CN101821287A - 干扰素融合蛋白 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及干扰素融合多肽和二聚体；编码所述多肽的核酸分子和使用所述多肽/二聚体治疗的方法。

Description

干扰素融合蛋白
本发明涉及干扰素融合多肽和二聚体；编码所述多肽的核酸分子和使用所述多肽/二聚体治疗的方法。
细胞因子受体可被分为两个不同的类型。1类受体(也称为造血或生长激素家族)是由它们的胞外结构域的氨基末端部分中四个保守的半胱氨酸残基以及C-端部分中保守的Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser基序的存在表征的。受体由两条多肽链组成。1类受体可被再分为GM-CSF亚家族(其包括IL-3、IL-5、GM-CSF、GCSF)和IL-6亚家族(其包括IL-6、IL-11和IL-12)。在IL-6亚家族中，有与一种或两种不同的细胞因子亚基相关的常见的转导亚基(gp130)。还有一种亚家族被称为IL-2亚家族(包括IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15)。重复的Cys基序也存在于2类(干扰素受体家族)中，其配体为α、β和γ干扰素，但是缺少保守的Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser基序。
干扰素代表细胞因子的一个类属并且被分为三类：I型、II型和III型。干扰素类中的每一个具有联合的抗病毒和抗增殖活性并且因此重组形式被用于治疗病毒感染和癌两者。
I型干扰素包括干扰素α、干扰素β、干扰素ε、干扰素κ和ω干扰素。干扰素α(IFNA)主要由B淋巴细胞产生但也由巨噬细胞产生并且可被再分为13个亚型(IFNA 1、IFNA 2、IFNA 4、IFNA 5、IFNA 6、IFNA 7、IFNA 8、IFNA 10、IFNA 13、IFNA 14、IFNA 16、IFNA 17和IFNA 21)并且被发现簇生在人类染色体9上。IFNA 1同种型之间的同源性的水平高，在氨基酸水平的约75-80％同一性之间。α干扰素刺激巨噬细胞和自然杀伤(NK)细胞的活性以引起抗病毒响应或抗肿瘤响应。有证据表明α干扰素和β干扰素的组合导致促细胞凋亡蛋白p53的诱导并且被认为促进p53响应于应激。
II型干扰素包括一个成员干扰素γ并且参与免疫和炎性响应的调节。在人类中干扰素γ由单一的基因编码并且由活化的T细胞和NK细胞产生。干扰素γ具有抗病毒和抗肿瘤活性但是与干扰素α相比通常较弱。干扰素γ的功能是在感染期间通过向感染的部位募集白细胞和通过刺激巨噬细胞以吞噬侵入的细菌来加强I型干扰素的作用。干扰素γ的过表达和自身免疫性疾病之间也有关联。
III型干扰素包括被称为IFN-λ1、IFN-λ2和IFN-λ3的三种干扰素λ分子。III型干扰素也已知具有抗病毒活性。
所有的人类I型干扰素共有共同的细胞表面受体，其包括干扰素α受体1(IFNAR1)和干扰素α受体2(IFNAR2)。这些受体都属于II类细胞因子受体家族。IFNAR2是高亲和力结合组分并且可在IFNAR1不存在的情况下结合干扰素。IFNAR1仅在IFNAR2与特定的干扰素结合之后被募集至干扰素IFNAR2复合体。结构上，IFNAR1包含经由跨膜结构域与短的胞质结构域(100个氨基酸)连接的三个纤维连接蛋白结构域。IFNAR2与IFNAR1不同因为其包括两个纤维连接蛋白III结构域和较长的胞质结构域(250个氨基酸)。II型干扰素γ受体包括两个亚基：IFN-γR1是配体结合多肽并且结合干扰素γ而IFN-γR2是信号传导多肽，其在信号传导期间激活Janus激酶JAK 1和JAK 2。III型干扰素不常见，因为其成员通过包含IL10受体2和也被称为白介素28受体的IFNLR1受体的受体复合体发送信号。
干扰素的治疗活性已经使其被开发为用于控制病毒感染和癌的重组蛋白。本公开内容涉及具有改善的药物动力学和活性的干扰素重组形式的鉴定。新的干扰素分子是生物学上有活性的，形成二聚体并且具有改善的稳定性。
根据本发明的一个方面，提供了包含编码具有干扰素活性的多肽的核酸序列的核酸分子，其中所述多肽包含与干扰素受体的干扰素结合结构域直接或间接连接的干扰素或者其部分。
在本发明优选的实施方案中，所述核酸分子编码具有干扰素α2b活性的多肽，其中所述多肽包含与干扰素受体的干扰素结合结构域直接或间接连接的干扰素α2b或其部分。
根据本发明的一个方面，提供了融合多肽，其包含：与干扰素受体的结合结构域直接或间接连接的干扰素或其活性结合部分的氨基酸序列。
本发明包括I、II和III型干扰素和其包括序列变体的同种型。
干扰素序列变体是从例如参考多肽(例如IFNA1)变化而来的变体，并且可在氨基酸序列上具有可以以任何组合存在的一个或多个取代、加入、缺失、截短而不同。优选的变体是通过保守的氨基酸取代从参考多肽变化而来的那些。这种取代是一个给定的氨基酸由另一个具有相似特性的氨基酸取代的那些取代。下列氨基酸的非限制性列举被认为是保守替代(相似的)：a)丙氨酸、丝氨酸和苏氨酸；b)谷氨酸和天冬氨酸；c)天冬酰胺和谷氨酰胺；d)精氨酸和赖氨酸；e)异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和缬氨酸以及f)苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸。最高度优选的是具有与其变化而来的参考多肽具有相同生物学功能和活性的变体。
功能上等同的多肽是其中一个或多个氨基酸残基由保守的或非保守的氨基酸残基取代的变体，或其中一个或多个氨基酸残基包括取代基基团的变体。保守的取代是在脂肪族氨基酸Ala、Val、Leu和Ile之中一个对另一个的替代；羟基残基Ser和Thr的互换；酸性残基Asp和Glu的交换；酰胺残基Asn和Gln之间的取代；碱性残基Lys和Arg之间的交换以及芳香族残基Phe和Tyr之间的替代。
此外，本发明特征在于与SEQ ID NO：1或2中说明的多肽序列或其片段和功能上等同的多肽中具有至少75％同一性的多肽序列。在一个实施方案中，多肽与SEQ ID NO：1或2中说明的氨基酸序列具有至少85％的同一性，更优选地至少90％的同一性，甚至更优选地至少95％的同一性，还更优选地至少97％的同一性以及最优选地至少99％的同一性。
在本发明的优选的实施方案中，所述干扰素是I型干扰素。优选地所述I型干扰素选自由下列组成的组：干扰素α、干扰素β、干扰素ε、干扰素κ和ω干扰素。
在本发明的优选的实施方案中，所述干扰素α选自下列组成的组：IFNA 1、IFNA 2、IFNA 4、IFNA 5、IFNA 6、IFNA 7、IFNA 8、IFNA 10、IFNA 13、IFNA 14、IFNA 16、IFNA 17和IFNA21，
在本发明的优选的实施方案中，所述融合多肽包含SEQ ID NO：1或2或与SEQ ID NO：1或2中所表示的氨基酸序列全长或其部分至少75％同一的氨基酸序列。
在本发明的优选的实施方案中，所述融合多肽包含SEQ ID NO：1或2或与SEQ ID NO：1或2中所表示的氨基酸序列全长或其部分至少80％同一的氨基酸序列。
在本发明的优选的实施方案中，所述融合多肽包含SEQ ID NO：1或2或与SEQ ID NO：1或2中所表示的氨基酸序列全长或其部分至少85％同一的氨基酸序列。
在本发明的优选的实施方案中，所述融合多肽包含SEQ ID NO：1或2或与SEQ ID NO：1或2中所表示的氨基酸序列全长或其部分至少90％同一的氨基酸序列。
在本发明的优选的实施方案中，所述融合多肽包含SEQ ID NO：1或2或与SEQ ID NO：1或2中所表示的氨基酸序列全长或其部分至少95％同一的氨基酸序列。
在本发明的优选的实施方案中，所述融合多肽包含SEQ ID NO：1或2。
在本发明的优选的实施方案中，提供了含有如下的融合多肽：与干扰素受体的结合结构域直接或间接连接的干扰素α2b或其活性结合部分的氨基酸序列。
在本发明的优选的实施方案中，所述融合多肽包含SEQ ID NO：34或35或与SEQ ID NO：34或35中所表示的氨基酸序列全长或其部分至少75％、80％、85％、90％或95％同一性的氨基酸序列。
在本发明的优选的实施方案中，所述融合多肽包含SEQ ID NO：34或35。
在本发明的优选的实施方案中，所述融合多肽包含至少一个、两个或三个纤维连接蛋白III结合结构域。
在本发明的优选的实施方案中，所述融合多肽包含SEQ ID NO：5的氨基酸残基28-436。
在本发明的优选的实施方案中，所述融合多肽包含SEQ ID NO：6的氨基酸残基27-243。
在本发明的优选的实施方案中，干扰素α2b连接于所述干扰素受体的干扰素结合结构域，其中所述干扰素α2b放置于所述融合多肽中的所述结合结构域的氨基末端。
在本发明可选的优选实施方案中，干扰素α2b连接于所述干扰素受体的干扰素结合结构域，其中所述干扰素α2b放置于所述融合多肽中的所述结合结构域的羧基末端。
在本发明的优选的实施方案中，所述干扰素α2b通过肽连接体连接于所述干扰素受体的结合结构域。
优选地，所述肽连接分子包含至少1、2、3、4、5或6个拷贝的肽GlyGly Gly Gly Ser。
在本发明的优选的实施方案中所述肽连接分子由5个拷贝的肽GlyGly Gly Gly Ser组成。
在本发明可选的优选实施方案中，所述多肽不包含肽连接分子，而是干扰素α2b和干扰素受体的干扰素结合结构域的直接融合物。
在本发明可选的优选实施方案中，所述干扰素是干扰素β。
在本发明优选的实施方案中，所述融合多肽包含SEQ ID NO：3或4。
在本发明的优选的实施方案中，提供了包含至少一个纤维连接蛋白III结合结构域的融合多肽。
在本发明的优选的实施方案中，提供了包含两个纤维连接蛋白III结合结构域或由两个纤维连接蛋白III结合结构域组成的融合多肽。
在本发明的优选的实施方案中，提供了包含三个纤维连接蛋白III结合结构域或由三个纤维连接蛋白III结合结构域组成的融合多肽。
在本发明的优选的实施方案中，所述融合多肽包含SEQ ID NO：5的氨基酸残基28-436。
在本发明的优选的实施方案中，所述融合多肽包含SEQ ID NO：6的氨基酸残基27-243。
在本发明可选的优选实施方案中，所述干扰素是II型干扰素。优选地所述II型干扰素是干扰素γ。
在本发明的优选的实施方案中，干扰素γ由SEQ ID NO：7或8表示。
在本发明的优选的实施方案中，所述干扰素受体的干扰素结合结构域是包含SEQ ID NO：9或10的干扰素γ受体结合结构域。
还在本发明另外的优选实施方案中，所述干扰素是III型干扰素。优选地所述III型干扰素选自由IFN-λ1、IFN-λ2和IFN-λ3组成的组。
在本发明的优选的实施方案中，IFN-λ1由SEQ ID NO：11或12表示。
在本发明的优选的实施方案中，IFN-λ2由SEQ ID NO：13或14表示。
在本发明的优选的实施方案中，IFN-λ3由SEQ ID NO：15或16表示。
在本发明的优选的实施方案中，所述干扰素受体的干扰素结合结构域是包含SEQ ID NO：17或18的干扰素λ受体结合结构域。
在本发明的优选的实施方案中，所述干扰素受体的干扰素结合结构域是包含SEQ ID NO：19或20的干扰素λ受体结合结构域。
在本发明的优选的实施方案中，干扰素连接于干扰素受体的干扰素结合结构域，其中所述干扰素放置于所述融合多肽中的所述结合结构域的氨基末端。
在本发明可选的优选实施方案中，干扰素连接于干扰素受体的干扰素结合结构域，其中所述干扰素放置于所述融合多肽中的所述结合结构域的羧基末端。
在本发明的优选的实施方案中所述干扰素通过肽连接体优选柔性肽连接体与干扰素受体的结合结构域连接。
在本发明的优选的实施方案中所述肽连接分子包含至少一个拷贝的肽Gly Gly Gly Gly Ser。
在本发明的优选的实施方案中所述肽连接分子包含2、3、4、5或6个拷贝的肽Gly Gly Gly Gly Ser。
优选地，所述肽连接分子由5个拷贝的肽Gly Gly Gly Gly Ser组成。
还在本发明另外的可选实施方案中，所述多肽不包含肽连接分子，而是干扰素和干扰素受体的干扰素结合结构域的直接融合物。
根据本发明的一个方面，提供了包含选自下列的核酸序列的核酸分子：
i)如SEQ ID NO：21中所表示的核酸序列；
ii)如SEQ ID NO：24中所表示的核酸序列；
iii)如SEQ ID NO：27中所表示的核酸序列；
iv)如SEQ ID NO：30中所表示的核酸序列；或
包含在严格杂交条件下与SEQ ID NO：21、24、27、30或33杂交并且编码具有干扰素调节活性的多肽的核酸序列的核酸分子。
在本发明的优选的实施方案中所述核酸分子编码具有激动剂活性的多肽。
在本发明的优选的实施方案中所述核酸分子编码具有拮抗剂活性的多肽。
当两个互补的核酸分子具有一定量的彼此键合的氢时，发生核酸分子的杂交。杂交的严格性可根据核酸周围的环境条件、杂交方法的性质以及所用的核酸分子的组成和长度来变化。关于获得特定级别的严格性所需要的杂交条件的分析论述在Sambrook等人、Molecular Cloning：A LaboratoryManual(分子克隆：实验室手册)(Cold Spring Harbor Laboratory Press，ColdSpring Harbor，NY，2001)和Tijssen、Laboratory Techniques in Biochemistryand Molecular Biology-Hybridization with Nucleic Acid Probes(生物化学和分子生物学中的实验室技术一使用核酸探针的杂交)第1部分，第2章(Elsevier、New York、1993)。Tm是核酸分子的给定链的50％与其互补链杂交的温度。下列是杂交条件的示例性设定并且是非限制性的：
非常高的严格性(允许具有至少90％同一性的序列杂交)
杂交：        5x SSC于65℃16小时
清洗两次：    2x SSC于室温(RT)每次15分钟
清洗两次：    0.5x SSC于65℃每次20分钟
高严格性(允许具有至少80％同一性的序列杂交)
杂交：        5x-6x SSC于65℃-70℃16-20小时
清洗两次：    2x SSC于RT每次5-20分钟
清洗两次：    1x SSC于55℃-70℃每次30分钟
低严格性(允许具有至少50％同一性的序列杂交)
杂交：        6x SSC于RT至55℃16-20小时
清洗至少两次：2x-3x SSC于RT至55℃每次20-30分钟。
在本发明的优选的实施方案中所述核酸分子包含如SEQ ID NO：21中所表示的核酸序列或由如SEQ ID NO：21中所表示的核酸序列组成。
在本发明的优选的实施方案中所述核酸分子包含如SEQ ID NO：24中所表示的核酸序列或由如SEQ ID NO：24中所表示的核酸序列组成。
在本发明的优选的实施方案中所述核酸分子包含如SEQ ID NO：27中所表示的核酸序列或由如SEQ ID NO：27中所表示的核酸序列组成。
在本发明的优选的实施方案中所述核酸分子包含如SEQ ID NO：30中所表示的核酸序列或由如SEQ ID NO：30中所表示的核酸序列组成。
在本发明的优选的实施方案中所述核酸分子包含SEQ ID NO：33中的核酸序列或由SEQ ID NO：33中的核酸序列组成。
根据本发明的一个方面，提供了由根据本发明的核酸编码的多肽。
根据本发明的另外的方面，提供了包含选自由下列组成的组的氨基酸序列的多肽或由选自由下列组成的组的氨基酸序列所组成的多肽：SEQ IDNO：22、23、25、26、28、29、31、32、34或35。
根据本发明的一个方面，提供了由两个多肽组成的同型二聚体，其中所述多肽中的每一个包含：
i)包含干扰素或其受体结合结构域的第一部分，其任选地通过肽连接分子连接至
ii)包含干扰素受体的至少一个干扰素结合结构域或其部分的第二部分。
在本发明的优选的实施方案中所述同型二聚体包含两个多肽，所述多肽包含SEQ ID NO：22、23、25、26、28、29、31、32、34或35或由SEQID NO：22、23、25、26、28、29、31、32、34或35组成。
根据本发明的另外的方面，提供了包含根据本发明的核酸分子的载体。
在本发明的优选的实施方案中所述载体是适于表达根据本发明的核酸分子的表达载体。
含有根据本发明的核酸的载体不必包含启动子或其他调节序列，尤其是如果载体将被用于将核酸引入细胞以便为了稳定的转染重组至基因组。优选地载体中的核酸可操作地连接于适当的启动子或其他调节元件以便在宿主细胞中转录。载体可以是在多个宿主中起作用的双功能表达载体。“启动子”意指来自转录起始位点上游的核苷酸序列，并且包含所有转录所需的调节区。适合的启动子包括组成型、组织特异型、可诱导的、发育的或用于在真核或原核细胞中表达的其他启动子。“可操作地连接”意指连接为同一核酸分子的部分，适当地定位并且定向以便从启动子起始转录。可操做地连接于启动子的DNA处于启动子的“转录起始调节之下”。
在优选的实施方案中，启动子是组成型的、可诱导的或者可调节的启动子。
根据本发明的另外的方面，提供了用根据本发明的核酸分子或载体转染或转化的细胞。
优选地，所述细胞是真核细胞。可选择地所述细胞是原核细胞。
在本发明的优选的实施方案中所述细胞选自由下列组成的组：真菌细胞(例如毕赤酵母属(Pichia spp)、酵母属(Saccharomyces spp)、脉胞菌属(Neurospora spp))，昆虫细胞(例如灰翅夜蛾属(Spodoptera spp))，哺乳动物细胞(例如COS细胞、CHO细胞)，植物细胞。
根据本发明的另外的方面，提供了包含根据本发明的多肽包含赋形剂或载体的药物组合物。
在本发明的优选的实施方案中所述药物组合物与另外的治疗剂组合。
当被施用时，本发明的药物组合物以药学上可接受的制剂被施用。这种制剂可常规地含有药学上可接受的浓度的盐、缓冲剂、防腐剂、相容的载体和任选的其他治疗剂。
本发明的药物组合物可通过任何常规的途径被施用，包括注射。施用和使用可以例如是口服的、静脉内的、腹膜内的、肌肉内的、腔内的、关节内的、皮下的、局部(眼部)的、皮肤的(例如乳膏脂溶性的渗入皮肤或粘膜)、经皮的或鼻内的。
可以以有效的量施用本发明的药物组合物。“有效的量”是单独或与另外的剂量或协同的药物一起产生所期望的响应的药物/组合物的量。这可仅包括暂时性地减缓疾病进展，尽管更优选地，其包括永久地停止疾病的进展。这可通过常规方法监测或可根据诊断学方法监测。
向受治疗者施用的药物组合物的剂量可根据不同的参数尤其是根据所使用的施用的方式和受治疗者的状况(即，年龄、性别)来选择。当施用时，以药学上可接受的量并以药学上可接受的组合物来应用本发明的药物组合物。当用于药品中时，盐应当是药学上可接受的，但非药学上可接受的盐可被常规地用于制备其药学上可接受的盐并且不被排除在本发明的范围之外。这种药理学和药学上可接受的盐包括但不限于从下列酸所制备的那些：氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、醋酸、水杨酸、柠檬酸、富马酸、丙二酸、琥珀酸以及类似酸。而且，药学上可接受的盐可被制备为碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾或钙盐。
如果需要，药物组合物可以是与药学上可接受的载体组合的。如本文所用的，术语“药学上可接受的载体”意指适于施用于人类的一种或多种相容的固体或液体填充剂、稀释剂或包封物质。术语“载体”意指天然或合成的有机或无机的成分，活性成分与其组合以促进应用。药物组合物的组分也能够以没有显著损害所期望的药物功效的相互作用的方式与本发明的分子共混以及彼此共混。
药物组合物可含有适当的缓冲剂，包括：醋酸盐、柠檬酸盐、硼酸盐和磷酸盐。
药物组合物任选地还可含有适当的防腐剂，例如：氯化苯甲烃铵、三氯叔丁醇、尼泊金类和硫柳汞。
药物组合物可方便地被制备为单位剂型并且可通过药学领域熟知的方法中任一种来制备。所有的方法包括使活性剂与组成一种或多种助剂的载体联合的步骤。通常组合物通过使活性化合物均匀并且紧密地与液体载体、精细分离的固体载体或两者联合并且之后如果必须，将产品成型来制备。
适用于口服施用的组合物可被制备为分离的单位，例如胶囊、片剂、锭剂，其每一种含有预定量的活性化合物。其他的组合物包括含水液体或不含水液体中的悬浮液，例如喷雾、酏剂或乳液。
适用于胃肠外施用的组合物常规包含无菌的含水或非含水制剂，其优选地与受体的血液等渗。这种制剂可根据使用适当的分散剂或增湿剂以及悬浮剂的已知方法来配制。无菌的可注射的制剂还可是溶于无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射的溶液或悬浮液，例如溶于1，3-丁二醇的溶液。可被使用的可接受的溶剂是水、林格溶液和等渗的氯化钠溶液，此外，无菌的不挥发的油被常规用作溶剂或悬浮介质。为了这一目的可使用任何温和的不挥发的油，包括合成的单甘油酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可被用于可注射的制剂。适用于口服、皮下、静脉内、肌肉内等等施用的载体制剂可在Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药学)、Mack Publishing Co.、Easton、PA中找到。
根据本发明的一个方面，提供了包含根据本发明的核酸分子或多肽和抗原性分子的疫苗组合物。
对本领域技术人员来说明显的是本发明的多肽是可能的佐药。佐药是通过调节免疫细胞的活性增进特定的对抗原的免疫反应的物质或程序。佐药的实例包括弗氏佐剂、胞壁酰二肽或脂质体。佐药因此是免疫调节剂。本发明的融合多肽在DNA疫苗的实例中可作为多肽佐剂或作为核酸分子被施用。疫苗组合物还可包括载体。一些多肽或肽抗原包含B细胞表位但是没有T细胞表位。免疫反应可通过在多肽/肽中包括T细胞表位或通过多肽/肽与含有多个T细胞表位的免疫原性“载体”蛋白例如钥孔戚血蓝蛋白或破伤风类毒素的轭合而显著增强。
在本发明的优选的实施方案中所述抗原性分子是病毒多肽抗原。
病毒病原体是人类和动物例如活的家畜中主要的疾病来源。病毒抗原来源于病毒病原体，例如人类免疫缺陷病毒、人类T细胞白血病病毒、埃博拉病毒或其他出血热病毒、导致子宫颈癌和其他癌的人类乳头状瘤病毒(HPV)、乳头状瘤多型空泡形病毒、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、疱疹病毒、腺病毒、EB病毒、流感病毒A，B或C、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒、类天花病毒、轮状病毒或SARS冠状病毒。
在本发明的可选的优选实施方案中所述抗原性分子是癌抗原。
术语“抗原性分子”是指核苷酸序列，其在靶细胞中的表达导致能够被免疫系统识别的细胞表面抗原蛋白的产生。抗原分子来源于肿瘤细胞特异性抗原，理想地，肿瘤排斥抗原。肿瘤排斥抗原是本领域中熟知的并且包括例如肿瘤排斥抗原的MAGE、BAGE、GAGE和DAGE家族，参见Schulz等人Proc Natl Acad Sci USA，1991，88，第991-993页。多年来已知的是肿瘤细胞产生许多肿瘤细胞特异性抗原，其中一些存在于肿瘤细胞表面上。他们通常被称为肿瘤排斥抗原并来源于被称为肿瘤排斥抗原前体的较大的多肽。肿瘤排斥抗原经由HLA被呈递至免疫系统。免疫系统识别这些分子为外来的并且天然地选择并破坏表达这些抗原的细胞。如果转化的细胞逃过了检测并已建立，那么肿瘤发育。已经以显性的肿瘤排斥抗原为基础开发了疫苗以向个体提供对建立肿瘤的防御。
根据本发明的另外的方面，提供了治疗患有病毒感染的人类受治疗者的方法，其包括施用有效的量的根据本发明的多肽。
根据本发明的另外的方面，提供了治疗患有癌的人类受治疗者的方法，其包括施用有效的量的根据本发明的多肽。
如本文所用的，术语“癌(cancer)”是指具有自主生长能力即由快速的增殖细胞生长所表征的非正常状态或病况的细胞。该术语意图包括所有类型的癌生长或致癌过程，转移的组织或恶性转化的细胞、组织或器官，不论侵染的组织病理学类型和阶段。术语“癌(cancer)”包括不同器官系统的恶性肿瘤，例如影响诸如肺、乳房、甲状腺、淋巴、胃肠和泌尿生殖道的那些以及包括恶性肿瘤的腺癌，例如大多数结肠癌、肾细胞癌、前列腺癌和/或睾丸肿瘤、肺部的非小细胞癌、小肠的癌和食道的癌。术语“癌(carcinoma)”是领域中公认的并且是指上皮和内分泌组织的恶性肿瘤，包括呼吸系统癌、胃肠道系统癌、泌尿生殖系统癌、睾丸癌、乳癌、前列腺癌、内分泌系统癌和黑素瘤。示例性的癌(carcinoma)包括从子宫颈、肺、前列腺、乳房、头和颈、结肠和卵巢的组织形成的那些。术语“癌(carcinoma)”还包括癌肉瘤，例如其包括主要由癌和肉瘤组织组成的恶性肿瘤。“腺癌”是指来自腺组织的癌或其中肿瘤细胞形成可识别的腺结构的癌。术语“肉瘤”是领域中公认的并且是指间质细胞衍生的恶性肿瘤。
在本发明的优选的方法中所述癌是黑素瘤。
根据本发明的另外的方面，提供了治疗患有多发性硬化症的人类受治疗者的方法，其包括施用有效的量的根据本发明的融合多肽。
在本发明可选的优选方法中，所述融合多肽包含干扰素β。
在本发明的优选的方法中，所述融合多肽包含SEQ ID NO：3或4。
在本发明的另外的优选的实施方案中，所述多肽被以两天的间隔施用；优选地，所述多肽被以每隔一周、两周或一个月的间隔施用。
根据本发明的一个方面，提供了根据本发明的多肽在制备用于治疗病毒感染的药物中的用途。
根据本发明的一个方面，提供了根据本发明的多肽在制备用于治疗癌的药物中的用途。
在本发明的优选的实施方案中所述癌是黑素瘤。
根据本发明的一个方面，提供了根据本发明的多肽在制备用于治疗多发性硬化症的药物中的用途。
在本发明的优选的实施方案中，所述融合多肽包含干扰素β。
在本发明的优选的实施方案中，所述融合多肽包含SEQ ID NO：3或4。
根据本发明的另外的方面，提供了结合根据本发明的多肽或二聚体的单克隆抗体。
优选地，所述单克隆抗体是结合多肽或二聚体但没有个别地特异性结合干扰素或干扰素受体的抗体。
单克隆抗体结合通过本发明的多肽或包含本发明的多肽的二聚体呈递的构象抗原。
在本发明的另外的方面，提供了制备产生根据本发明的单克隆抗体的杂交瘤细胞系的方法，其包括下列步骤：
i)使用含有至少一种根据本发明的多肽的免疫原使免疫活性的哺乳动物免疫；
ii)将免疫的免疫活性的哺乳动物的淋巴细胞与骨髓瘤细胞融合以形成杂交瘤细胞；
iii)根据对(i)的多肽的结合活性筛选通过步骤(ii)的杂交瘤细胞产生的单克隆抗体；
iv)培养杂交瘤细胞以增殖和/或分泌所述单克隆抗体；以及
v)从培养上清液获得单克隆抗体。
优选地，所述免疫活性的哺乳动物是小鼠。可选择地，所述免疫活性的哺乳动物是大鼠。
使用杂交瘤细胞生产单克隆抗体是本领域中熟知的。用于产生单克隆抗体的方法由Kohler和Milstein于Nature 256、495-497(1975)中以及由Donillard和Hoffman、″Basic Facts about Hybridomas(关于杂交瘤的基本情况)″于Compendium ofImmunology V.II Schwartz编、1981中公开，它们通过引用并入。
根据本发明的另一个方面提供了通过根据本发明的方法获得的或可获得的杂交瘤细胞系。
根据本发明的另一个方面提供了诊断检验以在生物样品中检测根据本发明的多肽，其包括：
i)提供有待检验的分离的样品；
ii)将所述样品与结合根据本发明的多肽或二聚体的配体接触；以及
iii)检测所述样品中所述配体的结合。
在本发明的优选的实施方案中所述配体是抗体，优选地，单克隆抗体。
这一说明书的整个描述和权利要求中，词“包含(comprise)”和“含有”以及词的变体例如“包含(comprising)”和“包含(comprises)”意指“包括但不限于”并且不意图(并且不)排除其他的部分、添加剂、组成、整数或步骤。
这一说明书的整个描述和权利要求中，除非上下文另外要求，单数包含复数。尤其是当使用不定冠词时，除非上下文另外要求，说明书应被理解为涵盖复数以及单数。
连同本发明的特定的方面、实施方案或实施例描述的特征、整数、表征、化合物、化学部分或基团应被理解为除非与其矛盾，则可用于本文描述的任何其他的方面、实施方案或实施例。
现在将仅通过实施例并引用下列附图来描述本发明的实施方案：
表1是LR命名的概括；
图1是人类IFNA1的氨基酸序列(粗体大写字母的信号序列；非粗体大写字母的成熟蛋白)；
图2是人类干扰素β的氨基酸序列(粗体大写字母的信号序列；非粗体大写字母的成熟蛋白)；
图3是人类IFNR1受体的氨基酸序列(粗体大写字母的信号序列；非粗体大写字母的成熟蛋白的胞外结构域；小写斜体字母的跨膜结构域；以及黑体小写字母的胞质结构域)；
图4是人类IFNR2受体的氢基酸序列；
图5是干扰素γ的氨基酸序列；
图6是干扰素γ受体IFNγR1的氨基酸序列；；
图7是干扰素λ1的氨基酸序列；
图8是干扰素λ2的氨基酸序列；
图9是干扰素λ3的氨基酸序列；
图10是干扰素λ受体IL10受体2的氨基酸序列；
图11是干扰素λ受体IFNLR1的氨基酸序列；
图12a是LR 7A1的核酸序列；图12b是LR 7A1的氨基酸序列；
图13a是LR 7B1的核酸序列；图13b是LR 7B1的氨基酸序列；
图14a是LR 7C1的核酸序列；图14b是LR 7C1的氨基酸序列；
图15a是LR 7D1的核酸序列；图15b是LR 7D1的氨基酸序列；
图16a)PCR被用于产生由适合的限制性位点(包含在引物R1-4中)侧翼的所感兴趣的基因组成的DNA。b)PCR产物于连接体区的任一侧被连接至适合的载体中。c)之后将构建体修饰以引入正确的连接体，其不含有任何所不需要的序列(即非天然的限制性位点)；
图17a)寡核苷酸被设计以部分地形成具有独特重叠的双链区，当被退火并且加工时，将编码具有侧翼区的连接体，其将退火至配体和受体，b)使用“大引物”和末端引物(R1和R2)进行PCR以产生LR融合基因。R1和R2引物被设计以引入有用的侧翼的限制性位点以便连接至靶载体中；
图18a是LR a7B1的核酸序列；图18b是LR a7B1的氨基酸序列；
图19说明了表达a7B1的CHO细胞的蛋白质印迹。如所描述的在DTT存在的情况下制备样品。道1：梯度，道2：a7B1(来自稳定的细胞系的10x浓缩的培养基)，道3：GAP，道4：阳性对照250ng rh-IFNα2B。A7B1被分离为大约分子量75-100kD的可区分的条带：未糖基化的分子量＝45.5kDa。IFN对照具有19.2kDa的分子量。
图20说明了干扰素α2b的生物学活性；以及
图21说明了干扰素α2b嵌合体A7B1的生物学活性。
材料和方法
干扰素生物测定
商业上可得的生物测定可被用于检测干扰素，参见http://www.sbhsciences.com/index.asp，SBH Sciences Inc和http://www.biocompare.com/index.asp，Biocompare Inc。此外，测定干扰素活性的方法被描述于Lleonart等人(Nature Biotech(1990)8：1263-1267；Sedmk and Grossberg(J.Gen Virology(1973)21：1-7和Baumgarth and Kelso(J of Virology(1996)70(7)：第4411-4418页中
免疫检验
测量配体或受体对多克隆和单克隆抗体的结合的免疫测定是本领域已知的。商业上可得的抗体可用于检测样品中的配体或受体并且还被用于竞争性抑制研究。例如，参见http://www.abcam.com/index.html，Abeam PLC。
融合蛋白的重组生产
融合蛋白的组分由使用如下引物的PCR产生：被设计以退火至配体或受体并将用于克隆的适合的限制性位点引入靶载体(图16a)。用于PCR的模板包含靶基因并且从IMAGE克隆、cDNA库或从委托合成的基因获得。
一旦具有适当的侧翼限制性位点的配体和受体基因被合成，之后这些被连接在靶载体中连接体区的任何一侧(图16b)。之后通过将委托合成长度的DNA插入连接体区任一侧的两个独特的限制性位点之间，通过经由ssDNA修饰技术的连接体区的突变，通过将引物双链体/多链体插入适合的限制性位点之间或通过PCR修饰，将构建体修饰以含有正确的连接体而没有侧翼限制性位点(图16c)。
可选择地，被设计以退火至所选择的配体或受体结构域的具有侧翼序列的连接体，通过产生寡核苷酸双链体而被初始合成并且其被加工以产生双链的DNA(图17a)。之后使用连接体序列作为“大引物”，即针对配体和受体的与“大引物”所退火至的末端相对的末端设计的引物，并用配体和受体作为模板进行PCR。末端引物被设计以具有用于连接至所选择的表达载体的适合的限制性位点(图17b)。
融合蛋白的表达和纯化
在适当的体系(例如哺乳动物CHO细胞、大肠杆菌)中进行表达，并且其取决于产生LR融合基因的载体。之后使用不同的方法分析表达，其可包括SDS-PAGE、天然PAGE、蛋白质印迹、ELISA中的一种或多种。
一旦达到适合的表达水平，就大规模表达RL融合物以产生足以纯化并之后分析的蛋白。
使用一种或多种层析步骤的适当组合进行纯化，所述层析步骤例如离子交换层析、疏水相互作用层析、硫酸铵沉淀、凝胶过滤、尺寸排阻和/或亲和层析(使用镍/钴-树脂，固定抗体的树脂和/或固定配体/受体的树脂)。
使用包括Bradford测定、SDS-PAGE、天然PAGE、蛋白质印迹、ELISA中的一种或多种的不同方法分析纯化的蛋白。
LR-融合物的表征
变性PAGE、天然PAGE凝胶和蛋白质印迹被用于分析融合多肽并且使用对LR融合物非构象敏感的抗体进行的蛋白质印迹。可从诸如使用Superose G200分析柱的尺寸排阻层析和分析性超速离心的技术获得天然溶解状态分子量信息。
嵌合克隆的构建
使用限制性内切酶Nhel/HindIII将所有克隆连接至哺乳动物表达质粒pSecTag-link中。将克隆与用于人类干扰素的分泌信号连接以便有效分泌至细胞培养基中。使用基因合成克隆a7B1的整个基因(图18a)并将其克隆至哺乳动物细胞表达载体pSecTag-link中以便形成plFNsecTag-a7B1。
IFN嵌合克隆的哺乳动物表达
已经使用invitrogen载体pSecTag-V5/FRT-Hist的改进而建立了哺乳动物表达系统。
Invitrogen的Flp-In系统
这一系统允许为了高表达而向宿主基因组中的特定位点的稳定克隆的快速产生。其可被用于分泌的或胞质表达的蛋白。Flp-In宿主细胞系(flp-In CHO)具有位于转录活性基因座的单一的Flp重组酶靶(FRT)位点。
稳定的细胞系通过载体(包含FRT靶位点)和pOG44(瞬时表达flp重组酶的质粒)向Flp-In细胞系的共转染来产生。用潮霉素B进行选择。无需克隆选择因为DNA的整合是定向的。
培养Flp-In细胞系：按照制造商说明书使用基本细胞培养技术。
使用Fuqene-6的CHO Flp-In细胞的稳定转染
转染的前一天将CHO Flp-In细胞以每100mm陪替培养皿6x 10E5接种于总体积10ml的含有10％(v/v)胎牛血清、1％青霉素/链霉素和4mM L-谷氨酰胺的Hams F12培养基中。第二天向1.5ml的聚丙烯管加入570μl的无血清培养基(不合抗生素)。之后加入30μl的fugene-6并通过温和翻转混合。为每个转染设置质粒的不同混合，其用18μg pOG44(质粒含有将质粒正确整合至宿主基因组中所必需的重组酶)组合2μg感兴趣的质粒。对照板不接受质粒。将其通过温和的翻转与fugene-6混合，静置于室温15分钟，之后向每个含有F12培养基中的CHO Flp-In细胞+10％FCS的陪替培养皿的表面滴加。将板温和翻转以确保良好混合并于37℃/5％CO2静置24小时。第二天将培养基换为含有600μg/ml的潮霉素B的选择培养基。以60％或更少的融合率常规保持细胞。使细胞在600μg/ml的潮霉素B存在的情况下生长直到对照板细胞(未转染细胞)死亡(即无潮霉素抗性)。
SDS-PAGE分析
检测来自稳定CHO细胞系的表达
于75cm2瓶中在无血清培养基中培养表达感兴趣的蛋白的融合的CHO Flp-In细胞系约3-4天，于此点采集样品并使用丙酮沉淀浓缩。将样品与等体积的laemmli上样缓冲液在25mM DTT存在或不存在的情况下混合并且煮沸5分钟。将样品通过SDS-PAGE分析并转移至PVDF膜。在溶于PBS-0.05％(v/v)吐温20的5％(w/v)牛乳蛋白中封闭后，使用特异性抗IGF-1抗体与轭合二抗的辣根过氧化物酶(HRP)一起进行样品检测。通过使用HRP检测试剂盒的对照相胶片的化学发光来显影。
检测来自CHO flpIn的瞬时转染的表达
以6孔板每孔0.25x10E6个细胞将CHO Flp-In细胞系接种于总体积2ml的培养基(DMEM、F12、10％FCS+P/S+L-谷氨酰胺+吉欧霉素)中。使细胞生长过夜。之后使用TransIT-CHO试剂(Mirus)或fugene-6以表1中所说明的特定的试剂比率转染细胞。对照转染使用1B7stop(含有嵌合分子的GH)进行。简单的说，如果使用TransIT试剂，向每个转染1.5ml离心管加入200μl的无血清培养基(OPTI MEM)之后加入2μgDNA。将管于室温静置15分钟。之后加入1μl的CHO Mojo试剂，混合并静置另外15分钟。将培养基换为无血清的并将转染混合物滴加在适当的孔的表面。简单的说，如果使用fugene-6试剂，向每个转染的1.5ml离心管加入94μl的无血清培养基(OPTI MEM)之后加入2μgDNA。将管于室温静置15分钟。之后将转染混合物滴加在含有无血清培养基的适当的孔的表面。将所有板于37℃/5％CO2静置2-3天。
统计学
如果两组的方差是正态分布用学生检验(Student′s test)对比，或者如果不是正态分布用学生-萨脱斯威特检验(Student-Satterthwaite′s test)。用F检验来检验分布。使用单因素方差分析(one-way ANOVA)比较3组或更多组的平均数，如果显著的水平为p＜0.05，用邓奈特检验进行个体比较。所有统计性检验两侧5％显著水平，并且不对漏失值进行差补。
干扰素生物测定
用ARCBioserv培养表达可溶性干扰素α嵌合蛋白A7b1(AS-80)的稳定的CHO FlpIn细胞系。将含有未转染的CHO细胞的对照培养基也在相同的时间培养并以同样的方式处理。使用人类I型干扰素活性检测试剂盒(Neutekbio iLite AlphaBeta Kit：Galway，Ireland，catalogue #46-88R，Lot#0810601)检测每个样品的生物活性。在进行一系列的样品稀释前将两种培养基都浓缩并无菌过滤。完全按照试剂盒使用的制造商说明书进行。
结果清楚的表明A7b1具有生物活性而对照显示无生物活性。
从1∶1至1∶128的稀释已经达到测定的最大相对光单位(RLU)，参见图20和21。另外的稀释显示生物活性的良好的剂量响应曲线。其涉及约16-20,000的IU/ml范围。
序列表
 
<110>埃斯特瑞恩有限公司
 
<120>干扰素
 
<130>0779P.WO
 
<140>欲指定
 
<141>欲指定
 
<160>35
 
<170>PatentIn version 3.3
 
<210>1
<211>189
<212>PRT
<213>人
 
<400>1
 
Met Ala Ser Pro Phe Ala Leu Leu Met Val Leu Val Val Leu Ser Cys
1               5                   10                  15
Lys Ser Ser Cys Ser Leu Gly Cys Asp Leu Pro Glu Thr His Ser Leu
            20                  25                  30
Asp Asn Arg Arg Thr Leu Met Leu Leu Ala Gln Met Ser Arg Ile Ser
        35                  40                  45
Pro Ser Ser Cys Leu Met Asp Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu
    50                  55                  60
Glu Phe Asp Gly Asn Gln Phe Gln Lys Ala Pro Ala Ile Ser Val Leu
65                  70                  75                  80
His Glu Leu Ile Gln Gln Ile Phe Asn Leu Phe Thr Thr Lys Asp Ser
                85                  90                  95
Ser Ala Ala Trp Asp Glu Asp Leu Leu Asp Lys Phe Cys Thr Glu Leu
            100                 105                 110
Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu Ala Cys Val Met Gln Glu Glu Arg
        115                 120                 125
Val Gly Glu Thr Pro Leu Met Asn Ala Asp Ser Ile Leu Ala Val Lys
    130                 135                 140
Lys Tyr Phe Arg Arg Ile Thr Leu Tyr Leu Thr Glu Lys Lys Tyr Ser
145                 150                 155                 160
Pro Cys Ala Trp Glu Val Val Arg Ala Glu Ile Met Arg Ser Leu Ser
                165                 170                 175
Leu Ser Thr Asn Leu Gln Glu Arg Leu Arg Arg Lys Glu
            180                 185
<210>2
<211>166
<212>PRT
<213>人
 
<400>2
 
Cys Asp Leu Pro Glu Thr His Ser Leu Asp Asn Arg Arg Thr Leu Met
1               5                   10                  15
Leu Leu Ala Gln Met Ser Arg Ile Ser Pro Ser Ser Cys Leu Met Asp
            20                  25                  30
Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Asp Gly Asn Gln Phe
        35                  40                  45
Gln Lys Ala Pro Ala Ile Ser Val Leu His Glu Leu Ile Gln Gln Ile
    50                  55                  60
Phe Asn Leu Phe Thr Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Asp
65                  70                  75                  80
Leu Leu Asp Lys Phe Cys Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu
                85                  90                  95
Glu Ala Cys Val Met Gln Glu Glu Arg Val Gly Glu Thr Pro Leu Met
            100                 105                 110
Asn Ala Asp Ser Ile Leu Ala Val Lys Lys Tyr Phe Arg Arg Ile Thr
        115                 120                 125
Leu Tyr Leu Thr Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val
    130                 135                 140
Arg Ala Glu Ile Met Arg Ser Leu Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln Glu
145                 150                 155                 160
Arg Leu Arg Arg Lys Glu
                165
 
<210>3
<211>187
<212>PRT
<213>人
 
<400>3
 
Met Thr Asn Lys Cys Leu Leu Gln Ile Ala Leu Leu Leu Cys Phe Ser
1               5                   10                  15
Thr Thr Ala Leu Ser Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gln Arg
            20                  25                  30
Ser Ser Asn Phe Gln Cys Gln Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly Arg
        35                  40                  45
Leu Glu Tyr Cys Leu Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp Ile Pro Glu Glu
    50                  55                  60
Ile Lys Gln Leu Gln Gln Phe Gln Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr Ile
65                  70                  75                  80
Tyr Glu Met Leu Gln Asn Ile Phe Ala Ile Phe Arg Gln Asp Ser Ser
                85                  90                  95
Ser Thr Gly Trp Asn Glu Thr Ile Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val
            100                 105                 110
Tyr His Gln Ile Asn His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu
        115                 120                 125
Lys Glu Asp Phe Thr Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His Leu Lys
    130                 135                 140
Arg Tyr Tyr Gly Arg Ile Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser
145                 150                 155                 160
His Cys Ala Trp Thr Ile Val Arg Val Glu Ile Leu Arg Asn Phe Tyr
                165                 170                 175
Phe Ile Asn Arg Leu Thr Gly Tyr Leu Arg Asn
            180                 185
 
<210>4
<211>166
<212>PRT
<213>人
 
<400>4
 
Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gln Arg Ser Ser Asn Phe Gln
1               5                   10                  15
Cys Gln Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly Arg Leu Glu Tyr Cys Leu
            20                  25                  30
Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp Ile Pro Glu Glu Ile Lys Gln Leu Gln
        35                  40                  45
Gln Phe Gln Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr Ile Tyr Glu Met Leu Gln
    50                  55                  60
Asn Ile Phe Ala Ile Phe Arg Gln Asp Ser Ser Ser Thr Gly Trp Asn
65                  70                  75                  80
Glu Thr Ile Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val Tyr His Gln Ile Asn
                85                  90                  95
His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu Lys Glu Asp Phe Thr
            100                 105                 110
Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His Leu Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg
        115                 120                 125
Ile Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser His Cys Ala Trp Thr
    130                 135                 140
Ile Val Arg Val Glu Ile Leu Arg Asn Phe Tyr Phe Ile Asn Arg Leu
145                 150                 155                 160
Thr Gly Tyr Leu Arg Asn
                165
 
<210>5
<211>557
<212>PRT
<213>人
 
<400>5
 
Met Met Val Val Leu Leu Gly Ala Thr Thr Leu Val Leu Val Ala Val
1               5                   10                  15
Ala Pro Trp Val Leu Ser Ala Ala Ala Gly Gly Lys Asn Leu Lys Ser
            20                  25                  30
Pro Gln Lys Val Glu Val Asp Ile Ile Asp Asp Asn Phe Ile Leu Arg
        35                  40                  45
Trp Asn Arg Ser Asp Glu Ser Val Gly Asn Val Thr Phe Ser Phe Asp
    50                  55                  60
Tyr Gln Lys Thr Gly Met Asp Asn Trp Ile Lys Leu Ser Gly Cys Gln
65                  70                  75                  80
Asn Ile Thr Ser Thr Lys Cys Asn Phe Ser Ser Leu Lys Leu Asn Val
                85                  90                  95
Tyr Glu Glu Ile Lys Leu Arg Ile Arg Ala Glu Lys Glu Asn Thr Ser
            100                 105                 110
Ser Trp Tyr Glu Val Asp Ser Phe Thr Pro Phe Arg Lys Ala Gln Ile
        115                 120                 125
Gly Pro Pro Glu Val His Leu Glu Ala Glu Asp Lys Ala Ile Val Ile
    130                 135                 140
His Ile Ser Pro Gly Thr Lys Asp Ser Val Met Trp Ala Leu Asp Gly
145                 150                 155                 160
Leu Ser Phe Thr Tyr Ser Leu Val Ile Trp Lys Asn Ser Ser Gly Val
                165                 170                 175
Glu Glu Arg Ile Glu Asn Ile Tyr Ser Arg His Lys Ile Tyr Lys Leu
            180                 185                 190
Ser Pro Glu Thr Thr Tyr Cys Leu Lys Val Lys Ala Ala Leu Leu Thr
        195                 200                 205
Ser Trp Lys Ile Gly Val Tyr Ser Pro Val His Cys Ile Lys Thr Thr
    210                 215                 220
Val Glu Asn Glu Leu Pro Pro Pro Glu Asn Ile Glu Val Ser Val Gln
225                 230                 235                 240
Asn Gln Asn Tyr Val Leu Lys Trp Asp Tyr Thr Tyr Ala Asn Met Thr
                245                 250                 255
Phe Gln Val Gln Trp Leu His Ala Phe Leu Lys Arg Asn Pro Gly Asn
            260                 265                 270
His Leu Tyr Lys Trp Lys Gln Ile Pro Asp Cys Glu Asn Val Lys Thr
        275                 280                 285
Thr Gln Cys Val Phe Pro Gln Asn Val Phe Gln Lys Gly Ile Tyr Leu
    290                 295                 300
Leu Arg Val Gln Ala Ser Asp Gly Asn Asn Thr Ser Phe Trp Ser Glu
305                 310                 315                 320
Glu Ile Lys Phe Asp Thr Glu Ile Gln Ala Phe Leu Leu Pro Pro Val
                325                 330                 335
Phe Asn Ile Arg Ser Leu Ser Asp Ser Phe His Ile Tyr Ile Gly Ala
            340                 345                 350
Pro Lys Gln Ser Gly Asn Thr Pro Val Ile Gln Asp Tyr Pro Leu Ile
        355                 360                 365
Tyr Glu Ile Ile Phe Trp Glu Asn Thr Ser Asn Ala Glu Arg Lys Ile
    370                 375                 380
Ile Glu Lys Lys Thr Asp Val Thr Val Pro Asn Leu Lys Pro Leu Thr
385                 390                 395                 400
Val Tyr Cys Val Lys Ala Arg Ala His Thr Met Asp Glu Lys Leu Asn
                405                 410                 415
Lys Ser Ser Val Phe Ser Asp Ala Val Cys Glu Lys Thr Lys Pro Gly
            420                 425                 430
Asn Thr Ser Lys Ile Trp Leu Ile Val Gly Ile Cys Ile Ala Leu Phe
        435                 440                 445
Ala Leu Pro Phe Val Ile Tyr Ala Ala Lys Val Phe Leu Arg Cys Ile
    450                 455                 460
Asn Tyr Val Phe Phe Pro Ser Leu Lys Pro Ser Ser Ser Ile Asp Glu
465                 470                 475                 480
Tyr Phe Ser Glu Gln Pro Leu Lys Asn Leu Leu Leu Ser Thr Ser Glu
                485                 490                 495
Glu Gln Ile Glu Lys Cys Phe Ile Ile Glu Asn Ile Ser Thr Ile Ala
            500                 505                 510
Thr Val Glu Glu Thr Asn Gln Thr Asp Glu Asp His Lys Lys Tyr Ser
        515                 520                 525
Ser Gln Thr Ser Gln Asp Ser Gly Asn Tyr Ser Asn Glu Asp Glu Ser
    530                 535                 540
Glu Ser Lys Thr Ser Glu Glu Leu Gln Gln Asp Phe Val
545                 550                 555
 
<210>6
<211>515
<212>PRT
<213>人
 
<400>6
 
Met Leu Leu Ser Gln Asn Ala Phe Ile Phe Arg Ser Leu Asn Leu Val
1               5                   10                  15
Leu Met Val Tyr Ile Ser Leu Val Phe Gly Ile Ser Tyr Asp Ser Pro
            20                  25                  30
Asp Tyr Thr Asp Glu Ser Cys Thr Phe Lys Ile Ser Leu Arg Asn Phe
        35                  40                  45
Arg Ser Ile Leu Ser Trp Glu Leu Lys Asn His Ser Ile Val Pro Thr
    50                  55                  60
His Tyr Thr Leu Leu Tyr Thr Ile Met Ser Lys Pro Glu Asp Leu Lys
65                  70                  75                  80
Val Val Lys Asn Cys Ala Asn Thr Thr Arg Ser Phe Cys Asp Leu Thr
                85                  90                  95
Asp Glu Trp Arg Ser Thr His Glu Ala Tyr Val Thr Val Leu Glu Gly
            100                 105                 110
Phe Ser Gly Asn Thr Thr Leu Phe Ser Cys Ser His Asn Phe Trp Leu
        115                 120                 125
Ala Ile Asp Met Ser Phe Glu Pro Pro Glu Phe Glu Ile Val Gly Phe
    130                 135                 140
Thr Asn His Ile Asn Val Met Val Lys Phe Pro Ser Ile Val Glu Glu
145                 150                 155                 160
Glu Leu Gln Phe Asp Leu Ser Leu Val Ile Glu Glu Gln Ser Glu Gly
                165                 170                 175
Ile Val Lys Lys His Lys Pro Glu Ile Lys Gly Asn Met Ser Gly Asn
            180                 185                 190
Phe Thr Tyr Ile Ile Asp Lys Leu Ile Pro Asn Thr Asn Tyr Cys Val
        195                 200                 205
Ser Val Tyr Leu Glu His Ser Asp Glu Gln Ala Val Ile Lys Ser Pro
    210                 215                 220
Leu Lys Cys Thr Leu Leu Pro Pro Gly Gln Glu Ser Glu Ser Ala Glu
225                 230                 235                 240
Ser Ala Lys Ile Gly Gly Ile Ile Thr Val Phe Leu Ile Ala Leu Val
                245                 250                 255
Leu Thr Ser Thr Ile Val Thr Leu Lys Trp Ile Gly Tyr Ile Cys Leu
            260                 265                 270
Arg Asn Ser Leu Pro Lys Val Leu Asn Phe His Asn Phe Leu Ala Trp
        275                 280                 285
Pro Phe Pro Asn Leu Pro Pro Leu Glu Ala Met Asp Met Val Glu Val
    290                 295                 300
Ile Tyr Ile Asn Arg Lys Lys Lys Val Trp Asp Tyr Asn Tyr Asp Asp
305                 310                 315                 320
Glu Ser Asp Ser Asp Thr Glu Ala Ala Pro Arg Thr Ser Gly Gly Gly
                325                 330                 335
Tyr Thr Met His Gly Leu Thr Val Arg Pro Leu Gly Gln Ala Ser Ala
            340                 345                 350
Thr Ser Thr Glu Ser Gln Leu Ile Asp Pro Glu Ser Glu Glu Glu Pro
        355                 360                 365
Asp Leu Pro Glu Val Asp Val Glu Leu Pro Thr Met Pro Lys Asp Ser
    370                 375                 380
Pro Gln Gln Leu Glu Leu Leu Ser Gly Pro Cys Glu Arg Arg Lys Ser
385                 390                 395                 400
Pro Leu Gln Asp Pro Phe Pro Glu Glu Asp Tyr Ser Ser Thr Glu Gly
                405                 410                 415
Ser Gly Gly Arg Ile Thr Phe Asn Val Asp Leu Asn Ser Val Phe Leu
            420                 425                 430
Arg Val Leu Asp Asp Glu Asp Ser Asp Asp Leu Glu Ala Pro Leu Met
        435                 440                 445
Leu Ser Ser His Leu Glu Glu Met Val Asp Pro Glu Asp Pro Asp Asn
    450                 455                 460
Val Gln Ser Asn His Leu Leu Ala Ser Gly Glu Gly Thr Gln Pro Thr
465                 470                 475                 480
Phe Pro Ser Pro Ser Ser Glu Gly Leu Trp Ser Glu Asp Ala Pro Ser
                485                 490                 495
Asp Gln Ser Asp Thr Ser Glu Ser Asp Val Asp Leu Gly Asp Gly Tyr
            500                 505                 510
Ile Met Arg
        515
 
<210>7
<211>166
<212>PRT
<213>人
 
<400>7
 
Met Lys Tyr Thr Ser Tyr Ile Leu Ala Phe Gln Leu CysIle Val Leu
1               5                   10                  15
Gly Ser Leu Gly Cys Tyr Cys Gln Asp Pro Tyr Val Lys Glu Ala Glu
            20                  25                  30
Asn Leu Lys Lys Tyr Phe Asn Ala Gly His Ser Asp Val Ala Asp Asn
        35                  40                  45
Gly Thr Leu Phe Leu Gly Ile Leu Lys Asn Trp Lys Glu Glu Ser Asp
    50                  55                  60
Arg Lys Ile Met Gln Ser Gln Ile Val Ser Phe Tyr Phe Lys Leu Phe
65                  70                  75                  80
Lys Asn Phe Lys Asp Asp Gln Ser Ile Gln Lys Ser Val Glu Thr Ile
                85                  90                  95
Lys Glu Asp Met Asn Val Lys Phe Phe Asn Ser Asn Lys Lys Lys Arg
            100                 105                 110
Asp Asp Phe Glu Lys Leu Thr Asn Tyr Ser Val Thr Asp Leu Asn Val
        115                 120                 125
Gln Arg Lys Ala Ile His Glu Leu Ile Gln Val Met Ala Glu Leu Ser
    130                 135                 140
Pro Ala Ala Lys Thr Gly Lys Arg Lys Arg Ser Gln Met Leu Phe Arg
145                 150                 155                 160
Gly Arg Arg Ala Ser Gln
                165
 
<210>8
<211>143
<212>PRT
<213>人
 
<400>8
 
Gln Asp Pro Tyr Val Lys Glu Ala Glu Asn Leu Lys Lys Tyr Phe Asn
1               5                   10                  15
Ala Gly His Ser Asp Val Ala Asp Asn Gly Thr Leu Phe Leu Gly Ile
            20                  25                  30
Leu Lys Asn Trp Lys Glu Glu Ser Asp Arg Lys Ile Met Gln Ser Gln
        35                  40                  45
Ile Val Ser Phe Tyr Phe Lys Leu Phe Lys Asn Phe Lys Asp Asp Gln
    50                  55                  60
Ser Ile Gln Lys Ser Val Glu Thr Ile Lys Glu Asp Met Asn Val Lys
65                  70                  75                  80
Phe Phe Asn Ser Asn Lys Lys Lys Arg Asp Asp Phe Glu Lys Leu Thr
                85                  90                  95
Asn Tyr Ser Val Thr Asp Leu Asn Val Gln Arg Lys Ala Ile His Glu
            100                 105                 110
Leu Ile Gln Val Met Ala Glu Leu Ser Pro Ala Ala Lys Thr Gly Lys
        115                 120                 125
Arg Lys Arg Ser Gln Met Leu Phe Arg Gly Arg Arg Ala Ser Gln
    130                 135                 140
 
<210>9
<211>245
<212>PRT
<213>人
 
<400>9
 
Met Ala Leu Leu Phe Leu Leu Pro Leu Val Met Gln Gly Val Ser Arg
1               5                   10                  15
Ala Glu Met Gly Thr Ala Asp Leu Gly Pro Ser Ser Val Pro Thr Pro
            20                  25                  30
Thr Asn Val ThrIle Glu Ser Tyr Asn Met Asn Pro Ile Val Tyr Trp
        35                  40                  45
Glu Tyr Gln Ile Met Pro Gln Val Pro Val Phe Thr Val Glu Val Lys
    50                  55                  60
Asn Tyr Gly Val Lys Asn Ser Glu Trp Ile Asp Ala Cys Ile Asn Ile
65                  70                  75                  80
Ser His His Tyr Cys Asn Ile Ser Asp His Val Gly Asp Pro Ser Asn
                85                  90                  95
Ser Leu Trp Val Arg Val Lys Ala Arg Val Gly Gln Lys Glu Ser Ala
            100                 105                 110
Tyr Ala Lys Ser Glu Glu Phe Ala Val Cys Arg Asp Gly Lys Ile Gly
        115                 120                 125
Pro Pro Lys Leu Asp Ile Arg Lys Glu Glu Lys Gln Ile Met Ile Asp
    130                 135                 140
Ile Phe His Pro Ser Val Phe Val Asn Gly Asp Glu Gln Glu Val Asp
145                 150                 155                 160
Tyr Asp Pro Glu Thr Thr Cys Tyr Ile Arg Val Tyr Asn Val Tyr Val
                165                 170                 175
Arg Met Asn Gly Ser Glu Ile Gln Tyr Lys Ile Leu Thr Gln Lys Glu
            180                 185                 190
Asp Asp Cys Asp Glu Ile Gln Cys Gln Leu Ala Ile Pro Val Ser Ser
        195                 200                 205
Leu Asn Ser Gln Tyr Cys Val Ser Ala Glu Gly Val Leu His Val Trp
    210                 215                 220
Gly Val Thr Thr Glu Lys Ser Lys Glu Val Cys Ile Thr Ile Phe Asn
225                 230                 235                 240
Ser Ser Ile Lys Gly
                245
 
<210>10
<211>228
<212>PRT
<213>人
 
<400>10
 
Glu Met Gly Thr Ala Asp Leu Gly Pro Ser Ser Val Pro Thr Pro Thr
1               5                   10                  15
Asn Val Thr Ile Glu Ser Tyr Asn Met Asn Pro Ile Val Tyr Trp Glu
            20                  25                  30
Tyr Gln Ile Met Pro Gln Val Pro Val Phe Thr Val Glu Val Lys Asn
        35                  40                  45
Tyr Gly Val Lys Asn Ser Glu Trp Ile Asp Ala Cys Ile Asn Ile Ser
    50                  55                  60
His His Tyr Cys Asn Ile Ser Asp His Val Gly Asp Pro Ser Asn Ser
65                  70                  75                  80
Leu Trp Val Arg Val Lys Ala Arg Val Gly Gln Lys Glu Ser Ala Tyr
                85                  90                  95
Ala Lys Ser Glu Glu Phe Ala Val Cys Arg Asp Gly Lys Ile Gly Pro
            100                 105                 110
Pro Lys Leu Asp Ile Arg Lys Glu Glu Lys Gln Ile Met Ile Asp Ile
        115                 120                 125
Phe His Pro Ser Val Phe Val Asn Gly Asp Glu Gln Glu Val Asp Tyr
    130                 135                 140
Asp Pro Glu Thr Thr Cys Tyr Ile Arg Val Tyr Asn Val Tyr Val Arg
145                 150                 155                 160
Met Asn Gly Ser Glu Ile Gln Tyr Lys Ile Leu Thr Gln Lys Glu Asp
                165                 170                 175
Asp Cys Asp Glu Ile Gln Cys Gln Leu Ala Ile Pro Val Ser Ser Leu
            180                 185                 190
Asn Ser Gln Tyr Cys Val Ser Ala Glu Gly Val Leu His Val Trp Gly
        195                 200                 205
Val Thr Thr Glu Lys Ser Lys Glu Val Cys Ile Thr Ile Phe Asn Ser
    210                 215                 220
Ser Ile Lys Gly
225
 
<210>11
<211>200
<212>PRT
<213>人
 
<400>11
 
Met Ala Ala Ala Trp Thr Val Val Leu Val Thr Leu Val Leu Gly Leu
1               5                   10                  15
Ala Val Ala Gly Pro Val Pro Thr Ser Lys Pro Thr Thr Thr Gly Lys
            20                  25                  30
Gly Cys His Ile Gly Arg Phe Lys Ser Leu Ser Pro Gln Glu Leu Ala
        35                  40                  45
Ser Phe Lys Lys Ala Arg Asp Ala Leu Glu Glu Ser Leu Lys Leu Lys
    50                  55                  60
Asn Trp Ser Cys Ser Ser Pro Val Phe Pro Gly Asn Trp Asp Leu Arg
65                  70                  75                  80
Leu Leu Gln Val Arg Glu Arg Pro Val Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala
                85                  90                  95
Leu Thr Leu Lys Val Leu Glu Ala Ala Ala Gly Pro Ala Leu Glu Asp
            100                 105                 110
Val Leu Asp Gln Pro Leu His Thr Leu His His Ile Leu Ser Gln Leu
        115                 120                 125
Gln Ala Cys Ile Gln Pro Gln Pro Thr Ala Gly Pro Arg Pro Arg Gly
    130                 135                 140
Arg Leu His His Trp Leu His Arg Leu Gln Glu Ala Pro Lys Lys Glu
145                 150                 155                 160
Ser Ala Gly Cys Leu Glu Ala Ser Val Thr Phe Asn Leu Phe Arg Leu
                165                 170                 175
Leu Thr Arg Asp Leu Lys Tyr Val Ala Asp Gly Asn Leu Cys Leu Arg
            180                 185                 190
Thr Ser Thr His Pro Glu Ser Thr
        195                 200
 
<210>12
<211>181
<212>PRT
<213>人
 
<400>12
 
Gly Pro Val Pro Thr Ser Lys Pro Thr Thr Thr Gly Lys Gly Cys His
1               5                   10                  15
Ile Gly Arg Phe Lys Ser Leu Ser Pro Gln Glu Leu Ala Ser Phe Lys
            20                  25                  30
Lys Ala Arg Asp Ala Leu Glu Glu Ser Leu Lys Leu Lys Asn Trp Ser
        35                  40                  45
Cys Ser Ser Pro Val Phe Pro Gly Asn Trp Asp Leu Arg Leu Leu Gln
    50                  55                  60
Val Arg Glu Arg Pro Val Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Leu Thr Leu
65                  70                  75                  80
Lys Val Leu Glu Ala Ala Ala Gly Pro Ala Leu Glu Asp Val Leu Asp
                85                  90                  95
Gln Pro Leu His Thr Leu His His Ile Leu Ser Gln Leu Gln Ala Cys
            100                 105                 110
Ile Gln Pro Gln Pro Thr Ala Gly Pro Arg Pro Arg Gly Arg Leu His
        115                 120                 125
His Trp Leu His Arg Leu Gln Glu Ala Pro Lys Lys Glu Ser Ala Gly
    130                 135                 140
Cys Leu Glu Ala Ser Val Thr Phe Asn Leu Phe Arg Leu Leu Thr Arg
145                 150                 155                 160
Asp Leu Lys Tyr Val Ala Asp Gly Asn Leu Cys Leu Arg Thr Ser Thr
                165                 170                 175
His Pro Glu Ser Thr
            180
 
<210>13
<211>200
<212>PRT
<213>人
 
<400>13
 
Met Lys Leu Asp Met Thr Gly Asp Cys Thr Pro Val Leu Val Leu Met
1               5                   10                  15
Ala Ala Val Leu Thr Val Thr Gly Ala Val Pro Val Ala Arg Leu His
            20                  25                  30
Gly Ala Leu Pro Asp Ala Arg Gly Cys His Ile Ala Gln Phe Lys Ser
        35                  40                  45
Leu Ser Pro Gln Glu Leu Gln Ala Phe Lys Arg Ala Lys Asp Ala Leu
    50                  55                  60
Glu Glu Ser Leu Leu Leu Lys Asp Cys Arg Cys His Ser Arg Leu Phe
65                  70                  75                  80
Pro Arg Thr Trp Asp Leu Arg Gln Leu Gln Val Arg Glu Arg Pro Met
                85                  90                  95
Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Leu Thr Leu Lys Val Leu Glu Ala Thr
            100                 105                 110
Ala Asp Thr Asp Pro Ala Leu Val Asp Val Leu Asp Gln Pro Leu His
        115                 120                 125
Thr Leu His His Ile Leu Ser Gln Phe Arg Ala Cys Ile Gln Pro Gln
    130                 135                 140
Pro Thr Ala Gly Pro Arg Thr Arg Gly Arg Leu His His Trp Leu Tyr
145                 150                 155                 160
Arg Leu Gln Glu Ala Pro Lys Lys Glu Ser Pro Gly Cys Leu Glu Ala
                165                 170                 175
Ser Val Thr Phe Asn Leu Phe Arg Leu Leu Thr Arg Asp Leu Asn Cys
            180                 185                 190
Val Ala Ser Gly Asp Leu Cys Val
        195                 200
 
<210>14
<211>175
<212>PRT
<213>人
 
<400>14
 
Val Pro Val Ala Arg Leu His Gly Ala Leu Pro Asp Ala Arg Gly Cys
1               5                   10                  15
His Ile Ala Gln Phe Lys Ser Leu Ser Pro Gln Glu Leu Gln Ala Phe
            20                  25                  30
Lys Arg Ala Lys Asp Ala Leu Glu Glu Ser Leu Leu Leu Lys Asp Cys
        35                  40                  45
Arg Cys His Ser Arg Leu Phe Pro Arg Thr Trp Asp Leu Arg Gln Leu
    50                  55                  60
Gln Val Arg Glu Arg Pro Met Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Leu Thr
65                  70                  75                  80
Leu Lys Val Leu Glu Ala Thr Ala Asp Thr Asp Pro Ala Leu Val Asp
                85                  90                  95
Val Leu Asp Gln Pro Leu His Thr Leu His His Ile Leu Ser Gln Phe
            100                 105                 110
Arg Ala Cys Ile Gln Pro Gln Pro Thr Ala Gly Pro Arg Thr Arg Gly
        115                 120                 125
Arg Leu His His Trp Leu Tyr Arg Leu Gln Glu Ala Pro Lys Lys Glu
    130                 135                 140
Ser Pro Gly Cys Leu Glu Ala Ser Val Thr Phe Asn Leu Phe Arg Leu
145                 150                 155                 160
Leu Thr Arg Asp Leu Asn Cys Val Ala Ser Gly Asp Leu Cys Val
                165                 170                 175
 
<210>15
<211>200
<212>PRT
<213>人
 
<400>15
 
Met Lys Leu Asp Met Thr Gly Asp Cys Met Pro Val Leu Val Leu Met
1               5                   10                  15
Ala Ala Val Leu Thr Val Thr Gly Ala Val Pro Val Ala Arg Leu Arg
            20                  25                  30
Gly Ala Leu Pro Asp Ala Arg Gly Cys His Ile Ala Gln Phe Lys Ser
        35                  40                  45
Leu Ser Pro Gln Glu Leu Gln Ala Phe Lys Arg Ala Lys Asp Ala Leu
    50                  55                  60
Glu Glu Ser Leu Leu Leu Lys Asp Cys Lys Cys Arg Ser Arg Leu Phe
65                  70                  75                  80
Pro Arg Thr Trp Asp Leu Arg Gln Leu Gln Val Arg Glu Arg Pro Val
                85                  90                  95
Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Leu Thr Leu Lys Val Leu Glu Ala Thr
            100                 105                 110
Ala Asp Thr Asp Pro Ala Leu Gly Asp Val Leu Asp Gln Pro Leu His
        115                 120                 125
Thr Leu His His Ile Leu Ser Gln Leu Arg Ala Cys Ile Gln Pro Gln
    130                 135                 140
Pro Thr Ala Gly Pro Arg Thr Arg Gly Arg Leu His His Trp Leu His
145                 150                 155                 160
Arg Leu Gln Glu Ala Pro Lys Lys Glu Ser Pro Gly Cys Leu Glu Ala
                165                 170                 175
Ser Val Thr Phe Asn Leu Phe Arg Leu Leu Thr Arg Asp Leu Asn Cys
            180                 185                 190
Val Ala Ser Gly Asp Leu Cys Val
        195                 200
 
<210>16
<211>175
<212>PRT
<213>人
 
<400>16
Val Pro Val Ala Arg Leu Arg Gly Ala Leu Pro Asp Ala Arg Gly Cys
1               5                   10                  15
His Ile Ala Gln Phe Lys Ser Leu Ser Pro Gln Glu Leu Gln Ala Phe
            20                  25                  30
Lys Arg Ala Lys Asp Ala Leu Glu Glu Ser Leu Leu Leu Lys Asp Cys
        35                  40                  45
Lys Cys Arg Ser Arg Leu Phe Pro Arg Thr Trp Asp Leu Arg Gln Leu
    50                  55                  60
Gln Val Arg Glu Arg Pro Val Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Leu Thr
65                  70                  75                  80
Leu Lys Val Leu Glu Ala Thr Ala Asp Thr Asp Pro Ala Leu Gly Asp
                85                  90                  95
Val Leu Asp Gln Pro Leu His Thr Leu His His Ile Leu Ser Gln Leu
            100                 105                 110
Arg Ala Cys Ile Gln Pro Gln Pro Thr Ala Gly Pro Arg Thr Arg Gly
        115                 120                 125
Arg Leu His His Trp Leu His Arg Leu Gln Glu Ala Pro Lys Lys Glu
    130                 135                 140
Ser Pro Gly Cys Leu Glu Ala Ser Val Thr Phe Asn Leu Phe Arg Leu
145                 150                 155                 160
Leu Thr Arg Asp Leu Asn Cys Val Ala Ser Gly Asp Leu Cys Val
                165                 170                 175
 
<210>17
<211>220
<212>PRT
<213>人
 
<400>17
 
Met Ala Trp Ser Leu Gly Ser Trp Leu Gly Gly Cys Leu Leu Val Ser
1               5                   10                  15
Ala Leu Gly Met Val Pro Pro Pro Glu Asn Val Arg Met Asn Ser Val
            20                  25                  30
Asn Phe Lys Asn Ile Leu Gln Trp Glu Ser Pro Ala Phe Ala Lys Gly
        35                  40                  45
Asn Leu Thr Phe Thr Ala Gln Tyr Leu Ser Tyr Arg Ile Phe Gln Asp
    50                  55                  60
Lys Cys Met Asn Thr Thr Leu Thr Glu Cys Asp Phe Ser Ser Leu Ser
65                  70                  75                  80
Lys Tyr Gly Asp His Thr Leu Arg Val Arg Ala Glu Phe Ala Asp Glu
                85                  90                  95
His Ser Asp Trp Val Asn Ile Thr Phe Cys Pro Val Asp Asp Thr Ile
            100                 105                 110
Ile Gly Pro Pro Gly Met Gln Val Glu Val Leu Ala Asp Ser Leu His
        115                 120                 125
Met Arg Phe Leu Ala Pro Lys Ile Glu Asn Glu Tyr Glu Thr Trp Thr
    130                 135                 140
Met Lys Asn Val Tyr Asn Ser Trp Thr Tyr Asn Val Gln Tyr Trp Lys
145                 150                 155                 160
Asn Gly Thr Asp Glu Lys Phe Gln Ile Thr Pro Gln Tyr Asp Phe Glu
                165                 170                 175
Val Leu Arg Asn Leu Glu Pro Trp Thr Thr Tyr Cys Val Gln Val Arg
            180                 185                 190
Gly Phe Leu Pro Asp Arg Asn Lys Ala Gly Glu Trp Ser Glu Pro Val
        195                 200                 205
Cys Glu Gln Thr Thr His Asp Glu Thr Val Pro Ser
    210                 215                 220
 
<210>18
<211>201
<212>PRT
<213>人
 
<400>18
 
Met Val Pro Pro Pro Glu Asn Val Arg Met Asn Ser Val Asn Phe Lys
1               5                   10                  15
Asn Ile Leu Gln Trp Glu Ser Pro Ala Phe Ala Lys Gly Asn Leu Thr
            20                  25                  30
Phe Thr Ala Gln Tyr Leu Ser Tyr Arg Ile Phe Gln Asp Lys Cys Met
        35                  40                  45
Asn Thr Thr Leu Thr Glu Cys Asp Phe Ser Ser Leu Ser Lys Tyr Gly
    50                  55                  60
Asp His Thr Leu Arg Val Arg Ala Glu Phe Ala Asp Glu His Ser Asp
65                  70                  75                  80
Trp Val Asn Ile Thr Phe Cys Pro Val Asp Asp Thr Ile Ile Gly Pro
                85                  90                  95
Pro Gly Met Gln Val Glu Val Leu Ala Asp Ser Leu His Met Arg Phe
            100                 105                 110
Leu Ala Pro Lys Ile Glu Asn Glu Tyr Glu Thr Trp Thr Met Lys Asn
        115                 120                 125
Val Tyr Asn Ser Trp Thr Tyr Asn Val Gln Tyr Trp Lys Asn Gly Thr
    130                 135                 140
Asp Glu Lys Phe Gln Ile Thr Pro Gln Tyr Asp Phe Glu Val Leu Arg
145                 150                 155                 160
Asn Leu Glu Pro Trp Thr Thr Tyr Cys Val Gln Val Arg Gly Phe Leu
                165                 170                 175
Pro Asp Arg Asn Lys Ala Gly Glu Trp Ser Glu Pro Val Cys Glu Gln
            180                 185                 190
Thr Thr His Asp Glu Thr Val Pro Ser
        195                 200
 
<210>19
<211>228
<212>PRT
<213>人
 
<400>19
 
Met Ala Gly Pro Glu Arg Trp Gly Pro Leu Leu Leu Cys Leu Leu Gln
1               5                   10                  15
Ala Ala Pro Gly Arg Pro Arg Leu Ala Pro Pro Gln Asn Val Thr Leu
            20                  25                  30
Leu Ser Gln Asn Phe Ser Val Tyr Leu Thr Trp Leu Pro Gly Leu Gly
        35                  40                  45
Asn Pro Gln Asp Val Thr Tyr Phe Val Ala Tyr Gln Ser Ser Pro Thr
    50                  55                  60
Arg Arg Arg Trp Arg Glu Val Glu Glu Cys Ala Gly Thr Lys Glu Leu
65                  70                  75                  80
Leu Cys Ser Met Met Cys Leu Lys Lys Gln Asp Leu Tyr Asn Lys Phe
                85                  90                  95
Lys Gly Arg Val Arg Thr Val Ser Pro Ser Ser Lys Ser Pro Trp Val
            100                 105                 110
Glu Ser Glu Tyr Leu Asp Tyr Leu Phe Glu Val Glu Pro Ala Pro Pro
        115                 120                 125
Val Leu Val Leu Thr Gln Thr Glu Glu Ile Leu Ser Ala Asn Ala Thr
    130                 135                 140
Tyr Gln Leu Pro Pro Cys Met Pro Pro Leu Asp Leu Lys Tyr Glu Val
145                 150                 155                 160
Ala Phe Trp Lys Glu Gly Ala Gly Asn Lys Thr Leu Phe Pro Val Thr
                165                 170                 175
Pro His Gly Gln Pro Val Gln Ile Thr Leu Gln Pro Ala Ala Ser Glu
            180                 185                 190
His His Cys Leu Ser Ala Arg Thr Ile Tyr Thr Phe Ser Val Pro Lys
        195                 200                 205
Tyr Ser Lys Phe Ser Lys Pro Thr Cys Phe Leu Leu Glu Val Pro Glu
    210                 215                 220
Ala Asn Trp Ala
225
 
<210>20
<211>208
<212>PRT
<213>人
 
<400>20
 
Arg Pro Arg Leu Ala Pro Pro Gln Asn Val Thr Leu Leu Ser Gln Asn
1               5                   10                  15
Phe Ser Val Tyr Leu Thr Trp Leu Pro Gly Leu Gly Asn Pro Gln Asp
            20                  25                  30
Val Thr Tyr Phe Val Ala Tyr Gln Ser Ser Pro Thr Arg Arg Arg Trp
        35                  40                  45
Arg Glu Val Glu Glu Cys Ala Gly Thr Lys Glu Leu Leu Cys Ser Met
    50                  55                  60
Met Cys Leu Lys Lys Gln Asp Leu Tyr Asn Lys Phe Lys Gly Arg Val
65                  70                  75                  80
Arg Thr Val Ser Pro Ser Ser Lys Ser Pro Trp Val Glu Ser Glu Tyr
                85                  90                  95
Leu Asp Tyr Leu Phe Glu Val Glu Pro Ala Pro Pro Val Leu Val Leu
            100                 105                 110
Thr Gln Thr Glu Glu Ile Leu Ser Ala Asn Ala Thr Tyr Gln Leu Pro
        115                 120                 125
Pro Cys Met Pro Pro Leu Asp Leu Lys Tyr Glu Val Ala Phe Trp Lys
    130                 135                 140
Glu Gly Ala Gly Asn Lys Thr Leu Phe Pro Val Thr Pro His Gly Gln
145                 150                 155                 160
Pro Val Gln Ile Thr Leu Gln Pro Ala Ala Ser Glu His His Cys Leu
                165                 170                 175
Ser Ala Arg Thr Ile Tyr Thr Phe Ser Val Pro Lys Tyr Ser Lys Phe
            180                 185                 190
Ser Lys Pro Thr Cys Phe Leu Leu Glu Val Pro Glu Ala Asn Trp Ala
        195                 200                 205
 
<210>21
<211>1884
<212>DNA
<213>人工的
 
<220>
<223>干扰素/干扰素受体融合蛋白
 
<400>21
atgaccaaca agtgtctcct ccaaattgct ctcctgttgt gcttctccac tacagctctt     60
tccatgagct acaacttgct tggattccta caaagaagca gcaattttca gtgtcagaag    120
ctcctgtggc aattgaatgg gaggcttgaa tactgcctca aggacaggat gaactttgac    180
atccctgagg agattaagca gctgcagcag ttccagaagg aggacgccgc attgaccatc    240
tatgagatgc tccagaacat ctttgctatt ttcagacaag attcatctag cactggctgg    300
aatgagacta ttgttgagaa cctcctggct aatgtctatc atcagataaa ccatctgaag    360
acagtcctgg aagaaaaact ggagaaagaa gatttcacca ggggaaaact catgagcagt    420
ctgcacctga aaagatatta tgggaggatt ctgcattacc tgaaggccaa ggagtacagt    480
cactgtgcct ggaccatagt cagagtggaa atcctaagga acttttactt cattaacaga    540
cttacaggtt acctccgaaa cggtggcgga ggtagtggtg gcggaggtag cggtggcgga    600
ggttctggtg gcggaggttc cggtggcgga ggtagtggtg gcggaggtag caaaaatcta    660
aaatctcctc aaaaagtaga ggtcgacatc atagatgaca actttatcct gaggtggaac    720
aggagcgatg agtctgtcgg gaatgtgact ttttcattcg attatcaaaa aactgggatg    780
gataattgga taaaattgtc tgggtgtcag aatattacta gtaccaaatg caacttttct    840
tcactcaagc tgaatgttta tgaagaaatt aaattgcgta taagagcaga aaaagaaaac    900
acttcttcat ggtatgaggt tgactcattt acaccatttc gcaaagctca gattggtcct    960
ccagaagtac atttagaagc tgaagataag gcaatagtga tacacatctc tcctggaaca   1020
aaagatagtg ttatgtgggc tttggatggt ttaagcttta catatagctt acttatctgg   1080
aaaaactctt caggtgtaga agaaaggatt gaaaatattt attccagaca taaaatttat   1140
aaactctcac cagagactac ttattgtcta aaagttaaag cagcactact tacgtcatgg   1200
aaaattggtg tctatagtcc agtacattgt ataaagacca cagttgaaaa tgaactacct   1260
ccaccagaaa atatagaagt cagtgtccaa aatcagaact atgttcttaa atgggattat   1320
acatatgcaa acatgacctt tcaagttcag tggctccacg cctttttaaa aaggaatcct  1380
ggaaaccatt tgtataaatg gaaacaaata cctgactgtg aaaatgtcaa aactacccag  1440
tgtgtctttc ctcaaaacgt tttccaaaaa ggaatttacc ttctccgcgt acaagcatct  1500
gatggaaata acacatcttt ttggtctgaa gagataaagt ttgatactga aatacaagct  1560
ttcctacttc ctccagtctt taacattaga tcccttagtg attcattcca tatctatatc  1620
ggtgctccaa aacagtctgg aaacacgcct gtgatccagg attatccact gatttatgaa  1680
attatttttt gggaaaacac ttcaaatgct gagagaaaaa ttatcgagaa aaaaactgat  1740
gttacagttc ctaatttgaa accactgact gtatattgtg tgaaagccag agcacacacc  1800
atggatgaaa agctgaataa aagcagtgtt tttagtgacg ctgtatgtga gaaaacaaaa  1860
ccaggaaata cctctaaata atga                                         1884
 
<210>22
<211>626
<212>PRT
<213>人工的
 
<220>
<223>干扰素/干扰素受体融合蛋白
 
<400>22
 
Met Thr Asn Lys Cys Leu Leu Gln Ile Ala Leu Leu Leu Cys Phe Ser
1               5                   10                  15
Thr Thr Ala Leu Ser Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gln Arg
            20                  25                  30
Ser Ser Asn Phe Gln Cys Gln Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly Arg
        35                  40                  45
Leu Glu Tyr Cys Leu Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp Ile Pro Glu Glu
    50                  55                  60
Ile Lys Gln Leu Gln Gln Phe Gln Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr Ile
65                  70                  75                  80
Tyr Glu Met Leu Gln Asn Ile Phe Ala Ile Phe Arg Gln Asp Ser Ser
                85                  90                  95
Ser Thr Gly Trp Asn Glu Thr Ile Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val
            100                 105                 110
Tyr His Gln Ile Asn His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu
        115                 120                 125
Lys Glu Asp Phe Thr Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His Leu Lys
    130                 135                 140
Arg Tyr Tyr Gly Arg Ile Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser
145                 150                 155                 160
His Cys Ala Trp Thr Ile Val Arg Val Glu Ile Leu Arg Asn Phe Tyr
                165                 170                 175
Phe Ile Asn Arg Leu Thr Gly Tyr Leu Arg Asn Gly Gly Gly Gly Ser
            180                 185                 190
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
        195                 200                 205
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Lys Asn Leu Lys Ser Pro Gln
    210                 215                 220
Lys Val Glu Val Asp Ile Ile Asp Asp Asn Phe Ile Leu Arg Trp Asn
225                 230                 235                 240
Arg Ser Asp Glu Ser Val Gly Asn Val Thr Phe Ser Phe Asp Tyr Gln
                245                 250                 255
Lys Thr Gly Met Asp Asn Trp Ile Lys Leu Ser Gly Cys Gln Asn Ile
            260                 265                 270
Thr Ser Thr Lys Cys Asn Phe Ser Ser Leu Lys Leu Asn Val Tyr Glu
        275                 280                 285
Glu Ile Lys Leu Arg Ile Arg Ala Glu Lys Glu Asn Thr Ser Ser Trp
    290                 295                 300
Tyr Glu Val Asp Ser Phe Thr Pro Phe Arg Lys Ala Gln Ile Gly Pro
305                 310                 315                 320
Pro Glu Val His Leu Glu Ala Glu Asp Lys Ala Ile Val Ile His Ile
                325                 330                 335
Ser Pro Gly Thr Lys Asp Ser Val Met Trp Ala Leu Asp Gly Leu Ser
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Phe Thr Tyr Ser Leu Leu Ile Trp Lys Asn Ser Ser Gly Val Glu Glu
        355                 360                 365
Arg Ile Glu Asn Ile Tyr Ser Arg His Lys Ile Tyr Lys Leu Ser Pro
    370                 375                 380
Glu Thr Thr Tyr Cys Leu Lys Val Lys Ala Ala Leu Leu Thr Ser Trp
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Lys Ile Gly Val Tyr Ser Pro Val His Cys Ile Lys Thr Thr Val Glu
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Asn Tyr Val Leu Lys Trp Asp Tyr Thr Tyr Ala Asn Met Thr Phe Gln
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Val Gln Trp Leu His Ala Phe Leu Lys Arg Asn Pro Gly Asn His Leu
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Tyr Lys Trp Lys Gln Ile Pro Asp Cys Glu Asn Val Lys Thr Thr Gln
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Cys Val Phe Pro Gln Asn Val Phe Gln Lys Gly Ile Tyr Leu Leu Arg
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Val Gln Ala Ser Asp Gly Asn Asn Thr Ser Phe Trp Ser Glu Glu Ile
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Ile Arg Ser Leu Ser Asp Ser Phe His Ile Tyr Ile Gly Ala Pro Lys
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Gln Ser Gly Asn Thr Pro Val Ile Gln Asp Tyr Pro Leu Ile Tyr Glu
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Ile Ile Phe Trp Glu Asn Thr Ser Asn Ala Glu Arg Lys Ile Ile Glu
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Lys Lys Thr Asp Val Thr Val Pro Asn Leu Lys Pro Leu Thr Val Tyr
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Cys Val Lys Ala Arg Ala His Thr Met Asp Glu Lys Leu Asn Lys Ser
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Ser Val Phe Ser Asp Ala Val Cys Glu Lys Thr Lys Pro Gly Asn Thr
    610                 615                 620
Ser Lys
625
 
<210>23
<211>605
<212>PRT
<213>人工的
 
<220>
<223>干扰素/干扰素受体融合蛋白
 
<400>23
 
Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gln Arg Ser Ser Asn Phe Gln
1               5                   10                  15
Cys Gln Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly Arg Leu Glu Tyr Cys Leu
            20                  25                  30
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        35                  40                  45
Gln Phe Gln Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr Ile Tyr Glu Met Leu Gln
    50                  55                  60
Asn Ile Phe Ala Ile Phe Arg Gln Asp Ser Ser Ser Thr Gly Trp Asn
65                  70                  75                  80
Glu Thr Ile Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val Tyr His Gln Ile Asn
                85                  90                  95
His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu Lys Glu Asp Phe Thr
            100                 105                 110
Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His Leu Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg
        115                 120                 125
Ile Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser His Cys Ala Trp Thr
    130                 135                 140
Ile Val Arg Val Glu Ile Leu Arg Asn Phe Tyr Phe Ile Asn Arg Leu
145                 150                 155                 160
Thr Gly Tyr Leu Arg Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
                165                 170                 175
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
            180                 185                 190
Gly Gly Gly Ser Lys Asn Leu Lys Ser Pro Gln Lys Val Glu Val Asp
        195                 200                 205
Ile Ile Asp Asp Asn Phe Ile Leu Arg Trp Asn Arg Ser Asp Glu Ser
    210                 215                 220
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225                 230                 235                 240
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Glu Ala Glu Asp Lys Ala Ile Val Ile His Ile Ser Pro Gly Thr Lys
305                 310                 315                 320
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Leu Ile Trp Lys Asn Ser Ser Gly Val Glu Glu Arg Ile Glu Asn Ile
            340                 345                 350
Tyr Ser Arg His Lys Ile Tyr Lys Leu Ser Pro Glu Thr Thr Tyr Cys
        355                 360                 365
Leu Lys Val Lys Ala Ala Leu Leu Thr Ser Trp Lys Ile Gly Val Tyr
    370                 375                 380
Ser Pro Val His Cys Ile Lys Thr Thr Val Glu Asn Glu Leu Pro Pro
385                 390                 395                 400
Pro Glu Asn Ile Glu Val Ser Val Gln Asn Gln Asn Tyr Val Leu Lys
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Trp Asp Tyr Thr Tyr Ala Asn Met Thr Phe Gln Val Gln Trp Leu His
            420                 425                 430
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        435                 440                 445
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    450                 455                 460
Asn Val Phe Gln Lys Gly Ile Tyr Leu Leu Arg Val Gln Ala Ser Asp
465                 470                 475                 480
Gly Asn Asn Thr Ser Phe Trp Ser Glu Glu Ile Lys Phe Asp Thr Glu
                485                 490                 495
Ile Gln Ala Phe Leu Leu Pro Pro Val Phe Asn Ile Arg Ser Leu Ser
            500                 505                 510
Asp Ser Phe His Ile Tyr Ile Gly Ala Pro Lys Gln Ser Gly Asn Thr
        515                 520                 525
Pro Val Ile Gln Asp Tyr Pro Leu Ile Tyr Glu Ile Ile Phe Trp Glu
    530                 535                 540
Asn Thr Ser Asn Ala Glu Arg Lys Ile Ile Glu Lys Lys Thr Asp Val
545                 550                 555                 560
Thr Val Pro Asn Leu Lys Pro Leu Thr Val Tyr Cys Val Lys Ala Arg
                565                 570                 575
Ala His Thr Met Asp Glu Lys Leu Asn Lys Ser Ser Val Phe Ser Asp
            580                 585                 590
Ala Val Cys Glu Lys Thr Lys Pro Gly Asn Thr Ser Lys
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<210>24
<211>1293
<212>DNA
<213>人工的
 
<220>
<223>干扰素/干扰素受体融合蛋白
 
<400>24
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acagatgaat cttgcacttt caagatatca ttgcgaaatt tccggtccat cttatcatgg    720
gaattaaaaa accactccat tgtaccaact cactatacat tgctgtatac aatcatgagt    780
aaaccagaag atttgaaggt ggttaagaac tgtgcaaata ccacaagatc attttgtgac    840
ctcacagatg agtggagaag cacacacgag gcctatgtca ccgtcctaga aggattcagc    900
gggaacacaa cgttgttcag ttgctcacac aatttctggc tggccataga catgtctttt    960
gaaccaccag agtttgagat tgttggtttt accaaccaca ttaatgtggt ggtgaaattt   1020
ccatctattg ttgaggaaga attacagttt gatttatctc tcgtcattga agaacagtca   1080
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agtgatgagc aagcagtaat aaagtctccc ttaaaatgca ccctccttcc acctggccag   1260
gaatcagaat cagcagaatc tgccaaataa tga                                1293
 
<210>25
<211>429
<212>PRT
<213>人工的
 
<220>
<223>干扰素/干扰素受体融合蛋白
 
<400>25
 
Met Thr Asn Lys Cys Leu Leu Gln Ile Ala Leu Leu Leu Cys Phe Ser
1               5                   10                  15
Thr Thr Ala Leu Ser Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gln Arg
            20                  25                  30
Ser Ser Asn Phe Gln Cys Gln Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly Arg
        35                  40                  45
Leu Glu Tyr Cys Leu Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp Ile Pro Glu Glu
    50                  55                  60
Ile Lys Gln Leu Gln Gln Phe Gln Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr Ile
65                  70                  75                  80
Tyr Glu Met Leu Gln Asn Ile Phe Ala Ile Phe Arg Gln Asp Ser Ser
                85                  90                  95
Ser Thr Gly Trp Asn Glu Thr Ile Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val
            100                 105                 110
Tyr His Gln Ile Asn His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu
        115                 120                 125
Lys Glu Asp Phe Thr Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His Leu Lys
    130                 135                 140
Arg Tyr Tyr Gly Arg Ile Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser
145                 150                 155                 160
His Cys Ala Trp Thr Ile Val Arg Val Glu Ile Leu Arg Asn Phe Tyr
                165                 170                 175
Phe Ile Asn Arg Leu Thr Gly Tyr Leu Arg Asn Gly Gly Gly Gly Ser
            180                 185                 190
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
        195                 200                 205
Gly Gly Gly Ser Ile Ser Tyr Asp Ser Pro Asp Tyr Thr Asp Glu Ser
    210                 215                 220
Cys Thr Phe Lys Ile Ser Leu Arg Asn Phe Arg Ser Ile Leu Ser Trp
225                 230                 235                 240
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                245                 250                 255
Thr Ile Met Ser Lys Pro Glu Asp Leu Lys Val Val Lys Asn Cys Ala
            260                 265                 270
Asn Thr Thr Arg Ser Phe Cys Asp Leu Thr Asp Glu Trp Arg Ser Thr
        275                 280                 285
His Glu Ala Tyr Val Thr Val Leu Glu Gly Phe Ser Gly Asn Thr Thr
    290                 295                 300
Leu Phe Ser Cys Ser His Asn Phe Trp Leu Ala Ile Asp Met Ser Phe
305                 310                 315                 320
Glu Pro Pro Glu Phe Glu Ile Val Gly Phe Thr Asn His Ile Asn Val
                325                 330                 335
Val Val Lys Phe Pro Ser Ile Val Glu Glu Glu Leu Gln Phe Asp Leu
            340                 345                 350
Ser Leu Val Ile Glu Glu Gln Ser Glu Gly Ile Val Lys Lys His Lys
        355                 360                 365
Pro Glu Ile Lys Gly Asn Met Ser Gly Asn Phe Thr Tyr Ile Ile Asp
    370                 375                 380
Lys Leu Ile Pro Asn Thr Asn Tyr Cys Val Ser Val Tyr Leu Glu His
385                 390                 395                 400
Ser Asp Glu Gln Ala Val Ile Lys Ser Pro Leu Lys Cys Thr Leu Leu
                405                 410                 415
Pro Pro Gly Gln Glu Ser Glu Ser Ala Glu Ser Ala Lys
            420                 425
 
<210>26
<211>408
<212>PRT
<213>人工的
 
<220>
<223>干扰素/干扰素受体融合蛋白
 
<400>26
 
Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gln Arg Ser Ser Asn Phe Gln
1               5                   10                  15
Cys Gln Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly Arg Leu Glu Tyr Cys Leu
            20                  25                  30
Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp Ile Pro Glu Glu Ile Lys Gln Leu Gln
        35                  40                  45
Gln Phe Gln Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr Ile Tyr Glu Met Leu Gln
    50                  55                  60
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65                  70                  75                  80
Glu Thr Ile Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val Tyr His Gln Ile Asn
                85                  90                  95
His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu Lys Glu Asp Phe Thr
            100                 105                 110
Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His Leu Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg
        115                 120                 125
Ile Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser His Cys Ala Trp Thr
130                 135                 140
Ile Val Arg Val Glu Ile Leu Arg Asn Phe Tyr Phe Ile Asn Arg Leu
145                 150                 155                 160
Thr Gly Tyr Leu Arg Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
                165                 170                 175
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile
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Ser Tyr Asp Ser Pro Asp Tyr Thr Asp Glu Ser Cys Thr Phe Lys Ile
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Ser Leu Arg Asn Phe Arg Ser Ile Leu Ser Trp Glu Leu Lys Asn His
    210                 215                 220
Ser Ile Val Pro Thr His Tyr Thr Leu Leu Tyr Thr Ile Met Ser Lys
225                 230                 235                 240
Pro Glu Asp Leu Lys Val Val Lys Asn Cys Ala Asn Thr Thr Arg Ser
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Phe Cys Asp Leu Thr Asp Glu Trp Arg Ser Thr His Glu Ala Tyr Val
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Thr Val Leu Glu Gly Phe Ser Gly Asn Thr Thr Leu Phe Ser Cys Ser
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His Asn Phe Trp Leu Ala Ile Asp Met Ser Phe Glu Pro Pro Glu Phe
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Glu Ile Val Gly Phe Thr Asn His Ile Asn Val Val Val Lys Phe Pro
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Ser Ile Val Glu Glu Glu Leu Gln Phe Asp Leu Ser Leu Val Ile Glu
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Thr Asn Tyr Cys Val Ser Val Tyr Leu Glu His Ser Asp Glu Gln Ala
    370                 375                 380
Val Ile Lys Ser Pro Leu Lys Cys Thr Leu Leu Pro Pro Gly Gln Glu
385                 390                 395                 400
Ser Glu Ser Ala Glu Ser Ala Lys
                405
 
<210>27
<211>1902
<212>DNA
<213>人工的
 
<220>
<223>干扰素/干扰素受体融合蛋白
 
<400>27
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ttttcattcg attatcaaaa aactgggatg gataattgga taaaattgtc tgggtgtcag    240
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<210>28
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<212>PRT
<213>人工的
 
<220>
<223>干扰素/干扰素受体融合蛋白
 
<400>28
 
Met Met Val Val Leu Leu Gly Ala Thr Thr Leu Val Leu Val Ala Val
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Gly Pro Trp Val Leu Ser Ala Ala Ala Gly Gly Lys Asn Leu Lys Ser
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Pro Gln Lys Val Glu Val Asp Ile Ile Asp Asp Asn Phe Ile Leu Arg
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Trp Asn Arg Ser Asp Glu Ser Val Gly Asn Val Thr Phe Ser Phe Asp
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Tyr Gln Lys Thr Gly Met Asp Asn Trp Ile Lys Leu Ser Gly Cys Gln
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Tyr Glu Glu Ile Lys Leu Arg Ile Arg Ala Glu Lys Glu Asn Thr Ser
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Ser Trp Tyr Glu Val Asp Ser Phe Thr Pro Phe Arg Lys Ala Gln Ile
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Gly Pro Pro Glu Val His Leu Glu Ala Glu Asp Lys Ala Ile Val Ile
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Leu Ser Phe Thr Tyr Ser Leu Leu Ile Trp Lys Asn Ser Ser Gly Val
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Ser Pro Glu Thr Thr Tyr Cys Leu Lys Val Lys Ala Ala Leu Leu Thr
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Ser Trp Lys Ile Gly Val Tyr Ser Pro Val His Cys Ile Lys Thr Thr
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Val Glu Asn Glu Leu Pro Pro Pro Glu Asn Ile Glu Val Ser Val Gln
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Glu Ile Lys Phe Asp Thr Glu Ile Gln Ala Phe Leu Leu Pro Pro Val
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Phe Asn Ile Arg Ser Leu Ser Asp Ser Phe His Ile Tyr Ile Gly Ala
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Pro Lys Gln Ser Gly Asn Thr Pro Val Ile Gln Asp Tyr Pro Leu Ile
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Val Tyr Cys Val Lys Ala Arg Ala His Thr Met Asp Glu Lys Leu Asn
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<210>29
<211>605
<212>PRT
<213>人工的
 
<220>
<223>干扰素/干扰素recptor fusion protein
 
<400>29
 
Lys Asn Leu Lys Ser Pro Gln Lys Val Glu Val Asp Ile Ile Asp Asp
1               5                   10                  15
Asn Phe Ile Leu Arg Trp Asn Arg Ser Asp Glu Ser Val Gly Asn Val
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<220>
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<210>31
<211>434
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<223>干扰素/干扰素受体融合蛋白
 
<400>31
 
Met Leu Leu Ser Gln Asn Ala Phe Ile Phe Arg Ser Leu Asn Leu Val
1               5                   10                  15
Leu Met Val Tyr Ile Ser Leu Val Phe Gly Ile Ser Tyr Asp Ser Pro
            20                  25                  30
Asp Tyr Thr Asp Glu Ser Cys Thr Phe Lys Ile Ser Leu Arg Asn Phe
        35                  40                  45
Arg Ser Ile Leu Ser Trp Glu Leu Lys Asn His Ser Ile Val Pro Thr
    50                  55                  60
His Tyr Thr Leu Leu Tyr Thr Ile Met Ser Lys Pro Glu Asp Leu Lys
65                  70                  75                  80
Val Val Lys Asn Cys Ala Asn Thr Thr Arg Ser Phe Cys Asp Leu Thr
                85                  90                  95
Asp Glu Trp Arg Ser Thr His Glu Ala Tyr Val Thr Val Leu Glu Gly
            100                 105                 110
Phe Ser Gly Asn Thr Thr Leu Phe Ser Cys Ser His Asn Phe Trp Leu
        115                 120                 125
Ala Ile Asp Met Ser Phe Glu Pro Pro Glu Phe Glu Ile Val Gly Phe
    130                 135                 140
Thr Asn His Ile Asn Val Val Val Lys Phe Pro Ser Ile Val Glu Glu
145                 150                 155                 160
Glu Leu Gln Phe Asp Leu Ser Leu Val Ile Glu Glu Gln Ser Glu Gly
                165                 170                 175
Ile Val Lys Lys His Lys Pro Glu Ile Lys Gly Asn Met Ser Gly Asn
            180                 185                 190
Phe Thr Tyr Ile Ile Asp Lys Leu Ile Pro Asn Thr Asn Tyr Cys Val
        195                 200                 205
Ser Val Tyr Leu Glu His Ser Asp Glu Gln Ala Val Ile Lys Ser Pro
    210                 215                 220
Leu Lys Cys Thr Leu Leu Pro Pro Gly Gln Glu Ser Glu Ser Ala Glu
225                 230                 235                 240
Ser Ala Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
                245                 250                 255
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Met Ser Tyr Asn
            260                 265                 270
Leu Leu Gly Phe Leu Gln Arg Ser Ser Asn Phe Gln Cys Gln Lys Leu
        275                 280                 285
Leu Trp Gln Leu Asn Gly Arg Leu Glu Tyr Cys Leu Lys Asp Arg Met
    290                 295                 300
Asn Phe Asp Ile Pro Glu Glu Ile Lys Gln Leu Gln Gln Phe Gln Lys
305                 310                 315                 320
Glu Asp Ala Ala Leu Thr Ile Tyr Glu Met Leu Gln Asn Ile Phe Ala
                325                 330                 335
Ile Phe Arg Gln Asp Ser Ser Ser Thr Gly Trp Asn Glu Thr Ile Val
            340                 345                 350
Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val Tyr His Gln Ile Asn His Leu Lys Thr
        355                 360                 365
Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu Lys Glu Asp Phe Thr Arg Gly Lys Leu
    370                 375                 380
Met Ser Ser Leu His Leu Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg Ile Leu His Tyr
385                 390                 395                 400
Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser His Cys Ala Trp Thr Ile Val Arg Val
                405                 410                 415
Glu Ile Leu Arg Asn Phe Tyr Phe Ile Asn Arg Leu Thr Gly Tyr Leu
            420                 425                 430
Arg Asn
 
<210>32
<211>408
<212>PRT
<213>人工的
 
<220>
<223>干扰素/干扰素受体融合蛋白
 
<400>32
 
Ile Ser Tyr Asp Ser Pro Asp Tyr Thr Asp Glu Ser Cys Thr Phe Lys
1               5                   10                  15
Ile Ser Leu Arg Asn Phe Arg Ser Ile Leu Ser Trp Glu Leu Lys Asn
            20                  25                  30
His Ser Ile Val Pro Thr His Tyr Thr Leu Leu Tyr Thr Ile Met Ser
        35                  40                  45
Lys Pro Glu Asp Leu Lys Val Val Lys Asn Cys Ala Asn Thr Thr Arg
    50                  55                  60
Ser Phe Cys Asp Leu Thr Asp Glu Trp Arg Ser Thr His Glu Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Val Thr Val Leu Glu Gly Phe Ser Gly Asn Thr Thr Leu Phe Ser Cys
                85                  90                  95
Ser His Asn Phe Trp Leu Ala Ile Asp Met Ser Phe Glu Pro Pro Glu
            100                 105                 110
Phe Glu Ile Val Gly Phe Thr Asn His Ile Asn Val Val Val Lys Phe
        115                 120                 125
Pro Ser Ile Val Glu Glu Glu Leu Gln Phe Asp Leu Ser Leu Val Ile
    130                 135                 140
Glu Glu Gln Ser Glu Gly Ile Val Lys Lys His Lys Pro Glu Ile Lys
145                 150                 155                 160
Gly Asn Met Ser Gly Asn Phe Thr Tyr Ile Ile Asp Lys Leu Ile Pro
                165                 170                 175
Asn Thr Asn Tyr Cys Val Ser Val Tyr Leu Glu His Ser Asp Glu Gln
            180                 185                 190
Ala Val Ile Lys Ser Pro Leu Lys Cys Thr Leu Leu Pro Pro Gly Gln
        195                 200                 205
Glu Ser Glu Ser Ala Glu Ser Ala Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
    210                 215                 220
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
225                 230                 235                 240
Gly Ser Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gln Arg Ser Ser Asn
                245                 250                 255
Phe Gln Cys Gln Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly Arg Leu Glu Tyr
            260                 265                 270
Cys Leu Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp Ile Pro Glu Glu Ile Lys Gln
        275                 280                 285
Leu Gln Gln Phe Gln Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr Ile Tyr Glu Met
    290                 295                 300
Leu Gln Asn Ile Phe Ala Ile Phe Arg Gln Asp Ser Ser Ser Thr Gly
305                 310                 315                 320
Trp Asn Glu Thr Ile Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val Tyr His Gln
                325                 330                 335
Ile Asn His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu Lys Glu Asp
            340                 345                 350
Phe Thr Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His Leu Lys Arg Tyr Tyr
        355                 360                 365
Gly Arg Ile Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser His Cys Ala
    370                 375                 380
Trp Thr Ile Val Arg Val Glu Ile Leu Arg Asn Phe Tyr Phe Ile Asn
385                 390                 395                 400
Arg Leu Thr Gly Tyr Leu Arg Asn
                405
 
<210>33
<211>1296
<212>DNA
<213>人工的
 
<220>
<223>干扰素融合蛋白DNA序列
 
<400>33
atggccttga cctttgcttt actggtggcc ctcctggtgc tcagctgcaa gtcaagctgc     60
tctgtgggct gtgatctgcc tcaaacccac agcctgggta gcaggaggac cttgatgctc    120
ctggcacaga tgaggagaat ctctcttttc tcctgcttga aggacagaca tgactttgga    180
tttccccagg aggagtttgg caaccagttc caaaaggctg aaaccatccc tgtcctccat    240
gagatgatcc agcagatctt caatctcttc agcacaaagg actcatctgc tgcttgggat    300
gagaccctcc tagacaaatt ctacactgaa ctctaccagc agctgaatga cctggaagcc    360
tgtgtgatac agggggtggg ggtgacagag actcccctga tgaaggagga ctccattctg    420
gctgtgagga aatacttcca aagaatcact ctctatctga aagagaagaa atacagccct    480
tgtgcctggg aggttgtcag agcagaaatc atgagatctt tttctttgtc aacaaacttg    540
caagaaagtt taagaagtaa ggaaggtggc ggaggtagtg gtggcggagg tagcggtggc    600
ggaggttctg gtggcggagg ttccggtggc ggaggtagta tttcatatga ttcgcctgat    660
tacacagatg aatcttgcac tttcaagata tcattgcgaa atttccggtc catcttatca    720
tgggaattaa aaaaccactc cattgtacca actcactata cattgctgta tacaatcatg    780
agtaaaccag aagatttgaa ggtggttaag aactgtgcaa ataccacaag atcattttgt    840
gacctcacag atgagtggag aagcacacac gaggcctatg tcaccgtcct agaaggattc    900
agcgggaaca caacgttgtt cagttgctca cacaatttct ggctggccat agacatgtct    960
tttgaaccac cagagtttga gattgttggt tttaccaacc acattaatgt ggtggtgaaa   1020
tttccatcta ttgttgagga agaattacag tttgatttat ctctcgtcat tgaagaacag   1080
tcagagggaa ttgttaagaa gcataaaccc gaaataaaag gaaacatgag tggaaatttc  1140
acctatatca ttgacaagtt aattccaaac acgaactact gtgtatctgt ttatttagag  1200
cacagtgatg agcaagcagt aataaagtct cccttaaaat gcaccctcct tccacctggc  1260
caggaatcag aatcagcaga atctgccaaa taatga                            1296
 
<210>34
<211>430
<212>PRT
<213>人工的
 
<220>
<223>干扰素alpha 2b融合蛋白
 
<400>34
 
Met Ala Leu Thr Phe Ala Leu Leu Val Ala Leu Leu Val Leu Ser Cys
1               5                   10                  15
Lys Ser Ser Cys Ser Val Gly Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu
            20                  25                  30
Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser
        35                  40                  45
Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu
    50                  55                  60
Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His
65                  70                  75                  80
Glu Met Ile Gln Gln Ile Phe Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser
                85                  90                  95
Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr
            100                 105                 110
Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val
        115                 120                 125
Thr Glu Thr Pro Leu Met Lys Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys
    130                 135                 140
Tyr Phe Gln Arg Ile Thr Leu Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro
145                 150                 155                 160
Cys Ala Trp Glu Val Val Arg Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu
                165                 170                 175
Ser Thr Asn Leu Gln Glu Ser Leu Arg Ser Lys Glu Gly Gly Gly Gly
            180                 185                 190
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
        195                 200                 205
Gly Gly Gly Gly Ser Ile Ser Tyr Asp Ser Pro Asp Tyr Thr Asp Glu
    210                 215                 220
Ser Cys Thr Phe Lys Ile Ser Leu Arg Asn Phe Arg Ser Ile Leu Ser
225                 230                 235                 240
Trp Glu Leu Lys Asn His Ser Ile Val Pro Thr His Tyr Thr Leu Leu
                245                 250                 255
Tyr Thr Ile Met Ser Lys Pro Glu Asp Leu Lys Val Val Lys Asn Cys
            260                 265                 270
Ala Asn Thr Thr Arg Ser Phe Cys Asp Leu Thr Asp Glu Trp Arg Ser
        275                 280                 285
Thr His Glu Ala Tyr Val Thr Val Leu Glu Gly Phe Ser Gly Asn Thr
    290                 295                 300
Thr Leu Phe Ser Cys Ser His Asn Phe Trp Leu Ala Ile Asp Met Ser
305                 310                 315                 320
Phe Glu Pro Pro Glu Phe Glu Ile Val Gly Phe Thr Asn His Ile Asn
                325                 330                 335
Val Val Val Lys Phe Pro Ser Ile Val Glu Glu Glu Leu Gln Phe Asp
            340                 345                 350
Leu Ser Leu Val Ile Glu Glu Gln Ser Glu Gly Ile Val Lys Lys His
        355                 360                 365
Lys Pro Glu Ile Lys Gly Asn Met Ser Gly Asn Phe Thr Tyr Ile Ile
    370                 375                 380
Asp Lys Leu Ile Pro Asn Thr Asn Tyr Cys Val Ser Val Tyr Leu Glu
385                 390                 395                 400
His Ser Asp Glu Gln Ala Val Ile Lys Ser Pro Leu Lys Cys Thr Leu
                405                 410                 415
Leu Pro Pro Gly Gln Glu Ser Glu Ser Ala Glu Ser Ala Lys
            420                 425                 430
 
<210>35
<211>407
<212>PRT
<213>人工的
 
<220>
<223>加工的干扰素2b融合蛋白
 
<400>35
Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met
1               5                   10                  15
Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp
            20                  25                  30
Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln
        35                  40                  45
Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln Ile Phe
    50                  55                  60
Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu
65                  70                  75                  80
Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu
                85                  90                  95
Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Thr Glu Thr Pro Leu Met Lys
            100                 105                 110
Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gln Arg Ile Thr Leu
        115                 120                 125
Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val Arg
    130                 135                 140
Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln Glu Ser
145                 150                 155                 160
Leu Arg Ser Lys Glu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
                165                 170                 175
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Ser
            180                 185                 190
Tyr Asp Ser Pro Asp Tyr Thr Asp Glu Ser Cys Thr Phe Lys Ile Ser
        195                 200                 205
Leu Arg Asn Phe Arg Ser Ile Leu Ser Trp Glu Leu Lys Asn His Ser
    210                 215                 220
Ile Val Pro Thr His Tyr Thr Leu Leu Tyr Thr Ile Met Ser Lys Pro
225                 230                 235                 240
Glu Asp Leu Lys Val Val Lys Asn Cys Ala Asn Thr Thr Arg Ser Phe
                245                 250                 255
Cys Asp Leu Thr Asp Glu Trp Arg Ser Thr His Glu Ala Tyr Val Thr
            260                 265                 270
Val Leu Glu Gly Phe Ser Gly Asn Thr Thr Leu Phe Ser Cys Ser His
        275                 280                 285
Asn Phe Trp Leu Ala Ile Asp Met Ser Phe Glu Pro Pro Glu Phe Glu
    290                 295                 300
Ile Val Gly Phe Thr Asn His Ile Asn Val Val Val Lys Phe Pro Ser
305                 310                 315                 320
Ile Val Glu Glu Glu Leu Gln Phe Asp Leu Ser Leu Val Ile Glu Glu
                325                 330                 335
Gln Ser Glu Gly Ile Val Lys Lys His Lys Pro Glu Ile Lys Gly Asn
            340                 345                 350
Met Ser Gly Asn Phe Thr Tyr Ile Ile Asp Lys Leu Ile Pro Asn Thr
        355                 360                 365
Asn Tyr Cys Val Ser Val Tyr Leu Glu His Ser Asp Glu Gln Ala Val
    370                 375                 380
Ile Lys Ser Pro Leu Lys Cys Thr Leu Leu Pro Pro Gly Gln Glu Ser
385                 390                 395                 400
Glu Ser Ala Glu Ser Ala Lys
                405

Claims (43)

1.一种核酸分子，包含编码具有干扰素α2b活性的多肽的核酸序列，其中所述多肽包含与干扰素受体的干扰素结合结构域直接或间接连接的干扰素α2b或者其部分。
2.一种融合多肽，包含：与干扰素受体的结合结构域直接或间接连接的干扰素α2b或其活性结合部分的氨基酸序列。
3.如权利要求2所述的融合多肽，其中所述融合多肽包含SEQ ID NO：34或35或与SEQ ID NO：34或35中所表示的氨基酸序列全长或其部分至少75％同一性的氨基酸序列。
4.如权利要求2所述的融合多肽，其中所述融合多肽包含SEQ ID NO：34或35或与SEQ ID NO：34或35中所表示的氨基酸序列全长或其部分至少80％同一性的氨基酸序列。
5.如权利要求2所述的融合多肽，其中所述融合多肽包含SEQ ID NO：34或35或与SEQ ID NO：34或35中所表示的氨基酸序列全长或其部分至少85％同一性的氨基酸序列。
6.如权利要求2所述的融合多肽，其中所述融合多肽包含SEQ ID NO：34或35或与SEQ ID NO：34或35中所表示的氨基酸序列全长或其部分至少90％同一性的氨基酸序列。
7.如权利要求2所述的融合多肽，其中所述融合多肽包含SEQ ID NO：34或35或与SEQ ID NO：34或35中所表示的氨基酸序列全长或其部分至少95％同一性的氨基酸序列。
8.如权利要求2所述的融合多肽，其中所述融合多肽包含SEQ ID NO：34或35。
9.如权利要求2-8中任一项所述的融合多肽，其中所述融合多肽包含至少一个纤维连接蛋白III结合结构域。
10.如权利要求9所述的融合多肽，其中所述融合多肽包含两个纤维连接蛋白III结合结构域。
11.如权利要求9所述的融合多肽，其中所述融合多肽包含三个纤维连接蛋白III结合结构域。
12.如权利要求9所述的融合多肽，其中所述融合多肽包含SEQ ID NO：5的氨基酸残基28-436。
13.如权利要求9所述的融合多肽，其中所述融合多肽包含SEQ ID NO：6的氨基酸残基27-243。
14.如权利要求2-13中任一项所述的融合多肽，其中干扰素α2b连接于干扰素受体的干扰素结合结构域，其中所述干扰素α2b放置于所述融合多肽中的所述结合结构域的氨基末端。
15.如权利要求2-13中任一项所述的融合多肽，其中干扰素α2b连接于干扰素受体的干扰素结合结构域，其中所述干扰素α2b放置于所述融合多肽中的所述结合结构域的羧基末端。
16.如权利要求2-15中任一项所述的融合多肽，其中干扰素α2b通过肽连接体连接于所述干扰素受体的结合结构域。
17.如权利要求16所述的融合多肽，其中所述肽连接分子包含至少一个拷贝的肽Gly Gly Gly Gly Ser。
18.如权利要求17所述的融合多肽，其中所述肽连接分子包含2、3、4、5或6个拷贝的肽Gly Gly Gly Gly Ser。
19.如权利要求18所述的融合多肽，其中所述肽连接分子由5个拷贝的肽Gly Gly Gly Gly Ser组成。
20.如权利要求2-15中任一项所述的融合多肽，其中所述多肽不包含肽连接分子，并且是干扰素α2b和所述干扰素受体的干扰素结合结构域的直接融合物。
21.一种同型二聚体，由两个多肽组成，其中所述多肽中的每一个包含：
i)包含干扰素α2b或其受体结合结构域的第一部分，任选地通过肽连接分子连接至
ii)包含干扰素受体的至少一个干扰素结合结构域或其部分的第二部分。
22.如权利要求21所述的同型二聚体，其中所述同型二聚体包含两个多肽，所述多肽包含SEQ ID NO：34或35。
23.一种载体，包含如权利要求1所述的核酸分子。
24.一种细胞，用如权利要求1或23所述的核酸分子或载体转染或转化。
25.如权利要求24所述的细胞，其中所述细胞是真核细胞。
26.如权利要求24所述的细胞，其中所述细胞是原核细胞。
27.一种药物组合物，包含如权利要求2-20中任一项所述的多肽，包含赋形剂或载体。
28.如权利要求27所述的药物组合物，其中所述组合物与另外的治疗剂组合。
29.一种治疗患有癌的人类受治疗者的方法，包括施用有效的量的如权利要求2-20中任一项所述的多肽。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述癌是黑素瘤。
31.如权利要求29或30所述的方法，其中所述多肽以两天的间隔被施用。
32.如权利要求29或30所述的方法，其中所述多肽每隔一个星期被施用。
33.如权利要求29或30所述的方法，其中所述多肽每隔两个星期被施用。
34.如权利要求29或30所述的方法，其中所述多肽每隔一个月被施用。
35.如权利要求2-20中任一项所述的多肽在制备用于治疗癌的药物中的用途。
36.如权利要求35所述的用途，其中所述癌是黑素瘤。
37.一种单克隆抗体，结合如权利要求2-20中任一项所述的多肽或二聚体。
38.如权利要求37所述的单克隆抗体，其中所述抗体是结合多肽或二聚体但没有个别地特异性结合干扰素或干扰素受体的抗体。
39.一种制备产生根据本发明的单克隆抗体的杂交瘤细胞系的方法，包括下列步骤：
i)使用含有至少一种如权利要求2-20中任一项所述的多肽的免疫原使免疫活性的哺乳动物免疫；
ii)将所述免疫的免疫活性的哺乳动物的淋巴细胞与骨髓瘤细胞融合以形成杂交瘤细胞；
iii)根据对(i)的多肽的结合活性筛选通过步骤(ii)的杂交瘤细胞产生的单克隆抗体；
iv)培养所述杂交瘤细胞以增殖和/或分泌所述单克隆抗体；以及
v)从培养上清液获得所述单克隆抗体。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述免疫活性的哺乳动物是小鼠或大鼠。
41.一种杂交瘤细胞系，通过如权利要求39或40所述的方法获得或可获得。
42.一种诊断检验，以在生物样品中检测如权利要求2-20中任一项所述的多肽，包括：
i)提供有待检验的分离的样品；
ii)将所述样品与结合根据本发明的的多肽或二聚体的配体接触；
以及
iii)检测所述样品中所述配体的结合。
43.如权利要求42所述的检验，其中所述配体是抗体，优选地是单克隆抗体。
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