CN101919817A - 一种拉呋替丁胃内滞留控制释放组合物 - Google Patents
一种拉呋替丁胃内滞留控制释放组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101919817A CN101919817A CN2010102343474A CN201010234347A CN101919817A CN 101919817 A CN101919817 A CN 101919817A CN 2010102343474 A CN2010102343474 A CN 2010102343474A CN 201010234347 A CN201010234347 A CN 201010234347A CN 101919817 A CN101919817 A CN 101919817A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- lafutidine
- sustained release
- gastric
- gastric retention
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
一种拉呋替丁胃内滞留控制释放组合物，属于药物制剂领域，其特征在于，所述组合物由如下重量百分比的成分组成：拉呋替丁5％～20％，骨架材料10％～40％，助漂剂10％～30％，发泡剂5％～15％，填充剂5％～15％，润滑剂0.5％～10％。本组方合理，制备工艺简单，与同类药物相比，具有剂量小，耐受性好，副作用小等优势；与普通片相比，增加了拉呋替丁的溶解度，延长了其在胃和小肠上部的作用时间(从2-3小时延长到5-6小时)，促进其吸收，提高了生物利用度，减少了用药次数，以最小剂量达到最大的治疗效果，降低峰谷浓度变化，患者顺应性好。
Description
技术领域
本发明涉及一种拉呋替丁胃内滞留控制释放组合物及制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术
拉呋替丁(Lafutidine)是新型第2代组胺H2受体拮抗药，是非竞争性阻断H2受体拮抗剂，具有抗胃酸分泌和胃粘膜保护的双重作用，2000年4月在日本首次获准上市，上市剂型为片剂，每片5mg或10mg。II期临床研究中，本品口服5～10mg，一日2次，可明显加速胃和十二指肠溃疡的愈合。健康志愿者口服本品5～10mg，可抑制胃泌素刺激的或夜间的胃酸分泌。拉呋替丁与法莫替丁、雷尼替丁在对实验性胃溃疡愈合率相当的剂量下，三者溃疡复发率分别为4％、40.9％和31.3％，本品与后二者有显著性差异，表明拉呋替丁疗效确定、活性更强。它具有H2受体拮抗剂低价成本的特点，具有类似质子泵抑制剂的活性强度和低复发率，尚有潜在的胃粘膜保护活性。因此，拉呋替丁作为同时具有抑制胃酸分泌作用及保护胃粘膜作用的新型第2代组胺H2受体拮抗药，解决了抑制胃酸分泌和保护胃粘膜的矛盾，对胃溃疡、急性十二指肠溃疡以及慢性溃疡都有很好的疗效，亦可麻醉前给予本品以抑制应激性溃疡的发生，其不良反应少，耐受性良好，是治疗消化性溃疡很有前途的一种药物。
由于拉呋替丁为难溶性药物，在酸水中溶解度较大，在中性及碱性水中溶解度较小，从而使普通口服剂型吸收不完全，生物利用度低，临床应用受限。为增加拉呋替丁的溶解度，提高生物利用度，避免表面活性剂等增溶剂对胃粘膜的刺激性，根据人体消化道的生理特点，探讨胃内滞留控制释放给药系统的可行性具有重要意义。
胃内滞留控制释放给药系统为一类重要的口服缓控释给药系统，在以下药物的口服给药中有特殊的优点：①胃内起局部作用的药物；②吸收部位在胃或小肠上端的药物；③在小肠或结肠环境中不稳定的药物；④在小肠的pH环境下溶解度低或不溶解的药物。另外，胃内滞留控制释放给药系统可通过延长药物在胃内的停留时间，使药物在整个胃肠道的转运时间也相应地延长。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种拉呋替丁胃滞留控制释放组合物及其制备方法，通过骨架材料、助漂剂、起泡剂三者的协同作用，提高该组合物在胃内滞留时间，通过固体分散技术和酸性胃液双重条件，提高拉呋替丁的溶解度，增加其在胃和小肠上部吸收，提高生物利用度，用最小的剂量达到最佳治疗效果，最大限度地提高患者的顺应性。
本发明的技术方案如下
一种拉呋替丁胃滞留控制释放组合物，以拉呋替丁为原料药，采用缓释骨架材料、助漂剂、发泡剂及润滑剂等组成的混合物为附加剂，采用干法制粒压片或粉末直接混合压片。
所述组合物由如下重量百分比的成分组成：
拉呋替丁 5％～20％
骨架材料 20％～50％
助漂剂 10％～30％
发泡剂 5％～15％
填充剂 5％～15％
润滑剂 0.5％～10％。
上述组合物中的活性物质为拉呋替丁，为第二代H2受体拮抗剂，主要用于治疗消化性溃疡。
所述缓释骨架材料为选自下列之一或组合：亲水凝胶骨架材料、不溶性骨架材料。
所述亲水凝胶骨架材料选自下列之一或组合：羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟乙纤维素、羧甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚二烯醇、卡波姆、可溶性或不可溶性海藻酸盐、果胶、明胶、阿拉伯胶、黄原胶、琼脂。
所述不溶性骨架材料选自下列之一或组合：乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸树脂等。最常用 的为乙基纤维素。
在水的润湿下，亲水性高分子材料逐渐吸水膨胀，形成稠厚的凝胶屏障，片剂体积胀大，已溶解的药物缓慢通过凝胶层释放出来。这样既可控制药物的释放又有助于片剂在胃中漂浮。目前认为亲水凝胶材料分子量越大，水化速度越慢，漂浮性能越好，有利于滞留于胃内。
由于其本身的优良性质即良好的可压性及流动性，在制备组合物时，可采用直接粉末压片或者湿法制粒压片的形式制备该组合物。
所述亲水凝胶骨架材料在整个组合物中所占的重量比例为20％～40％，进一步为25％～35％，最优选为30％。所述不溶性骨架材料在整个组合物中所占的重量比例为5％～15％，优选为10％。
为了进一步控制药物释放，避免“突释“现象的发生，有助于片剂在胃内漂浮，延长药物在胃内的作用时间，该组合物中需要加入溶蚀性骨架材料作为助漂剂。
所述溶蚀性骨架材料(作为助漂剂)选自下列之一或组合：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、巴西棕榈蜡、十六醇、十八醇。
为了增加本组合物的持续漂浮能力，可加入疏水性且相对密度较小的脂类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类，如硬脂酸、山嵛酸甘油酯、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油脂、十六醇、十八醇等。加入这些材料的另一个目的是控制活性成分的释放，防止“漏药”现象的发生。最常用的为硬脂酸和山嵛酸甘油酯。
在制备该组合物过程中，其中的助漂剂可采用固体分散体制备工艺将活性物质与生物降解材料熔融，然后干燥、粉碎，与其他辅料一起制粒或者直接以粉末形式制备该组合物。也可采用将生物降解材料粉碎至合适粒度后与其他辅料一起制粒或者直接以粉末形式制备该组合物。
助漂剂在整个组合物中所占的重量比例为10％～30％，进一步为15％～25％，最优选为20％。
加入气体发生剂是为了降低片剂的密度。气体发生剂与胃液发生化学反应产生气体，并被骨架材料包围在片剂的周边，增大了片剂的体积，降低了制剂的密度，从而使片剂迅速起漂并持久漂浮达数小时。
气体发生剂选自碳酸盐、重碳酸盐以及其混合物。
本发明的拉呋替丁胃滞留控制释放组合物中所含有的气体发生剂为碳酸氢 钠。碳酸氢钠的含量范围为5％～15％，在含量为10％时具有很好的起漂和持漂时间，在6小时内未被胃液完全中和，所以最优选碳酸氢钠的量为10％。
单纯加入发泡剂的漂浮片的漂浮性能受胃内酸度变化的影响较大。为较减酸度变化对漂浮性能的影响，可同时加入酸源。常用的为柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、反丁烯二酸、马来酸、抗坏血酸、谷氨酸或其盐类与混合物。
优选的上述填充剂选自下列之一或组合：乳糖、糖粉、微晶纤维素、淀粉、糊精、无机盐类、糖醇类；所选用的润滑剂是指滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶等疏水性润滑剂或者硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠等水溶性润滑剂。
该组合物中加入其他医药上可接受的赋型剂是为了使其制备更加容易，也可用来调节活性成份的释放，主要为适量的填充剂和润滑剂。
本发明的拉呋替丁胃滞留控制释放组合物可采用片剂、胶囊或其他固体形式来实现口服给药。优选剂型为片剂。
本发明的拉呋替丁胃滞留控制释放组合物的制备工艺可选用粉末直接压片法、干法制粒压片、湿法制粒压片。在生产条件及辅料允许的条件下，优选粉末直接压片。
湿法制粒压片所使用的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、黄原胶、壳聚糖及其衍生物、海藻酸钠、阿拉伯胶、丙烯酸树脂及其衍生物；所选用的润湿剂为纯化水、无水乙醇或者不同含水量的乙醇溶液。
本发明的拉呋替丁胃滞留控制释放组合物在压制成型即采用片剂的形式时，压片力的大小会对片剂的完整性及在胃液中的漂浮性能产生影响，同时也会对该组合物中活性成分的释放产生影响。本组合物的适宜硬度为60～150N(片剂硬度控制在4kg-8kg)。
模拟人体胃液的最佳介质为人工胃液。通常我们使用0.1mol/L的盐酸溶液就可很好的模拟人体胃液。
本发明的拉呋替丁胃滞留控制释放组合物与胃液接触时，能迅速膨胀并产生气体，从而达到在胃液长时间漂浮并保持其物理完整性。为了能使该组合物在人体条件下达到最好的漂浮效果，在进行体外模拟时应使该组合物在0.1mol/L的盐酸溶液中漂浮时间达到10小时以上，并应在10min内起漂，最佳为2min。
本发明的拉呋替丁胃滞留控制释放组合物除了具有在胃中滞留的特点外，还应具有缓释的特点。不同时间点的释放数据如下：1小时释放为≤30％，4小时释放度为40％～60％，12小时释放度为≥75％。
本发明的拉呋替丁胃滞留控制释放组合物的释放特征与一般的缓控释制剂相一致，有零级、一级或者符合Higuchi方程规律释放的动力学过程。
由于拉呋替丁难溶于水，本发明采用了固体分散技术制备了一种含有拉呋替丁的胃滞留控制释放组合物，在胃液中长时间保持其物理完整性，增加在胃内滞留时间。其特征在于该组合物首先通过固体分散技术增加拉呋替丁的溶解度，其次通过漂浮技术达到胃内漂浮效果；最后通过缓、控释技术控制药物按规定时间释放，从而达到长效作用。目的达到减少给药次数，延长药物在胃内的停留时间，降低血浓峰谷现象，提高药物的生物利用度、疗效和用药的安全性，改善患者用药的顺应性。
以前进行了某些尝试以获得在胃中滞留并缓慢释放的制剂，这些尝试或者通过使用多层片剂，或者通过口服后制剂在胃中膨胀至足够大而不能通过幽门，或者通过使用粘附材料使制剂粘附在胃壁等方法。然而，这些制剂并不完全令人满意，主要是不适合工业化大生产及会对人体机能造成一定程度伤害。预想不到而且令人吃惊的是，本发明人采用在药剂学普遍使用的辅料，通过正交设计安排实验，合理筛选了处方组成；在常规制备工艺基础上经过精密调整，不需要增加新设备，优化了简单方便的制备工艺，保证了产品的质量和稳定性。
本发明的目的是一种拉呋替丁胃滞留控制释放组合物，每天用药一次，用最小的剂量达到最佳治疗效果，最大限度地提高患者的顺应性。
本发明的特征在于该组合物与胃液接触时，由于亲水凝胶骨架材料的存在使该组合物迅速被润湿、膨胀，制剂体积增大，密度降低；气体发生剂与胃液反应，释放出气体，并被骨架材料包围在片剂的周边，增大了片剂的体积，降低了制剂的密度，因而使制剂能够在胃液中漂浮。同时，生物骨架材料由于其自身密度低于胃液密度，因此有助于该组合物的持续漂浮。这样能够使组合物在胃中有更长的滞留时间，避免过早的被胃排空，于是保证该组合物中含有的最大部分活性物质在吸收能力最强的部分胃肠道中释放并吸收。该组合物中所包括的不溶性骨架材料主要作用为协助其他骨架材料来控制活性物质的释放。 该组合物中所包括的医药上可接受的赋型剂主要用来保持该组合物的完整性并使该组合物的大规模、工业化生产得以实现。
具体实施例
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。
实施例1(湿颗粒压片法)
制备方法：
(1)将原辅料粉碎，分别过100目筛备用。
(2)称取处方量的HPMCK15M、硬脂酸和微晶纤维素混合均匀，得混合控释材料。
(3)采用“等量递加”法，将处方量的拉呋替丁与混合控释材料充分混合均匀，加适量70％乙醇溶液制软材，过20目筛制粒，50-60℃干燥。
(4)将干颗粒过20目筛整粒后与碳酸氢钠、硬脂酸镁混合均匀，确定片重，压片，控制片剂硬度为60～80N。
按照实施例1制备的片剂进行体外漂浮试验和体外释放试验，试验方法与结果如下：
体外漂浮试验：将上述制备的片子投入20ml 37℃0.1mol/L的盐酸溶液中， 观察其从投入溶液至浮到表面的起漂时间为1.5min，片子漂浮(片子开始下沉为止)时间12h。
体外释放试验：根据中国药典2005版二部附录XD第一法，采用XC第一法装置，转速为75rpm，溶出介质为1000ml 0.1mol/L的盐酸溶液，温度(37±0.5)℃。各时间点累积释放百分率结果如下：
| 时间(h) | 累积释放度(％) |
| 1 | 20.5±2.1 |
| 4 | 45.2±2.5 |
| 12 | 77.8±3.1 |
| 15 | 83.6±2.6 |
| 18 | 89.3±2.9 |
| 24 | 95.8±2.7 |
实施例2(干颗粒压片法)
组分 重量(mg/片) ％(g/g)
拉呋替丁 20 11.30
HPMCK15M 60 33.90
EC(20cp) 20 11.30
硬脂酸 40 22.60
碳酸氢钠 20 11.30
微晶纤维素 15 8.47
硬脂酸镁 2 1.13
制备方法：
(1)将原辅料粉碎，分别过100目筛备用。
(2)称取处方量的HPMCK15M、硬脂酸、碳酸氢钠和微晶纤维素混合均匀，得混合控释材料。
(3)采用“等量递加”法，将处方量的拉呋替丁与混合控释材料充分混合均匀，采用干法制粒。
(4)将颗粒过20目筛整粒后与硬脂酸镁混合均匀，确定片重，压片，控制片剂硬度为60～80N。
按照实施例2制备的片剂进行体外漂浮试验和体外释放试验，试验方法与结果如下：
体外漂浮试验：将上述制备的片子投入20ml 37℃0.1mol/L的盐酸溶液中，观察其从投入溶液中至浮到表面的起漂时间为1.0min，片子漂浮(片子开始下沉为止)时间15h。
体外释放试验：根据中国药典2005版二部附录XD第一法，采用XC第一法装置，转速为75rpm，溶出介质为1000ml 0.1mol/L的盐酸溶液，温度(37±0.5)℃。各时间点累积释放百分率结果如下：
| 时间(h) | 累积释放度(％) |
| 1 | 26.5±1.5 |
| 4 | 50.2±2.3 |
| 12 | 78.8±2.4 |
| 15 | 84.6±1.9 |
| 18 | 90.3±2.3 |
| 24 | 96.2±3.0 |
实施例3(粉末直接压片)
组分 重量(mg/片) ％(g/g)
拉呋替丁 20 11.30
HPMCK15M 60 33.90
EC(20cp) 20 11.30
硬脂酸 40 22.60
碳酸氢钠 20 11.30
微晶纤维素 15 8.47
硬脂酸镁 2 1.13
制备方法：
(1)将原辅料粉碎，分别过60目筛备用。
(2)称取处方量的HPMCK15M、硬脂酸、碳酸氢钠和微晶纤维素混合均匀，得混合控释材料。
(3)采用“等量递加”法，将处方量的拉呋替丁与混合控释材料充分混合均匀。
确定片重，压片，控制片剂硬度为60～80N。
按照实施例3制备的片剂进行体外漂浮试验和体外释放试验，试验方法与结果如下：
体外漂浮试验：将上述制备的片子投入20ml 37℃0.1mol/L的盐酸溶液中，观察其从投入溶液中至浮到表面的起漂时间为1.6min，片子漂浮(片子开始下沉为止)时间15h。
体外释放试验：根据中国药典2005版二部附录XD第一法，采用XC第一法装置，转速为75rpm，溶出介质为1000ml 0.1mol/L的盐酸溶液，温度(37±0.5)℃。各时间点累积释放百分率结果如下：
| 时间(h) | 累积释放度(％) |
| 1 | 22.5±2.4 |
| 4 | 48.2±2.7 |
| 12 | 75.8±1.9 |
| 15 | 80.6±2.2 |
| 18 | 89.8±1.9 |
| 24 | 961±2.8 |
[0093] 实施例4(粉末直接压片)
组分 重量(mg/片) ％(g/g)
拉呋替丁 20 11.30
HPMCK100M 60 33.90
山嵛酸甘油酯 40 22.60
碳酸氢钠 20 11.30
微晶纤维素 35 19.77
微分硅胶 2 1.13
制备方法：
(1)将原辅料粉碎，分别过60目筛备用。
(2)称取处方量的HPMCK15M、山嵛酸甘油酯、碳酸氢钠和微晶纤维素混合均匀，得混合控释材料。
(3)采用“等量递加”法，将处方量的拉呋替丁与混合控释材料充分混合均匀。
确定片重，压片，控制片剂硬度为60～80N。
按照实施例4制备的片剂进行体外漂浮试验和体外释放试验，试验方法与结果如下：
体外漂浮试验：将上述制备的片子投入20ml 37℃0.1mol/L的盐酸溶液中，观察其从投入溶液中至浮到表面的起漂时间为2.8min，片子漂浮(片子开始下沉为止)时间12h。
体外释放试验：根据中国药典2005版二部附录XD第一法，采用XC第一法装置，转速为75rpm，溶出介质为1000ml 0.1mol/L的盐酸溶液，温度(37±0.5)℃。各时间点累积释放百分率结果如下：
| 时间(h) | 累积释放度(％) |
| 1 | 23.9±1.54 |
| 4 | 50.6±2.03 |
[0110]
| 12 | 76.8±1.87 |
| 15 | 80.9±1.96 |
| 18 | 85.2±2.17 |
| 24 | 94.6±2.25 |
实施例5(粉末直接压片)
组分 重量(mg/片) ％(g/g)
拉呋替丁 20 11.30
HPMCK100M 60 33.90
山嵛酸甘油酯 40 22.60
碳酸氢钠 20 11.30
微晶纤维素 35 19.97
微分硅胶 2 1.13
制备方法如下：
(1)将原辅料粉碎，分别过60目筛备用。
(2)称取处方量的HPMCK15M、山嵛酸甘油酯、碳酸氢钠和微晶纤维素混合均匀，得混合控释材料。
(3)采用“等量递加”法，将处方量的拉呋替丁与混合控释材料充分混合均匀。
确定片重，压片，控制片剂硬度为60～80N。
按照实施例5制备的片剂进行体外漂浮试验和体外释放试验，试验方法与结果如下：
体外漂浮试验：将上述制备的片子投入20ml 37℃0.1mol/L的盐酸溶液中，观察其从投入溶液中至浮到表面的起漂时间为3.7min，片子漂浮(片子开始下沉为止)时间13h。
体外释放试验：根据中国药典2005版二部附录XD第一法，采用XC第一法装置，转速为75rpm，溶出介质为1000ml 0.1mol/L的盐酸溶液，温度(37±0.5) ℃。各时间点累积释放百分率结果如下：
| 时间(h) | 累积释放度(％) |
| 1 | 20.1±1.84 |
| 4 | 47.3±2.12 |
| 12 | 75.2±1.93 |
| 15 | 80.3±2.16 |
| 18 | 84.2±1.79 |
| 24 | 90.4±2.07 |
实施例6(湿颗粒压片法)
组分 重量(mg/片) ％(g/g)
拉呋替丁 20 11.30
HPMCK100M 45 25.42
EC(20cp) 30 16.95
丙烯酸树脂II 37 20.90
碳酸氢钠 20 11.30
微晶纤维素 20 11.30
70％乙醇溶液 Q.S Q.S
滑石粉 5 2.83
制备方法如下：
(1)将原辅料粉碎，分别过100目筛备用。
(2)称取处方量的HPMCK100M、EC(20cp)、丙烯酸树脂II和微晶纤维素混合均匀，得混合控释材料。
(3)采用“等量递加”法，将处方量的拉呋替丁与混合控释材料充分混合均匀，加适量70％乙醇溶液制软材，过20目筛制粒，50-60℃干燥。
(4)将干颗粒过20目筛整粒后与碳酸氢钠、硬脂酸镁混合均匀，确定片重，压片，控制片剂硬度为60～80N。
按照实施例6制备的片剂进行体外漂浮试验和体外释放试验，试验方法与结果如下：
将上述制备的片子投入37℃0.1mol/L的盐酸溶液中，观察其从投入溶液中至浮到表面的起漂时间为4.5min，片子开始下沉时间远大于11.5h。
体外释放试验：根据中国药典2005版二部附录XD第一法，采用XC第一法装置，转速为75rpm，溶出介质为1000ml 0.1mol/L的盐酸溶液，温度(37±0.5)℃。各时间点累积释放百分率结果如下：
| 时间(h) | 累积释放度(％) |
| 1 | 19.8±1.74 |
| 4 | 42.5±2.03 |
| 12 | 75.5±2.15 |
| 15 | 82.2±2.09 |
| 18 | 86.6±2.16 |
| 24 | 89.1±2.25 |
实施例7(湿颗粒压片法)
组分 重量(mg/片) ％(g/g)
拉呋替丁 20 11.30
HPMCK4M 60 33.90
十八醇 48 27.12
碳酸氢钠 25 14.12
乳糖 22 12.43
70％乙醇溶液 Q.S Q.S
硬脂酸镁 2 1.13
制备方法如下：
(1)将原辅料粉碎，分别过100目筛备用。
(2)称取处方量的HPMCK15M、十八醇和乳糖混合均匀，得混合控释材料。
(3)采用“等量递加”法，将处方量的拉呋替丁与混合控释材料充分混合均匀，加适量50％7乙醇溶液制软材，过20目筛制粒，50-60℃干燥。
(4)将干颗粒过20目筛整粒后与碳酸氢钠、硬脂酸镁混合均匀，确定片重，压片，控制片剂硬度为60～80N。
按照实施例7制备的片剂进行体外漂浮试验和体外释放试验，试验方法与结果如下：
体外漂浮试验：将上述制备的片子投入20ml 37℃0.1mol/L的盐酸溶液中，观察其从投入溶液中至浮到表面的起漂时间为5.5min，片子漂浮(片子开始下沉为止)时间12h。
体外释放试验：根据中国药典2005版二部附录XD第一法，采用XC第一法装置，转速为75rpm，溶出介质为1000ml 0.1mol/L的盐酸溶液，温度(37±0.5)℃。各时间点累积释放百分率结果如下：
| 时间(h) | 累积释放度(％) |
| 1 | 25.9±2.1 |
| 4 | 51.8±2.5 |
| 12 | 79.5±3.1 |
| 15 | 87.6±2.6 |
| 18 | 81.3±2.9 |
| 24 | 97.8±2.7 |
实施例8(干颗粒压片法)
组分 重量(mg/片) ％(g/g)
拉呋替丁 20 11.30
HPMCK15M 60 33.90
聚乙二醇6000 45 25.42
碳酸氢钠 25 14.12
微晶纤维素 23 12.99
70％乙醇溶液 Q.S Q.S
微分硅胶 4 2.26
制备方法如下：
(1)将原辅料粉碎，分别过100目筛备用。
(2)称取处方量的HPMCK15M与拉呋替丁通过胶体磨混合研磨制成固体分散体
(3)采用“等量递加”法，将(2)与HPMCK15M、碳酸氢钠和微晶纤维素充分混合均匀，采用干法制粒。
(4)将颗粒过20目筛整粒后与硬脂酸镁混合均匀，确定片重，压片，控制片剂硬度为60～80N。
按照实施例2制备的片剂进行体外漂浮试验和体外释放试验，试验方法与结果如下：
体外漂浮试验：将上述制备的片子投入20ml 37℃0.1mol/L的盐酸溶液中，观察其从投入溶液中至浮到表面的起漂时间为4.0min，片子漂浮(片子开始下沉为止)时间13h。
体外释放试验：根据中国药典2005版二部附录XD第一法，采用XC第一法装置，转速为75rpm，溶出介质为1000ml 0.1mol/L的盐酸溶液，温度(37±0.5)℃。各时间点累积释放百分率结果如下：
| 时间(h) | 累积释放度(％) |
| 1 | 24.7±1.9 |
| 4 | 53.2±2.3 |
| 12 | 80.9±2.2 |
| 15 | 84.8±1.9 |
| 18 | 96.3±2.1 |
| 24 | 97.2±2.5 |
Claims (13)
1.一种拉呋替丁胃滞留控制释放组合物，其特征在于，所述组合物由如下重量百分比的成分组成：
拉呋替丁 5％～20％
骨架材料 10％～40％
助漂剂 10％～30％
发泡剂 5％～15％
填充剂 5％～15％
润滑剂 0.5％～10％。
2.根据权利要求1所述的拉呋替丁胃滞留控制释放组合物，其特征在于所述缓释骨架材料选自下列之一或组合：亲水凝胶骨架材料、不溶性骨架材料、溶蚀性骨架材料。
3.根据权利要求2所述的拉呋替丁胃滞留控制释放组合物，其特征在于所述亲水凝胶骨架材料选自下列之一或组合：羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟乙纤维素、羧甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚二烯醇、卡波姆、可溶性或不可溶性海藻酸盐、果胶、明胶、阿拉伯胶、黄原胶、琼脂；
所述不溶性骨架材料选自下列之一或组合：乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸树脂；
所述溶蚀性骨架材料选自下列之一或组合：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、巴西棕榈蜡、十六醇、十八醇。
4.根据权利要求2或3所述的拉呋替丁胃滞留控制释放组合物，其特征在于所述亲水凝胶骨架材料在整个组合物中所占的重量比例为10％～40％，进一步为25％～35％，最优选为30％。
5.根据权利要求2或3所述的拉呋替丁胃滞留控制释放组合物，其特征在于所述不溶性骨架材料在整个组合物中所占的重量比例为5％～20％，优选为15％。
6.根据权利要求1所述的拉呋替丁胃滞留控制释放组合物，其特征在于所述助漂剂选自下列之一或组合：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、巴西棕榈蜡、十六醇、十八醇。
7.根据权利要求1所述的拉呋替丁胃滞留控制释放组合物，其特征在于所述发泡剂选自下列之一或组合：碳酸盐、重碳酸盐，或碳酸盐与有机酸如柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、反丁烯二酸、马来酸、抗坏血酸、谷氨酸或其盐类与混合物构成的一组物质中选出的酸源。
8.根据权利要求1所述的拉呋替丁胃滞留控制释放组合物，其特征在于所述发泡剂为碳酸氢钠；所述碳酸氢钠的含量范围为5％～15％，最优为10％。
9.根据权利要求1所述的拉呋替丁胃滞留控制释放组合物，其特征在于所述填充剂选自下列之一或组合：乳糖、糖粉、微晶纤维素、淀粉、糊精、碳酸氢钙、硫酸钙、甘露醇。
10.根据权利要求1所述的拉呋替丁胃滞留控制释放组合物，其特征在于，所述润滑剂选自疏水性润滑剂、水溶性润滑剂或其组合。
11.根据权利要求10所述的拉呋替丁胃滞留控制释放组合物，其特征在于，所述疏水性润滑剂是滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种；
所述水溶性润滑剂选自硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇中的一种。
12.根据权利要求1所述方法制备的拉呋替丁胃滞留控制释放组合物，其特征在于，组合物在0.1mol/L的盐酸溶液中漂浮时间大于10小时，并在10min内起漂，最佳为2min。
13.根据权利要求1所述的拉呋替丁胃滞留控制释放组合物，其特征在于，所述组合物用于制备下列剂型之一：片剂、微丸剂、胶囊剂或骨架小片。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010102343474A CN101919817B (zh) | 2010-07-23 | 2010-07-23 | 一种拉呋替丁胃内滞留控制释放组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010102343474A CN101919817B (zh) | 2010-07-23 | 2010-07-23 | 一种拉呋替丁胃内滞留控制释放组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101919817A true CN101919817A (zh) | 2010-12-22 |
| CN101919817B CN101919817B (zh) | 2012-05-30 |
Family
ID=43335208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010102343474A Active CN101919817B (zh) | 2010-07-23 | 2010-07-23 | 一种拉呋替丁胃内滞留控制释放组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101919817B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102743735A (zh) * | 2012-07-25 | 2012-10-24 | 黑龙江中医药大学 | 半夏泻心汤胃内滞留片的制备方法 |
| CN104069502A (zh) * | 2013-03-29 | 2014-10-01 | 北京罗诺强施医药技术研发中心有限公司 | 复合骨架材料及其药物组合物 |
| CN109925289A (zh) * | 2019-04-11 | 2019-06-25 | 海南普利制药股份有限公司 | 地氯雷他定分散片 |
| CN112106889A (zh) * | 2020-08-07 | 2020-12-22 | 珠海天凯生物科技有限公司 | 一种包衣颗粒的制备方法和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101229225A (zh) * | 2007-11-23 | 2008-07-30 | 复旦大学 | 丹参总酚酸胃滞留制剂 |
| CN101237858A (zh) * | 2005-07-19 | 2008-08-06 | 爱的发 | 胃滞留制剂及其制备方法 |
| CN101380313A (zh) * | 2008-10-16 | 2009-03-11 | 沈阳药科大学 | 法莫替丁高密度型胃滞留渗透泵控释制剂及其制备方法 |
-
2010
- 2010-07-23 CN CN2010102343474A patent/CN101919817B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101237858A (zh) * | 2005-07-19 | 2008-08-06 | 爱的发 | 胃滞留制剂及其制备方法 |
| CN101229225A (zh) * | 2007-11-23 | 2008-07-30 | 复旦大学 | 丹参总酚酸胃滞留制剂 |
| CN101380313A (zh) * | 2008-10-16 | 2009-03-11 | 沈阳药科大学 | 法莫替丁高密度型胃滞留渗透泵控释制剂及其制备方法 |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102743735A (zh) * | 2012-07-25 | 2012-10-24 | 黑龙江中医药大学 | 半夏泻心汤胃内滞留片的制备方法 |
| CN102743735B (zh) * | 2012-07-25 | 2014-07-23 | 黑龙江中医药大学 | 半夏泻心汤胃内滞留片的制备方法 |
| CN104069502A (zh) * | 2013-03-29 | 2014-10-01 | 北京罗诺强施医药技术研发中心有限公司 | 复合骨架材料及其药物组合物 |
| US10507185B2 (en) | 2013-03-29 | 2019-12-17 | Innovaco Pharmaceuticals, Inc. | Composite structural material and pharmaceutical composition thereof |
| CN109925289A (zh) * | 2019-04-11 | 2019-06-25 | 海南普利制药股份有限公司 | 地氯雷他定分散片 |
| CN109925289B (zh) * | 2019-04-11 | 2021-05-25 | 海南普利制药股份有限公司 | 地氯雷他定分散片 |
| CN112106889A (zh) * | 2020-08-07 | 2020-12-22 | 珠海天凯生物科技有限公司 | 一种包衣颗粒的制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101919817B (zh) | 2012-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AP1107A (en) | Tablet with controlled release of alfuzosine chlorydrate. | |
| AU774957B2 (en) | Hydrodynamically balancing oral drug delivery system | |
| CN101888834A (zh) | 口服分散片 | |
| US20020119192A1 (en) | Controlled release formulations for oral administration | |
| KR101277021B1 (ko) | 위체류 약물 전달시스템을 이용한 경구용 방출제어형 레바미피드-함유 이층정 제제 및 그 제조방법 | |
| CN101919817B (zh) | 一种拉呋替丁胃内滞留控制释放组合物 | |
| CN113476421A (zh) | 一种非布司他的控释组合物及其制备方法 | |
| KR101082774B1 (ko) | 서방성 정제의 제조 방법 | |
| KR19990079034A (ko) | 세파클러 함유 서방성 정제 및 그의 제조방법 | |
| Kadam Shashikant et al. | Review on: Floating drug delivery system: An approach to oral controlled drug delivery via gastric retention | |
| CN102204980A (zh) | 一种戊己胃滞留制剂及其制备方法 | |
| CN114025761B (zh) | 药物制剂 | |
| Shah et al. | A novel approach in gastro retentive drug delivery system: floating drug delivery system | |
| Janhavi et al. | A Comprehensive Review on Gastro-Retentive Floating Drug Delivery Systems | |
| CN103083314A (zh) | 具有胃肠道保护作用的复方布洛芬 | |
| CN103720674B (zh) | 法莫替丁漂浮-粘附型微片胶囊及其制备方法 | |
| CN108289849A (zh) | 莫沙必利与雷贝拉唑的复合制剂 | |
| CN101642442A (zh) | 用于防治骨关节炎的片剂及其制备方法 | |
| Amaleswari | Formulation and Evaluation of Gastroretentive Drug Delivery System of Repaglinide | |
| CN115919867B (zh) | 一种枸橼酸爱地那非口服缓释制剂及其制备方法和用途 | |
| JP4658306B2 (ja) | 錠剤用医薬組成物 | |
| CN118416004A (zh) | 一种布立西坦双释三层片及其制备方法 | |
| RANOLAZINE | Reg. No. 26106507 | |
| Patil | Development and Evaluation of Floating Microspheres of Itopride Hydrochloride for Controlled Release | |
| KR20090032788A (ko) | 콩 다당체를 포함하는 속효성이 향상된 약제학적 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |