CN101665518A - 一种磷酰基羧酸利沙霉素酯衍生物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种磷酰基羧酸利沙霉素酯衍生物，具有以右下通式(I)结构：通过将利沙霉素化合物在碱存在下与(a)反应得到相应的酯，再与(b)反应得到目的产物(I)；或由利沙霉素(a)在碱存在下与(c)反应得到相应的酯(c)，继而经催化氢化得到目的产物。本发明的衍生物水溶性好，可制成注射剂，在血液中转变为沙利霉素，制成的制剂具有生物利度高、吸收快、稳定性好等特点，可有效杀灭癌干细胞。本发明的制备方法具有收率高，操作简易和工业化生产的前景。本发明通式(I)结构(见右上)。
Description
技术领域
本发明属于化工制药领域，涉及一种磷酰基甲基沙利霉素醚衍生物及其制备方法。所述化合物具有较高的水溶性和生物利用度，并在血液中转变为沙利霉素，从而有效杀灭癌干细胞。
技术背景
沙利霉素(salinomycin)为白色或淡黄色结晶性粉末，微有特异臭，熔点140-142℃。易溶于丙酮，氯仿、苯、乙酸乙酯、乙醚等，几乎不溶于水。是一种聚醚类一元羧酸抗生素，具有特殊的环状结构，是典型的离子载体抗生素。它对细胞中的阳离子，尤其K+、Na+、Rb+的亲和力特别强，使生物所必需的阳离子通过膜上脂质屏障的浸透性增强，从而使革兰氏阳性菌、真菌、病素及疟原虫正常的离子平衡受到破坏而起到杀菌、抑菌、抗球虫的作用，被美国FDA批准的抗球虫剂，被世界各国广泛承认。用于鸡球虫病和促进畜禽生长。
R1是氢，为沙利霉素
R1是甲基，为甲基沙利霉素
人体是由400万亿到600万亿个细胞所组成，共230多种，分两大类，第一类是功能细胞，人体的各种各样的生理活动就是这些细胞生命活动的体现。正常的细胞凋亡和外界因素导致的细胞坏死，都会使人每天损失大量的功能细胞，这就需要另一类细胞来新生出功能细胞来代替凋亡和坏死的细胞，这类能够产生新的功能细胞的细胞就是干细胞。癌症干细胞的活动是癌症复发的主要原因，癌症干细胞容易迅速转变为其他类型细胞，导致癌症扩散和转移。
这种癌症干细胞抗拒传统治疗，因此杀死癌症干细胞才有助于癌症治疗。
研究人员在老鼠身上做实验，发现了沙利霉素与传统方法采用紫杉醇治疗相比，沙利霉素杀死乳腺癌干细胞的能力强100倍。借助对老鼠注射实验，研究人员发现，与紫杉醇治疗相比，沙利霉素治疗可有效降低癌症复发可能性，还可减缓老鼠体内肿瘤生长。
研究人员在《细胞》杂志网络版上指出，沙利霉素不仅能杀死小鼠身上的乳腺癌干细胞，还能抑制它们生出新的肿瘤细胞，同时还能减缓已经存在的肿瘤的生长速度。
无论沙利霉素还是其钠盐，都水溶性差，需制成乳剂或需表面活性剂才能制成注射给药，易引起局部疼痛，影响实际应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种磷酰基羧酸利沙霉素酯衍生物，具有以下通式(I)结构：
其中，
是沙利霉素、甲基沙利霉素中的一种，R表示沙利霉素、甲基沙利霉素9位、20位上的羟基残基(羟基缺失基团)，n为1、2中的一个；
R2是H、含2至7个碳的脂肪烷烃、 
中的一个，其中R0为H、F、Cl、Br、含氧基团或含氮基团中的一个；
X和X’相同或不同，是O或S中的一个；
M或M’是H、Na、K、Cs、Li、NH4、Ca、Mg、CH3、CF3、C2H5、C3H7、C4H9、C6H5或CH2C6H5中的一个；
本发明所述的衍生物n为1时，为9位取代的磷酰氧基羧酸利沙霉素酯，具通式(II)结构：
当X、X’都是O时，为磷酰氧基羧酸利沙霉素酯，具通式(II-1)结构：
(II-1)
当X、X’都是S时，为硫代磷酰硫基羧酸利沙霉素酯，具通式(II-2)结构：
(II-2)
X是S、X’是O时，为磷酰硫基羧酸利沙霉素酯，具通式(II-3)结构：
上述式中R、X、X’、R2、M、M’如化合物(I)所述；R1是氢或甲基中的一个。
当所述的衍生物n为2时，为9位、20位取代的2磷酰氧基羧酸利沙霉素酯，具通式(III)结构：
当X、X’都是O时，为二磷酰氧基羧酸利沙霉素酯，具通式(III-1)结构：
(III-1)
当X、X’都是S时，为二硫代磷酰硫基羧酸利沙霉素酯，具通式(III-2)结构：
(III-2)
当X是S、X’是O时，为二磷酰硫基羧酸利沙霉素酯，具通式(III-3)结构：
(III-3)
上述式中R、X、X’、R2、M、M’如化合物(I)所述；R1是氢、甲基中的一个。
本发明的另一个目的是提供磷酰基羧酸利沙霉素酯衍生物制备方法：利沙霉素化合物(a)在碱存在下与
反应得到相应的酯(b)；再与反应得到水溶性产物(I)；亦可由利沙霉素(a)在碱存在下与
反应得到相应的酯(c)，继而经催化氢化得到水溶性产物(I)。反应式为：
其中：R、R2、X、X’、M、M’如化合物(I)所述；
R3是指H、6个和6个碳以下的烷烃或芳烃中的一种；
Y是卤素、SM或OM中的一种，M如化合物(I)所述；
Y’是卤素、SM或OM中的一种，M如化合物(I)所述。
上述制备方法中所涉及的碱指的是氢化钠、氢化钾、低碳醇钠、低碳醇钾、低碳醇锂或有机胺中的一种。
本发明所述衍生物的结晶物中可带有结晶水，结晶水个数为1至8中的自然数中的一个。
本发明的制备方法具有收率高，操作简易和工业化生产的前景；本发明也涉及相应的药物中间体及药物组合物；本发明所述的衍生物制成的口服制剂具有生物利度高、吸收快、稳定性好等特点；本发明所述的衍生物水溶性好，可制成注射剂，在血液中转变为沙利霉素，从而有效杀灭癌干细胞。处方中不用加入表面活性剂等存在安全性不足的辅料，一方面可以增加制剂的稳定性，另一方面可减少或去除注射痛，增加患者的依从性，克服了用不溶性原料药制成的制剂所带来的缺点，而且还有起效更快的好处。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。以下实施例对本发明进行描述，这些例子仅仅是为了说明而不能理解为对本发明范围的限制。
实施例1
9-氯乙酸沙利霉素酯的合成
将沙利霉素(20mg，0.027mmol)溶于吡啶(1ml)中，在冰浴，磁力搅拌下滴加氯乙酸酐(9.1mg，0.053mmol)，氮气保护，保持无水环境，滴加完毕后，撤去冰浴，反应液逐渐升至室温，氩气保护下搅拌3h，点板反应完全后，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯提取，合并有机相，再用水洗2-3次，有机相干燥，过滤，浓缩至于得到9-氯乙酸沙利霉素酯。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(4CH3，d，12H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(CH2，m，2H)、1.76(CH，m，H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.12(CH，m，H)、2.56(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.11(CH，m，H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.16(CH，m，H)、4.34(CH2，m，2H)、4.54(CH，m，H)、5.87(2CH，m，2H)ppm。
实施例2
9-(磷酰硫基)乙酸沙利霉素酯二钠的合成
在三口烧瓶中，一次加入硫代磷酸钠(7.2mg，0.02mmol)，9-氯乙酸沙利霉素酯(18.21mg，0.022mmol)和蒸馏水0.4ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)0.12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液，将反应液过滤，母液加丙酮(丙酮量为母液体积的5倍)，搅拌，向其中加入无水硫酸钠干燥2小时，过滤，室温下母液拉干除丙酮，残留物中加入乙醚使析出产品，用乙醚洗涤，干燥后得到9-(磷酰硫基)乙酸沙利霉素酯二钠。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(4CH3，d，12H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(CH2，m，2H)、1.76(CH，m，H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.12(CH，m，H)、2.56(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.11(CH，m，H)、3.52(CH2，m，2H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.16(CH，m，H)、4.54(CH，m，H)、5.87(2CH，m，2H)ppm。
实施例3
9-(磷酰氧基)乙酸沙利霉素酯二钠的合成
在三口烧瓶中，一次加入磷酸钠(7.6mg，0.02mmol)，9-氯乙酸沙利霉素酯(18.21mg，0.022mmol)和蒸馏水0.4ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)0.12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液，将反应液过滤，母液加丙酮(丙酮量为母液体积的5倍)，搅拌，向其中加入无水硫酸钠干燥2小时，过滤，室温下母液拉干除丙酮，残留物中加入乙醚使析出产品，用乙醚洗涤，干燥后得到9-(磷酰氧基)乙酸沙利霉素酯二钠，经测1分子结晶水为1个。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(4CH3，d，12H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(CH2，m，2H)、1.76(CH，m，H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.12(CH，m，H)、2.56(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.11(CH，m，H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.16(CH，m，H)、4.54(CH，m，H)、4.99(CH2，m，2H)、5.87(2CH，m，2H)ppm。
实施例4
9-(硫代磷酰硫基)乙酸沙利霉素酯二钠的合成
在三口烧瓶中，一次加入二硫代磷酸钠(3.92g，0.02mol)，9-氯乙酸沙利霉素酯(18.21mg，0.022mmol)和蒸馏水16ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇26ml，放置片刻，过夜，得固体。用4.5ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inches Hg，45℃)48小时，得到白色固体9-(硫代磷酰硫基)乙酸沙利霉素酯二钠，收率95％。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(4CH3，d，12H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(CH2，m，2H)、1.76(CH，m，H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.12(CH，m，H)、2.56(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.11(CH，m，H)、3.52(CH2，m，2H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.16(CH，m，H)、4.54(CH，m，H)、5.87(2CH，m，2H)ppm。
实施例5
9，20-二(氯乙酸)沙利霉素酯的合成
将沙利霉素(20mg，0.027mmol)溶于吡啶(1ml)中，在冰浴，磁力搅拌下滴加氯乙酸酐(18.22mg，0.11mmol)，氮气保护，保持无水环境，滴加完毕后，撤去冰浴，反应液逐渐升至室温，氩气保护下搅拌过夜，第二天点板观察反应情况，反应完全后，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯提取，合并有机相，再用水洗2-3次，有机相干燥，过滤，浓缩至干得到9，20-二(氯乙酸)沙利霉素酯。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(4CH3，d，12H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(CH2，m，2H)、1.76(CH，m，H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.12(CH，m，H)、2.56(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.11(CH，m，H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.16(CH，m，H)、4.34(2CH2，m，4H)、5.28(CH，m，H)、5.87(2CH，m，2H)ppm。
实施例6
9，20-二(磷酰硫基)乙酸沙利霉素酯四钠的合成
在三口烧瓶中，一次加入硫代磷酸钠(14.4mg，0.04mmol)，9，20-二(氯乙酸)沙利霉素酯(20mg，0.022mmol)，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)0.12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液，将反应液过滤，母液加丙酮(丙酮量为母液体积的5倍)，搅拌，向其中加入无水硫酸钠干燥2小时，过滤，室温下母液拉干除丙酮，残留物中加入乙醚使析出产品，用乙醚洗涤，干燥后得到9，20-二(磷酰硫基)乙酸沙利霉素酯四钠。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(4CH3，d，12H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(CH2，m，2H)、1.76(CH，m，H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.12(CH，m，H)、2.56(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.11(CH，m，H)、3.52(2CH2，m，4H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.16(CH，m，H)、5.28(CH，m，H)、5.87(2CH，m，2H)ppm。
实施例7
9，20-二(磷酰氧基)乙酸沙利霉素酯四钠的合成
在三口烧瓶中，一次加入磷酸钠(15.2mg，0.04mmol)，9，20-二(氯乙酸)沙利霉素酯(20mg，0.022mmol)，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)0.12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液，将反应液过滤，母液加丙酮(丙酮量为母液体积的5倍)，搅拌，向其中加入无水硫酸钠干燥2小时，过滤，室温下母液拉干除丙酮，残留物中加入乙醚使析出产品，用乙醚洗涤，干燥后得到9，20-二(磷酰氧基)乙酸沙利霉素酯四钠。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(4CH3，d，12H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(CH2，m，2H)、1.76(CH，m，H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.12(CH，m，H)、2.56(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.11(CH，m，H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.16(CH，m，H)、4.99(2CH2，m，4H)、5.28(CH，m，H)、5.87(2CH，m，2H)ppm。
实施例8
9，20-二(硫代磷酰硫基)乙酸沙利霉素酯四钠的合成
在三口烧瓶中，一次加入二硫代磷酸钠(7.84mg，0.04mmol)，9，20-氯乙酸沙利霉素(18.21mg，0.022mmol)和蒸馏水16ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇26ml，放置片刻，过夜，得固体。用4.5ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inches Hg，45℃)48小时，得到白色固体9，20-二(硫代磷酰硫基)乙酸沙利霉素酯四钠，收率95％。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(4CH3，d，12H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(CH2，m，2H)、1.76(CH，m，H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.12(CH，m，H)、2.56(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.11(CH，m，H)、3.52(2CH2，m，4H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.16(CH，m，H)、5.28(CH，m，H)、5.87(2CH，m，2H)ppm。
实施例9
9-氯乙酸甲基沙利霉素酯的合成
将甲基沙利霉素(20.66mg，0.027mmol)溶于吡啶(1ml)中，在冰浴，磁力搅拌下滴加氯乙酸酐(9.1mg，0.053mmol)，氮气保护，保持无水环境，滴加完毕后，撤去冰浴，反应液逐渐升至室温，氩气保护下搅拌3h，点板反应完全后，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯提取，合并有机相，再用水洗2-3次，有机相干燥，过滤，浓缩至干得到9-氯乙酸甲基沙利霉素酯。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(5CH3，d，15H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(CH2，m，2H)、1.76(2CH，m，2H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.12(CH，m，H)、2.56(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.11(CH，m，H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.16(CH，m，H)、4.34(CH2，m，2H)、4.54(CH，m，H)、5.87(2CH，m，2H)ppm。
实施例10
9-(磷酰硫基)乙酸甲基沙利霉素酯二钠的合成
在三口烧瓶中，一次加入硫代磷酸钠(7.2mg，0.02mmol)，9-氯乙酸甲基沙利霉素酯(18.51mg，0.022mmol)和蒸馏水0.4ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)0.12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液，如有沉淀，将反应液过滤，母液加丙酮(丙酮量为母液体积的5倍)，搅拌，向其中加入无水硫酸钠干燥2小时，过滤，室温下母液拉干除丙酮，残留物中加入乙醚使析出产品，用乙醚洗涤，干燥后得到9-(磷酰硫基)乙酸甲基沙利霉素酯二钠。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(5CH3，d，15H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(CH2，m，2H)、1.76(2CH，m，2H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.12(CH，m，H)、2.56(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.11(CH，m，H)、3.52(CH2，m，2H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.16(CH，m，H)、4.54(CH，m，H)、5.87(2CH，m，2H)ppm。
实施例11
9，20-二(氯乙酸)甲基沙利霉素酯的合成
将甲基沙利霉素(20.66mg，0.027mmol)溶于吡啶(1ml)中，在冰浴，磁力搅拌下滴加氯乙酸酐(18.22mg，0.11mmol)，氮气保护，保持无水环境，滴加完毕后，撤去冰浴，反应液逐渐升至室温，氩气保护下搅拌过夜，第二天点板观察反应情况，反应完全后，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯提取，合并有机相，再用水洗2-3次，有机相干燥，过滤，浓缩至干得到9，20-二(氯乙酸)甲基沙利霉素酯。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(5CH3，d，15H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(CH2，m，2H)、1.76(2CH，m，2H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.12(CH，m，H)、2.56(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.11(CH，m，H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.16(CH，m，H)、4.34(2CH2，m，4H)、5.28(CH，m，H)、5.87(2CH，m，2H)ppm。
实施例12
9，20-二(磷酰氧基)乙酸-甲基沙利霉素酯四钠的合成
在三口烧瓶中，一次加入磷酸钠(15.2mg，0.04mmol)，9，20-二(氯乙酸)甲基沙利霉素酯(20.2mg，0.022mmol)，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)0.12ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液，如有沉淀，将反应液过滤，母液加丙酮(丙酮量为母液体积的5倍)，搅拌，向其中加入无水硫酸钠干燥2小时，过滤，室温下母液拉干除丙酮，残留物中加入乙醚使析出产品，用乙醚洗涤，干燥后得到9，20-二(磷酰氧基)乙酸-甲基沙利霉素酯四钠。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ0.96(3CH3，t，9H)、1.06(5CH3，d，15H)、1.16(CH3，d，3H)、1.21(CH3，d，3H)、1.31(CH3，s，3H)、1.44(CH2，m，2H)、1.56(CH2，m，2H)、1.57(CH2，m，2H)、1.64，1.39(CH2，m，2H)、1.68，1.43(CH2，m，2H)、1.76(2CH，m，2H)、1.84，1.59(CH2，m，2H)、1.89，1.64(CH2，m，2H)、2.07，1.82(CH2，m，2H)、2.12(CH，m，H)、2.56(CH，m，H)、2.66(CH，m，H)、2.67(CH，m，H)、2.84(CH，m，H)、3.11(CH，m，H)、3.57(CH，d，H)、3.80(CH，m，H)、3.84(CH，m，H)、3.90(CH，m，H)、3.91(CH，m，H)、4.16(CH，m，H)、4.99(2CH2，m，4H)、5.28(CH，m，H)、5.87(2CH，m，2H)ppm。
实施例13
考察样品在在血液中沙利霉素的含量。将9-(磷酰氧基)乙酸沙利霉素酯二钠、9-(磷酰硫基)乙酸沙利霉素酯二钠、9，20-二(磷酰氧基)乙酸沙利霉素酯四钠、9，20-二(磷酰氧基)乙酸甲基沙利霉素酯四钠分别溶于新鲜的犬血液中，浓度为1.0mg/ml，振摇5分钟，取200μL，加乙醚3ml、醋酸盐缓冲液(PH＝5)20μL，涡旋混合3分钟，离心(5000r/min)5分钟，取有机层置25℃水浴中氮气吹干，残渣用
100μL甲醇溶解，取10μL注入液相色谱仪，以沙利霉素为对照，分别计算沙利霉素含量，试验结果见表1。说明本化合物在血液水解为沙利霉素。
表1
| 化合物 | 含量％ |
| 9-(磷酰氧基)乙酸沙利霉素酯二钠 | 98.61 |
| 9-(磷酰硫基)乙酸沙利霉素酯二钠 | 97.88 |
| 9，20-二(磷酰氧基)乙酸沙利霉素酯四钠 | 99.46 |
| 9，20-二(磷酰氧基)乙酸甲基沙利霉素酯四钠 | 98.52 |
实施例14
溶解度试验：取样品，分别按中国药的溶解度试验进行测定，结果见表2。
表2
| 化合物 | 溶解情况 |
| 沙利霉素 | 不溶 |
| 9-(磷酰氧基)乙酸沙利霉素酯二钠 | 溶解 |
| 9-(磷酰硫基)乙酸沙利霉素酯二钠 | 溶解 |
| 9，20-二(磷酰氧基)乙酸沙利霉素酯四钠 | 溶解 |
| 9，20-二(磷酰氧基)乙酸-甲基沙利霉素酯四钠 | 溶解 |
Claims (6)
1.一种磷酰基羧酸利沙霉素酯衍生物，具有以下通式(I)结构：
其中，R-(OH)n是沙利霉素、甲基沙利霉素中的一种，R是沙利霉素、甲基沙利霉素9位、20位上的羟基残基，n为1、2中的一个；
R2是H、含2至7个碳的脂肪烷烃、
中的一个，其中R0为H、F、Cl、Br、含氧基团或含氮基团中的一个；
X和X’相同或不同，是O或S中的一个；
M或M’是H、Na、K、Cs、Li、NH4、Ca、Mg、CH3、CF3、C2H5、C3H7、C4H9、C6H5或CH2C6H5中的一个。
2.根据权利要求1所述的一种磷酰基羧酸利沙霉素酯衍生物，其特征在于，当n为1时，为9位取代的磷酰氧基羧酸利沙霉素酯，具通式(II)结构：
其中当X、X’都是O时，为磷酰氧基羧酸利沙霉素酯，具通式(II-1)结构：
当X、X’都是S时，为硫代磷酰硫基羧酸利沙霉素酯，具通式(II-2)结构：
X是S、X’是O时，为磷酰硫基羧酸利沙霉素酯，具通式(II-3)结构：
其中R、X、X’、R2、M、M’如权利要求1所述，R1是氢或甲基中的一个。
3.根据权利要求1所述的一种磷酰基羧酸利沙霉素酯衍生物，其特征在于，当n为2时，为9位、20位取代的2磷酰氧基羧酸利沙霉素酯，具通式(III)结构：
其中，当X、X’都是O时，为二磷酰氧基羧酸利沙霉素酯，具通式(III-1)结构：
当X、X’都是S时，为二硫代磷酰硫基羧酸利沙霉素酯，具通式(III-2)结构：
当X是S、X’是O时，为二磷酰硫基羧酸利沙霉素酯，具通式(III-3)结构：
其中R、X、X’、R2、M、M’同权利要求1所述，R1是氢、甲基中的一个。
4.根据权利要求1所述的一种磷酰基羧酸利沙霉素酯衍生物的制备方法，通过以下步骤实现：
利沙霉素化合物(a)在碱存在下与
反应得到相应的酯(b)；再而与
反应得到水溶性产物(I)；或由利沙霉素(a)在碱存在下与
反应得到相应的酯(c)，继而经催化氢化得到水溶性产物(I)，反应式为：
其中，R、R2、X、X’、M、M’同权利要求1所述；
R3是指H、6个和6个碳以下的烷烃或芳烃中的一种；
Y是卤素、SM或OM中的一种，M同权利要求1所述；
Y’是卤素、SM或OM中的一种，M同权利要求1所述。
5.根据权利要求4所述的一种磷酰基羧酸利沙霉素酯衍生物的制备方法，其特征在于，所涉及的碱是氢化钠、氢化钾、低碳醇钠、低碳醇钾、低碳醇锂或有机胺中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种磷酰基羧酸利沙霉素酯衍生物，其特征在于，所述衍生物的结晶物中带有结晶水，结晶水个数为1至8中的自然数中的一个。
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