CN101863918A - 一种水溶性双丙泊酚及其制备方法 - Google Patents

一种水溶性双丙泊酚及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种水溶性双丙泊酚及其制备方法。该水溶性双丙泊酚具有一定的通式结构。其制备方法为：丙泊酚与卤二酸及其衍生物在碱性条件下反应生成双酯，继而与磷酸、硫代磷酸及它们的衍生物反应得到水溶性双丙泊酚。引入两分子丙泊酚，减少了磷的摄入，起效更快，本发明的原料易得、反应条件温和、操作简便、易于工业化生产。制成的注射剂，水溶性好，稳定性高，扩大了药物的使用人群。避免了丙泊酚乳剂在热力学和动力学不稳定性，易于污染和滋生微生物，贮存和使用不便缺点，又可减少或去除注射疼痛。且减少了磷的摄入，起效更快。

Description

一种水溶性双丙泊酚及其制备方法
技术领域
本发明涉及化工制药领域，尤其涉及一种水溶性双丙泊酚及制备方法。
背景技术
丙泊酚是一种广泛使用的全身静脉麻醉注射麻醉药。它具有起效迅速，作用时间短，苏醒完全，剂量易于控制等优良特性。但由于是脂溶性化合物，难溶于水，目前主要采用脂肪乳剂形式进行静脉给药，这种脂肪乳剂有一定的副作用，如注射疼痛，脂代谢紊乱，高血脂症及易感染等。中国专利CN101633671A报道的一种水溶性磷酰基羧酸丙泊酚酯及衍生物。该专利公开的制备方法在磷酰化反应中，由于空间位阻较小易生成其它副产物，降低产品收率，且难以提纯。采用保护基团的方法，增加了生产成本，不利于工业化生产。
发明内容
针对上述技术问题，本发明要解决的技术问题是提供一种副作用小、安全性好、稳定性好且利于工业化生产的水溶性双丙泊酚。
本发明要解决的技术问题是通过以下技术方案实现的：一种水溶性双丙泊酚，其特征在于具有结构通式(Ⅰ)：
Figure BSA00000144408000011
(Ⅰ)
式中n为整数0、1、2；R1和R2是H、卤素、1-6个碳的烷烃、芳香烃及其衍生物中的一种；X和Y分别是O或S中的一种；Z是Na、K、Cs、Li、NH4、Ca、Mg中的一种；M和M″分别是H、卤素、1-6个碳的烷烃、芳香烃及其衍生物中的一种，M也可以等于M″。
进一步：在上述水溶性双丙泊酚中，当X和Y都是O时，则该水溶性双丙泊酚为a-磷酰氧基二羧酸双丙泊酚酯，具有结构通式(Ⅱ)
Figure BSA00000144408000021
当X和Y都是S时，为a-硫代磷酰疏基二羧酸双丙泊酚酯，具有结构通式(Ⅲ)
Figure BSA00000144408000022
当X是S，Y是O时，为a-磷酰疏基二羧酸双丙泊酚酯，具有结构通式(Ⅳ)
Figure BSA00000144408000023
(Ⅳ)。
本发明还提供了上述水溶性双丙泊酚的制备方法，丙泊酚(a)在碱存在的条件下与RC(O)C(R1)(Y′)(CR2M)n(O)CR反应得到相应的酯(b)，继而与XP(Y)(OZ)2反应得到水溶性的双丙泊酚(Ⅰ)
Figure BSA00000144408000031
式中，Y′为卤素。所述的RC(O)C(R1)(Y′)(CR2M)n(O)CR的结构式为：
Figure BSA00000144408000032
所述的XP(Y)(OZ)2结构式为：
Figure BSA00000144408000033
所述的碱选用有机胺、低碳醇钠、低碳醇钾、低碳醇锂，氢化钠中的一种。
与现有技术相比，本发明种的水溶性双丙泊酚具有结构通式(Ⅰ)：
Figure BSA00000144408000041
式中n为整数0、1、2；R1和R2是H、卤素、1-6个碳的烷烃、芳香烃及其衍生物中的一种；X和Y分别是O或S中的一种；Z是Na、K、Cs、Li、NH4、Ca、Mg中的一种；M和M″分别是H、卤素、1-6个碳的烷烃、芳香烃及其衍生物中的一种，M也可以等于M″。该水溶性双丙泊酚水溶性好，制成注射剂不需要加入脂类，表面活性剂等，增加了制剂的稳定性，可以有效地消除或减轻注射疼痛，克服了丙泊酚乳剂存在的缺点。相比水溶性单丙泊酚，减少了患者对不必要的磷的摄入，提高了药物安全性。水溶性双丙泊酚在体内迅速被碱性磷酸酶代谢产生活性药物丙泊酚比脂肪乳剂的丙泊酚产生更强的麻醉作用，且起效迅速。所以该水溶性双丙泊酚的水溶性好、性质稳定、无药理学毒性成分、易于在体内转化的丙泊酚前体药物。水溶性双丙泊酚是一种磷酸酯化的丙泊酚前体药物。不仅提高了母体化合物的水溶性，在体内迅速被碱性磷酸酶代谢产生活性药物丙泊酚。又可减少或去除注射疼痛，且比水溶性的单丙泊酚减少了不必要的磷的摄入量。改善其药代动力学性质，不改变母体化合物的药理性质，不引入毒性药效团。本发明充分利用磷酸基团，减少了磷的摄入，起效更快，且原料易得，反应条件温和，操作简便，易于工业化生产。
具体实施方式
本发明的主旨是通过选择合适的水溶性双丙泊酚具有结构通式，在其制备方法中，丙泊酚与卤二酸及其衍生物在碱性条件下反应生成双酯，继而与磷酸、硫代磷酸及它们的衍生物反应得到水溶性双丙泊酚。引入两分子丙泊酚，减少了磷的摄入，起效更快，本发明原料易得，反应条件温和，操作简便，易于工业化生产。制成的注射剂，水溶性好，稳定性高，扩大了药物的使用人群。避免了丙泊酚乳剂在热力学和动力学不稳定性，易于污染和滋生微生物，贮存和使用不便缺点，又可减少或去除注射疼痛。相比水溶性单丙泊酚减少了磷的摄入，且起效更快。下面结合实施例对本发明的内容作进一步详述，实施例中所提及的内容并非对本发明的限定，制备方法中工艺条件的选择可因地制宜而对结果并无实质性影响。
实施例1
2-氯丙二酸丙泊酚酯的合成
Figure BSA00000144408000051
方法一：
N2保护下，在四口烧瓶中(装有冷凝管和温度计)加入16.4g(0.1mol)2，6-二异丙基苯酚，200ml乙醚，4./g(0.2mol)氢化钠，反应在10℃下搅拌至无气泡，再向反应液中滴加3.0mol 2-氯丙二酰氯，跟踪至反应完全，悬浮物过滤，用乙醚洗涤，减压浓缩掉乙醚，剩下油状物真空蒸馏得2-氯丙二二酸丙泊酚酯。将所得的物质用质谱仪检测，(质谱数据能提供有关物质的分子量和结构的信息，可以对样品定性定量)。所得的质谱数据为，1H-NMR(D6-DMSO)：δ1.29(d，24H，8CH3)；3.12(m，4H，4CH)；5.10(s，H，CH)；6.92(m，2H，2CH)；7.21(d，4H，4CH)。该质谱数据进一步证明了2-氯丙二酸丙泊酚酯物质的分子量的和结构式如上所述。
方法二：
将0.1mol 2-氯丙二酰氯的氯仿溶液用冰浴冷却，温度低于5℃，分批加入2，6-二异丙基苯酚钠(0.1mol)温度不要超过10℃，加完后，自然升温至室温，搅拌4h，滤除不溶物，用少量氯仿洗涤，合并滤液，用5％NaHCO3洗，然后水洗两次，用Na2SO4干燥，蒸去氯仿，减压蒸馏得2-氯丙二酸丙泊酚酯。
实施例2
2-磷酸钠丙二酸双丙泊酚酯的合成
Figure BSA00000144408000061
瓶中加入0.1mol磷酸钠，0.1mol 2-氯丙二酸丙泊酚酯和100ml蒸馏水，在冰浴冷却下磁力搅拌，当瓶内温度自然降至15℃，滴加二甲基亚砜(DMSO)80ml，反应温度上升，控制不要超过20℃，加完搅拌反应至完全，向溶液中滴加95％乙醇110ml，静置过夜，将得到的固体用酒精洗涤一次，真空干燥48h(40℃)，得产物。将所得的物质用质谱仪检测，(质谱数据能提供有关物质的分子量和结构的信息，可以对样品定性定量)。所得的质谱数据为，1H-NMR(D6-DMSO)：δ1.29(d，24H，8CH3)；3.12(m，4H，4CH)；5.14(s，H，CH)；6.92(m，2H，2CH)；7.21(d，4H，4CH)。该质谱数据进一步证明了2-磷酸钠丙二酸双丙泊酚酯物质的分子量的和结构式如上所述。
实施例3
2-氯丁二酸丙泊酚酯的合成
Figure BSA00000144408000062
方法一：
N2保护下，在四口烧瓶中(装有冷凝管和温度计)加入16.4g(0.1mol)2，6-二异丙基苯酚，200ml乙醚，4.8g(0.2mol)氢化钠，反应在10℃下搅拌至无气泡，再向反应液中滴加3.0mol 2-氯丁二酰氯，跟踪至反应完全，悬浮物过滤，用乙醚洗涤，减压浓缩掉乙醚，剩下油状物真空蒸馏得2-氯丙二酸丙泊酚酯。将所得的物质用质谱仪检测，(质谱数据能提供有关物质的分子量和结构的信息，可以对样品定性定量)。所得的质谱数据为，1H-NMR(D6-DMSO)：δ1.29(d，24H，8CH3)；2.75(d，2H，CH2)；3.12(m，4H，4CH)；4.94(t，H，CH)；6.92(m，2H，2CH)；7.29(d，4H，4CH)。该质谱数据进一步证明了2-氯丁二酸丙泊酚酯物质的分子量的和结构式如上所述。
方法二：
将0.1mol 2-氯丁二酰氯的氯仿溶液用冰浴冷却，温度低于5℃，分批加入2，6-二异丙基苯酚钠(0.1mol)温度不要超过10℃，加完后，自然升温至室温，搅拌4h，滤除不溶物，用少量氯仿洗涤，合并滤液，用5％NaHCO3洗，然后水洗两次，用Na2SO4干燥，蒸去氯仿，减压蒸馏得2-氯丁二酸丙泊酚酯。
实施例4
2-磷酸钠丁二酸双丙泊酚酯的合成
Figure BSA00000144408000071
在烧瓶中加入0.1mol磷酸钠，0.1mol 2-氯丁二酸丙泊酚酯和100ml蒸馏水，在冰浴冷却下磁力搅拌，当瓶内温度自然降至15℃，滴加二甲基亚砜(DMSO)80ml，反应温度上升，控制不要超过20℃，加完搅拌反应至完全，向溶液中滴加95％乙醇110ml，静置过夜，将得到的固体用酒精洗涤一次，真空干燥48h(40℃)，得产物。将所得的物质用质谱仪检测，(质谱数据能提供有关物质的分子量和结构的信息，可以对样品定性定量)。所得的质谱数据为，1H-NMR(D6-DMSO)：δ1.29(d，24H，8CH3)；2.65(d，2H，CH2)；3.12(m，4H，4CH)；4.69(t，H，CH)；6.92(m，2H，2CH)；7.21(d，4H，4CH)。该质谱数据进一步证明了2-磷酸钠丁二酸双丙泊酚酯物质的分子量的和结构式如上所述。
实施例5
2-硫代磷酸钠丁二酸双丙泊酚酯的合成
Figure BSA00000144408000081
在烧瓶中加入0.1mol硫代磷酸钠，0.1mol 2-氯丁二酸丙泊酚酯和100ml蒸馏水，搅拌，在冰浴冷却下，瓶内温度自然降至15℃，滴加二甲基亚砜(DMSO)80ml，反应温度上升，控制不要超过20℃，加完搅拌反应至完全，向溶液中滴加95％乙醇110ml，静置过夜，将得到的固体用酒精洗涤一次，真空干燥48h(40℃)得产物。将所得的物质用质谱仪检测，(质谱数据能提供有关物质的分子量和结构的信息，可以对样品定性定量)。所得的质谱数据为，1H-NMR(D6-DMSO)：δ1.29(d，24H，8CH3)；2.65(d，2H，CH2)；3.12(m，4H，4CH)；4.12(t，H，CH)；6.92(m，2H，2CH)；7.21(d，4H，4CH)。该质谱数据进一步证明了2-硫代磷酸钠丁二酸双丙泊酚酯物质的分子量的和结构式如上所述。
实施例6
2-磷酸钾丙二酸双丙泊酚酯的合成
Figure BSA00000144408000091
在烧瓶中加入0.1mol磷酸钾，0.1mol 2-氯丁二酸丙泊酚酯和100ml蒸馏水，搅拌，在冰浴冷却下，使瓶内温度自然降至15℃，缓慢滴加二甲基亚砜(DMSO)80ml，反应温度上升，控制不要超过20℃，加完搅拌反应至完全，向溶液中滴加95％乙醇110ml，静置过夜，将得到的固体用酒精洗涤一次，真空干燥48h(40℃)得产物。将所得的物质用质谱仪检测，(质谱数据能提供有关物质的分子量和结构的信息，可以对样品定性定量)。所得的质谱数据为，1H-NMR(D6-DMSO)：1H-NMR(D6-DMSO)：δ1.29(d，24H，8CH3)；3.12(m，4H，4CH)；5.14(s，H，CH)；6.92(m，2H，2CH)；7.21(d，4H，4CH).。该质谱数据进一步证明了2-磷酸钾丙二酸双丙泊酚酯物质的分子量的和结构式如上所述。
动物实验例
大鼠15只(平均体重230g均健康无伤，在试验前及观察期内，均按正常饲养条件饲养)分成五组，取2-磷酸钠丙二酸双丙泊酚酯，2-磷酸钠丁二酸双丙泊酚酯，2-硫代磷酸钠丁二酸双丙泊酚酯，2-磷酸钾丙二酸双丙泊酚酯，用生理盐水溶解，市售丙泊酚乳剂。(用量均按有效量丙泊酚10mg/kg)
试验方案：尾部静脉注射，观察大鼠，记录(麻醉效果判断标准：给药后动物倒下，全身无力，对皮肤疼痛反应消失，肌肉松弛，呼吸平顺，表明达到麻醉效果。)
  受试药品   实验现象
  丙泊酚乳剂   产生麻醉效果
  2-磷酸钠丙二酸双丙泊酚酯   产生麻醉效果
  2-磷酸钠丁二酸双丙泊酚酯   产生麻醉效果
  2-硫代磷酸钠丁二酸双丙泊酚酯   产生麻醉效果
  2-磷酸钾丙二酸双丙泊酚酯   产生麻醉效果
溶解度试验实施例
将实施例1-6所得的物质进行溶解度试验，测定结果如下表
  样品   溶解度
  丙泊酚   极微溶解
  2-磷酸钠丙二酸双丙泊酚酯   溶解
  2-磷酸钠丁二酸双丙泊酚酯   溶解
  2-硫代磷酸钠丁二酸双丙泊酚酯   溶解
  2-磷酸钾丙二酸双丙泊酚酯   溶解
降解实施例
将实施例1-6所得的样品溶于水，测定降解情况，结果如下表
  时间(天)   2-磷酸钠丙二酸双丙泊酚酯   2-磷酸钠丁二酸双丙泊酚酯   2-硫代磷酸钠丁二酸双丙泊酚酯   2-磷酸钾丙二酸双丙泊酚酯
  0天   未检测到丙泊酚   未检测到丙泊酚   未检测到丙泊酚   未检测到丙泊酚
  时间(天)   2-磷酸钠丙二酸双丙泊酚酯   2-磷酸钠丁二酸双丙泊酚酯   2-硫代磷酸钠丁二酸双丙泊酚酯   2-磷酸钾丙二酸双丙泊酚酯
  1天   未检测到丙泊酚   未检测到丙泊酚   未检测到丙泊酚   未检测到丙泊酚
  2天   未检测到丙泊酚   未检测到丙泊酚   未检测到丙泊酚   未检测到丙泊酚
  3天   未检测到丙   未检测到丙   未检测到丙   未检测到丙
  泊酚   泊酚   泊酚   泊酚
 4天   未检测到丙泊酚   未检测到丙泊酚   未检测到丙泊酚   未检测到丙泊酚
 5天   未检测到丙泊酚   未检测到丙泊酚   未检测到丙泊酚   未检测到丙泊酚
 6天   未检测到丙泊酚   未检测到丙泊酚   未检测到丙泊酚   未检测到丙泊酚
从上述实验结果答出，本发明的水溶性双丙泊酚在水溶液中有良好的稳定性。

Claims (5)

1.一种水溶性双丙泊酚，其特征在于具有结构通式(Ⅰ)：
Figure FSA00000144407900011
式中n为整数0、1、2；R1和R2是H、卤素、1-6个碳的烷烃、芳香烃及其衍生物中的一种；X和Y分别是O或S中的一种；Z是Na、K、Cs、Li、NH4、Ca、Mg中的一种；M和M″分别是H、卤素、1-6个碳的烷烃、芳香烃及其衍生物中的一种，M也可以等于M″。
2.根据权利要求1所述的水溶性双丙泊酚，其特征在于：当X和Y都是O时，则该水溶性双丙泊酚为a-磷酰氧基二羧酸双丙泊酚酯，具有结构通式(Ⅱ)
Figure FSA00000144407900012
当X和Y都是S时，为a-硫代磷酰疏基二羧酸双丙泊酚酯，具有结构通式(Ⅲ)
Figure FSA00000144407900021
当X是S，Y是O时，为a-磷酰疏基二羧酸双丙泊酚酯，具有结构通式(Ⅳ)
Figure FSA00000144407900022
3.一种根据权利要1或2所述水溶性双丙泊酚的制备方法，其特征在于：丙泊酚(a)在碱存在的条件下与RC(O)C(R1)(Y′)(CR2M)n(O)CR反应得到相应的酯(b)，继而与XP(Y)(OZ)2反应得到水溶性的双丙泊酚(I)
Figure FSA00000144407900023
式中，Y′为卤素。
4.根据权利要3所述的制备方法，其特征在于，所述的RC(O)C(R1)(Y′)(CR2M)n(O)CR的结构式为：
Figure FSA00000144407900031
所述的XP(Y)(OZ)2结构式为：
Figure FSA00000144407900032
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的碱选用有机胺、低碳醇钠、低碳醇钾、低碳醇锂，氢化钠中的一种。
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