CN101820889A - 包含焦磷酸盐的透析溶液 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了包含焦磷酸盐的透析溶液和生产和使用所述透析溶液的方法。在一个实施方案中，本公开提供了包含稳定的和治疗有效量的焦磷酸盐的透析溶液。所述透析溶液可被灭菌，例如使用诸如高压灭菌器、蒸汽、高压、紫外线、过滤的技术或其组合。所述透析溶液可以是浓缩物的形式。
Description
背景技术
本公开主要涉及医学处理。更具体地，本公开涉及用于透析疗法的溶液。
由于疾病、损害或其它原因，人的肾系统可能发生衰竭。在任何原因的肾衰竭中，有几种生理学紊乱。在肾衰竭时，水、矿物质和每日代谢负担的排泄物的平衡可能不再存在。在肾衰竭过程中，氮代谢的毒性最终产物(例如，尿素、肌酸酐、尿酸等)可以蓄积在血液和组织中。
已经通过透析来治疗肾衰竭和肾脏功能降低。透析从身体除去废物、毒素和过量的水，所述废物、毒素和过量的水本应当已通过正常起作用的肾被除去。替代肾功能的透析治疗对于许多人都是关键的，因为所述治疗是救命的。肾衰竭的人不能在没有替代至少肾过滤功能的情况下继续存活。
过去的研究已经表明，终末期肾病(ESRD)患者缺乏焦磷酸盐。例如，焦磷酸盐被认为有助于预防软组织钙化，且焦磷酸盐缺乏可能是钙化防御的危险因素。相对于正常个体，透析患者中的血浆和细胞结合(红细胞)焦磷酸盐减少大约30％，尽管通常从循环清除焦磷酸盐的肾不起作用。这些水平低于预先表明预防培养物中血管的血管钙化的水平。置换透析患者中的焦磷酸盐可以抑制血管中钙沉积物的形成并由此抑制血管钙化。因此，包含这种化合物的稳定的透析溶液可能是非常有利的。
发明内容
本公开主要涉及透析溶液及其生产方法和使用方法。更具体地，本公开涉及包含稳定的和治疗有效量的焦磷酸盐的透析溶液。例如，所述透析溶液可以适于腹膜透析和/或血液透析，以代替缺乏量的焦磷酸盐或补充治疗有效量的焦磷酸盐。所述透析溶液可以用作例如在单个容器中的分开的透析溶液，或者用作分开容纳的或多室容器的透析部分。
在一个实施方案中，本公开提供包含治疗有效量的焦磷酸盐的透析溶液。所述透析溶液可以例如使用诸如高压灭菌器、蒸汽、高压、紫外线、过滤的技术或其组合来灭菌。所述透析溶液可以为一种或多种浓缩物的形式，可以合并以形成最终的透析溶液。透析溶液/浓缩物可以专门配制，使得透析溶液中的焦磷酸盐在灭菌过程中和在长时间内(例如，储存过程中)保持稳定(例如，不降解)。
在另一个实施方案中，本公开提供腹膜透析溶液，包含治疗有效量的焦磷酸盐、渗透剂、缓冲剂和电解质。例如，渗透剂可以包括葡萄糖、葡萄糖聚合物(例如，麦芽糖糊精、艾考糊精)、葡萄糖聚合物衍生物、环糊精、改性淀粉、羟乙基淀粉、多元醇、果糖、氨基酸、肽、蛋白质、氨基糖、甘油、N-乙酰基氨基葡萄糖(NAG)或其组合。缓冲剂可以包括碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、tris(即，三羟甲基氨基甲烷)、氨基酸、肽或其组合。电解质可以包括钠、钾、镁、钙和氯离子。
在可供选择的实施方案中，本公开提供包括两个或更多个分开的透析部分(例如，分开的浓缩物)的透析溶液，每个透析部分包含一种或多种透析组分，例如将所述一种或多种透析组分合并并对患者给予。第一透析部分包含渗透剂，第二透析部分包含缓冲剂。第一和第二透析部分中的至少一个包含一种或多种电解质盐和焦磷酸盐。
在又一个实施方案中，本公开提供生产多部分透析溶液的方法。所述方法包括提供两个或更多个透析部分，每个透析部分包含一种或多种透析组分，诸如渗透剂、缓冲剂、电解质或其组合。将焦磷酸盐添加到所述透析部分的至少一个中并与该透析部分一起灭菌。灭菌可以例如使用加热(例如，蒸汽)、高压、紫外线或过滤来进行。将所述透析部分混合以形成最终的透析溶液。
在可供选择的实施方案中，本公开提供了为需要透析的患者提供透析的方法，所述透析诸如腹膜透析或血液透析。所述方法包括对患者给予经灭菌的透析溶液。透析溶液包括渗透剂、电解质、缓冲剂和焦磷酸盐。在另一个实施方案中，所述方法包括提供两个或更多个分开容纳的透析部分，每个部分包含一个或多个透析组分，诸如例如渗透剂、缓冲剂、电解质及其组合。所述透析部分中的至少一个透析部分包含焦磷酸盐。所述透析部分中的一个或多个透析部分经过灭菌。然后将所述透析部分混合，以形成最终的经灭菌的透析溶液，并对患者给予所述经灭菌的透析溶液。所述混合可以通过混合系统就地进行，或者可以由患者或保健工作者来进行。
在又一个实施方案中，本公开提供治疗透析患者的方法。所述方法提供对罹患血管钙化的透析患者提供包含治疗有效量的焦磷酸盐的经灭菌的透析溶液。
本公开的利益在于提供改进的透析溶液。
本公开的另一个优点在于提供包含焦磷酸盐的经灭菌的透析溶液。
本公开的又一个利益在于为患者提供改进的透析方法。
本公开的另一个优点在于提供生产透析溶液的改进方法。
本公开的另一个优点在于提供包含稳定量的焦磷酸盐的经灭菌的即用型(ready to use)透析溶液。
本公开的又一个优点在于提供包含治疗有效量的焦磷酸盐的经灭菌的即用型透析溶液。
此外，本公开的利益在于为需要透析的患者提供改进的治疗。
本发明的另外的特点和利益如本文中所述的，通过以下发明详述而变得显而易见。
发明详述
本公开主要涉及透析溶液及其生产和使用方法。更具体地，本公开涉及包含焦磷酸盐的透析溶液及生产和使用所述透析溶液的方法。例如，在本公开的实施方案中的透析溶液设计用于减少或预防正在经历透析治疗的患者由于焦磷酸盐缺乏而引起的血管钙化。另外，可以在灭菌之前、灭菌期间或灭菌之后、或在特定时间段内(例如，在储存过程中)，透析溶液中的焦磷酸盐的量可以保持稳定(例如，不容易降解)。
在一般的实施方案中，本公开提供透析溶液或透析浓缩物，包含一种或多种透析组分(例如，透析溶液的成分或构成物)和稳定的和治疗有效量的焦磷酸盐。透析溶液可以适用于腹膜透析、血液透析或任何其它透析治疗。在一个实施方案中，透析溶液包含约0.1μM-约1000μM的焦磷酸盐。在另一个实施方案中，透析溶液包含约1μM-约15μM的焦磷酸盐。在本公开的可供选择的实施方案中，所述透析溶液可以用作例如在单个容器中的分开的透析溶液，或者用作分开容纳的或多室容器的透析部分。
在可供选择的实施方案中，本公开提供包含焦磷酸盐的透析溶液/浓缩物，所述焦磷酸盐在灭菌条件下是稳定的。例如，已经令人惊讶地发现在较高pH(例如，大于6)和使用特定的透析组分诸如缓冲剂的情况下加热灭菌包含焦磷酸盐的透析溶液降低了灭菌过程中焦磷酸盐降解的量。此外，诸如高压、紫外线或过滤的非加热灭菌方法提供较低pH(例如，小于6)的包括稳定量焦磷酸盐的经灭菌的透析溶液。因此，更大量的原始焦磷酸盐保留在经灭菌的透析溶液中，可以将其储存用于以后使用。
透析溶液可以使用诸如例如高压灭菌器、蒸汽、高压、紫外线、过滤的任何适合的灭菌技术或其组合来灭菌。透析溶液还可以在将一种或多种透析组分和一种或多种焦磷酸盐合并之前、合并期间或合并之后灭菌。
焦磷酸盐可以是例如焦磷酸、焦磷酸的盐或其组合。焦磷酸的盐包括焦磷酸钠、焦磷酸钾、焦磷酸钙、焦磷酸镁等。透析组分可以是渗透剂、缓冲剂、电解质或其组合中的任何一种或多种，如以下详细讨论的。
透析溶液还可以包含以下范围的一种或多种电解质：约100到约140mEq/L的Na+，约70到约130mEq/L的Cl-，0.1到约4mEq/L的Ca2+，0.1到约4mEq/L的Mg2+和/或0.1到约4mEq/L的K+。
在另一个实施方案中，透析溶液/浓缩物可以包括两个或更多个透析部分(例如，在混合时构成最终的透析溶液的分开的溶液/浓缩物)，每个透析部分包括一种或多种透析组分。可以将焦磷酸盐添加到所述透析部分的一个或多个中并与该透析部分一起灭菌。所述两个或更多个透析部分可以分别储存和灭菌，例如在分开的容器中或在多室容器中分别储存和灭菌。
可以使用多种不同的和适合的酸性和/或碱性试剂来调节渗透剂、缓冲剂和/或电解质溶液或浓缩物的pH。例如，可以使用的各种无机酸和碱包括盐酸、硫酸、硝酸、溴化氢、碘化氢、氢氧化钠等，或其组合。
在另一个实施方案中，本公开提供包括至少第一透析部分和第二透析部分的多部分透析溶液，所述第一透析部分包含渗透剂，第二透析部分包含缓冲剂。分开的透析部分中的一个或多个包含电解质。在一个实施方案中，第一透析部分的pH为约2-约6。在可供选择的实施方案中，第一透析部分的pH为约2-约2.5，约3-约3.5和约4-约4.5。电解质可以在第一透析部分和第二透析部分之间达平衡。在一个实施方案找，第二透析部分包含治疗有效量的焦磷酸盐。第一和第二透析部分可以包含多种其它适合的透析组分，以保证第一和第二部分可以例如容易地和无菌地进行混合，以形成即用型透析制剂，然后可以将所述透析制剂对有此需要的人给予。
可以以多种方式来制备本公开的实施方案中的另外的即用型制剂。在一个实施方案中，透析溶液的第一和第二(或更多个)分开的部分彼此分开进行储存，诸如分开储存在多室容器中的分开的和液密连接(hydraulicaly)的室中，直到混合在一起以形成混合溶液为止。在这方面，可以通过在容器内混合所述分开的透析部分而在容器内制备即用型制剂。这可以有效地消除这样的需要，即，将所述透析部分的全部或至少一部分手动注射到容器内以形成混合溶液，从而保证可以容易地在无菌条件下制备即用型制剂。
另外，容器可以构造为所述透析部分之一可以在混合之前配置为与患者直接流体连通，而另一个透析部分在混合之前不被配置为与患者直接流体连通。这可以提供在本公开的即用型制剂的制备和给予方面的更多的安全性水平，因为不能配置为与患者物理上直接流体连通的分开的部分不能被供应给患者，除非首先将其与另一个部分混合。在这方面，如果意外地，物理上不被配置为与患者直接流体连通的分开的透析部分具有不期望的透析组分(诸如，钾、钠等)浓度，这种构造必然保证了所述不期望水平的组分不被提供给或给予至患者。
在可供选择的实施方案中，本公开提供了腹膜透析溶液，包含稳定的和治疗有效量的焦磷酸盐、渗透剂、缓冲剂和电解质。例如，渗透剂可以包括葡萄糖、葡萄糖聚合物、葡萄糖聚合物衍生物、环糊精、改性淀粉、羟乙基淀粉、多元醇、果糖、氨基酸、肽、蛋白质、氨基糖、甘油、N-乙酰基氨基葡萄糖(NAG)或其组合。缓冲剂可以包括碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、tris(即，三羟甲基氨基甲烷)、氨基酸、肽或其组合。电解质可以包括钠、钾、镁、钙和氯离子。包含治疗有效量的焦磷酸盐的腹膜透析溶液可以以任何适合的方式经灭菌，诸如例如，经加热灭菌。
应该理解，可以以任何适合的方式容纳或包含多部分透析溶液的分开的透析部分，使得所述透析溶液可以有效地被制备和给予。可以使用各种容器来容纳所述两个或更多个透析部分，诸如通过适合的流体连通机构连接的分开的容器(例如，烧瓶或袋)。透析溶液的两个或更多个分开的部分可以分别经过灭菌和被储存在容器中。可以将焦磷酸盐添加到所述透析部分中的至少一个透析部分中并与该透析部分一起灭菌。不包含焦磷酸盐的透析部分也可以经过灭菌。
在一个实施方案中，所述透析部分可以分开储存，例如储存在同一容器(例如多室或双室袋)中的分开的隔室或室中，并在透析治疗之前或透析治疗过程中被合并。诸如例如室间的剥离密封或易碎物的屏障的活化可以允许两个室的内容物混合。容器可以覆盖有不透气的外部容器。或者，经灭菌的透析部分可以在任何时间合并以形成前述讨论的完整的即用型透析溶液。
在又一个实施方案中，本公开提供生产包含焦磷酸盐的稳定的多部分透析溶液的方法。所述方法包括提供两个或更多个透析部分，每个透析部分包含诸如渗透剂、缓冲剂、电解质的一种或多种透析组分。将焦磷酸盐添加到一个或多个所述透析部分中并与该透析部分一起灭菌。将所述透析部分混合以形成最终的透析溶液。所述灭菌可以通过高压灭菌器、蒸汽、高压、紫外线、过滤或其组合来进行。灭菌可以在不引起透析溶液中的焦磷酸盐显著分解的温度和pH进行。例如，可以使用适合的缓冲剂来保持pH在使焦磷酸盐降解最小化的水平。在可供选择的实施方案中，所述方法包括制备包含渗透剂、电解质和缓冲剂的一种或多种以及焦磷酸盐的单一的透析溶液，并将透析溶液灭菌。
在一个实施方案中，在灭菌过程中，包含焦磷酸盐的透析溶液或分开的透析部分的pH是6或更大。在另一个实施方案中，在灭菌过程中，包含焦磷酸盐的透析溶液或分开的透析部分的pH是7或更大。在可供选择的实施方案中，在灭菌过程中，包含焦磷酸盐的透析溶液或分开的透析部分的pH是8或更大。在又一个实施方案中，在灭菌过程中，包含焦磷酸盐的透析溶液或分开的透析部分的pH是9或更大。优选地，在灭菌过程中，包含焦磷酸盐的透析溶液或透析部分还包含适合的缓冲剂。
在可供选择的实施方案中，本公开提供了为需要透析的患者提供透析的方法。例如，患者可能已经罹患血管钙化或者有罹患血管钙化的倾向，或者具有磷酸盐或焦磷酸盐缺乏。所述方法包括对患者给予经灭菌的透析溶液。所述透析溶液包含渗透剂、电解质和缓冲剂中的一种或多种以及焦磷酸盐。在一个实施方案中，焦磷酸盐可以以约0.01μM/天-约20mM/天的量对患者给予。
在可供选择的实施方案中，本公开提供了为患者提供透析的方法。所述方法包括提供两个或更多个分开容纳的透析部分，每个部分包括透析组分，诸如例如渗透剂、缓冲剂、电解质及其组合。至少一个透析部分包含焦磷酸盐。所述透析部分中的一个或多个使用任何适合的灭菌技术灭菌。然后将所述透析部分混合，以形成最终的经灭菌的透析溶液，并对患者给予所述经灭菌的透析溶液。所述混合可以通过任何适合的混合系统就地进行，或者可以由患者或保健人员来进行。例如，可以将透析部分储存在容器的分开的室中，并可以将室间的诸如例如剥离密封或易碎物的屏障破坏，以允许所述部分混合。
除了前述的焦磷酸盐之外，本公开的经灭菌的透析溶液和分开的透析部分可以包含任何数量、类型和含量的透析组分，所述透析组分典型地用作透析治疗的一部分或用在透析治疗过程中。例如透析组分可以包括一种或多种适合的渗透剂、缓冲剂、电解质及其组合。渗透剂的实例包括葡萄糖、葡萄糖聚合物(例如，麦芽糖糊精、艾考糊精)、葡萄糖聚合物衍生物、环糊精、改性淀粉、羟乙基淀粉、多元醇(例如，木糖醇)、果糖、氨基酸、肽、蛋白质、氨基糖、甘油、N-乙酰基氨基葡萄糖(NAG)等、及其组合。缓冲剂的实例包括碳酸氢盐、乳酸/乳酸盐、丙酮酸/丙酮酸盐、乙酸/乙酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐、三羟甲基氨基甲烷、氨基酸、克雷布斯循环的中间产物等、及其组合。电解质的实例包括钙、镁、钠、钾、氯粒子等、及其组合。
腹膜透析溶液可以优选包含诸如渗透剂以保持溶液的渗透压大于生理学渗透压(例如大于约285mOsmol/kg)的透析组分。例如，葡萄糖可以是优选的渗透剂，因为它提供快速的超滤速率。可以另外使用诸如氨基酸的其它适合的渗透剂类型或者将其用作葡萄糖的替代品。随后可以在将渗透剂和焦磷酸盐合并之后将透析溶液灭菌。
能够用作腹膜透析溶液中的渗透剂的另一个化合物家族是葡萄糖聚合物或它们的衍生物，诸如艾考糊精、麦芽糖糊精、羟乙基淀粉等。尽管这些化合物适合于用作渗透剂，它们可对低和高pH敏感，特别是在灭菌和长期保存过程中。可以在腹膜透析溶液中另外使用诸如艾考糊精的葡萄糖聚合物或者用来代替葡萄糖。一般说来，艾考糊精是由玉米淀粉水解衍生的葡萄糖的聚合物。其分子量为12-20,000道尔顿。艾考糊精中的大部分葡萄糖分子是通过α(1-4)糖苷键线性连接的(＞90％)，而小部分(＜10％)是通过α(1-6)键连接的。
本公开的经灭菌的透析溶液可用于多种适合的应用。例如，透析溶液可以在腹膜透析期间使用，诸如自动腹膜透析、连续性不卧床腹膜透析、连续性流动腹膜透析等。应该理解，本公开可以用于各种不同的和适合的透析治疗用于治疗肾衰竭。
尽管本公开在一个实施方案可以用于为慢性肾衰竭或肾病患者提供透析治疗的方法中，应该理解，本公开可以用于急性透析需求，例如用于急救室环境中。最后，如本领域技术人员所理解的，可以在中心、自我护理/特别护理以及居家环境中进行间歇式治疗(例如，血液过滤、血液透析、腹膜透析和血液透析滤过)。
透析组分还可以包括碳酸氢盐和酸。碳酸氢盐可以包括碱性溶液，使得可以在不使用气体屏障罩膜(gas barrier overpouch)等的情况下保持碳酸氢盐稳定。单独的碳酸氢盐溶液可以具有大于约8.6、优选约9的pH。可以使用任何适合类型的成分诸如氢氧化钠等来调节碳酸氢盐溶液部分的pH。本公开的碳酸氢盐溶液的说明性实例可以在2001年10月30日公布的标题为“BICARBONATE-BASED SOLUTION INTWO PARTS FOR PERITONEAL DIALYSIS OR SUB STITUTION INCONTINUOUS RENAL REPLACEMENT THERAPY”的美国专利6,309,673中找到，所述专利的公开被并入本文作为参考。
酸可以包括一种或多种生理学可接受的酸，诸如乳酸、丙酮酸、乙酸、柠檬酸、盐酸等。所述酸可以是pH为约5或更小、约4或更小、约3或更小、约2或更小、约1或更小的单独的溶液，以及具有任何其它适合的酸性pH的单独的溶液。根据一个实施方案，在酸性溶液中使用单独的诸如乳酸的有机酸或使用与另一种适合的酸(诸如，适合的无机酸，包括盐酸)、另一种适合的有机酸(例如，乳酸/乳酸盐、丙酮酸/丙酮酸盐、乙酸/乙酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐)等组合的诸如乳酸的有机酸可以使溶液为更加生理学可容许的。
应该理解，本公开的透析溶液可以包含除了上述那些组分之外的任何其它适合用于透析治疗的组分/成分。在一个实施方案中，(混合的)透析溶液的pH可为宽的范围，优选为约4-约9。在另一个实施方案中，(混合的)透析溶液的pH可为宽的范围，优选为约5-约8。
实施例
作为实例而非限制，以下实施例是本公开的各种实施方案的例证，并且进一步举例说明使用包含焦磷酸盐的透析溶液所进行的实验性检验。
实施例1：透析溶液中的焦磷酸盐稳定性
将包含焦磷酸盐二钠的
和
腹膜透析(PD)溶液(Baxter Healthcare Corporation)作为这项研究的试验制品。
使用焦磷酸二钠和不含二氧化碳的去离子水制备焦磷酸盐(PPi)的2.5毫摩尔(mM)储备溶液。用单独体积的PD溶液将这种储备溶液的预定体积量稀释到1L，以得到在“即用型”产品中包含PPi(参见表1)的1L溶液。
对于每个试验样品(即，含PPi的1L PD溶液)将等分样品置于可进行高压灭菌的
瓶中。每个试验样品的剩余溶液体积作为T＝0保留用于分析。
数据分析
该研究评价了在不同的高压灭菌器中进行蒸汽灭菌和采用不同灭菌时间时焦磷酸盐浓度的变化。使用经过改进的离子色谱方法进行PPi分析。该方法提供以百万分率(ppm)表示的结果。将表1中所含的试验样品的PPi水平结果转化为ppm并报告为微摩尔数/升(μmol/L)和(相对于初始)焦磷酸盐的回收百分数(％PPi)。
表1：在蒸汽灭菌之前和之后的PD溶液中的焦磷酸盐回收率
所述结果证明：
·
与PPi的经过蒸汽灭菌的试验样品表现出PPi浓度减小。
·
与PPi的经过蒸汽灭菌的样品表现出小的PPi水平变化。这种稳定性可能归因于与
相比试验样品的高pH状态。
实施例2：缓冲剂对焦磷酸盐稳定性的影响
引言：这项研究用来评价与不同缓冲剂一起的焦磷酸盐在蒸汽灭菌法过程中和在40℃储存之后在4-10的pH范围内的稳定性。得到两种焦磷酸盐和四种缓冲剂用于该研究。向所有的溶液添加三羟甲基氨基甲烷作为pH稳定剂。制备两个不含三羟甲基氨基甲烷的溶液用于比较。用1N HCl或1N NaOH调节溶液的pH为pH 4-10。将溶液在121℃灭菌40分钟。在灭菌之前和之后以及在储存之后测定焦磷酸盐浓度。还在灭菌之后和储存之后测定pH。
所试验的盐是：
1.焦磷酸二钠(Na2H2P2O7)
2.焦磷酸四钾(K4P2O7)
使用焦磷酸的钠盐和钾盐与如下所示缓冲剂进行研究。没有用碳酸氢盐制备pH低于7的溶液，因为碳酸氢盐在较低pH时分解。
1.乳酸钠
2.碳酸氢钠
3.柠檬酸钠
4.丙酮酸钠
溶液组分的浓度如以下表2中所示。
表2
结果和讨论
这项研究的结果概括在以下四个表中：
表3：焦磷酸二钠的回收率(未灭菌的)
未灭菌的焦磷酸二钠(表3)：
·对于所有缓冲剂，在pH 6和更高的pH，回收率是95％或更大。
·使用柠檬酸盐在pH 4和5时的回收率分别是81％和89％，而在这个低pH范围时其它缓冲剂为90-102％。
·在有或者没有TRIS的碳酸氢盐之间，在回收率上没有差异，且使用乳酸盐时的数值与TRIS相似，或者略微更高。
表4：在时间零点和在40℃储存之后的焦磷酸二钠(经灭菌的)的回收率
灭菌的焦磷酸二钠(表4)：
·对于所有溶液，在灭菌之后pH没有变化，在40℃储存直到两个月之后有小于0.1pH单位的变化。
·对于所有缓冲剂，在pH 6和更低pH时在灭菌之后焦磷酸盐的回收率低于20％，在使用乳酸盐、TRIS和丙酮酸盐时在pH 7和8的回收率低于20％。
·对于所有缓冲剂，从pH 7-10，灭菌之后的回收率随pH的提高而增加。
·在7-10的每个pH碳酸氢盐在灭菌之后给出最高的回收率并在pH 10时达到99％。在pH 7和8，不含TRIS的碳酸氢盐得到比含TRIS的碳酸氢盐更高的回收率。
·在pH 7-10，乳酸盐与TRIS和丙酮酸盐在灭菌之后的回收率是相似的。
·在pH 9和10，在灭菌之后观察到比含TRIS的乳酸盐更高的回收率。在pH 7和8，不含TRIS的乳酸盐和柠檬酸盐在灭菌之后的回收率是相似的。
·对于所有的缓冲剂，在pH 7-10，焦磷酸盐在40℃稳定1周，除了不含TRIS的乳酸盐在pH 7的情况之外。pH 4-6的溶液由于灭菌之后的低回收率没有在一周之后进行试验。
表5：焦磷酸四钾的回收率(未灭菌的)
未灭菌的焦磷酸四钾(表5)：
·对于所有的缓冲剂，在所有的pH，焦磷酸四钾的回收率与焦磷酸二钠的回收率相似。
表6：焦磷酸四钾(灭菌的)和在40℃储存之后的回收率
灭菌的焦磷酸四钾(表6)：
·在灭菌之后pH没有变化，在储存1周之后有小于0.1pH单位的变化。
·在pH 6和更小pH时在与所有的缓冲剂一起灭菌之后焦磷酸盐的回收率回收率低于回收率，如对于焦磷酸钠所看见的。
·随pH从pH 7-10的提高，在与所有缓冲剂一起灭菌之后的回收率增加，，如使用磷酸二钠时所看见的。
·在7-10的每个pH，碳酸氢盐在灭菌之后得到最高的回收率，如使用焦磷酸二钠时所看见的。
·对于所有缓冲剂，在pH 7-10，焦磷酸盐在40℃稳定1周。pH4-6的溶液由于灭菌之后的低回收率没有在一周之后进行试验。
结论：
钠盐或钾盐的溶液的pH在灭菌之后和在40℃储存一周之后都没有变化。在pH 6和更小pH时，在与所有的缓冲剂一起灭菌过程中，钠盐和钾盐都发生焦磷酸盐的显著损失。钠盐和钾盐在pH 9-10时在与碳酸氢盐一起灭菌的过程中是最稳定的。在pH 7-10时钠盐和钾盐在与所有缓冲剂一起在40℃储存1周时都保持没有变化。
应该理解，可以对本文中所述的目前优选的实施方案进行各种改变和改进，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。可以在不脱离本公开主题主旨和范围和不使其预定优点减小的情况下进行这种改变和改进。因此，意在由权利要求涵盖这种改变和改进。
Claims (25)
1.包含透析组分和治疗有效量的焦磷酸盐的经灭菌的透析溶液，所述透析组分选自渗透剂、缓冲剂、电解质及其组合。
2.权利要求1的透析溶液，其中所述透析溶液包括浓缩物。
3.权利要求1的透析溶液，其中所述灭菌通过选自高压灭菌器、蒸汽、高压、紫外线、过滤及其组合的技术来进行。
4.权利要求1的透析溶液，其中焦磷酸盐选自焦磷酸、焦磷酸的盐及其组合。
5.权利要求1的透析溶液，包括大于约6的pH。
6.权利要求1的透析溶液，其中渗透剂选自葡萄糖、葡萄糖聚合物、葡萄糖聚合物衍生物、环糊精、改性淀粉、羟乙基淀粉、多元醇、果糖、氨基酸、肽、蛋白质、氨基糖、甘油、N-乙酰基氨基葡萄糖(NAG)及其组合。
7.权利要求1的透析溶液，其中缓冲剂包括碳酸氢盐。
8.权利要求1的透析溶液，其中缓冲剂选自乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、三羟甲基氨基甲烷、氨基酸、肽、克雷布斯循环的中间产物及其组合。
9.权利要求1的透析溶液，包含至少两个分开容纳的透析部分，且焦磷酸盐与所述透析部分中的至少一个透析部分一起存在并与所述透析部分一起被灭菌。
10.权利要求9的透析溶液，其中包含焦磷酸盐的所述透析部分具有大于约7的pH。
11.权利要求9的透析溶液，其中包含焦磷酸盐的所述透析部分具有大于约8的pH。
12.权利要求9的透析溶液，其中包含焦磷酸盐的所述透析部分具有大于约9的pH。
13.权利要求9的透析溶液，其中电解质在第一透析部分和第二透析部分之间达平衡。
14.稳定的腹膜透析溶液，包含治疗有效量的焦磷酸盐、渗透剂、缓冲剂和电解质，所述渗透剂选自葡萄糖、葡萄糖聚合物、葡萄糖聚合物衍生物、环糊精、改性淀粉、羟乙基淀粉、多元醇、果糖、氨基酸、肽、蛋白质、氨基糖、甘油、N-乙酰基氨基葡萄糖(NAG)及其组合，缓冲剂选自碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、三羟甲基氨基甲烷、氨基酸、肽及其组合，电解质包括钠、钾、镁、钙和氯离子。
15.生产透析溶液的方法，所述方法包括：
制备包含焦磷酸盐和至少一种透析组分的透析溶液，所述透析组分选自渗透剂、电解质、缓冲剂及其组合；和
将透析溶液灭菌。
16.权利要求15的方法，其中所述透析溶液包括浓缩物。
17.权利要求15的方法，其中所述灭菌通过选自高压灭菌器、蒸汽、高压、紫外线、过滤及其组合的技术来进行。
18.权利要求15的方法，其中透析溶液包括至少两个分开容纳的透析部分，每个透析部分包含至少一种选自渗透剂、缓冲剂、电解质及其组合的透析组分，所述透析部分中的至少一个透析部分包含焦磷酸盐，且其中所述透析部分中的至少一个透析部分被灭菌。
19.权利要求18的方法，包括将所述透析部分混合以形成最终的透析溶液。
20.权利要求18的方法，其中包含焦磷酸盐的所述透析部分被灭菌且具有大于约7的pH。
21.权利要求20的方法，其中包含焦磷酸盐的所述透析部分另外包含缓冲剂，所述缓冲剂选自碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、三羟甲基氨基甲烷、氨基酸、肽、克雷布斯循环的中间产物及其组合。
22.为患者提供透析的方法，所述方法包括：
提供至少两个分开容纳的透析部分，每个透析部分包含至少一种选自渗透剂、缓冲剂、电解质及其组合的透析组分，所述透析部分中的至少一个透析部分包含焦磷酸盐；
将所述透析部分中的至少一个透析部分灭菌；
将所述透析部分混合以形成最终的经灭菌的透析溶液；和
对患者给予所述经灭菌的透析溶液。
23.权利要求22的方法，其中所述混合通过混合系统就地进行。
24.治疗透析患者的方法，所述方法包括：
向罹患血管钙化的透析患者提供包含治疗有效量的焦磷酸盐的经灭菌的透析溶液。
25.权利要求24的方法，其中所述透析是腹膜透析。
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