CN101829154B - 防治哮喘的药物组合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种防治哮喘的药物组合物，包含灭活草分枝杆菌F.U.36和硫酸沙丁氨醇的活性成分，其成分和重量比例为：灭活草分枝杆菌：硫酸沙丁氨醇为1∶1000-2000，用以治疗符合2006GINA诊断标准的轻、中度支气管哮喘患者，治疗前后测定肺功能(FEV1％、PEF％)、气道反应性(PD20-FEV1)并观察患者症状及药物不良反应等，治疗前后相比，FEV1(％)、PEF(％)差异无统计学意义；治疗后PD20-FEV1较治疗前明显增加(p＜0.01＝；治疗后激发试验转阴率为88.9％(24例)；治疗后患者症状明显减轻或消失。表明使用该药物组合物后，可迅速降低气道反应性，缓解哮喘症状。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗支气管炎和哮喘等呼吸系统疾病的药物的制备方法，该药物包含灭活草分枝杆菌和硫酸沙丁氨醇活性成分的组合物。
背景技术
支气管哮喘是常见病、多发病，其发病率呈上升趋势。全球哮喘防治创议(GINA)清楚表明：目前国际上还没有有效的根治支气管哮喘方法，主要治疗方法是通过长期吸入糖皮质激素等，以达到临床控制。资料还表明，按规范吸入糖皮质激素者，也只有70％左右患者达到临床控制(由于各种原因，实际上大多数患者不能长期规范用药，尤其是在基层医疗机构)，其中很多患者停药后往往复发或加重。由于需要长期用药、使用方法不易掌握、存在一定的不良反应、费用也不菲以及停药易复发等原因，GINA综合防控方案的实际临床效果及患者依从性并不太理想。另据资料统计，全世界约有1.5亿哮喘患者(儿童的患病率更高，新西兰甚至高达30％)。国内每位哮喘患者每年的直接平均医疗费用约为6000元，全中国约有1千5百万名患者，每年直接医疗费用高达1亿元人民币，如果再算上误工费、家属及其他亲朋好友的相关费用那就更高了。因此，支气管哮喘仍然严重捆扰着患者及其家属的生活、工作质量和效率，给社会人力资源、医疗负担、社会保障均带来极大压力，已成为严重威胁公众健康的一种主要慢性疾病。
因此探求一种安全有效的控制或预防哮喘发作的方法具有极其重要的意义。有研究发现卡介苗(一种减毒的结核分枝杆菌)接种与哮喘发病率成负相关。
发明内容
本发明的目的是提供一种安全有效的控制或预防哮喘发作的药物组合物的制备方法，能够治疗轻、中度的支气管哮喘，对难治性支气管哮喘也有较好的治疗效果，同时还兼具预防呼吸道感染的作用。
本发明治疗支气管哮喘的药物包含灭活草分枝杆菌F.U.36和硫酸沙丁氨醇(万托林)的活性成分，其成分和重量比例为：灭活草分枝杆菌∶硫酸沙丁氨醇为1∶1000-2000。
使用时候将灭活草分枝杆菌配成0.3-0.8μg/ml的生理盐水注射液(乌体林斯注射液)，硫酸沙丁氨醇配成5mg/ml的水溶液(或生理盐水)，混合使用或单独使用，混合时按照灭活草分枝杆菌∶硫酸沙丁氨醇为1∶1000-2000的重量比例混合使用，混合后做成气雾剂给病人吸入，或者在4-5L/min的氧流量下射流雾化给病人吸入。单独使用时将灭活草分枝杆菌配成0.3-0.8μg/ml的生理盐水注射液(乌体林斯注射液)，硫酸沙丁氨醇配成5mg/ml的水溶液(或生理盐水)作为气雾剂给病人吸入，或者在4-5L/min的氧流量下射流雾化给病人吸入。
上述的两种化合物组合后在无菌状态下，1个月不会出现化学反应或生物变质的情况，与单独存放时的药效相同。
以下分别介绍两种化合物的性能和单独临床应用的效果：
灭活草分枝杆菌，一般使用草分枝杆菌F.U.36注射液，英文名：Mycobacterium PhleiF.U.36 Injection主要组成成分：草分枝杆菌F.U.36，无色透明或乳自色混悬液，为免疫调节剂，目前主要用于肺和肺外结核的辅助治疗。【药理作用】灭活的草分枝杆菌进入人体后，T淋巴细胞受到刺激，释放出多种淋巴因子，如IL-2、IL-4、TNF、IFN和MAF、MIF、MCF、MMF等，这些因子作用于单核-巨噬细胞系统，使之向病灶部位聚集、活化，对病原菌进行吞噬、杀伤和清除；同时，自然杀伤(NK)细胞、B淋巴细胞也活化、增多，IgM、IgG增加或趋于正常，持久地介入人体的免疫过程，不断的调节细胞及体液免疫系统发挥免疫功能，从而增强机体免疫能力。大量临床验证结果证明：在免疫功能检查中，T淋巴细胞亚群T3、T4、T8、T4/T8明显增加，NK细胞活性增强，免疫球蛋白明显增加。
目前医药市场上有几种规格，每一规格安瓶装量均为1ml，分别为0.172μg(极低浓度)，含菌4.6×105；1.72μg(低浓度)，含菌4.6×106；17.2μg(中浓度)，含菌4.6×107；172μg(高浓度)，含菌4.6×108。
硫酸沙丁氨醇(万托林)，英文名：Salbutamol Sulphate Aerosol，商品名：万托林，【主要成分】沙丁胺醇化学名称为：1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇，含有无氟利昂抛射剂HFA134a。【分子式】C13H21NO3【分子量】239.31，是常用的平喘药物，药名：舒喘灵，属β受体激动剂。市场的产品一般为一采用定量压缩装置给药的气雾剂，其内容物为白色至类白色混悬液。药效学，沙丁胺醇是一选择性的β2-肾上腺素受体激动剂，在治疗剂量下，治疗可逆性气道阻塞性疾病，5分钟内快速起效，药效持续4至6小时，其主要作用于位于支气管平滑肌上的β2-肾上腺素能受体。临床前安全性与其它选择性β2-激动剂相似，对小鼠皮下注射沙丁胺醇显示致畸性。【适应证】本品主要用于缓解哮喘或慢性阻塞性肺部疾患(可逆性气道阻塞疾病)患者的支气管痉挛，及急性预防运动诱发的哮喘，或其他过敏原诱发的支气管痉挛。
虽然目前文献报道硫酸沙丁氨醇是缓解哮喘或慢性阻塞性肺部的药物，也使用了气雾剂，但是与灭活草分枝杆菌F.U.36联用未见报道。
使用本发明药物组合物治疗哮喘的步骤如下：予灭活草分枝杆菌1.72μg×2支生理盐水3ml，在4-5L/min的氧流量下射流雾化吸入，1次/天，连续5天，前1-3天加入硫酸沙丁胺醇溶液0.5ml，5mg/ml以充分舒张支气管平滑肌(后2天不用硫酸沙丁胺醇，避免影响气道反应性测定结果)。嘱患者做深慢呼吸，吸气后屏气，从鼻孔呼气，以助于雾化微粒沉积于气道和肺泡内。常规备有肾上腺素、地塞米松、万托林(硫酸沙丁胺醇气雾剂)等急救药品，如雾化时发生气喘、咳嗽、咽痒、皮肤瘙痒、皮疹等症状，立即停止本次雾化。患者哮喘发作时按需吸入短效β2受体激动剂(万托林，100ug×200吸)。患者治疗期间应尽量避免接触过敏原饮酒、吸烟、食用辛辣食物以及避免剧烈运动等。
具体实施方式
实施例1，
将灭活草分枝杆菌配成0.3-0.8μg/ml的生理盐水注射液(乌体林斯注射液)，硫酸沙丁氨醇配成5mg/ml的水溶液(或生理盐水)，然后按照灭活草分枝杆菌∶硫酸沙丁氨醇为1∶1000-2000的重量比例混合使用，混合后做成气雾剂给病人吸入，或者在4-5L/min的氧流量下射流雾化给病人吸入。
实施例2
将灭活草分枝杆菌配成生理盐水注射液(乌体林斯注射液)，每一规格安瓶装量均为1ml，分别为0.172μg(极低浓度)，与硫酸沙丁氨醇配成5mg/ml的水溶液(或生理盐水)，然后按照灭活草分枝杆菌∶硫酸沙丁氨醇为1∶1000-2000的重量比例混合使用，混合后做成气雾剂给病人吸入。
实施例3、
将灭活草分枝杆菌配成生理盐水注射液(乌体林斯注射液)，每一规格安瓶装量均为1ml，含菌4.6×106；1.72μg，与硫酸沙丁氨醇(配成5mg/ml的水溶液或生理盐水)，单独做成气雾剂给病人吸入。
以下是本发明药物组合物的临床试验：
1材料与方法
1.1材料：灭活草分枝杆菌F.U.36注射液(乌体林斯注射液)购自成都金星健康药业有限公司，硫酸沙丁氨醇溶液(含硫酸沙丁氨醇5mg/ml)和硫酸沙丁氨醇气雾剂(万托林)购自葛兰素史克公司，射流式医用雾化器SW_II型购自广西柳州市凯发工业产品研究有限公司， MasterScope肺功能检查仪购自德国耶格公司。
1.2方法
1.2.1研究对象：按2006GINA诊断标准，选取2006年7月到2008年10月在广西医科大学第一附属医院门诊确诊为轻、中度持续期哮喘患者27例，男12例，女15例，年龄26±13.27(5-51)岁，病程为1-30年。全部患者均为初诊或近1月内未用过激素、免疫调节剂或细胞毒药物；1周内未用过茶碱类药物和/或长效β2受体激动剂；近3天未用过H2受体阻断剂或其他抗过敏药。患者近期感染已控，体检、胸片除外其他肺部疾病，并能正确按要求完成肺功能及气道反应性测定。
1.2.2治疗步骤：
方案1、将灭活草分枝杆菌配成0.3-0.8μg/ml的生理盐水注射液(乌体林斯注射液)，硫酸沙丁氨醇配成5mg/ml的水溶液(或生理盐水)，然后按照灭活草分枝杆菌∶硫酸沙丁氨醇为1∶1000-2000的重量比例混合使用，混合后做成气雾剂给病人吸入，或者在4-5L/min的氧流量下射流雾化给病人吸入。
方案2、予灭活草分枝杆菌1.72μg×2支生理盐水3ml，在4-5L/min的氧流量下射流雾化吸入，1次/天，连续5天，前1-3天加入硫酸沙丁胺醇溶液0.5ml，以充分舒张支气管平滑肌(后2天不用硫酸沙丁胺醇，避免影响气道反应性测定结果)。嘱患者做深慢呼吸，吸气后屏气，从鼻孔呼气，以助于雾化微粒沉积于气道和肺泡内。常规备有肾上腺素、地塞米松、万托林(硫酸沙丁胺醇气雾剂)等急救药品，如雾化时发生气喘、咳嗽、咽痒、皮肤瘙痒、皮疹等症状，立即停止本次雾化。患者哮喘发作时按需吸入短效β2受体激动剂(万托林，100ug×200吸)。患者治疗期间应尽量避免接触过敏原饮酒、吸烟、食用辛辣食物以及避免剧烈运动等。
1.2.3肺功能和气道反应性测定：治疗前后分别测定患者的肺功能和气道反应性，检查前12小时嘱患者停用万托林，检测第一秒用力呼气量占预计值百分比(FEV1％)及呼气峰流量占预计值百分比(PEF％)，气道反应性以第一秒用力呼气量下降20％时乙酰甲胆碱累积量(PD20-FEV1)表示。FEV1％≥70％者方可做激发试验，诱发FEV1下降≥20％且累积吸入乙酰甲胆碱量＜2.5mg为支气管激发试验阳性，吸入万托林后FEV1上升≥15％且其绝对值增加≥200ml为支气管舒张试验阳性(激发试验阴性者其乙酰甲胆碱累积量以2.5mg计算，FEV1％＜70％不能做激发试验者，其乙酰甲胆碱累积量以0mg计算)。
1.2.4统计学处理：用SPSS13.0统计软件进行分析，所有数据以 表示；治疗前后比较采用配对t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1治疗前后相比，FEV1(％)、PEF(％)差异无统计学意义，治疗后PD20-FEV1较治疗前明显增加，差异有统计学意义(p＜0.01)，见表1。治疗后激发试验转移率为88.9％(24例)。
2.2临床症状观察：大部分病例在治疗后自觉症状消失或明显减轻，使用万托林次数明显减少，其中1例在雾化过程中出现发作，经停药吸氧等处理后无不适，少部分病人出现轻微干咳、咽痒、困倦，无过敏反应等不良反应，没有出现明显呼吸道感染表现。相反，结合对前期预试验的患者1年的观察，使用雾化治疗组患者的上呼吸道感染率明显少于非治疗组，原有的过敏性鼻炎也很少发作了。
表1 治疗前后肺功能、气道反应性比较
△与治疗前相比P＜0.01
方案1和方案2的治疗效果相同。
3讨论
哮喘目前尚不能根治，控制哮喘的方法主要有吸入糖皮质激素联合长效β2受体激动剂。但因吸入糖皮质激素需长期治疗，患者依从性差，有研究表明[2]，经过一年规范化分级治疗和管理，哮喘完全控制率仅达50％，良好控制率78％。少数患者会因长期使用此类药物出现声音嘶哑、发音困难、口咽部念珠菌感染、震颤、心悸等，甚至出现肾上腺危象及影响全身代谢等不良反应。本次研究所采用灭活草分枝杆菌为多功能强免疫刺激剂，能刺激和激活人体的免疫系统，具有多重免疫调节作用，能在短期内迅速使PD20-FEV1值明显增加，降低哮喘患者气道反应性，减轻哮喘症状。我们的前期研究发现该防治作用可能与其诱导的Th1优势应答有关，并且气道γδT细胞起着重要作用[3]。有研究发现[4]，草分枝杆菌能明显改善哮喘患者肺通气功能并促使淋巴细胞由Th0向Th1分化，促使Th2向Th1转化，使Th1反应增强，从而通过调节Th1/Th2平衡达到治疗哮喘的作用。
国内外应用草分枝杆菌来治疗疾病已有20多年历史，目前主要用于结核病、恶性肿瘤等 疾病的辅助治疗，在支气管哮喘上的应用并不多见，且普遍采用肌注途径，本研究采用新的给药途径——雾化吸入，以压缩氧气为驱动力，氧气流量为4-5L/min，溢出的雾粒直径多数在2～5μm，雾粒主要沉积在大气道和下呼吸道。灭活草分枝杆菌雾化吸入可直接激活气道粘膜免疫，或经气道粘膜和肺循环吸收而发挥作用，通过调整机体的免疫状态，达到纠正哮喘的Th1/Th2失衡，控制气道炎症及降低气道高反应的目的。
在本发明中，雾化吸入草分枝杆菌虽能迅速降低气道反应性，但肺功能无明显改善，可能跟以下几方面因素有关。第一，本次实验中所有患者检测肺功能时均处于哮喘发作缓解期，肺功能已基本恢复到基础水平，因而治疗后肺功能无明显改变；第二，可能雾化过程中，气体颗粒可刺激气道面膜平滑肌，使其处于轻微痉挛状态，因而检测时患者未能检出最佳状态下肺功能值；第三，本研究疗程较短，仅5天，肺功能的提高需要一定的缓慢恢复过程。
在实验中，我们考虑到通过雾化吸入灭活草分枝杆菌，虽然很快使哮喘患者的气道反应性恢复正常，症状也得到改善，但这实际上是利用一种炎症抑制另一种气道炎症，支气管平滑肌有可能没有完全舒张。因此，为了是使支气管平滑肌完全舒张、极大地改善肺功能，同时也促进灭活草分枝杆菌更好的进入呼吸道沉积于支气管粘膜上，我们并用了β2受体兴奋剂(硫酸沙丁胺醇)。
草分枝杆菌与结核杆菌同属分枝杆菌属，与卡介苗一样可诱导Th1优势免疫应答，从而抑制哮喘Th2优势免疫应答而具有防治哮喘作用。本文通过测定患者肺功能、气道反应性及观察症状改善情况和不良反应等观察灭活草分枝杆菌的临床疗效。
目前我们正在继续追踪观察患者肺功能、气道反应性、症状及不良反应等，以观察该方案的长期疗效，已有部分病人哮喘等到长期良好控制。
通过对不良反应的观察，在雾化过程中出现轻度发作，经停药吸氧等处理后无不适，少部分病人出现轻微干咳、咽痒、困倦，无过敏反应等不良反应，没有出现明显呼吸道感染表现。相反，结合对前期预试验的患者1年的观察，使用雾化治疗组的上呼吸道感染率明显少于非治疗组，原有的过敏性鼻炎也很少发作了，提示本治疗方案除具有防治哮喘的作用外，可能通过免疫调整，具有提高呼吸道免疫力而起到预防呼吸道感染的作用，而且对哮喘以外的呼吸道过敏性疾病如鼻炎等也有防治作用。
Claims (2)
1.一种防治哮喘的药物组合物的制备方法，包含灭活草分枝杆菌F.U.36和硫酸沙丁氨醇的活性成分，其特征在于制备方法是将灭活草分枝杆菌配成0.3-0.8μg/ml的生理盐水注射液，硫酸沙丁氨醇配成5mg/ml的硫酸沙丁氨醇生理盐水，然后将两者按照1∶1000-2000的重量比例，混合后做成气雾剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物在制备用于雾化吸入非特异性预防呼吸系感染药物的用途。
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