CN101849957A

CN101849957A - 铁皮石斛多糖在制备预防治疗高血压中风的药中的应用

Info

Publication number: CN101849957A
Application number: CN 201010197348
Authority: CN
Inventors: 陈立钻; 楼正家; 吴人照; 杨兵勋; 张旭峰; 杨芳亮; 夏克中; 沈春香; 陈午兵; 王增; 陈宇; 郑纯威; 李端阳
Original assignee: TIANHUANG PHARMACEUTICAL CO Ltd ZHEJIANG
Current assignee: TIANHUANG PHARMACEUTICAL CO Ltd ZHEJIANG
Priority date: 2010-06-08
Filing date: 2010-06-08
Publication date: 2010-10-06
Anticipated expiration: 2030-06-08
Also published as: CN101849957B

Abstract

本发明涉及铁皮石斛的制备与用途，旨在提供一种以铁皮石斛多糖为药效成分的药物制备，及其在预防或治疗高血压、中风的药物中的应用。本发明揭示了铁皮石斛多糖在制备预防、治疗高血压或中风的药中的应用，和基于该多糖的浸膏、颗粒剂、片剂、胶囊、口服液及其制备方法。本发明证明，铁皮石斛多糖才是铁皮石斛在预防治疗心脑血管疾病方面的有效成分。将其作为特定用途的药物运用，与未经提取的铁皮石斛相比药效作用更快、量效范围更大，效果更显著。

Description

铁皮石斛多糖在制备预防治疗高血压中风的药中的应用

技术领域

本发明涉及铁皮石斛的制备与用途，尤其涉及以铁皮石斛多糖为药效成分的药物制备，及其在预防或治疗高血压、中风的药物中的应用。

背景技术

高血压为常见高发病，患病率呈逐年上升趋势，目前我国已有高血压患者约2亿人。随着生活节奏的加快，膳食结构的改变，运动不足，其发病年龄逐年提前，发病率正在进一步上升。高血压随着病情发展，常使脑、心、肾等重要生命器官受损，发生功能性改变和器质性损害，甚至致残致死，脑中风即是严重高血压性脏器损害之一。目前的防治高血压病中、西药物中，在控制血压的同时，尚无有效阻止脑、心、肾等继发病变进展的药物，从而临床上脑血管严重继发病变——中风的发生，并且已成为高血压继发病变致残及死亡中的首位。

铁皮石斛为珍稀濒危植物保护品种，为养阴生津传统中药材，自然分布于我国的浙江、安徽、福建、湖南、广西、四川和云南等地。由于铁皮石斛药用价值极高，野生资源稀缺，经过多年无限制、掠夺性和毁灭性的采挖，野生资源已濒临枯竭。浙江天皇药业有限公司已有数千亩人工栽培基地，为开展规范化研究和产品开发打下了良好基础。石斛可供药用最早见于东汉时期的《神农本草经》，距今已近二千年。铁皮石斛作为石斛的一种而供药用，据考证亦不过二百余年。李时珍在他的《本草纲目》中记载石斛的功能和作用为“治发热自汗，痈疽排脓内塞”。明代著名医学家李中梓在《本草通玄》中说：“石斛，甘可悦脾，成能益肾，故多功于水土二脏，但气性宽缓，无捷奏之功，古人以此代茶，甚清膈上。”到清代，赵学敏在他的《本草纲目拾遗》中收录石斛功效为“清胃除虚热，生津”。铁皮石斛能养阴，可以濡润脉道，扩张血管，从而促进血液循环。

实验结果表明，铁皮石斛能够显著改善血淤症状，降低血胆固醇和甘油三脂，提高高密度脂蛋白胆固醇水平，可以治疗心脑血管疾病。但是，在铁皮石斛科研或加工领域，一般都认为铁皮石斛对心脑血管方面的作用，其主要有效成分为生物碱、黄酮等，因此有关的研究也是主要围绕这个观点而展开的，从而导致相关研究长久以来一直未能有所突破。本案申请人在中国发明专利申请CN101612316中揭示了铁皮石斛水提物可用于制备预防治疗高血压中风的药物。但即便是该文献，也未曾深入探讨铁皮石斛水提物里面究竟是何有效成分对心脑血管疾病起到药效作用，或者就该有效成分在预防治疗高血压中风方面的应用价值如何作进一步揭示。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中长期以来的偏见，提出铁皮石斛多糖在制备预防治疗高血压中风的药中的应用，并进而提供为适于该用途而利用铁皮石斛多糖制备的浸膏、颗粒剂、胶囊、片剂、口服液及相关制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明揭示了铁皮石斛多糖在制备预防、治疗高血压或中风的药中的应用。

进一步，本发明提供了一种预防、治疗高血压或中风的铁皮石斛多糖浸膏，由活性成分铁皮石斛多糖和药学上可接受的制备浸膏用的辅料组成，其中活性成分铁皮石斛多糖的质量含量为6.0％～60％。

本发明还提供了一种预防、治疗高血压或中风的铁皮石斛多糖颗粒剂，由活性成分铁皮石斛多糖和药学上可接受的制备颗粒剂用的辅料组成，其中活性成分铁皮石斛多糖的质量含量为1.5％～60％。

本发明还提供了一种预防、治疗高血压或中风的铁皮石斛多糖胶囊，由活性成分铁皮石斛多糖和药学上可接受的制备胶囊用的辅料组成，其中活性成分铁皮石斛多糖的质量含量为8.0％～40％。

本发明还提供了一种预防、治疗高血压或中风的铁皮石斛多糖片剂，由活性成分铁皮石斛多糖和药学上可接受的制备片剂用的辅料组成，其中活性成分铁皮石斛多糖的质量含量为8.0％～40％。

本发明还提供了一种预防、治疗高血压或中风的铁皮石斛多糖口服液，由活性成分铁皮石斛多糖和药学上可接受的制备口服液用的辅料组成，其中活性成分铁皮石斛多糖的质量含量为0.1％～13％。

更进一步，本发明还提供了一种作为预防、治疗高血压或中风的药物的铁皮石斛多糖粉的制备方法，包括以下步骤：

(1)将铁皮石斛的茎轧扁、碎段成粗料，加10～30倍重量的水浸泡；

(2)将上述铁皮石斛水浸混合物置于提取罐加热提取2～3次，每次1～8小时，过滤；

(3)提取液浓缩至0.1～1.0克生药/克，或者将提取液浓缩至相对密度1.010～1.080，浓缩成适宜浓度后加60％～90％乙醇按3～8倍的体积进行醇沉；8～16小时真空过滤，滤液回收乙醇；多糖部分于真空状态下60～90℃干燥成干品，再磨成细粉，即为作为预防、治疗高血压或中风的药物的铁皮石斛多糖粉。

本发明还提供了一种预防、治疗高血压或中风的铁皮石斛多糖浸膏的制备方法，包括以下步骤：

(3)提取液浓缩至0.1～1.0克生药/克，或者将提取液浓缩至相对密度1.010～1.080，浓缩成适宜浓度后加60％～90％乙醇按3～8倍的体积进行醇沉；8～16小时真空过滤，滤液回收乙醇；多糖部分于真空状态下60～90℃干燥成干品，再磨成细粉；

(4)将前述细粉加入制备浸膏或滋膏用的药学上可接受的辅料炼蜜、饴糖、蔗糖或蜂蜜中的一种或几种，使活性成分铁皮石斛多糖的质量含量为6.0％～60％，混合均匀，在三十万级洁净区灌装；

(5)半成品置灭菌柜中杀菌即得铁皮石斛多糖浸膏成品。

本发明还提供了一种预防、治疗高血压或中风的铁皮石斛多糖颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：

(4)将前述细粉掺入药学上可接受的辅料葡萄糖、蔗糖、淀粉、纤维素中的一种或几种，使活性成分铁皮石斛多糖的质量含量为1.5％～60％，喷雾制粒，包装，即得铁皮石斛颗粒剂成品。

本发明还提供了一种预防、治疗高血压或中风的铁皮石斛多糖胶囊的制备方法，包括以下步骤：

(4)将前述细粉掺入药学上可接受的辅料或药粉使活性成分铁皮石斛多糖的质量含量为8.0％～40％，喷雾制粒，分装入胶囊，照射杀菌即得铁皮石斛胶囊成品。

本发明还提供了一种预防、治疗高血压或中风的铁皮石斛多糖片剂的制备方法，包括以下步骤：

(4)将前述细粉掺入药学上可接受的辅料葡萄糖、蔗糖、淀粉或纤维素中的一种或几种，使活性成分铁皮石斛多糖的质量含量为8.0％～40％，喷雾制粒，压片，包装，即得铁皮石斛片剂成品。

本发明还提供了一种预防、治疗高血压或中风的铁皮石斛多糖口服液的制备方法，包括以下步骤：

(4)将前述细粉掺入药学上可接受的辅料调味剂或防腐剂使活性成分铁皮石斛多糖的质量含量为0.1％～13％，分装，杀菌，即得铁皮石斛口服液成品。

本发明中，所述生药是指药材铁皮石斛；每克铁皮石斛生药中含有15％～35％(质量份)的活性成分——铁皮石斛多糖；铁皮石斛多糖的质量是指铁皮石斛多糖的固形物在105℃的恒重条件下的质量。

本发明的有益效果是：

本发明证明，铁皮石斛多糖才是铁皮石斛在预防治疗心脑血管疾病方面的有效成分。将其作为特定用途的药物运用，与未经提取的铁皮石斛相比药效作用更快、量效范围更大，效果更显著。因此，将铁皮石斛多糖作为特定药物能够大大缓和持久的降低高血压患者血压，延缓高血压性脑血管损害进展，对人类预防高血压中风，降低高血压病的致残、致死率具有重要意义。

具体实施方式

一、动物实验的材料和方法：

1.铁皮石斛多糖：由浙江天皇药业有限公司提供。

2.高血压动物模型大鼠：采用易卒中型自发性高血压大鼠(SHR-sp)。SHR-sp类似于人体的重度高血压，病情发展较快，易中风。SHR-sp是从死于卒中的SHR子代中经近亲选择交配而得，无需外加诱因(普通饮食饲养)即可在9～13个月内发生脑卒中，发生率可高达90％。其高血压和中风发生发展的病理改变与人类较为相似，能较好反应药物作用(于人体的)情况。上述模型由中科院上海动物中心提供。各组动物10周龄开始实验，雌雄兼用。清洁级(SPF)动物房饲养。

3.分组和治疗：

实验设铁皮石斛多糖大、中、小剂量组分别为1.0g生药/Kg/日、0.5g生药/Kg/日、0.25g生药/Kg/日中所分离得到的多糖；西药尼莫地平组为20mg/Kg体重/日；铁皮石斛水提取物组为(不分离为多糖和非多糖)0.5g生药/Kg/日；铁皮石斛非多糖组为0.5g生药/Kg/日中所分离得到的非多糖；SHR-sp模型对照组、正常动物wistar对照组为等容量生理盐水/Kg/日。共8组，每组10只动物，雌雄兼用。以上各组均每日1次连续灌胃给药12周。12周治疗结束后停药，继续观察9周。

4.主要观察内容及方法：

(1)血压测定方法：采用上海奥尔科特生物科技有限公司生产的ALC-NIBP无创尾动脉血压测定分析系统。该系统用高灵敏度的脉搏传感器监测动物尾动脉脉搏信号，用充气气囊阻断尾动脉脉搏，通过检测分析气囊压力与脉搏信号的同步改变，得到血压。在动物不麻醉、无创伤、方便操作情况下，能准确记录、显示、打印动物的收缩压、舒张压、平均压和心率，能适用于长周期的血压测定实验。电脑采样，自动处理数据和脉搏-压力同步图型，存储和统计一定时期内的实验结果，并能方便地存储和重演测量数据、脉搏-压力图形。实验前和实验中，每周测量血压1次，每次测量前和测量中进行大鼠尾动脉保温(37℃)。每只动物每次测量血压时，均测量3次，取平均值。测量血压时间：各组治疗用药后1.5小时±10分钟测量血压；

(2)生存率生存天数和中风情况：观察各组大鼠生存死亡(中风)的时间和数量，解剖检查脏器(中风)情况；

(3)心、脑、肾脏器重量及其体重比：动物死亡或处死时观察并记录体重和心、脑、肾脏器重量，计算其脏器/体重比。切片观察；

(4)生活情况(体重)：观察并记录饮食量、尿量、大便、毛色、活动(急噪易怒)、体重等情况；

(5)激素：放射免疫法测定。治疗12周实验结束时存活的部分动物取血，测定心钠素(ANP)、内皮素(ET)、6-酮-前列环素

(6-K-

)、血栓素B2、肾素(PRA)、血管紧张素I(AT-I)、血管紧张素II(AT-II)。

5.统计方法：计量资料t检验，计数资料X²检验。治疗12周血压、治疗12周生存天数采用F检验。

二、动物实验的结果：

1.血压：铁皮石斛多糖大、中、小剂量组对SHR-sp大鼠灌胃治疗12周均有一定降压作用，治疗1周起作用，治疗6周开始作用较显著。铁皮石斛多糖大、中、小剂量组以大剂量组降压作用较好。治疗6周时，铁皮石斛多糖大剂量组血压237.16±14.42/178.89±13.78mmHg比模型组278.18±24.31/203.40±23.56mmHg低41.02/24.51mmHg(p＜0.01/p＜0.05)，治疗12周时，铁皮石斛多糖大剂量组血压229.48±14.49/167.34±15.95mmHg比模型组268.66±24.96/194.71±15.63mmHg低39.18/27.37mmHg(p＜0.01/p＜0.05)，停药观察9周时，铁皮石斛多糖大剂量组血压234.17±17.33/170.65±19.75mmHg比模型组273.50±25.70/200.32±21.68mmHg低39.33/29.67mmHg(p＜0.05)。铁皮石斛多糖大、中、小剂量组经12周治疗后停药时血压升高不明显，西药尼莫地平对照组经12周治疗后停药2周时血压较停药前升高37.69/29.19mmHg，血压升高幅度较大。停药后1-9周治疗各组血压维持比模型组低的水平，停止治疗9周时铁皮石斛多糖大剂量组的血压还显著低于不进行治疗的模型组39.33/29.67mmHg，西药尼莫地平对照组血压比模型组低32.57/26.57mmHg。铁皮石斛多糖大剂量组的停药观察9周时降血压作用约为西药尼莫地平对照组的117％(收缩压+舒张压的％比例)，而铁皮石斛多糖大剂量组的治疗12周(未停药)时降血压作用约为西药尼莫地平对照组的64％，说明铁皮石斛多糖对停药后的远期作用更有优势。铁皮石斛非多糖对SHR-sp大鼠在治疗3、5、8周时作用较显著，但其降压作用幅度较铁皮石斛多糖各组小，治疗12周结束后，停止治疗1-9周时铁皮石斛非多糖组的血压与不进行治疗的模型组相近。

2.生存天数：铁皮石斛多糖大、中、小剂量组对SHR-sp大鼠灌胃治疗12周均有一定延长生存天数作用，治疗8周以后有一定作用，治疗12周后停药4-9周较为显著，铁皮石斛多糖大、中、小剂量组以大剂量组延长生存天数作用较好。停药后9周时铁皮石斛多糖大剂量组平均生存天数117.82±50.46天提高达到模型组86.45±54.58天的约1.35倍。铁皮石斛非多糖对SHR-sp大鼠的生存时间比模型组略有提高，但不明显。

3.生存率：铁皮石斛多糖大、中、小剂量组对SHR-sp大鼠灌胃治疗12周均有一定提高生存率作用，铁皮石斛多糖大、中、小剂量组生存率分别为9/11(81.82％)、6/10(60.00％)、8/10(80.00％)，高于模型组5/11(45.45％)。铁皮石斛多糖大、中、小剂量组经12周治疗停药后提高生存率作用更加显著，停药后9周铁皮石斛多糖大、中、小剂量组以大剂量组作用较好，生存率分别为7/11(63.64％)、5/10(50.00％)、5/10(50.00％)，高于模型组4/11(36.36％)。停药后3周时，铁皮石斛多糖大剂量组的提高生存率作用与模型组比达到高于模型组的最高点，为9/11(81.82％)比4/11(36.36％)，达到模型组的2.25倍。铁皮石斛非多糖对SHR-sp大鼠的生存率与模型组比没有改变。

4.心脑肾重量/体重比：模型组全组的心脑肾重量/体重比，均非常显著大于正常对照组的心脑肾重量/体重比(p＜0.01)。铁皮石斛多糖大、中、小剂量组、西药尼莫地平对照组、铁皮石斛水提取物组、铁皮石斛非多糖组的心脏/体重比有小于模型组的趋势，但无统计学显著意义。以上各组的结束时处死动物的心脏/体重比有小于模型组和各组本组实验中死亡动物的心脏/体重比的趋势，但无统计学显著意义。

三、动物实验的结论：

铁皮石斛多糖对SHR-sp大鼠具有缓和持久的降低血压作用；铁皮石斛多糖对SHR-sp大鼠具有延长生存时间、提高生存率、预防中风的作用，其作用与用量具有一定相关性；铁皮石斛多糖是铁皮石斛对SHR-sp大鼠的降低血压、延长生存时间、提高生存率、预防中风作用的主要有效成份，铁皮石斛非多糖的这方面作用较铁皮石斛多糖弱；铁皮石斛多糖与西药尼莫地平对照，铁皮石斛多糖大剂量组对SHR-sp大鼠降低血压作用，在用药12周时相当于西药尼莫地平对照组的约2/3，停药观察9周时略高于西药尼莫地平对照组；铁皮石斛多糖及铁皮石斛治疗高血压病(预防中风)的收益评价值得深入研究。

四、铁皮石斛多糖及药物的制备：

铁皮石斛多糖可作为药物中间体。在最终药物制备时，可采用浸膏、口服液、颗粒剂、胶囊或片剂等药学普遍接受的载体形式：

浸膏：由活性成分铁皮石斛多糖和药学上可接受的制备浸膏用的辅料组成，其中活性成分铁皮石斛多糖的质量含量为6.0％～60％。颗粒剂：由活性成分铁皮石斛多糖和药学上可接受的制备颗粒剂用的辅料组成，其中活性成分铁皮石斛多糖的质量含量为1.5％～60％。胶囊；由活性成分铁皮石斛多糖和药学上可接受的制备胶囊用的辅料组成，其中活性成分铁皮石斛多糖的质量含量为8.0％～40％。片剂，由活性成分铁皮石斛多糖和药学上可接受的制备片剂用的辅料组成，其中活性成分铁皮石斛多糖的质量含量为8.0％～40％。口服液：由活性成分铁皮石斛多糖和药学上可接受的制备口服液用的辅料组成，其中活性成分铁皮石斛多糖的质量含量为0.1％～13％。

上述药物制备方法如下：

铁皮石斛多糖浸膏的制备方法，包括以下步骤：

(5)半成品置灭菌柜中杀菌即得铁皮石斛多糖浸膏成品。

铁皮石斛多糖颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：

铁皮石斛多糖胶囊的制备方法，包括以下步骤：

(4)将前述细粉掺入药学上可接受的辅料或药粉使活性成分铁皮石斛多糖的质量含量为8.0％～60％，喷雾制粒，分装入胶囊，照射杀菌即得铁皮石斛胶囊成品。

铁皮石斛多糖片剂的制备方法，包括以下步骤：

铁皮石斛多糖口服液的制备方法，包括以下步骤：

浸膏、颗粒剂、胶囊、片剂、口服液的制备也可以在中间体的制备基础上完成，其中，中间体的制备通过下述步骤实现：

(3)提取液浓缩至0.1～1.0克生药/克，或者将提取液浓缩至相对密度1.010～1.080，浓缩成适宜浓度后加60％～90％乙醇按3～8倍的体积进行醇沉；8～16小时真空过滤，滤液回收乙醇；多糖部分于真空状态下60～90℃干燥成干品，再磨成细粉，即为作为药物制备中间体的铁皮石斛多糖粉。

五、铁皮石斛多糖药物的服用方法：

由于易卒中型自发性高血压大鼠(SHR-sp)的病理特征与人类高血压、中风的病理特征相似程度较高，所以该动物模型常用于人体高血压和高血压中风的药效学研究。根据前述动物实验的铁皮石斛尼莫地平合用药物有效剂量数据，并应用药理学通用动物-人用药物剂量换算方法可以得知，人临床有效剂量为2.5～10克铁皮石斛生药/天。

按照该人用剂量标准(此处的用量计算以铁皮石斛多糖的量为计算依据)：

当颗粒中铁皮石斛多糖的质量含量为2％～80％，人用药的药量为每日2～3次，每次1～5包量较为合适；[注颗粒：2～10克/包]

当胶囊中铁皮石斛多糖的质量含量为10％～50％，人用药的药量为每日2～3次，每次1～16粒量较为合适；[注胶囊：0.2～0.5克/粒]

当片剂中铁皮石斛多糖的质量含量为10％～50％，人用药的药量为每日2～3次，每次1～8片量较为合适；[注片剂：0.1～1.0克/片]

当浸膏中铁皮石斛多糖的质量含量为8.0％～80％，人用浸膏的药量为每日2～3次，每次0.5～8克浸膏量较为合适；

当口服液中铁皮石斛多糖的质量含量为0.1％～16％，人用药的药量为每日2～3次，每次5～200ml量较为合适。

最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims

1.铁皮石斛多糖在制备预防、治疗高血压或中风的药中的应用。

2.一种预防、治疗高血压或中风的铁皮石斛多糖浸膏，由活性成分铁皮石斛多糖和药学上可接受的制备浸膏用的辅料组成，其中活性成分铁皮石斛多糖的质量含量为6.0％～60％。

3.一种预防、治疗高血压或中风的铁皮石斛颗多糖颗粒剂，由活性成分铁皮石斛多糖和药学上可接受的制备颗粒剂用的辅料组成，其中活性成分铁皮石斛多糖的质量含量为1.5％～60％。

4.一种预防、治疗高血压或中风的铁皮石斛多糖胶囊，由活性成分铁皮石斛多糖和药学上可接受的制备胶囊用的辅料组成，其中活性成分铁皮石斛多糖的质量含量为8.0％～40％。

5.一种预防、治疗高血压或中风的铁皮石斛多糖片剂，由活性成分铁皮石斛多糖和药学上可接受的制备片剂用的辅料组成，其中活性成分铁皮石斛多糖的质量含量为8.0％～40％。

6.一种预防、治疗高血压或中风的铁皮石斛多糖口服液，由活性成分铁皮石斛多糖和药学上可接受的制备口服液用的辅料组成，其中活性成分铁皮石斛多糖的质量含量为0.1％～13％。

7.一种作为预防、治疗高血压或中风的药物的铁皮石斛多糖粉的制备方法，包括以下步骤：

8.一种预防、治疗高血压或中风的铁皮石斛多糖浸膏的制备方法，包括以下步骤：

(5)半成品置灭菌柜中杀菌即得铁皮石斛多糖浸膏成品。

9.一种预防、治疗高血压或中风的铁皮石斛多糖颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：

10.一种预防、治疗高血压或中风的铁皮石斛多糖胶囊的制备方法，包括以下步骤：

11.一种预防、治疗高血压或中风的铁皮石斛多糖片剂的制备方法，包括以下步骤：

12.一种预防、治疗高血压或中风的铁皮石斛多糖口服液的制备方法，包括以下步骤：