CN101822665B - 一种驱蛔素胃滞留制剂及其制备方法 - Google Patents
一种驱蛔素胃滞留制剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种驱蛔素胃滞留制剂及其制备方法，该制剂是由驱蛔素，药学上可接受固体辅料制成，所述的制剂具有胃内漂浮特性又具有粘膜黏附特性，该制剂可提高药物在胃内的局部治疗浓度，提高生物利用度，促进药效的发挥。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其是涉及一种驱蛔素胃滞留制剂及其制备方法。
背景技术
胃内滞留剂是指通过一定的手段将药物长时间地滞留在胃内，所载的药物以一定规律缓慢释放出来，增加药物在胃及十二指肠的吸收程度，再经吸收后进入体循环，或在胃内局部发挥作用。固体制剂实现胃滞留的途径包括：①胃内漂浮滞留；②胃壁黏附滞留；③磁导向定位技术；④膨胀滞留。胃内滞留制剂在提高药物疗效以及降低药物毒性方面的优势已经引起了国内外学者越来越多的关注(P.L.Bardonnet，V.Faivre，W.J.Pugh et al.Gastroretentivedosage forms：Overview and special case of Helicobacter pylori.Journal of Controlled Release 111(2006)1-18)。
自乳化释药系统(self-emulsifying drug delivery system，SEDDS)是由油相、表面活性剂和(或)辅助乳化剂形成的均一透明的含有药物的溶液，在胃肠道内或环境温度及温和搅拌的情况下，就能自发乳化成乳剂。由于SEDDS形成的乳剂有较大的油/水界面，对那些因溶解度较小而影响吸收的药物，可提高药物吸收的速度和程度，提高药物的生物利用度。
驱蛔素为藜科藜属植物土荆芥种子挥发油中分离的成分(含量20～80％)，是中药荆花胃康胶丸的主要有效成分。体外抑菌实验已经证实，驱蛔素对于引起胃溃疡发病的幽门螺杆菌有强的抑制作用，对胃溃疡具有很好的治疗作用，体外具有抑制小肠平滑肌收缩作用(Okuyama et al.，Chem Pharm Bull，1993，41：1309；MacDonald et al.，Journal of Ethnopharmacology，2004，92：215)，可减轻消化性溃疡引起的疼痛。
由于驱蛔素系中药挥发油，口服吸收差，生物利用度较低，很难在胃肠道内长时间滞留，故亟需研发既能提高其口服吸收又能延长其胃内滞留时间的制剂。
发明内容
本发明提供了一种多途径，高吸收的胃滞留给药制剂。
本发明在胃滞留原理的基础上，又将滞留原理与自乳化原理二者结合，将胃内漂浮与胃粘膜黏附途径结合起来，研究开发了一种新型的驱蛔素固体自乳化胃滞留制剂，该胃滞留制剂既具备胃内漂浮特性又具备粘膜黏附特性。
本发明又提供了该胃滞留制剂的制备方法。
本发明是通过以下方式实现：
本发明的驱蛔素胃滞留制剂，由驱蛔素为主药，与药学上可接受固体辅料制成，所述的制剂具有胃内漂浮特性又具有粘膜黏附特性。
本发明的制剂是由按重量百分比的驱蛔素5-40％，固体辅料60-95％制成。
本发明所述的驱蛔素为中药藜科藜属植物土荆芥种子挥发油中分离的成分(含量20～80％)，其可以是经过中药挥发油常规提取，精制而成，还可以市购，其有效成分驱蛔素含量符合用药标准即可。
本发明所述的制剂包括但不限于胃滞留微丸剂、胃滞留片剂、或胃滞留微球剂，或将胃滞留微丸剂再进一步制成片剂、胶囊剂或其它口服制剂等。本发明优选制剂为驱蛔素胃滞留微丸剂和驱蛔素胃滞留片剂。
本发明优选驱蛔素胃滞留片剂，其是由驱蛔素、吸附剂、亲水性凝胶材料、黏附材料、稀释剂、润滑剂和/或少量的表面活性剂组成。
进一步优选固体辅料为吸附剂10％-30％(W/W)、亲水性凝胶材料10％-45％(W/W)、黏附材料10％-20％(W/W)、稀释剂5％-30％(W/W)、润滑剂0％-5％(W/W)。
本发明片剂所述的吸附剂为制剂重量的10-30％，包括但不限于微粉硅胶、微晶纤维素105、山嵛酸甘油脂、甘油棕榈酸硬脂酸酯、碳酸钙、硅酸钙、磷酸钙、氧化镁、碳酸镁、硅酸镁、氢氧化铝凝胶粉的一种或几种。优选吸附剂为微粉硅胶、山嵛酸甘油脂、甘油棕榈酸硬脂酸酯中的一种或其混合物。其中微粉硅胶作为吸附剂不仅用量少，而且吸附后物料的流动性较好，便于片剂的压制；而山嵛酸甘油脂、甘油棕榈酸硬脂酸酯既是吸附材料，又是助漂材料，同时也具有一定的阻滞作用，制成片剂后，其漂浮性能批间重复性良好。
本发明片剂所述的亲水凝胶材料为制剂重量的10-45％，优选重量为25-45％。所述的亲水凝胶材料可以是药剂学领域常用的或常规的亲水性凝胶材料，包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、琼脂、黄原胶、果胶、聚乙烯醇、聚羧乙烯一种或几种。亲水性凝胶材料对于片剂的漂浮和延缓释药均起到了重要的作用，故本发明的驱蛔素胃滞留片剂优选黏度较大的羟丙基甲基纤维素K4M和羟丙基甲基纤维素K15M作为亲水性凝胶材料，体外可持续漂浮24h，并且可持续延缓释药12h。
本发明片剂所述的黏附材料含量为制剂重量的10-20％，其可以是药剂学领域常用的或常规的黏附材料，包括但不限于卡波姆、丙烯酸、甲基丙烯酸、黄原胶等，可以单独使用或合并使用。本发明优选卡波姆934P(Cp 934P)，体外黏附力测定已证实胃滞留片具有良好的黏附能力，但由于卡波姆对药物释放的影响较大，所以其用量需要严格控制10％-20％(W/W)。
上述优选的胃滞留片剂中所述的亲水凝胶材料羟丙基甲基纤维素与黏附材料卡波姆的用量比例对于药物释放影响较大，卡波姆对于药物的延缓释放作用强于羟丙基甲基纤维素，随着卡波姆用量的减少，药物释放速度加快，因此优选羟丙基甲基纤维素与卡波姆用量比例为1∶1-9∶1。
本发明片剂所述的稀释剂含量为制剂重量的5-30％，优选10-30％。所述的稀释剂可以是药剂学领域常用的或常规的稀释剂，包括但不限于微晶纤维素和乳糖等，可以单独使用或合并使用。优选微晶纤维素101，102(MCC 101，102)，当HPMC与MCC混合使用时，MCC对药物的后期释放有着明显的影响，可增加药物的后期释放量，这是由于MCC吸水膨胀后有崩解作用，因而增加了后期释放。因此HPMC与MCC的用量比例对药物释放影响较大，优选比例为1∶0.5-1∶2。
本发明片剂所述的润滑剂含量为制剂重量的0-5％，优选为0-2％，可以是药剂学领域常用的或常规的润滑剂，本发明优选滑石粉或硬脂酸镁或其混合物。
优选在本发明片剂中表面活性剂，其含量为主药驱蛔素质量的60-80％，占制剂总量的3-32％，优选为4-24％。所述的表面活性剂优选非离子型表面活性剂，可以是本领域常用的或常规的非离子型表面活性剂，包括但不限于聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯、液态卵磷脂、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、杏仁油聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、聚氧乙烯(20)山梨酸油酸酯等物质的一种或几种的混合物。
优选本发明制剂为驱蛔素胃滞留微丸剂，其是由驱蛔素、脂溶性基质、亲水性凝胶材料、黏附材料、泡腾剂、稀释剂和/或表面活性剂组成。
进一步优选固体辅料为脂溶性基质30％-60％(W/W)、亲水性凝胶材料10％-45％W/W)、黏附材料10％-20％(W/W)、泡腾剂5％-15％(W/W)、稀释剂5％-30％(W/W)。
本发明微丸剂中所述的脂溶性基质为重量百分比20-60％，优选25-40％，包括但不限于硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油脂、甘油棕榈酸硬脂酸酯中的一种或几种联合使用，优选以山嵛酸甘油脂、甘油棕榈酸硬脂酸酯作为脂溶性基质。该类成份在较低温度加热的情况下即软化，进而带动其他高熔点固体辅料在外力的作用下形成微丸。另外，山嵛酸甘油脂、甘油棕榈酸硬脂酸酯也是一种良好的阻滞剂(Jamila Hamdani，Andr`e J.Mo¨es，Karim Amighi.Development and in vitro evaluation of a novel floating multiple unit dosage form obtained by meltpelletization.International Journal of Pharmaceutics 322(2006)96-103)，本发明中其用量在30％-60％时可缓释6h左右。
本发明微丸剂中所述的亲水性凝胶材料含量为制剂重量的10-45％，优选10-30％。亲水凝胶材料可以是药剂学领域常用的或常规的亲水性凝胶材料，包括但不限于羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、琼脂、黄原胶、果胶、聚乙烯醇、聚羧乙烯，可以单独使用或合并使用。亲水性凝胶材料对于片剂的漂浮和延缓释药均起到了重要的作用。本发明的驱蛔素胃滞留片剂优选黏度较大的HPMC K4M和K15M作为亲水性凝胶材料，体外可持续漂浮12h，并且可持续延缓释药6h。
本发明微丸剂中所述的黏附材料含量为制剂重量的10-20％，其可以是药剂学领域常用的或常规的黏附材料，包括但不限于卡波姆、丙烯酸、甲基丙烯酸、黄原胶等，可以单独使用或合并使用。本发明优选卡波姆934P(Cp 934P)，体外黏附力测定已证实胃滞留片具有良好的黏附能力。
本发明微丸剂中所述的泡腾剂含量为制剂重量2-15％，优选5-10％可以是药剂学领域常用的或常规的泡腾剂，包括但不限于碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁、枸橼酸、酒石酸中的一种或多种联合使用，优选碳酸氢钠。泡腾剂对于微丸的快速起漂和药物的初始溶出起到了重要作用。
本发明微丸剂中所述的稀释剂含量为制剂重量5-30％，优选5-15％。所述稀释剂可以是微晶纤维素或乳糖或其混合物，优选乳糖作为稀释剂。
优选上述微丸剂加入表面活性剂，其含量为主药驱蛔素质量的60-80％，占制剂总量的3-32％，优选为4-24％。所述的表面活性剂优选非离子型表面活性剂，可以是本领域常用的或常规的非离子型表面活性剂，包括但不限于聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯、液态卵磷脂、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、杏仁油聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、聚氧乙烯(20)山梨酸油酸酯等物质的一种或几种的混合物。
本发明驱蛔素胃滞留片剂的制备方法，包括以下步骤：(1)将驱蛔素油用吸附剂吸附；(2)再加入黏附材料、亲水性凝胶材料、稀释剂和润滑剂，充分混合，研磨均匀；(3)全粉末直接压片，压力为30-60N。
所述驱蛔素胃滞留片剂采用了全粉末直接压片法。制备胃滞留片剂时，制备工艺对于片剂的漂浮能力和释放行为亦有影响。若采用湿法制粒压片，由于处方中采用了较大量的亲水性物质(羟丙基甲基纤维素和卡波姆)，这些物质吸水后性状发生变化，制得的颗粒密度增大，膨胀性减小，与全粉末直接压片相比，漂浮性能减弱，释药速度变慢。制备过程中的压力对于片剂的漂浮能力亦有影响，压片压力过大会导致辅料之间的密度增大，胃滞留剂的漂浮力减小，进而影响片剂在胃内的滞留时间。所述驱蛔素胃滞留片剂采用压力30-60N，在此压力范围内，所制得的胃滞留片均可漂浮24h，且体外释药曲线无明显差异。
优选在上述步骤(1)的驱蛔素先与表面活性剂混合后再用吸附剂吸附。该片剂药物溶出后与处方中的表面活性剂在胃蠕动的情况下自发形成粒径100nm-200nm的乳滴，有利于难溶性药物的溶解与口服吸收，提高生物利用度。
本发明驱蛔素胃滞留微丸剂的制备方法，包括以下步骤：(1)将脂溶性基质、亲水性凝胶材料、黏附材料、泡腾剂、稀释剂搅拌均匀；(2)加入驱蛔素，水浴加热，用熔融制粒法。
优选上述步骤(2)中驱蛔素与表面活性剂混合后用熔融法制粒。此时药物溶出后与处方中的表面活性剂在胃蠕动的情况下自发形成粒径100nm-200nm的乳滴，有利于难溶性药物的溶解与口服吸收，提高生物利用度。
本发明的有益效果
本发明的药物制剂是将滞留原理与自乳化原理二者结合，将胃内漂浮与胃粘膜黏附途径结合起来，研究开发的一种新型的驱蛔素固体自乳化胃滞留制剂，该胃滞留制剂既具备胃内漂浮特性又具备粘膜黏附特性。通过以下试验例加以说明本发明的有益效果。
试验例一 胃滞留制剂黏附滞留试验
药品：实施例30的驱蛔素胃滞留微丸
1.方法
1.1大鼠胃体外黏附力测定方法
取新鲜大鼠腺胃部分，将其剪成1cm2×1cm2的小块，用强力胶将胃粘膜小块粘于两个大小、厚度一致的玻璃片上。将微丸在少量生理盐水中水合1min，然后均匀涂布于胃粘膜上，再将两个粘有胃粘膜的玻璃片相对放置，让含药微丸与粘膜接触2min，同时在玻璃片上施加150g的力。将两玻片吊起，下端玻片上吊一水袋，用恒流泵，以2min/ml的速度向水袋中加水，记录两玻璃片分离时的加水量。
1.2胃滞留制剂体外漂浮实验
取粒径在1000μm-2000μm之间的微丸50粒，置于50ml含酚红的SGF中，分别与2h、4h、6h计量漂浮颗粒数。
1.3大鼠体内胃滞留实验
取SD大鼠20只，分为实验组与对照组两组，每组雌雄各半，禁食不禁水24h，经口插入聚乙烯管，管中头部放入20粒1000μm-2000μm的微丸，3ml蒸馏水送服。实验组灌服胃滞留制剂，对照组灌服非滞留固体制剂。动物苏醒后，正常进食。于6h后解剖鼠胃，观察制剂胃内滞留情况。
2.结果
2.1大鼠胃体外黏附力：当水袋中水的体积数为(98±5)ml(n＝3)时，两玻璃片分离，证明该微丸的体外黏附能力较强。
2.2体外漂浮能力实验显示：6小时后水中漂浮颗粒数为(42±3)个(n＝3)，漂浮率为(84±6)％，见图1。
2.3大鼠体内滞留实验研究鼠体内滞留实验表明：见表1，实验组与对照组的滞留能力有显著性差异(P＞0.01)，说明本发明的微丸剂有明显的胃内滞留能力。实验组10只动物中，雄性大鼠滞留5只，雌性大鼠滞留4只；对照组10动物中，有一只雄性大鼠出现滞留，这可能与动物的个体胃排空差异有关。动物的性别对于胃滞留能力无显著性差异(P＜0.01)。
表1 体内滞留实验
试验例2 驱蛔素胃滞留片剂的释放度考察
取实施例9的驱蛔素胃滞留片剂，将其投放到37℃，不含胃蛋白酶的人工胃液中，以100r·min-1篮法进行搅拌，定时取样，绘制溶出释放曲线，结果如图2可见，本药物组合物片剂能够在胃内长时间的滞留，增强了吸收能力，生物利用度提高，促进药效的发挥。
试验例3 驱蛔素胃滞留微丸剂的释放考察
取实施例30的驱蛔素胃滞留微丸，将其投放到37℃，不含胃蛋白酶的人工胃液中，以100r·min-1篮法进行搅拌，定时取样，绘制溶出释放曲线，结果如图3可见，本药物组合物微丸剂能够长时间的滞留在胃内，增强了吸收能力，生物利用度提高，促进药效的发挥。
实施例4 驱蛔素固体自乳化胃滞留片剂药物溶出后粒径考察
取实施例25的驱蛔素固体自乳化胃滞留片剂，将其投放到37℃，不含胃蛋白酶的人工胃液中，以100r·min-1篮法进行搅拌，2h后取出释放介质，测定药物所形成的乳滴，结果如
图4所示。经Zetasizer Nano S型粒度测定仪(英国Malvern公司)测定显示，药物经乳化后乳滴的平均粒径为127nm，乳化效果好且粒径呈正态分布。可见该制剂能够有利于难溶性药物的溶解与口服吸收，提高生物利用度。
附图说明
附图1驱蛔素胃滞留微丸剂在0-6小时内体外漂浮颗粒数
附图2驱蛔素胃滞留片剂药物释放曲线
附图3驱蛔素胃滞留微丸剂药物释放曲线
附图4药物溶出后形成乳滴粒径图
具体实施方式
实施例1 驱蛔素胃滞留片剂的制备
称取60g驱蛔素油用50g微粉硅胶吸后，加入卡波姆934p 21.87g，羟丙基甲基纤维素K4M 50g，微晶纤维素101或10231.25g，硬脂酸镁3.13g，研磨均匀后，全粉末直接压片，即得驱蛔素胃滞留片剂。
实施例2 驱蛔素胃滞留片剂的制备
称取60g驱蛔素油用50g微粉硅胶吸附(40％，W/W)后，加入卡波姆934p 20g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 35.71g，微晶纤维素101或10235.71g，硬脂酸镁1.43g，研磨均匀后，全粉末直接压片，即得驱蛔素胃滞留片剂。
实施例3 驱蛔素胃滞留片剂的制备
称取60g驱蛔素油用50g微粉硅胶吸附后，加入卡波姆974p 16.67g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 75g，微晶纤维素101或10223.33g，硬脂酸镁1.67g，研磨均匀后，全粉末直接压片，即得驱蛔素胃滞留片剂。
实施例4 驱蛔素胃滞留片剂的制备
称取60g驱蛔素油用180g微晶纤维素105吸附后，加入卡波姆974p 78.75，聚乙烯醇180g，乳糖112.5g，硬脂酸镁11.25g，研磨均匀后，全粉末直接压片，即得驱蛔素胃滞留片剂。
实施例5 驱蛔素胃滞留片剂的制备
称取60g驱蛔素油用180g微晶纤维素105吸附后，加入卡波姆974p 78.75g，聚羧乙烯180g，微晶纤维素101或102112.5g，硬脂酸镁11.25g，研磨均匀后，全粉末直接压片，即得驱蛔素胃滞留片剂。
实施例6 驱蛔素胃滞留片剂的制备
称取60g驱蛔素油用50g微粉硅胶吸附后，加入卡波姆974p 20.59g，聚乙烯醇36.76g，乳糖36.76g，硬脂酸镁2.9g，研磨均匀后，全粉末直接压片，即得驱蛔素胃滞留片剂。
实施例7 驱蛔素胃滞留片剂的制备
称取60g驱蛔素油用50g微粉硅胶吸附后，加入甲基丙烯酸30g，聚羧乙烯31.25g，乳糖12.5g，硬脂酸镁1.25g，研磨均匀后，全粉末直接压片，即得驱蛔素胃滞留片剂。
实施例8 驱蛔素胃滞留片剂的制备
称取60g驱蛔素油用50g微粉硅胶吸附(30％)后，加入卡波姆934p 16.67g，羟乙基纤维素75g，乳糖23.33g，硬脂酸镁1.67g，研磨均匀后，全粉末直接压片，即得驱蛔素胃滞留片剂。
实施例9 驱蛔素胃滞留片剂的制备
称取60g驱蛔素油用50g硅酸钙后，加入卡波姆934p 21.87g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 34.38g，乳糖46.88g，硬脂酸镁3.12g，研磨均匀后，全粉末直接压片，即得驱蛔素胃滞留片剂。
实施例10 驱蛔素胃滞留片剂的制备
称取60g驱蛔素油用50g硅酸钙后，加入卡波姆934p 17.5g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 37.5g，乳糖18.75g，硬脂酸镁1.25g，研磨均匀后，全粉末直接压片，即得驱蛔素胃滞留片剂。
实施例11 驱蛔素胃滞留片剂的制备
称取60g驱蛔素油、36g聚山梨酯80混合均匀后，用50g微粉硅胶吸附后，加入丙烯酸树脂37.5g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 50g，微晶纤维素101或10215.63g，硬脂酸镁3.12g，研磨均匀后，全粉末直接压片，即得驱蛔素胃滞留片剂。
实施例12 驱蛔素胃滞留片剂的制备
称取60g驱蛔素油、36g聚山梨酯80混合均匀后，用50g微粉硅胶吸附后，加入卡波姆934p 17.5g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 31.25g，微晶纤维素101或10225g，硬脂酸镁1.25g，研磨均匀后，全粉末直接压片，即得驱蛔素胃滞留片剂。
实施例13 驱蛔素胃滞留片剂的制备
称取60g驱蛔素油、30g聚山梨酯80混合均匀后，用50g微粉硅胶吸附后，加入卡波姆934p 16.67g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 75g，微晶纤维素101或10223.33g，硬脂酸镁1.67g，研磨均匀后，全粉末直接压片，即得驱蛔素胃滞留片剂。
实施例14 驱蛔素胃滞留片剂的制备
称取60g驱蛔素油、36g聚氧乙烯蓖麻油(35)，混合均匀后用180g微晶纤维素105吸附后，加入卡波姆934p 78.75g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 180g，乳糖112.5g，硬脂酸镁11.25g，研磨均匀后，全粉末直接压片，即得驱蛔素胃滞留片剂。
实施例15 驱蛔素胃滞留片剂的制备
称取60g驱蛔素油、36g聚氧乙烯蓖麻油(35)，混合均匀后用180g微晶纤维素105吸附后，加入丙烯酸树脂78.75g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 180g，微晶纤维素101或102112.5g，硬脂酸镁11.25g，研磨均匀后，全粉末直接压片，即得驱蛔素胃滞留片剂。
实施例16 驱蛔素胃滞留片剂的制备
称取60g驱蛔素油、36g聚氧乙烯蓖麻油(35)，混合均匀后用50g微粉硅胶吸附后，加入14丙烯酸树脂21.88g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 50g，20％乳糖31.25g，2％硬脂酸镁3.12g，研磨均匀后，全粉末直接压片，即得驱蛔素胃滞留片剂。
实施例17 驱蛔素胃滞留片剂的制备
称取60g驱蛔素油、36g聚氧乙烯蓖麻油(35)，混合均匀后用50g微粉硅胶吸附后，加入卡波姆934p 13.75g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 35g，乳糖25g，硬脂酸镁1.25g，研磨均匀后，全粉末直接压片，即得驱蛔素胃滞留片剂。
实施例18 驱蛔素胃滞留片剂的制备
称取60g驱蛔素油、36g聚氧乙烯蓖麻油(35)，混合均匀后用50g微粉硅胶吸附后，加入卡波姆934p 16.67g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 70g，乳糖28.33g，硬脂酸镁1.67g，研磨均匀后，全粉末直接压片，即得驱蛔素胃滞留片剂。
实施例19 驱蛔素胃滞留片剂的制备
称取60g驱蛔素油、36g聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯混合均匀后，用150g硅酸钙吸附后，加入卡波姆934p 65.63g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 150g，微晶纤维素101或10293.75g，硬脂酸镁9.37g，研磨均匀后，全粉末直接压片，即得驱蛔素胃滞留片剂。
实施例20 驱蛔素胃滞留片剂的制备
称取60g驱蛔素油、36g聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯混合均匀后，用150g硅酸钙吸附(40％)后，加入卡波姆934p 52.5g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 187.5g，微晶纤维素75g，硬脂酸镁3.75g，研磨均匀后，全粉末直接压片，即得驱蛔素胃滞留片剂。
实施例21 驱蛔素胃滞留片剂的制备
称取60g驱蛔素油、30g聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯混合均匀后，用150g硅酸钙吸附(30％)后，加入卡波姆934p 50g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 175g，微晶纤维素101或10270g，硬脂酸镁5g，研磨均匀后，全粉末直接压片，即得驱蛔素胃滞留片剂。
实施例22 驱蛔素胃滞留微丸的制备
称取甘油棕榈酸硬脂酸酯50g，碳酸氢钠10g，羟丙基甲基纤维素K4M 10g，卡波姆934p15g，乳糖15g，搅拌均匀后，加入60g驱蛔素油，55℃水浴加热，加入到熔融制粒机中制备，即得驱蛔素胃滞留微丸。
实施例23 驱蛔素胃滞留微丸的制备
称取甘油棕榈酸硬脂酸酯50g，碳酸氢钠5g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 15g，卡波姆934p 15g，乳糖15g，搅拌均匀后，加入60g驱蛔素油，55℃水浴加热，加入到熔融制粒机中制备，即得驱蛔素胃滞留微丸。
实施例24 驱蛔素胃滞留微丸的制备
称取山嵛酸甘油脂50g，碳酸氢钠10g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 10g，卡波姆934p 15g，乳糖15g，搅拌均匀后，加入60g驱蛔素油，75℃水浴加热，加入到熔融制粒机中制备，即得驱蛔素胃滞留微丸。
实施例25 驱蛔素胃滞留微丸的制备
称取山嵛酸甘油脂50g，碳酸氢钠15g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 15g，卡波姆934p 15g，乳糖15g，搅拌均匀后，加入60g驱蛔素油，75℃水浴加热，加入到熔融制粒机中制备，即得驱蛔素胃滞留微丸。
实施例26 驱蛔素胃滞留微丸的制备
称取山嵛酸甘油脂25g，甘油棕榈酸硬脂酸酯25g，碳酸氢钠15g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 13g，卡波姆934p 15g，乳糖15g，搅拌均匀后，加入60g驱蛔素油，75℃水浴加热，加入到熔融制粒机中制备，即得驱蛔素胃滞留微丸。
实施例27 驱蛔素胃滞留微丸的制备
称取60g驱蛔素油用50g微粉硅胶吸附后，加入总处方量卡波姆934p 31.25g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 46.88g，乳糖15.62g，碳酸氢钠12.5g，用挤出滚圆法制备，即得驱蛔素胃滞留微丸。
实施例28 驱蛔素胃滞留微丸的制备
称取甘油棕榈酸硬脂酸酯50g，碳酸氢钠10g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 10g，卡波姆974p 15g，乳糖15g，搅拌均匀后，加入60g驱蛔素油、36g聚氧乙烯蓖麻油(35)混合物，55℃水浴加热，加入到熔融制粒机中制备，即得驱蛔素胃滞留微丸。
实施例29 驱蛔素胃滞留微丸的制备
称取甘油棕榈酸硬脂酸酯50g，碳酸氢钠5g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 12g，卡波姆974p 15g，乳糖15g，搅拌均匀后，加入60g驱蛔素油、36g聚氧乙烯蓖麻油(35)混合物，55℃水浴加热，加入到熔融制粒机中制备，即得驱蛔素胃滞留微丸。
实施例30 驱蛔素胃滞留微丸的制备
称取山嵛酸甘油脂50g，碳酸氢钠10g，羟丙基甲基纤维素10g，卡波姆974p 15g，乳糖15g，搅拌均匀后，加入60g驱蛔素油、36g聚氧乙烯蓖麻油(35)混合物，75℃水浴加热，加入到熔融制粒机中制备，即得驱蛔素胃滞留微丸。
实施例31 驱蛔素胃滞留微丸的制备
称取山嵛酸甘油脂50g，碳酸氢钠15g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 17g，卡波姆934p 15g，乳糖15g，搅拌均匀后，加入60g驱蛔素油、36g聚山梨酯80混合物，75℃水浴加热，加入到熔融制粒机中制备，即得驱蛔素胃滞留微丸。
实施例32 驱蛔素胃滞留微丸的制备
称取山嵛酸甘油脂25g，甘油棕榈酸硬脂酸酯25g，碳酸氢钠15g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 16g，卡波姆934p 15g，乳糖15g，搅拌均匀后，加入60g驱蛔素油、36g聚山梨酯80混合物，75℃水浴加热，加入到熔融制粒机中制备，即得驱蛔素胃滞留微丸。
实施例33 驱蛔素胃滞留微丸的制备
称取60g驱蛔素油、36g聚山梨酯80混合均匀后，用50g微粉硅胶吸附后，加入总处方量卡波姆974p 31.25g，羟丙基甲基纤维素K4M、K15M 50g，乳糖15.63g，碳酸氢钠9.37g，用挤出滚圆法制备，即得驱蛔素胃滞留微丸。
实施例34 驱蛔素胃滞留微丸的制备
称取60g驱蛔素油、36g液态卵磷脂混合均匀后，用250g硅酸镁吸附后，加入卡波姆934p156.25g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 257.81g，乳糖78.13g，碳酸氢钠39.06g，用挤出滚圆法制备，即得驱蛔素胃滞留微丸。
实施例35 驱蛔素胃滞留微丸的制备
称取60g驱蛔素油、36g聚氧乙烯(20)山梨酸油酸酯混合均匀后，用250g硅酸镁吸附后，加入卡波姆934p 156.25g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 234.38g，乳糖78.12g，碳酸氢钠62.5g，用挤出滚圆法制备，即得驱蛔素胃滞留微丸。
实施例36 驱蛔素胃滞留片剂的制备
称取40g驱蛔素油用120g甘油棕榈酸硬脂酸酯吸附后，加入卡波姆934p 52.5g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 120g，微晶纤维素101或10275g，硬脂酸镁7.5g，研磨均匀后，全粉末直接压片，即得驱蛔素胃滞留片剂。
实施例37 驱蛔素胃滞留片剂的制备
称取40g驱蛔素油用130g山嵛酸甘油脂吸附后，加入卡波姆934p 56.88g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 130g，微晶纤维素101或10281.25g，硬脂酸镁8.13g，研磨均匀后，全粉末直接压片，即得驱蛔素胃滞留片剂。
实施例38 驱蛔素胃滞留片剂的制备
称取40g驱蛔素油用130g山嵛酸甘油脂吸附后，加入卡波姆934p 81.25g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 101.56g，微晶纤维素101或10289.38g，硬脂酸镁4.19g，研磨均匀后，全粉末直接压片，即得驱蛔素胃滞留片剂。
实施例39 驱蛔素胃滞留片剂的制备
称取40g驱蛔素油用120g甘油棕榈酸硬脂酸酯吸附后，加入卡波姆934p 42g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 75g，微晶纤维素101或10260g，硬脂酸镁3g，研磨均匀后，全粉末直接压片，即得驱蛔素胃滞留片剂。
实施例40 驱蛔素胃滞留片剂的制备
称取60g驱蛔素油、36g聚山梨酯80混合均匀后，用120g甘油棕榈酸硬脂酸酯吸附后，加入卡波姆974p 52.5g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 105g，微晶纤维素101或102101.25g，硬脂酸镁7.5g，研磨均匀后，全粉末直接压片，即得驱蛔素胃滞留片剂。
实施例41 驱蛔素胃滞留片剂的制备
称取60g驱蛔素油、36g聚山梨酯80混合均匀后，用130g山嵛酸甘油脂吸附后，加入卡波姆974p 60.67g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 108.3g，微晶纤维素101或102134.33g，硬脂酸镁4.3g，研磨均匀后，全粉末直接压片，即得驱蛔素胃滞留片剂。
实施例42 驱蛔素胃滞留片剂的制备
称取60g驱蛔素油、48g液态卵磷脂混合均匀后，用130g氢氧化铝凝胶粉吸附后，加入卡波姆974p 60.67g，海藻酸钠108.3g，微晶纤维素101或102134.33g，硬脂酸镁4.3g，研磨均匀后，全粉末直接压片，即得驱蛔素胃滞留片剂。
实施例43 驱蛔素胃滞留片剂的制备
称取40g驱蛔素油、32g杏仁油聚乙二醇甘油酯混合均匀后，用90.5g氢氧化铝凝胶粉吸附后，加入黄原胶40.67g，甲基纤维素188.5g，乳糖84.30g，滑石粉4.3g，研磨均匀后，全粉末直接压片，即得驱蛔素胃滞留片剂。
实施例45 驱蛔素胃滞留微丸的制备
称取60g驱蛔素油、36g聚氧乙烯(20)山梨酸油酸酯混合均匀后，用250g硅酸镁吸附后，加入卡波姆934p 156.25g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 214.38g，乳糖78.12g，碳酸氢钠82.5g，用挤出滚圆法制备，即得驱蛔素胃滞留微丸。
实施例46 驱蛔素胃滞留微丸的制备
称取60g驱蛔素油、36g癸酸酯混合均匀后，用200g硬脂酸吸附后，加入丙烯酸156.25g，羟丙基甲基纤维素K4M或K15M 204.4g，乳糖78.12g，碳酸氢钠97.2g，用挤出滚圆法制备，即得驱蛔素胃滞留微丸。
Claims (20)
1.一种驱蛔素胃滞留制剂，其是由按重量百分比的驱蛔素5-40％，固体辅料60-95％制成，所述的制剂为胃滞留片剂，其是由驱蛔素、吸附剂、亲水性凝胶材料、黏附材料、稀释剂、润滑剂和/或表面活性剂组成；或所述的制剂为胃滞留微丸剂，其是由驱蛔素、脂溶性基质、亲水性凝胶材料、黏附材料、泡腾剂、稀释剂和/或表面活性剂组成；其中所述的吸附剂为制剂重量的10-30％，选自下述的一种或几种，微粉硅胶、微晶纤维素105、山嵛酸甘油脂、甘油棕榈酸硬脂酸酯、碳酸钙、硅酸钙、磷酸钙、氧化镁、碳酸镁、硅酸镁、氢氧化铝凝胶粉；所述的亲水凝胶材料为制剂重量的10-45％，其选自羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、琼脂、黄原胶、果胶、聚乙烯醇、聚羧乙烯一种或几种；所述的黏附材料为制剂重量的10-20％，其选自卡波姆、丙烯酸、甲基丙烯酸、黄原胶中的一种或几种；所述的稀释剂为制剂重量的5-30％，其为微晶纤维素或乳糖或其混合物；所述的润滑剂为制剂重量的0-5％，其为滑石粉或硬脂酸镁或其混合物；所述的脂溶性基质为重量百分比20-60％，其选自硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油脂、甘油棕榈酸硬脂酸酯中的一种或几种；所述的泡腾材料为制剂重量2-15％，其选自碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁、枸橼酸、酒石酸中的一种或多种联合使用；所述的表面活性剂为制剂重量的3-32％，为聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯、液态卵磷脂、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、杏仁油聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、聚氧乙烯20山梨酸油酸酯中的一种或几种联合使用。
2.如权利要求1所述的驱蛔素胃滞留制剂，其特征在于：所述的吸附剂为微粉硅胶、山嵛酸甘油脂、甘油棕榈酸硬脂酸酯中的一种或其混合物。
3.如权利要求1所述的驱蛔素胃滞留制剂，其特征在于：所述胃滞留片剂的亲水凝胶材料为制剂重量的25-45％。
4.如权利要求所述的驱蛔素胃滞留制剂，其特征在于：所述胃滞留片剂的亲水凝胶材料为羟丙基甲基纤维素K4M和羟丙基甲基纤维素K15M。
5.如权利要求所述的驱蛔素胃滞留制剂，其特征在于：所述的黏附材料为卡波姆934P。
6.如权利要求所述的驱蛔素胃滞留制剂，其特征在于：所述胃滞留片剂的稀释剂含量为制剂重量的10-30％。
7.如权利要求所述的驱蛔素胃滞留制剂，其特征在于：所述胃滞留片剂的羟丙基甲基纤维素与微晶纤维素用量比例为1∶0.5-1∶2。
8.如权利要求3所述的驱蛔素胃滞留制剂，其特征在于：所述胃滞留片剂的羟丙基甲基纤维素与卡波姆用量比例为1∶1-9∶1。
9.如权利要求1所述的驱蛔素胃滞留制剂，其特征在于：所述的润滑剂含量为制剂重量的0-2％。
10.如权利要求1所述的驱蛔素胃滞留制剂，其特征在于：所述的表面活性剂为制剂重量的4-24％。
11.如权利要求1所述的驱蛔素胃滞留制剂，其特征在于：所述的脂溶性基质为重量百分比25-40％。
12.如权利要求1所述的驱蛔素胃滞留制剂，其特征在于：所述的脂溶性基质为山嵛酸甘油脂、甘油棕榈酸硬脂酸酯。
13.如权利要求1所述的驱蛔素胃滞留制剂，其特征在于：所述的泡腾剂含量为制剂重量5-10％。
14.如权利要求1所述的驱蛔素胃滞留制剂，其特征在于：所述的泡腾剂为碳酸氢钠。
15.如权利要求1所述的驱蛔素胃滞留片剂的制备方法，包括以下步骤：(1)将驱蛔素油用吸附剂吸附；(2)再加入黏附材料、亲水性凝胶材料、稀释剂和润滑剂，充分混合，研磨均匀；(3)全粉末直接压片，压力为30-60N。
16.如权利要求1所述的驱蛔素胃滞留微丸剂的制备方法，包括以下步骤：(1)将脂溶性基质、亲水性凝胶材料、黏附材料、泡腾剂、稀释剂搅拌均匀；(2)加入驱蛔素，水浴加热，用熔融制粒法。
17.如权利要求15或16所述的制备方法，其特征在于：还包括将驱蛔素与表面活性剂混合的步骤。
18.如权利要求1所述的驱蛔素胃滞留制剂，其特征在于：所述的胃滞留微丸剂亲水性凝胶材料含量为制剂重量的10-30％。
19.如权利要求1所述的驱蛔素胃滞留制剂，其特征在于：所述胃滞留微丸剂的稀释剂含量为制剂重量的5-15％。
20.如权利要求1所述的驱蛔素胃滞留制剂，其特征在于：所述胃滞留微丸剂的稀释剂为乳糖。
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Citations (2)
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| Emi Okuyama, et al..Ascaridole as a pharmacologically active principle of "paico", a medicinal peruvian plant.《Chem. Pharm. Bull.》.1993,第41卷(第7期),1309-1311. * |
| EmiOkuyama et al..Ascaridole as a pharmacologically active principle of "paico" |
| Yuan-Chuen Wang, et al..Screening of anti-Helicobacter pylori herbs deriving from Taiwanese folk medicinal plants.《FEMS immunology and medical microbiology》.2005,第43卷 * |
| 陆彬主编.口服胃滞留制剂.《药剂学》.2003, * |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 300410 Tianjin City Hedong District of Beichen Puji Road No. 2 city of the modern Chinese Medicine Patentee after: Tasly Pharmaceutical Group Limited by Share Ltd Address before: 300410 Tianjin City Hedong District of Beichen Puji Road No. 2 city of the modern Chinese Medicine Patentee before: Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130911 Termination date: 20210306 |