微丸剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20101103 |