CN101873856A - 一种用于抑制树突细胞成熟的包含光甘草定或光甘草定衍生物的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于抑制树突细胞成熟的药物组合物，其包括光甘草定或光甘草定衍生物作为活性成分。光甘草定不仅抑制树突细胞成熟还抑制T淋巴细胞激活。因此，光甘草定或其衍生物可以是用于抑制树突细胞成熟的药物组合物、用于免疫调节的组合物和用于预防和治疗自身免疫病的组合物的活性成分，并且可有效地用于治疗自身免疫病。
Description
【技术领域】
本发明涉及一种用于抑制树突细胞成熟的药物组合物，用于免疫调节的组合物，用于预防和治疗自身免疫病的组合物，其包含光甘草定或光甘草定衍生物作为活性成分，以及一种使用它们治疗自身免疫病的方法。
【背景技术】
树突细胞是强力的抗原提呈细胞，其诱导和调节适应性免疫应答。树突细胞见于多种组织和淋巴器官中，并在缺乏抗原或炎症时作为未成熟细胞存在。这些未成熟的树突细胞非常善于俘获抗原但在通过提呈抗原激活T淋巴细胞方面的能力很差。这些未成熟的树突细胞可通过由细菌感染所引起的炎症反应产物诸如脂多糖或CpG和炎性细胞因子诸如TNF-α和IL-1而发育成熟。在树突细胞成熟期间，表面分子诸如MHC(主要组织相容性复合物)或CD80、CD86和CD40的表达增加，同时粘附分子和趋化因子受体的表达也增加。细胞因子受体的表达为树突细胞从外周组织转移至血管中并转移至淋巴器官铺设了道路。转移至淋巴器官的树突细胞将抗原提呈至T淋巴细胞以诱导T淋巴细胞的激活。
除了诱导免疫应答以外，树突细胞经不同的机制诱导免疫耐受。由于树突细胞的这种相反的功能，预期树突细胞可能参与自体免疫病的发展。事实上，当将从具有自身免疫病的动物中分离的树突细胞或人工促熟的树突细胞施用于正常动物时，强有力地诱导T淋巴细胞激活，并且其结果是发展自身免疫病(Dittel BN等人，免疫学杂志(J.Immunol.)，163，32-39，1999)。根据最近的报道，树突细胞的不断成熟和激活在自身免疫病诸如狼疮(lupus)和斯耶格伦综合征(Sjogren′s syndrome)的形成中具有一定的作用(Dall′era MC等人，风湿性疾病(Ann.Rheum.Dis.)，64，1692-1697，2005；Vogelsang P等人，斯堪的纳维亚免疫学杂志(Scand.J.Immunol.)，64，219-226，2006)。因此，抑制树突细胞成熟可能是治疗自身免疫病的有效方式(Dall′era MC等人，Ann.Rheum.Dis.，64，1692-1697，2005)。
甘草(Glycyrrhiza uralensis)是一种属蔷薇目(Rosales)，豆科的多年生植物，其是全世界使用的一种最有名的草药。甘草源自亚洲、南欧和地中海，并且广泛地分布在俄罗斯、西班牙、伊朗和印度。甘草的根是赤褐色的，并且深深地向下生长入地下。茎是有角的，但直立生长(strait-growing)约1cm。在7-8月间开1.4-2.5cm紫色花。根是甜的，因此它们已经被用作甜味剂。甘草在亚洲和欧洲已经被用作解毒剂、镇痛剂和祛痰剂。其也已经被用作用于过敏性炎症的治疗剂。甘草的主要成分是甘草甜素、甘草亭酸和光甘草定。甘草甜素和甘草亭酸的味道是甜的，并且具有抗炎作用。光甘草定是多酚类黄酮，其是甘草提取物的疏水级分的主要成分。已知光甘草定还抑制黑素原生成，因此其用作增白化妆品的原料。还有报道光甘草定激活巨噬细胞并抑制炎性细胞因子的分泌，表明其具有抗炎活性(Kang JS等人，药物实验治疗杂志(J.Pharm.Exp.Ther.)，312，1187-1194，2005)。然而，还没有光甘草定参与树突细胞激活的报道。
本发明人通过证实光甘草定对已知参与各种免疫应答的树突细胞激活的作用而完成了本发明。
【公开内容】
【技术问题】
本发明的目的是提供一种用于抑制树突细胞成熟的药物组合物，用于免疫调节的组合物，用于预防和治疗自身免疫病的组合物，其包括光甘草定或光甘草定衍生物作为活性成分，以及一种使用它们治疗自身免疫病的方法。
【技术方案】
为了达到上述目的，本发明提供了一种包括光甘草定或光甘草定衍生物作为活性成分的用于抑制树突细胞成熟的药物组合物，及其制备方法。
本发明还提供了一种包括光甘草定或光甘草定衍生物作为活性成分的用于免疫调节的组合物。
本发明还提供了一种使用光甘草定或光甘草定衍生物用于免疫调节的方法。
本发明还提供了一种包括光甘草定或光甘草定衍生物作为活性成分的用于治疗自身免疫病的组合物。
本发明进一步提供了一种包括光甘草定或光甘草定衍生物作为活性成分的用于预防自身免疫病的保健食品和保健饮料用组合物。
另外，本发明提供了一种治疗自身免疫病的方法。
本发明涉及包括光甘草定或光甘草定衍生物作为活性成分的用于抑制树突细胞成熟的药物组合物。光甘草定具有增加由脂多糖诱导的树突细胞的表面因子表达、树突细胞的吞噬作用、IL-12的分泌和T淋巴细胞激活的作用。因此，本发明的药物组合物可有效地用于治疗各种自身免疫病。
下面，详细地说明本发明。
为了研究光甘草定对树突细胞成熟的作用，获自C57B/6小鼠的未成熟树突细胞用脂多糖处理以诱导树突细胞成熟，接着用光甘草定处理。
首先，研究树突细胞的一种细胞表面因子MHC-II的表达。结果，在被脂多糖刺激的未成熟树突细胞中，与对照组相比MHC-II表达显著增加。同时，在用脂多糖和光甘草定共处理的实验组中MHC-II表达的减少是光甘草定剂量依赖性的(见图1)。因此，证实当光甘草定处理被脂多糖促熟的树突细胞时，树突细胞成熟可被剂量依赖性地抑制。
未成熟树突细胞具有优异的吞噬活性，而成熟树突细胞的吞噬活性差。因此，本发明人研究了光甘草定对树突细胞的吞噬活性的作用。结果在被脂多糖促熟的树突细胞中，与对照相比吞噬活性减小。但在使用脂多糖和光甘草定共处理的实验组中，吞噬活性减小的抑制是光甘草定剂量依赖性的(见图2)。上面的结果表明由脂多糖引起的树突细胞成熟可被光甘草定抑制。
成熟树突细胞的最重要的功能之一是分泌细胞因子。本发明人研究了光甘草定对IL-12分泌的作用，IL-12是参与T淋巴细胞激活的重要细胞因子之一。
结果，在用脂多糖处理的树突细胞中，与对照相比IL-12分泌增加。同时，在用脂多糖和光甘草定共处理的实验组中IL-12分泌的减少是光甘草定剂量依赖性的(见图3)。
从上面的结果，证实光甘草定抑制树突细胞成熟。
成熟树突细胞最重要的免疫相关功能是激活T淋巴细胞。因此，本发明人研究了光甘草定对树突细胞激活T淋巴细胞的作用。
结果，在用脂多糖处理的树突细胞中，与对照组相比T淋巴细胞激活增加。同时，在用脂多糖和光甘草定共处理的实验组中T淋巴细胞激活被显著抑制(见图4)。
本发明人还测定了从T细胞分泌的细胞因子IFN-γ和IL-4的分泌。
结果，在用脂多糖处理的树突细胞中，与对照组相比，那些细胞因子的分泌大幅度增加。同时，在用脂多糖和光甘草定共处理的实验组中IFN-γ和IL-4的分泌被显著抑制(见图5和图6)。
上面的结果表明光甘草定不仅抑制树突细胞成熟，而且还抑制T淋巴细胞激活。因此，预期含有光甘草定作为活性成分的药物组合物是抑制树突细胞成熟的有效药剂。
本发明还提供了含有光甘草定或光甘草定衍生物作为活性成分的用于抑制树突细胞成熟或用作树突细胞成熟的抑制剂的药物组合物。
本文中的光甘草定优选地由下面的式1表示：
<式1>
其中，R和R1独立地是H或烷基。
光甘草定衍生物是选自由光甘草素(glabrene)、欧甘草素(Hispaglabridin)A、欧甘草素B、4-O-甲基光甘草定、2′-O-甲基光甘草定、2′，4′-O-甲基光甘草定和3′-羟基-4′O-甲基光甘草定组成的组中的一种或多种化合物，但不一定限于它们，并且可使用本领域技术人员所知晓的任意光甘草定衍生物。在本发明的一个优选的实施方案中，说明了光甘草定单独的作用，但本领域技术人员要理解，光甘草定衍生物具有与光甘草定相同的作用。
光甘草定或光甘草定衍生物优选地提取自甘草，但不一定限于其，并且可使用任意的市售化合物(光甘草定或其衍生物)。
在本发明的用于抑制树突细胞成熟或用作树突细胞成熟的抑制剂的药物组合物中光甘草定或光甘草定衍生物的优选含量为按该组合物总重量计0.1-50重量％，但不一定限于此。
光甘草定或光甘草定衍生物可原样使用或作为药学可接受的盐的形式使用。在本发明中，可使用任意的可接受的非毒性盐而没有限制，例如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸(metalsulfonic acid)、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸等。
本发明的用于抑制树突细胞成熟的药物组合物可单独给药或与外科手术操作、激素疗法、化疗和生物调节剂一起施用。
本发明的用于抑制树突细胞成熟或用作树突细胞成熟的抑制剂的药物组合物除光甘草定或光甘草定衍生物以外，可包括一种或多种与光甘草定或光甘草定衍生物具有相同或相似功能的有效成分。对于药学可接受的载体，可使用盐水、蒸馏水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、缓冲盐水、葡萄糖溶液、麦芽糊精溶液、甘油、乙醇、脂质体和混合物。如果需要，可另外地加入一般添加剂诸如抗氧化剂、缓冲剂和抗微生物剂。本发明的用于抑制树突细胞成熟或用作树突细胞成熟的抑制剂的药物组合物可通过与通常使用的稀释剂或赋形剂混合而制备用于口服或胃肠外给药，上述稀释剂或赋形剂如填料、增量剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂和表面活性剂。该组合物可进一步根据成分以适当的形式遵照雷明顿制药科学(最新版)，麦克出版公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州(Remington’s Pharmaceutical Science(the newest edition)，Mack Publishing Company，Easton PA)中所提供的方法制备。
本发明的用于抑制树突细胞成熟或用作树突细胞成熟的抑制剂的药物组合物可经口服或胃肠外(例如，静脉内、皮下注射、局部或腹膜内注射)给药。该组合物的有效剂量可根据体重、年龄、性别、健康状况、饮食、给药频率、给药方法、排泄和疾病的严重性来确定。剂量单位可含有，例如，1、2、3或4个单次剂量或1/2、1/3或1/4的单次剂量。单次剂量优选地含有一次施用中所给予的活性化合物的量，并且通常对应于日剂量的全部、1/2、1/3或1/4。
本发明的用于抑制树突细胞成熟或用作树突细胞成熟的抑制剂的药物组合物被评价为安全的物质，因为估计的LD50值大大地高于大鼠中的5g/kg，大鼠的LD50是使用经口服给药检测的大鼠通过急性毒性测定而确定的。有效剂量为每天0.5-6mg/kg，优选每天3mg/kg，并且给药频率优选地为一天1-3次。然而，剂量不限于此，并且可根据患者的状况和疾病的严重性来调整。
本发明还提供了一种使用光甘草定或光甘草定衍生物抑制树突细胞成熟的方法。
本文中的光甘草定或光甘草定衍生物可来源于甘草，但可使用任意市售的光甘草定或光甘草定衍生物。抑制树突细胞成熟的方法包括口服给予或胃肠外(例如，静脉内，皮下注射、局部或腹膜内注射)给予光甘草定或光甘草定衍生物的步骤。此时，光甘草定或光甘草定衍生物的含量为按要口服或胃肠外给药的该组合物的总重量计0.1-50重量份，但不一定限于此。光甘草定或光甘草定衍生物可原样使用或作为药学可接受的盐的形式使用。在本发明中，可使用任意的可接受的非毒性盐而没有限制，例如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸等。
本发明的用于抑制树突细胞成熟或用作树突细胞成熟的抑制剂的药物组合物可单独给药或与外科手术操作、激素疗法、化疗和生物调节剂一起施用。
本发明还提供了包括光甘草定或光甘草定衍生物作为活性成分的用于免疫调节的组合物。
本发明的光甘草定或光甘草定衍生物可有效地用作用于免疫调节的组合物，因为其有效地抑制树突细胞成熟。
本文中的光甘草定优选地由下面的式1表示：
<式1>
其中，R和R1独立地是H或烷基。
光甘草定衍生物是选自由光甘草素、欧甘草素A、欧甘草素B、4-O-甲基光甘草定、2′-O-甲基光甘草定、2′，4′-O-甲基光甘草定和3′-羟基-4′O-甲基光甘草定组成的组中的一种或多种化合物，但不一定限于它们，并且可使用本领域技术人员所知晓的任意光甘草定衍生物。在本发明的一个优选的实施方案中，说明了光甘草定单独的作用，但本领域技术人员要理解，光甘草定衍生物具有与光甘草定相同的作用。
光甘草定或光甘草定衍生物优选地提取自甘草，但不一定限于其，并且可使用任意的市售化合物(光甘草定或其衍生物)。
光甘草定或光甘草定衍生物的优选含量为按用于免疫调节的组合物的总重量计0.1-50重量份，但不一定限于此。
光甘草定或光甘草定衍生物可原样使用或作为药学可接受的盐的形式使用。在本发明中，可使用任意的可接受的非毒性盐而没有限制，例如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸等。
用于免疫抑制的组合物可单独给药或与外科手术操作、激素疗法、化疗和生物调节剂一起施用。
本发明的用于免疫调节的组合物除光甘草定或光甘草定衍生物以外，可包括一种或多种与光甘草定或光甘草定衍生物具有相同或相似功能的有效成分。对于药学可接受的载体，可使用盐水、蒸馏水、林格氏溶液、缓冲盐水、葡萄糖溶液、麦芽糊精溶液、甘油、乙醇、脂质体和混合物。如果需要，可另外地加入一般添加剂诸如抗氧化剂、缓冲剂和抗微生物剂。本发明的用于抑制树突细胞成熟或用作树突细胞成熟的抑制剂的药物组合物可通过与通常使用的稀释剂或赋形剂混合而制备用于口服或胃肠外给药，上述稀释剂或赋形剂如填料、增量剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂和表面活性剂。该组合物可进一步根据成分以适当的形式遵照雷明顿制药科学(最新版)，麦克出版公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州(Remington’sPharmaceutical Science(the newest edition)，Mack Publishing Company，Easton PA)中所提供的方法制备。
本发明的用于免疫调节的组合物可经口服或胃肠外(例如，静脉内、皮下注射、局部或腹膜内注射)给药。该组合物的有效剂量可根据体重、年龄、性别、健康状况、饮食、给药频率、给药方法、排泄和疾病的严重性来确定。剂量单位可含有，例如，1、2、3或4个单次剂量或1/2、1/3或1/4的单次剂量。单次剂量优选地含有一次施用中所给予的活性化合物的量，并且通常对应于日剂量的全部、1/2、1/3或1/4。
本发明的用于免疫调节的组合物被评价为安全的物质，因为估计的LD50值大大地高于大鼠中的5g/kg，大鼠的LD50是使用经口服给药检测的大鼠通过急性毒性测定而确定的。有效剂量为每天0.5-6mg/kg，优选每天3mg/kg，并且给药频率优选地为一天1-3次。然而，剂量不限于此，并且可根据患者的状况和疾病的严重性来调整。
本发明还提供了使用光甘草定或光甘草定衍生物用于免疫调节的方法。
本文中的光甘草定或光甘草定衍生物可来源于甘草，但可使用任意市售的光甘草定或光甘草定衍生物。用于免疫调节的方法包括口服给予或胃肠外(例如，静脉内，皮下注射、局部或腹膜内注射)给予光甘草定或光甘草定衍生物的步骤。此时，光甘草定或光甘草定衍生物的含量为按要口服或胃肠外给药的该组合物的总重量计0.1-50重量份，但不一定限于此。光甘草定或光甘草定衍生物可原样使用或作为药学可接受的盐的形式使用。在本发明中，可使用任意的可接受的非毒性盐而没有限制，例如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸等。
本发明还提供了包括光甘草定或光甘草定衍生物作为活性成分的用于治疗自身免疫病的组合物。
已知树突细胞成熟参与了自身免疫病。因此，树突细胞成熟的抑制可以是自身免疫病的有效治疗方法。
本文的自身免疫病的实例为狼疮或斯耶格伦综合征。
本文中的光甘草定优选地由下面的式1表示：
<式1>
其中，R和R1独立地是H或烷基。
光甘草定衍生物是选自由光甘草素、欧甘草素A、欧甘草素B、4-O-甲基光甘草定、2′-O-甲基光甘草定、2′，4′-O-甲基光甘草定和3′-羟基-4′O-甲基光甘草定组成的组中的一种或多种化合物，但不一定限于它们，并且可使用本领域技术人员所知晓的任意光甘草定衍生物。在本发明的一个优选的实施方案中，说明了光甘草定单独的作用，但本领域技术人员要理解，光甘草定衍生物具有与光甘草定相同的作用。
光甘草定或光甘草定衍生物优选地提取自甘草，但不一定限于其，并且可使用任意的市售化合物(光甘草定或其衍生物)。
光甘草定或光甘草定衍生物的优选含量为按用于治疗自身免疫病的组合物的总重量计0.1-50重量份，但不一定限于此。
光甘草定或光甘草定衍生物可原样使用或作为药学可接受的盐的形式使用。在本发明中，可使用任意的可接受的非毒性盐而没有限制，例如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸等。
用于治疗自身免疫病的组合物可单独给药或与外科手术操作、激素疗法、化疗和生物调节剂一起施用。
本发明的用于治疗自身免疫病的组合物除光甘草定或光甘草定衍生物以外，可包括一种或多种与光甘草定或光甘草定衍生物具有相同或相似功能的有效成分。对于药学可接受的载体，可使用盐水、蒸馏水、林格氏溶液、缓冲盐水、葡萄糖溶液、麦芽糊精溶液、甘油、乙醇、脂质体和混合物。如果需要，可另外地加入一般添加剂诸如抗氧化剂、缓冲剂和抗微生物剂。本发明的用于抑制树突细胞成熟或用作树突细胞成熟的抑制剂的药物组合物可通过与通常使用的稀释剂或赋形剂混合而制备用于口服或胃肠外给药，上述稀释剂或赋形剂如填料、增量剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂和表面活性剂。该组合物可进一步根据成分以适当的形式遵照雷明顿制药科学(最新版)，麦克出版公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州(Remington’sPharmaceutical Science(the newest edition)，Mack Publishing Company，Easton PA)中所提供的方法制备。
本发明的用于治疗自身免疫病的组合物可经口服或胃肠外(例如，静脉内、皮下注射、局部或腹膜内注射)给药。该组合物的有效剂量可根据体重、年龄、性别、健康状况、饮食、给药频率、给药方法、排泄和疾病的严重性来确定。剂量单位可含有，例如，1、2、3或4个单次剂量或1/2、1/3或1/4的单次剂量。单次剂量优选地含有一次施用中所给予的活性化合物的量，并且通常对应于日剂量的全部、1/2、1/3或1/4。
本发明的用于治疗自身免疫病的组合物被评价为安全的物质，因为估计的LD50值大大地高于大鼠中的5g/kg，大鼠的LD50是使用经口服给药检测的大鼠通过急性毒性测定而确定的。有效剂量为每天0.5-6mg/kg，优选每天3mg/kg，并且给药频率优选地为一天1-3次。然而，剂量不限于此，并且可根据患者的状况和疾病的严重性来调整。
本发明进一步提供了包括光甘草定或光甘草定衍生物作为活性成分的用于预防自身免疫病的保健食品和保健饮料用组合物。
本发明的光甘草定或光甘草定衍生物可用作食品添加剂。在此情况下，光甘草定或光甘草定衍生物可原样加入或根据常规方法与其他的食品成分混合。活性成分的混合比可根据目的用途来调整。通常，为了生产保健食品或饮料，光甘草定或光甘草定衍生物优选地按0.1～15重量份，更优选地0.1～10重量份加入。然而，如果需要长期给药以用于保健和卫生或调节健康状况，其含量可低于上述范围，但也可接受较高的含量，因为光甘草定或光甘草定衍生物已经被证明是非常安全的。
本文中的食品不受限制。例如，光甘草定或光甘草定衍生物可加入至肉、香肠、面包、巧克力、糖果、小吃、饼干、比萨饼、拉面(ramyuns)、面粉食品、口香糖、包括冰淇淋的乳制品、汤、饮料、茶、酒(drink)、酒精饮料(alcohol drinks)和复合维生素(vitamin complex)等，并且在广义上，可包括可应用于保健食品的生产中的几乎每一种食品。
本发明的保健饮料用组合物类似于其他饮料，可另外地包括各种调味品或天然碳水化合物等。上述的天然碳水化合物可以是一种单糖诸如葡萄糖和果糖，二糖诸如麦芽糖和蔗糖，多糖诸如糊精和环糊精，和葡萄糖醇(glucose alcohol)诸如木糖醇(xilytole)、山梨糖醇和赤藓糖醇。除此之外，可包含天然甜味剂诸如奇甜蛋白(thaumatin)和甜叶菊(stevia)提取物，和合成甜味剂诸如糖精和阿司帕坦(aspartame)作为甜味剂。天然碳水化合物的含量优选为100ml组合物中0.01-0.04g，且更优选地0.02-0.03g。
除了上面提到的成分以外，本发明的光甘草定或光甘草定衍生物可包括各种营养素、维生素、矿物、调味剂、着色剂、果胶酸及其盐、藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增粘剂(protective colloidal viscosifiers)、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇、用来加入至苏打中的碳酸化器(carbonator)等。本发明的光甘草定或光甘草定衍生物也可包括天然果汁、水果饮料和/或可加入至蔬菜饮料中的水果果肉。所有提到的成分可单一地加入或一起加入。这些成分的混合比没有关系，但通常，每种成分可按每100重量份的本发明的光甘草定或光甘草定衍生物001-0.1重量份加入。
另外，本发明提供了一种用于治疗自身免疫病的方法，包括将用于抑制树突细胞成熟的药物组合物施用于受试者的步骤。
本文中的受试者可以是人或除人之外的哺乳动物，并且优选地选自由小鼠、大鼠、豚鼠、猪、兔、猴和黑猩猩组成的组，但不一定限于此。
该组合物可经口服或胃肠外(例如，静脉内、皮下注射、局部或腹膜内注射)给药。该组合物的有效剂量可根据体重、年龄、性别、健康状况、饮食、给药频率、给药方法、排泄和疾病的严重性来确定。剂量单位可含有，例如，1、2、3或4个单次剂量或1/2、1/3或1/4的单次剂量。单次剂量优选地含有一次施用中所给予的活性化合物的量，并且通常对应于日剂量的全部、1/2、1/3或1/4。
本文的自身免疫病的实例为狼疮或斯耶格伦综合征。
【有益效果】
本发明有利于制备包括光甘草定或光甘草定衍生物作为活性成分的用于抑制树突细胞成熟的药物组合物，用于免疫调节的组合物以及用于治疗自身免疫病的组合物。本发明的药物组合物可有效地用于预防和治疗自身免疫病，包括狼疮和斯耶格伦综合征。
【附图说明】
本发明的优选实施方案的应用参照附图进行最佳地理解，其中：
图1是一组图示光甘草定对由脂多糖的处理所引起的树突细胞的表型改变的抑制作用的图。
图2是一组图示光甘草定对由脂多糖的处理所引起的树突细胞的吞噬活性的抑制作用的图。
图3是图示光甘草定对由脂多糖的处理所诱导的树突细胞的IL-12分泌的抑制作用的图。
图4是图示光甘草定对由脂多糖的处理所诱导的树突细胞的T淋巴细胞激活活性的抑制作用的图。
图5是图示光甘草定对由脂多糖的处理所诱导的的树突细胞的IFN-γ表达的抑制作用的图。
图6是图示光甘草定对由脂多糖的处理所诱导的的树突细胞的IL-4表达的抑制作用的图。
【本发明的实施方式】
在下面的实施例中说明性地显示本发明的实际和目前优选的实施方案。
然而，要理解的是，本领域技术人员在理解了本公开内容后，可在本发明的精神和范围内作出改动和改进。
实施例1：光甘草定对脂多糖诱导的树突细胞成熟的作用
<1-1>实验动物的制备
将重量为18-22g的C57BL/6雌性小鼠(Dae Han Biolink Co.，Ltd.，忠清北道(Chungcheongbuk-do)，韩国)用作实验动物。小鼠在要求的条件(温度：21±2℃，昼/夜：12小时昼/夜周期)下在动物实验室中适应环境7天，并提供自由进食和饮水。
<1-2>树突细胞的制备
从C57BL/6小鼠(Orient Bio Inc.，城南市(Seongnam-si)，韩国)中分离骨髓细胞，然后以1×106细胞/ml的密度培养。向其中加入2ng/ml浓度的GM-CSF，接着继续培养8天以获得未成熟树突细胞。
<1-3>光甘草定对树突细胞的细胞表面因子的表达的作用
光甘草定(Wako Pure Chemicals，大阪(Osaka)，日本)以5-20g/ml的浓度加入至实施例<1-2>中获得的未成熟树突细胞，然后向其中加入1g/ml浓度的脂多糖(Sigma-Aldrich，圣路易斯(St.Louis)，美国)，接着培养48小时。在培养结束后，回收细胞，用抗体(BD Biosciences，圣何塞(San Jose)，美国)诸如FITC(异硫氰酸荧光素)-CD11c、PE(R-藻红蛋白)-CD80、PE-CD86和PE-MHC II处理，紧接着使用流式细胞仪分析。结果通过MFI(平均荧光强度)表示。当MFI值增加时，表面因子的表达增加，并且树突细胞成熟也是如此。CD11c是在树突细胞中选择性表达的表面因子，并且CD80、CD86和MHC-II是当树突细胞成熟时表达增加的表面因子。
结果，在对照中MHC-II的表达水平为28.86，在脂多糖处理组中为42.55，但在用脂多糖和光甘草定共处理的实验组中该表达剂量依赖性地降低至43.48，40.48，35.07和29.77。在对照中CD80的表达水平为11.53，但在脂多糖处理组中增加至22.64，而在用脂多糖和光甘草定共处理的实验组中剂量依赖性地降低至17.38，14.60，11.59和6.45。在对照中CD86的表达水平为7.59，但在脂多糖处理组中增加至43.32，而在用脂多糖和光甘草定共处理的实验组中剂量依赖性地降低至40.15，39.67，13.75和6.83(图1)。上述结果表明当光甘草定处理由脂多糖促熟的树突细胞时，光甘草定剂量依赖性地抑制树突细胞成熟。
<1-4>光甘草定对树突细胞的吞噬细胞的作用
未成熟树突细胞具有优异的吞噬活性，但一旦它们成熟，吞噬活性下降。如实施例<1-3>的结果所示，由于光甘草定抑制脂多糖诱导的树突细胞成熟，通过脂多糖的处理，吞噬活性下降较少。因此，本发明人进行了下面的实验以证明上述结论。
光甘草定以5-20g/ml的浓度加入至实施例<1-2>中获得的未成熟树突细胞，然后向其中加入1g/ml浓度的脂多糖，接着培养48小时。在培养结束后，回收细胞，用0.7mg/ml浓度的FITC-葡聚糖(Sigma-Aldrich，圣路易斯(St.Louis)，美国)处理2小时，接着使用流式细胞仪分析。洗涤细胞以清除剩余的FITC-葡聚糖。进行流式细胞测定以测量引入至树突细胞中的抗原量。使用选择性地结合树突细胞的PE-CD11c进行双重染色，用于在选择性地分离树突细胞后分析抗原俘获率。
结果，在37℃下培养2小时后，未成熟树突细胞(对照组)的抗原俘获率为26.91％，并且用脂多糖处理的树突细胞的抗原俘获率为11.48％。同时，用脂多糖和光甘草定共处理的树突细胞的抗原俘获率剂量依赖性地减少至12.05，13.78，15.09和17.94(图2)。上述结果表明由脂多糖诱导的树突细胞成熟可被光甘草定抑制。当细胞在4℃下培养时，细胞的抗原俘获完全停止，并且细胞的抗原俘获率低至4.94-7.59％。这表明抗原俘获是一种主动进行的免疫应答。
<1-5>光甘草定对由树突细胞产生的细胞因子的作用
成熟树突细胞的最重要功能之一是诱导细胞因子分泌。特别地，IL-12分泌在树突细胞激活T淋巴细胞中具有重要的作用。因此，未成熟树突细胞用脂多糖和光甘草定处理以研究细胞因子分泌。
光甘草定以5-20g/ml的浓度加入至实施例<1-2>中获得的未成熟树突细胞，然后向其中加入1g/ml浓度的脂多糖，接着培养48小时。在培养结束后，获得培养溶液，并通过酶联免疫测定测量从树突细胞分泌的细胞因子。通过使用鼠IL-12p70DuoSet，鼠FN-DuoSet和鼠IL-4DuoSet(R&DSystems，明尼阿波利斯(Minneapolis)，美国)根据生产厂商的说明书进行测量。
结果，在对照中几乎没有IL-12分泌，但在用脂多糖处理组中IL-12分泌强烈增加。同时，在用脂多糖和光甘草定共处理组中，IL-12分泌被光甘草定剂量依赖性地抑制(图3)。上述结果表明树突细胞成熟被光甘草定抑制。单独用光甘草定处理的组中的IL-12分泌与对照相似。
实施例2：光甘草定对由脂多糖诱导的树突细胞的T淋巴细胞激活活性的作用
<2-1>光甘草定对树突细胞的T淋巴细胞激活活性的作用
成熟树突细胞的最重要的免疫相关功能是激活T淋巴细胞。未成熟树突细胞俘获抗原，接着成熟。然后，它们转移至含有T细胞的免疫系统以诱导T细胞的激活。激活的T细胞开始主动地增殖并分泌细胞因子。因此，本发明人用脂多糖和光甘草定处理未成熟树突细胞以测量T淋巴细胞的激活。
光甘草定以20g/ml的浓度加入至实施例<1-2>中获得的未成熟树突细胞，然后向其中加入1g/ml浓度的脂多糖，接着培养48小时。在培养结束后，回收细胞并与同种异体T细胞培养3天。对于最后16小时的培养，细胞用[3H]-胸苷处理以将放射性同位素引入至T细胞DNA中。然后，测量细胞增殖。
结果，在用脂多糖处理的树突细胞中观察到强力的T淋巴细胞增殖。但在用脂多糖和光甘草定共处理的树突细胞中，T淋巴细胞增殖被抑制(图4A)。在用光甘草定单独处理的组中的T淋巴细胞增殖类似于对照。
本发明人还研究了T细胞中分泌的细胞因子，IFN-γ和IL-4的水平。
结果，在与用脂多糖处理的树突细胞共培养的T淋巴细胞中细胞因子分泌显著增加，而在与用脂多糖和光甘草定两者处理的树突细胞共培养的T淋巴细胞中细胞因子分泌(IFN-γ，图5，以及IL-4，图6)被抑制。
上述结果表明光甘草定可抑制由脂多糖诱导的树突细胞成熟，以及T淋巴细胞激活。
实施例3：在经口服给药检测的大鼠中光甘草定的急性毒性
进行下面的实验以观察光甘草定在大鼠中是否具有急性毒性。6周龄SPF SD系大鼠用于急性毒性实验中。光甘草定悬浮在0.5％甲基纤维素溶液，并以5g/kg/15ml的剂量口服给予大鼠一次。观察大鼠的死亡、临床症状和体重变化，进行血液学试验和血液生化试验，并且在尸检期间用肉眼检查胸部和腹部的胃肠道器官中的任何异常体征。
结果显示检测化合物没有在大鼠中引起任何特异性的临床症状、体重变化或死亡。在血液学试验、血液生化试验和尸检中没有观察到改变。
因此，在本实验中使用的光甘草定被评价为安全的物质，因为它在大鼠中直至5g/kg的水平都没有引起任何毒性变化，并且在大鼠中其估计的LD50值远高于5g/kg。
下面说明本发明的组合物的制造实施例。
制造实施例1：药物制剂的制备
<1-1>散剂的制备
光甘草定 2g
乳糖 1g
通过混合上述各组分，根据用于制备散剂的常规方法将它们填充在密封包装中而制备散剂。
<1-2>片剂的制备
光甘草定 100mg
玉米淀粉 100mg
乳糖 100mg
硬脂酸镁 2mg
通过用于制备片剂的常规方法将所有上述组分混合而制备片剂。
<1-3>胶囊的制备
光甘草定 100mg
玉米淀粉 100mg
乳糖 100mg
硬脂酸镁 2mg
通过混合所有上述组分，根据用于制备胶囊的常规方法将它们填充在明胶胶囊中而制备胶囊。
<1-4>丸剂的制备
4-O-甲基光甘草定 1g
乳糖 1.5g
甘油 1g
木糖醇 0.5g
根据用于制备丸剂的常规方法混合所有上述各组分而制备丸剂。每个丸剂含有4g混合物。
<1-5>颗粒剂的制备
欧甘草素B 150mg
大豆提取物 50mg
葡萄糖 200mg
淀粉 600mg
所有上述组分混合，向其中加入100mg 30％乙醇。混合物在60℃下干燥，制备的颗粒剂填充在包装中。
制造实施例2：食品的制备
如下制备含有本发明的光甘草定的食品。
<2-1>烹饪用香料的制备
根据常规方法使用20～95重量份的本发明的光甘草定制备促进健康的烹饪用香料。
<2-2>番茄酱和沙司的制备
根据常规方法通过将0.2～1.0重量份的本发明的光甘草定与番茄酱或沙司混合而制备促进健康的番茄酱或沙司。
<2-3>面粉食品的制备
0.5～5.0重量份的本发明的光甘草定加入至面粉中。根据常规方法使用面粉混合物制备促进健康的食品诸如面包、蛋糕、饼干、薄脆饼干和面条。
<2-4>汤和汁的制备
0.1～5.0重量份的本发明的光甘草定加入至汤和汁中。通常常规方法使用该混合物制备促进健康的肉制品、汤和汁。
<2-5>碎牛肉的制备
根据常规方法将10重量份的本发明的光甘草定与碎牛肉混合而制备促进健康的碎牛肉。
<2-6>乳制品的制备
5～10重量份的本发明的光甘草定加入至乳中。根据常规方法使用该乳混合物制备促进健康的乳制品诸如奶油和冰淇淋。
<2-7>Sun-Sik的制备
根据常规方法将糙米、大麦、糯米和Yulmu(薏苡)凝胶化，干燥并粉碎从而获得60目粉末。
根据常规方法将黑大豆、黑芝麻和野生芝麻蒸煮并干燥，粉碎从而获得60目粉末。
根据下面的比例通过混合谷物、种子和光甘草定的干粉而制备Sun-Sik。
谷物(糙米：30重量份，Yulmu：15重量份，大麦：20重量份)，
种子(野生芝麻：7重量份，黑大豆：8重量份，黑芝麻：7重量份)，
光甘草定(3重量份)，
灵芝(0.5重量份)，
地黄(0.5重量份)
制造实施例3：饮料的制备
<3-1>保健饮料的制备
本发明的光甘草定与液态果糖(0.5％)，寡糖(2％)，糖(2％)，盐(0.5％)和水(75％)混合。充分混合后，混合物立即灭菌并填充在小容器诸如玻璃瓶、小瓶(pet bottle)等，从而制备保健饮料。
<3-2>蔬菜汁的制备
根据常规方法通过将5g本发明的光甘草定加入至1,000ml番茄汁或胡萝卜汁中而制备促进健康的蔬菜汁。
<3-3>果汁的制备
根据常规方法通过将1g本发明的光甘草定加入至1,000ml苹果汁或葡萄汁中而制备促进健康的果汁。
【工业应用性】
本发明有效地制备包括光甘草定或光甘草定衍生物作为活性成分的用于抑制树突细胞成熟的药物组合物，用于免疫调节的组合物和用于治疗自身免疫病的组合物。所述的药物组合物可有效地用于治疗自身免疫病。
本领域技术人员要理解，在前面的描述中公开的构思和具体实施方案可以很容易地被用作改动或设计其他实施方案而用于实施本发明的相同目的基础。本领域技术人员还要理解，这些等效的实施方案并不偏离如附带的权利要求所提出的本发明的精神和范围。
Claims (18)
1.一种用于抑制树突细胞成熟的组合物，包括光甘草定或光甘草定衍生物作为活性成分。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述光甘草定由下面的式1表示：
<式1>
其中，R和R1独立地是H或烷基。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述光甘草定衍生物是选自由光甘草素、欧甘草素A、欧甘草素B、4-O-甲基光甘草定、2′-O-甲基光甘草定、2′，4′-O-甲基光甘草定和3′-羟基-4′O-甲基光甘草定组成的组中的一种或多种化合物。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述光甘草定或光甘草定衍生物从甘草(Glycyrrhiza uralensis)中提取。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述活性成分的含量为按所述组合物的总重量计0.1-50重量份。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物另外地含有药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
7.一种抑制未成熟树突细胞成熟的方法，包括将光甘草定或光甘草定衍生物与树突细胞接触的步骤。
8.一种树突细胞成熟的抑制剂，包括光甘草定或光甘草定衍生物作为活性成分。
9.光甘草定或光甘草定衍生物在免疫调节或生产用于自身免疫病的治疗剂中的应用。
10.一种用于免疫调节的组合物，包括光甘草定或光甘草定衍生物作为活性成分。
11.一种用于免疫调节的方法，包括将光甘草定或光甘草定衍生物施用于受试者的步骤。
12.一种用于治疗自身免疫病的组合物，包括光甘草定或光甘草定衍生物作为活性成分。
13.根据权利要求12所述的用于治疗自身免疫病的组合物，其中所述自身免疫病是狼疮或斯耶格伦综合征。
14.一种治疗自身免疫病的方法，包括将光甘草定或光甘草定衍生物施用于受试者的步骤。
15.根据权利要求14所述的治疗自身免疫病的方法，其中所述受试者是人或任何其他的哺乳动物。
16.根据权利要求14所述的治疗自身免疫病的方法，其中所述自身免疫病是狼疮或斯耶格伦综合征。
17.一种用于预防自身免疫病的保健食品，包括光甘草定或光甘草定衍生物作为活性成分。
18.一种用于预防自身免疫病的保健饮料用组合物，包括光甘草定或光甘草定衍生物作为活性成分。
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| KR20090054052A (ko) | 2009-05-29 |
| KR100939052B1 (ko) | 2010-01-28 |
| WO2009069887A1 (en) | 2009-06-04 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20101027 |