CN101827814B - 氨基甲酰甘氨酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及氨基甲酰甘氨酸衍生物、制备氨基甲酰甘氨酸衍生物的工艺以及氨基甲酰甘氨酸衍生物在制备对映异构富集的α-氨基酸中的用途。此外，本发明涉及使用新颖的氨基甲酰甘氨酸衍生物来制备药物活性产物，例如，培哚普利和雷米普利。

Description

氨基甲酰甘氨酸衍生物
发明领域
本发明涉及氨基甲酰甘氨酸衍生物、制备氨基甲酰甘氨酸衍生物的工艺以及氨基甲酰甘氨酸衍生物在制备对映异构富集的α-氨基酸中的用途。 
发明背景 
通式[1]的氨基甲酰甘氨酸衍生物在很多合成途径中是通用的构造块，用于合成多种多样的药物，其中一些自身也具有治疗性质。后者的一个例子是卡谷氨酸(carglumic acid)(N-(氨基羰基)-L-谷氨酸；[1]，R＝-CH2CH2CO2H)，其用于在N-乙酰谷氨酸合酶缺乏的患者中治疗高氨血症(hyperammonaemia)。 
氨基甲酰甘氨酸衍生物的一种特别有吸引力的应用是用于酶介导的对对映异构纯的α-氨基酸的合成。例如，Ogawa et al.(Eur.J.Biochem.212，685-691(1993))公开了通过来自Comamonas sp.E222c的N-氨基甲酰-D-氨基酸酰胺水解酶对若干经氨基甲酰取代的氨基酸进行的立体特异性水解。 
不幸的是，并非所有氨基甲酰甘氨酸衍生物都同样易于获得，但人们非常想要其中的很多种作为化学构造块。例如，其中R是经环烷酮基元(moiety)取代的甲基的氨基甲酰甘氨酸衍生物[1]即是一类未被描述过的化合物。但是，该类化合物是如上文所述的酶介导合成对映异构纯的α-氨基酸的合适候选物，因为得到的α-氨基酸可用作为构造块用于若干活性药 物成分。 
因此，人们需要上文所述的氨基甲酰甘氨酸衍生物、制备它们的方法以及这些氨基甲酰甘氨酸衍生物在合成活性药物成分中的用途。 
发明详述 
在本发明的第一个方面，提供了一类新的氨基甲酰甘氨酸衍生物，即，通式[1]的化合物或其盐 
Figure GPA00001103922700021
其中R是 
Figure GPA00001103922700022
m和n是0、1、2、3或4，并且，m+n≥1。 
在一种优选的实施方式中，本发明的化合物是下述化合物[1]，其中R如上所定义，并且m是3，n是0(3-(2-氧代环戊基)-2-脲基-丙酸)，其可用作为中间产物，用于合成血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂雷米普利(ramipril)。在另一优选的实施方式中，本发明的化合物是下述化合物[1]，其中R如上所定义，并且m是4，n是0(3-(2-氧代环己基)-2-脲基-丙酸)，其可用作为中间产物，用于合成ACE抑制剂培哚普利(perindopril)。 
在本发明的第二方面，提供了制备本发明第一方面的化合物的方法。已经发现，可从易于获得的化合物(例如氨基酸)开始，成功制备本发明的氨基甲酰甘氨酸衍生物。 
在第一种实施方式中，根据技术人员已知得方法，将合适的氨基酸，例如，半胱氨酸或丝氨酸转化为通式[2]的酯或其盐： 
Figure GPA00001103922700031
其中，R1是-CH2OH或-CH2SH。R2选自-CH3、-CH2X、-CHX2、-CX3、-C6H6、-C6H5X、-C6H4X2、-SiY’Y”Y”’、低级烷基和芳基构成的组，其中，X代表Br、CH3、C2H5、NO2、Cl、F或I，Y’、Y”和Y”’独立代表低级烷基或芳基。优选地，R2是-CH3或-CH2CH3或-CH2CH2CH3。其它优选的R2基团是技术人员已知用于保护氨基酸的那些，例如，烯丙基、苄基、叔丁基、叔丁基二甲基硅烷基、对甲氧基苄基、甲氧基乙氧基-甲基、对硝基苄基、五氟苯基、三甲基硅烷基及其衍生物。任选地，R1是-CH2OR11或-CH2SR11，其中R11选自-CH3、-CH2X、-CHX2、-CX3、-C6H6、-C6H5X、-C6H4X2、叔丁基、低级烷基和芳基构成的组，其中X代表Br、CH3、C2H5、NO2、Cl、F或I。 
在第二实施方式中，根据技术人员已知的方法，将式[2]的化合物转化为通式[3]的化合物 
Figure GPA00001103922700032
其中，R2具有与本发明第二方面第一实施方式中所定义的相同含义。R1可与上文定义相同，但有利地，R1是-CH2X，其中X是离去基团，优选是卤，更优选是Br或Cl。R3选自-CH3、-CH2X、-CHX2、-CX3、-C6H6、-C6H5X、-C6H4X2、-SiY’Y”Y”’、低级烷基和芳基构成的组，其中X代表Br、CH3、C2H5、NO2、Cl、F或I，并且Y’、Y”和Y”独立代表低级烷基或芳基。优选地，R3是-CH3或-CH2CH3或-CH2CH2CH3。可通过用通式[2]的化合物与卤化试剂反应接着与酰化试剂反应，来制备所述化合物[3]。 卤化试剂的合适例子是亚硫酰溴和亚硫酰氯；酰化试剂的合适例子是乙酰氯和丙酰氯。卤化和酰化步骤可作为两个单独步骤进行，中间产物可被纯化或不纯化，或者两个步骤可合并成一个步骤进行。 
在第三实施方式中，通式[3]的化合物被转化为通式[4]的化合物， 
其中R是 
Figure GPA00001103922700042
m和n是0、1、2、3或4，并且，m+n≥1，并且，R2和R3具有与上文定义相同的含义。优选地，化合物[3]中的R1是-CH2X，其中X是Br、Cl、OH或SH，更优选是Br或Cl，并且然后将所述化合物[3]与环烷酮烯胺反应，优选在碱存在下进行。合适地，环烷酮烯胺是例如，1-吗啉基-1-环己烯、1-吗啉基-1-环戊烯、1-哌啶-1-环己烯、1-哌啶-1-环戊烯、1-吡咯烷基-1-环己烯、1-吡咯烷基-1-环戊烯和经类似活化的环戊烯和环己烯。合适的碱是N，N-二乙基甲基胺、N，N-二异丙基乙基胺、4-二甲基氨基吡啶、N，N-二甲基乙基胺、N-甲基吗啉、咪唑、卢剔啶(例如3，5-卢剔啶)、N-甲基哌啶、吗啉、吡啶、N，N，N’，N’-四甲基-乙二胺、三乙基胺和三甲基胺，优选是N，N-二甲基乙基胺和三乙基胺。合适的溶剂是惰性溶剂，例如，烷基腈、酯、醚、(卤代)烃等。优选的溶剂是乙腈、四氢呋喃、甲苯和还用于第一和第二实施方式中的溶剂。优选温度为-20至60℃，更优选为0至40℃，最优选为10至30℃。 
在第四实施方式中，通过对酯和酰胺官能团加以水解接着与氰酸盐反应，将通式[4]的化合物转化为通式[1]的化合物。水解优选用适于去除所述特定R2基团的试剂来进行。例如，当R2是烷基时，在至少一倍当量水存在下，使用酸来进行水解，例如盐酸或硫酸。对酰胺官能团的水解优选使 用与水解酯官能团相同的介质来进行，虽然技术人员已知的其它方法也在本发明的范围内。对酰胺官能团的水解还应当优选在存在至少一倍当量的水的条件下进行。优选地，在与氰酸盐反应之前，通过加入碱来中和反应混合物，例如氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠。优选的氰酸盐是氰酸钾和氰酸钠。在调节pH后，水解R2和R3基团的水解步骤可作为两个单独步骤进行，中间产物可被纯化或不纯化，或者两个步骤可合并为一个步骤进行。 
在第五实施方式中，通过将通式[1]的所述化合物生物转化，进一步扩展第四实施方式中描述的方法，产生通式[5]的化合物： 
Figure GPA00001103922700051
其中p具有0、1、2、3、4、5或6的值，其在氮取代的碳原子处具有S-构型，优选具有＞95％的ee值，更优选＞98％，最优选＞99.5％。优选的p值为1和2，因为具有这些值的产物[5]可用作为光学纯的中间产物，分别用于制备ACE抑制剂雷米普利和培哚普利。 
优选地，所述生物转化通过氨基甲酰化酶(carbamoylase)的作用来进行。该酶可体外或体内使用。或者，氨基甲酰化酶是多种酶(例如，乙内酰脲酶、氨基甲酰化酶和乙内酰脲消旋酶)的体系的一部分。 
在第六实施方式中，通过对式[5]的所述化合物氢化，进一步扩展第五实施方式中描述的方法，产生通式[6]的化合物 
Figure GPA00001103922700052
其中p具有上文所述的值，其主要具有S，S，S-构型，优选＞85％，更优选＞90％，最优选＞95％。优选地，在合适的基于金属的非均相催化剂或均相 催化剂存在时进行氢化。基于金属的非均相催化剂可以是例如，碳上的Pd或碳上的Pt。基于金属的均相催化剂可以基于，例如，Ru、Rh、Ir等，可以有或没有配体。氢化可在极性溶剂(例如水、甲醇、乙醇、乙酸或其混合物)中、于1至10bar(优选3至6bar)的氢气压下、0至60℃(优选10至30℃)的温度间进行。或者，通过选择条件，使得主要产物是式[6]的化合物的异构体(这是技术人员能够进行的)，来进行对式[5]化合物的氢化。后一方面最优选的例子是p＝2的式[6]化合物，其主要具有2S，3R，7S-构型，即其中，双环系统中的桥具有反式取向((2S，3aR，7aS)-八氢-1H-吲哚-2-羧酸)。 
在第七实施方式中，通过将通式[6]的所述化合物与羧酸或经活化羧酸(优选与通式[7]的化合物的“活化”形式或与通式[8]的化合物)反应，进一步扩展第六实施方式中描述的方法 
Figure GPA00001103922700061
其中R4是烷基或芳基，优选是-CH3或苯基，产生通式[9]的化合物， 
Figure GPA00001103922700062
其中p具有上文定义的值。优选地，p值为1，并且R4是苯基(雷米普利)，或者p值为2，并且R4是-CH3(培哚普利)。或者，p值为2，R4是苯基，化合物[9]的整体构型为2S，3R，7S(群多普利(trandolapril))。 任选地，在与化合物[7]或其活化形式或[8]反应之前，对化合物[6]的羧酸基团加以保护，目的是避免不想要的副反应。本领域技术人员知道适于该目的的多种保护基团。特别合适的是将化合物[6]保护为苄基酯或经取代的苄基酯。与化合物[7]或[8]反应后，可使用标准技术，对得到的化合物[9]的羧酸保护衍生物进行去保护，从而提供化合物[9]。当保护基团是苄基酯或经取代的苄基酯时，去保护可例如使用氢化来进行。 
在本发明的第三方面，本发明第一方面的化合物可用于制备药品。优选地，3-(2-氧代环戊基)-2-脲基丙酸用于制备雷米普利，3-(2-氧代环己基)-2-脲基丙酸用于制备培哚普利。所述用途可通过本发明第二方面的方法和中间产物来实现。 
实施例
实施例1
从2-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)丙酸甲酯制备3-(2-氧代环戊基)-2-脲基丙酸
将2-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)丙酸甲酯(52.0g，229mmol，按照US 5,061,722所述制备)溶解于120mL 6N HCl水溶液(720mmol)中，在90-95℃下加热4小时。在冰浴中冷却得到的反应混合物，用86mL10N NaOH水溶液(860mmol)中和至pH 7.0，保持温度为15-25℃。然后加入氰酸钾(22.6g，278mmol)，将混合物加热至60℃。3小时后，将溶液冷却至50℃。加入脱色碳(3.0g，Norit SX)，搅拌0.5h，然后在抽气下滤掉碳。在冰浴中冷却剩余的溶液(pH 8.9)，用6N HCl水溶液酸化，保 持温度低于10℃。pH 4.5下，用0.1g产物接种溶液。pH 1.8下，对浆体搅拌0.5小时，然后抽气下于过滤器上收集产物。用MTBE(2×50mL)洗滤渣，真空下干燥。重量35.8g，73％产率。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)：12.57(br s，1H)，6.22(dd，1H)，5.60(br s，2H)，4.23-4.04(m，1H)，2.27-1.40(m，9H)。 
实施例2
从2-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)丙酸丙酯制备3-(2-氧代环戊基)-2-脲基丙酸
Figure GPA00001103922700081
1.制备(R)-2-乙酰氨基-3-氯丙酸丙酯
将(S)-2-氨基-3-羟基丙酸丙酯HCl盐(18.2g，99.1mmol)悬浮于甲苯(96mL)中，然后在15分钟内通过添加漏斗加入亚硫酰氯(8.20mL，13.3g，112mmol)。在20℃对均相反应搅拌2小时。然后在45分钟内将温度升高至60℃，反应在该温度保持45分钟。然后在2小时内通过添加漏斗加入乙酰氯(15.1mL，16.7g，213mmol)，同时温度达到80℃，再在该温度对反应搅拌30分钟。令反应冷却至5℃，此时形成沉淀。在抽气下于玻璃漏斗上收集沉淀物，用石油苯(3×25mL)洗。在真空下过夜干燥滤渣，至终重量为9.19g。用滤渣的一些晶体接种母液，用石油苯(25mL)进一步稀释，20℃下搅拌过夜。得到的悬浮液被冷却至5℃，在抽气下于玻璃漏斗上收集产物，用石油苯(3×25mL)洗。在真空下过夜干燥滤渣，至终重量为6.48g。合并的重量(两份滤渣)15.7g，大约76％产率。 1H NMR：(CDCl3，300MHz)：6.40(br s，1H)，4.99(dt，1H)，4.27-4.11(m，2H)，3.95(dq，2H)，2.09(s，3H)，1.77-1.65(m，2H)，0.97(t，3H)。 
2.制备2-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)丙酸丙酯
将(R)-2-乙酰氨基-3-氯丙酸丙酯(2.50g，12.0mmol)溶解于乙腈(25mL)中，加入1-吡咯烷并-1-环戊烯(2.27mL，2.14g，15.6mmol)。将反应保持在20℃，10分钟内通过添加漏斗加入二甲基乙基胺(1.70mL，1.14g，15.6mmol)。在20℃对均相反应搅拌21小时。然后加入水(0.50mL)，再搅拌反应2.5小时。50℃下真空下除去溶剂，使用EtOAc：石油苯梯度，通过硅胶快速色谱纯化残余的油。产物是淡黄色的油。重量2.67g，大约87％产率(两种非对映异构体)。1H NMR：(CDCl3，300MHz)：6.62(br d，0.5H)，6.38(br d，0.5H)，4.61-4.49(m，1H)，4.05-4.00(m，2H)，2.38-1.92(m，8H)，1.80-1.47(m，6H)，0.90-0.84(m，3H)。 
3.制备3-(2-氧代环戊基)-2-脲基丙酸
按照上文实施例1所述，制备3-(2-氧代环戊基)-2-脲基丙酸，但用2-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)-丙酸丙酯代替2-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)丙酸甲酯作为起始材料，产率相似。 
实施例3
制备(S)-2-氨基-3-(2-氧代环戊基)丙酸
Figure GPA00001103922700091
1.将pKECaroP-hyu1构建体转化进Escherichia coli RV308
●在冰上解冻Escherichia coli RV308小份试样(200μl，超级感受态) 
●加入15μlLR反应混合物(见上文) 
●在冰上孵育30分钟 
●42℃热激1分钟 
●冰上冷却细胞2分钟 
●加入1mL LB培养基(5g/l NaCl，5g/l酵母提取物，10g/l胰蛋白胨) 
●37℃孵育1小时 
●涂布到补充有卡纳霉素的LB琼脂平板上(5g/l NaCl，5g/l酵母提取物，10g/l胰蛋白胨，15g/l琼脂，50mg/l卡纳霉素) 
●28℃孵育24小时 
●分离单个菌落。 
2.在Escherichia coli RV308中表达Hyu基因
用转化得到的单个克隆(见上文)接种补充有0.05g/l卡纳霉素和分别为1mM MnCl2或CoCl2的5mL 2xTY培养基(10g/l酵母提取物，16g/l胰蛋白胨，5g/1NaCl)。28℃和150rpm下孵育培养物24小时，然后用其接种补充有0.05g/l卡纳霉素和分别为1mM MnCl2或CoCl2的100mL 2xTY培养基。再在上文提到的条件下对培养物孵育24-28小时，随后通过离心(20分钟，5000rpm，4℃)进行收获。将细胞沉淀团重新悬浮于5mL Tris-HCl(100mM，pH 7)中，再次离心(20min，5000rpm，4℃)，将细胞冷冻于-20℃。 
3.生物转化
将3-(2-氧代环戊基)-2-脲基丙酸(10.0g，46.7mmol)悬浮于水(80mL)中，用10.8N NaOH水溶液将pH调节至8.0。然后加入MnCl2溶液(5mL，100mmol/L)，对溶液用N2吹扫15分钟。然后加入40g根据“在Escherichia coli RV308中表达Hyu基因”(见上文)获得的湿细胞浆体。在38℃对反应搅拌16小时，之后TLC显示完全转化为产物。在该其间，通过加入5N H3PO4水溶液将pH保持恒定为8.0。然后离心反应混合物(12000rpm)，将澄清液体与剩余的细胞物质分开。用37％HCl水溶液将液体pH调节至约1.0，这使得蛋白沉淀。第二次对混合物离心(12000rpm)，收集澄清溶液。木炭处理(0.5g活性炭)和微滤(0.45μ)后，将溶液上样到离子交换树脂(Amberlyst 15，80mL/144meq.)上。最初用水洗脱至中性pH，以除去杂质。然后用2N NH3水溶液和水洗脱氨基酸，至中性pH。合并这些水性级分，用 37％HCl水溶液调节pH至约7，50℃真空下除去水，产生浅棕色固体。产物氨基酸在C2具有S构型，并且＞99％ee(另一手性中心C4是混杂的)。 
实施例4
制备3-(2-氧代环己基)-2-脲基丙酸
Figure GPA00001103922700111
将2-乙酰氨基-3-(2-氧代环己基)丙酸甲酯(15.0g，62.2mmol，按照EP 84164所述制备)溶于30mL 6N HCl水溶液(180mmol)中，90-95℃加热4小时。在冰浴中冷却得到的反应混合物，用23mL 10N NaOH水溶液(230mmol)中和至pH 7.0，保持温度为15-25℃。然后加入氰酸钾(4.8g，69mmol)，将混合物加热至60℃。3小时后，将溶液冷却至50℃。加入脱色碳(1.0g，Norit SX)，搅拌0.5h，然后在抽气下滤掉碳。在冰浴中冷却剩余的溶液(pH 8.9)，用6N HCl水溶液酸化，保持温度低于10℃。pH4.5下，用0.1g产物接种溶液。pH 1.8下，对浆体搅拌0.5小时，然后抽气下于过滤器上收集产物。真空下干燥米黄色晶体。重量4.20g，大约30％产率。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)：12.45(br s，1H)，6.22(dd，1H)，5.60(br s，2H)，4.19-3.95(m，1H)，2.45-1.15(m，11H)。 
实施例5
制备(S)-2-氨基-3-(2-氧代环己基)丙酸
Figure GPA00001103922700112
重复实施例3所述的生物转化，但是使用3-(2-氧代环己基)-2-脲基丙酸代替3-(2-氧代环戊基)-2-脲基丙酸作为起始材料。 
实施例6
从(S)-2-氨基-3-(2-氧代环戊基)丙酸制备(2S，3aS，6aS)-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸
将实施例3中获得的(S)-2-氨基-3-(2-氧代环戊基)丙酸(130mg，0.76mmol)溶于水(2mL)中，用25％NH3水溶液将pH调节为9。然后加入10％Pd/C(5mg)，在5bar氢气下进行16小时氢化。在反应结束时，抽气下在硅藻土垫上滤掉催化剂，80℃下真空蒸发水层后分离出产物(2S，3aS，6aS)-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸。重量为118mg。100％产率。非对映异构过量＞95％(通过手性HPLC测定)。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)：10.54(br s，1H)，8.71(br s，1H)，4.22(dd，1H)，3.98(t，1H)，2.86-2.76(m，1H)，2.49-2.42(m，1H)，2.00-1.96(m，1H)，1.80-1.40(m，6H)。 
实施例7
从(2S，3aS，6aS)-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸制备(2S，3aS，6aS)-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸，4-甲苯磺酸(1∶1)苄基酯
在装备有Dean-Stark分水器的圆底烧瓶中，将实施例6中获得的(2S，3aS，6aS)-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸(5.00g，32.2mmol)悬浮于甲苯(100mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(6.60g，34.7mmol)和苄醇(15.0mL，15.6g，144mmol)，令混合物回流。反应回流8小时，然后令其冷却至室温。无色固体沉淀。然后65℃真空下除去大部分溶剂。向剩下的稠悬浮液中加入乙醚(200mL)，抽气下在过滤器(#3孔)上收集固体，然后用乙醚(4×50mL)洗固体。令无色产物空气干燥。重量12.1g，90％产率。 
实施例8
从N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基-丙基]-L-丙氨酸制备N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基-丙基]-L-丙氨酰氯HCl
按照US 2006/0079698所述，0±3℃下，在CH2Cl2中从N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基-丙基]-L-丙氨酸和PCl5合成N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基-丙基]-L-丙氨酰氯HCl，通过缓慢加入环己烷进行沉淀。在氮气下进行过滤。 
实施例9
从(2S，3aS，6aS)-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸苄基酯制备(2S，3aS，6aS)-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸，1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]，苯基甲基酯
将实施例7中制备的甲苯磺酸盐(6.00g，14.4mmol)悬浮于CH2Cl2(60mL)中，0℃下加入三乙基胺(1.46g，14.4mmol)。对浆体搅拌30分钟，然后以小份加入咪唑(2.94g，43.1mmol)，接着加入实施例8中制备的N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基-丙基]-L-丙氨酰氯HCl(5.28g，15.8mmol)。0℃下搅拌反应混合物2小时，然后在30分钟内令其温热至20℃，在该温度下搅拌2小时。然后加入水(60mL)，对各相剧烈混合后，分离有机层，用CH2Cl2(60mL)对水层再洗一次。用饱和NaHCO3水溶液(60mL)洗合并的有机层，用木炭(1g)处理，在无水Na2SO4(5g)上干燥。过滤盐并在40℃真空下蒸发溶剂之后，获得作为淡黄色油的产物。将该油重新溶解于甲醇(90mL)中，加入5％Pd/C(0.50g)，在2bar氢气压下进行氢化。大约4小时后，氢消耗停止，在硅藻土垫上滤掉催化剂。使用额外的甲醇洗硅藻土(20mL)。50℃下真空除去有机层。0℃下从乙醚(100mL)对残余物重结晶。产物雷米普利([9]，p＝1，R4＝苯基)是无色固体。重量4.56g，70％产率。 

Claims (9)

1.通式[1]的化合物或其盐
Figure FSB00000853187700011
其中R是
Figure FSB00000853187700012
m和n是0、1、2、3或4，并且，m+n≥1。
2.根据权利要求1的化合物，其是3-(2-氧代环戊基)-2-脲基-丙酸或3-(2-氧代环己基)-2-脲基-丙酸或其盐。
3.制备根据权利要求1至2中任意一项所述的化合物的方法，所述方法包括：用酸接着用氰酸盐处理通式[4]的化合物，
其中R是
Figure FSB00000853187700014
m和n是0、1、2、3或4，并且，m+n≥1，并且，R2和R3独立选自-CH3、-CH2X、-CHX2、-CX3构成的组，其中，X代表Br、CH3、C2H5、NO2、Cl、F或I。
4.根据权利要求3的方法，其中所述氰酸盐是氰酸钾或氰酸钠或其混合物。
5.制备通式[5]的化合物的方法：
Figure FSB00000853187700021
其中p是1或2，所述方法包括：根据权利要求3至4中任意一项所述的方法制备通式[1]的化合物；并且将其中m是3或4并且n是0的通式[1]的化合物与氨基甲酰化酶接触。
6.制备通式[6]的化合物的方法
Figure FSB00000853187700022
其中p是1或2，所述方法包括：根据权利要求5所述的方法制备通式[5]的化合物，并且对通式[5]的化合物进行氢化。
7.制备通式[9]的化合物的方法，
Figure FSB00000853187700023
其中p是1或2，所述方法包括：根据权利要求6的方法制备通式[6]的化合物，并且将通式[6]的化合物与通式[7]的化合物或通式[8]的化合物接触
Figure FSB00000853187700031
其中R4是-CH3或苯基。
8.根据权利要求7的方法，其中R4是-CH3，p值为2，或者其中R4是苯基，p值为1。
9.3-(2-氧代环戊基)-2-脲基-丙酸在制备雷米普利或3-(2-氧代环己基)-2-脲基-丙酸在制备培哚普利或群多普利中的用途。
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