CN101795721A

CN101795721A - 吸入器

Info

Publication number: CN101795721A
Application number: CN200880020381A
Authority: CN
Inventors: 赫伯特·瓦赫特尔; 阿齐姆·莫泽
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2007-06-15
Filing date: 2008-06-12
Publication date: 2010-08-04
Anticipated expiration: 2028-06-12
Also published as: CN101795721B; EP2155306A2; EP2676694A2; BRPI0814248A2; AR067018A1; CL2008001773A1; EP2676694B1; RU2480248C2; EP2676694A3; TW200911311A; CA2686217A1; WO2008151796A2; JP2010529873A; JP5504156B2; WO2008151796A3; US9533112B2; RU2010101002A; UY31151A1; PE20090454A1; US20080314380A1

Abstract

本发明涉及一种用于递送吸入制剂的主动吸入器。该吸入器具有至少60000Pa^1/2s/m³的流阻。

Description

吸入器

本发明涉及一种权利要求1的前序部分的吸入器。

具体地，本发明涉及主动吸入器，如WO 91/14468 A1的基本结构及WO 97/12687 A1的具体实施方案(图6a，6b)所示例性地说明，以商标名称″Respimat″以吸入器形式出售的吸入器。该吸入器具有：具有容纳流体的内部袋的可插入式刚性容器，其作为待雾化流体的储存器；以及具有驱动弹簧的压力产生器，其用于输送及雾化流体。

本发明也涉及多剂量预计量或储存器装置形式的粉末吸入器。

为补充本申请的公开，参考WO 91/14468 A1和WO 97/12687 A1的全部公开内容。一般而言，其中的公开优选涉及对流体具有5至200Mpa，优选10至100Mpa的弹簧压力的吸入器，其中每一冲程所输送的流体体积为10至50μl，优选为10至20μl，最优选为约15μl。将流体转化为气雾剂，其液滴具有至多20μm，优选3至10μm的空气动力学直径。此外，其中的公开优选涉及圆筒形的吸入器，其为约9cm至约15cm长，约2cm至约5cm宽，且具有20°至160°，优选80°至100°的喷射角。作为尤其优选值，这些值也适于根据本发明教导的吸入器。

本发明的主动吸入器借助于传送构件(conveying means)(如推进剂、泵、空气泵或任何其它压力发生器或压缩或液化气体)产生吸入制剂的所需气雾剂，亦即并非由于患者或使用者吸进的空气流而产生，尽管分配操作(气雾剂操作)可由吸进触发。

当患者将吹嘴或任何其它尾端件置于其口中并吸气时，周围空气流通过吸入器被吸进以携带已产生的吸入制剂的气雾剂并排出此气雾剂。当空气流流经吸入器时，于吸入器内发生压力差(pressure drop)。此压力差视流量(flow rate)及流速(flow velocity)而定。流阻表示与在特定流量下的压力差的平方根相关的量。

在本发明中，术语″流阻(flow resistance)″是指在吸入期间在自吹嘴或任何其它吸入器尾端件吸进空气时所存在的阻力。具体地，流阻涉及周围空气从吸入器的至少一个供气开口通至吸入器的吹嘴的流动通路(flow path)。更具体地，流阻是指本发明的吸入器的总的流阻，即使是在吸入器具有多供气开口(空气可被吸进至吹嘴)的情况下也如此。

与主动吸入器(其中主动构件产生气雾剂)相比，被动吸入器通常对患者或使用者具有较高的流阻。此现象是由于气雾剂的产生需要能量且因此于被动吸入器中产生各别流阻。然而，在两种类型的吸入器中保持尽可能低的流阻以利于患者或使用者吸进已经成为先前开发的目的。

本发明的目的在于提供一种具有最佳排放特征的主动吸入器。

以上目的通过由权利要求1或9的吸入器达成。有利的实施方案为从属权利要求的主题。

本发明的主要方面为增加吸入器的流阻。尤其是，吸入器具有至少60000Pa^1/2s/m³的流阻。其显著高于本发明类型的先前吸入器。此类吸入器通常具有仅为约16000Pa^1/2s/m³的流阻。

流阻增加产生吸入器的最优选排放特征。由于流阻较高，患者或使用者将更缓慢地吸进，从而使得总吸入时间增加。尤其是，较高流阻使得患者或使用者更易于缓慢吸入。这适于本能呼吸以及有意呼吸。因此，可于口及咽区域中达到较低的流速，这致使该区域中气雾剂颗粒(吸入制剂)的阻塞较低，从而使得吸入制剂的肺部沉积百分比得到增加。

根据本发明的另一方面，吸入器于吹嘴中包含插入物以限定或增加流阻和/或调节或引导旁通空气流动。这达到最佳排放特征。

本发明的其它方面、特征、性质及优势参考下列附图，描述于权利要求以及随后的优选实施方案：

图1显示的为非压紧状态(non-tensioned state)的吸入器的示意剖面；

图2显示的为与图1相比旋转90°，压紧状态(tensioned state)的吸入器的示意剖面；

图3a示例性地显示的为可安装于或插入吸入器吹嘴中的插入物；

图3b显示的为根据图3a的插入物的示意侧视图；

图3c显示的为垂直于根据图3b的视图的插入物的另一示意侧视图；

图3d显示的为根据图3a的线IIIb-IIIb的插入物的示意截面；及

图4显示的为具有插入物的吸入器的示意截面。

在这些图中，即使省略重复说明，相同参考数字仍用于相同或类似部件。尤其是，接着亦产生或可达成相同或相应优势及性质。

图1和2显示的为以非压紧状态(图1)及压紧状态(图2)图解展示的根据本发明的吸入器1，其用于将吸入制剂2雾化为气雾剂，尤其为高度有效药物组合物等。

在此方面术语″气雾剂″不限于液体形式的吸入制剂，且也包含粉末制剂。

图3和4示出了吸入器1的插入物24，而插入物24可插入吸入器的吹嘴13中。

吸入器1被特别地构造为便携式吸入器且优选在无推进气体的情况下操作。然而，本发明亦可应用于使用推进剂(如所谓的MDI(计量剂量吸入器))、气体(如压缩或液化气体或空气)等的吸入器1，亦即尤其是所有种类的吸入器1。

吸入制剂2优选为液体，尤其是溶液、悬浮液或悬溶液(suslution)(溶液与悬浮液的混合物)，但也可具有任何形式且可为例如粉末等。

当雾化吸入制剂2(优选为液体，更尤其是药物组合物)时，形成气雾剂，其可由使用者(未图示)吸进或吸入。视患者所受的痛苦而定，通常每天进行吸入至少一次，更具体地每天几次，优选以规定时间间隔吸入。

吸入器1具体地具有容纳吸入制剂2的可插入且优选可更换的容器3。因此该容器形成用于待喷雾的吸入制剂2的储存器。优选地，容器3容纳足以提供高达200剂量单位(例如，亦即允许高达200次喷雾或施用)量的吸入制剂2或活性物质。如在WO 96/06011 A1中所公开的典型容器3容纳约2至10ml体积。

容器3基本上为圆筒形或药匣形(catridge-shape)，且吸入器1一经打开，则可将该容器自下部插入其中且在必要时可进行更换。对于刚性构造而言，优选将吸入制剂2尤其保存于容器3的可卸袋4(collapsible bag 4)中。

吸入器1具有传送构件，如推进剂、泵、空气泵或任何其它压力发生器或压缩或液化气体，特别是，用于传送气体、任何其它流体和/或吸入制剂2且用于喷雾化吸入制剂2的泵或压力发生器5，尤其以预置且任选可调节的剂量。

可于吸入器1中计量吸入制剂2，在本实施方案中即是如此；或可于适当储存构件(诸如具有多个泡罩袋的泡罩药等)中预计量吸入制剂2。

在本实施方案中，压力产生器5优选具有：用于容器3的固持器6；关联的驱动弹簧7(仅部分示出)，其具有可手动操作以松开弹簧的锁定元件8；具有止回阀10的传送管9；压力腔室11；和/或吹嘴13区域中的排出喷嘴12。将容器3经由固持器6固定于吸入器1中，使得传送管9穿入容器3中。固持器6可构造为使得容器3能够更换。

在附图中，当驱动弹簧7沿轴向压紧时，固持器6连同容器3及传送管9向下移动，且吸入制剂2经由止回阀10自容器3吸出并进入压力产生器5的压力腔室11中。

在致动锁定元件8后的随后松弛期间，压力腔室11中的吸入制剂2处于压力下，因为传送管9与其现已关闭的止回阀10借助驱动弹簧7的松弛而向上移回且现充当压力柱塞或活塞。如图1所示，此压力迫使吸入制剂2穿过排出或分配喷嘴12，其间吸入制剂2雾化为气雾剂14。对于Respimat型装置的颗粒的液滴尺寸已在前面论述。

使用者(未示出)可以吸入气雾剂14，同时气体供应经由至少一个供气开口15，优选多个供气开口15被吸入至吹嘴13中。因此，形成旁路使得可将周围空气吸入至吹嘴13中。

吸入器1包含上壳部件16及可相对其旋转的内部件17(图2)，其中该内部件17具有上部件17a及下部件17b(图1)，而尤其是，可手动操作的外壳部件18可松开式固定，优选借助于保持组件19安装到内部件17上。为插入和/或替换容器3，可自吸入器1拆卸外壳部件18。

吸入器1进一步包含一个或多个供气开口15，其具有与当前技术水准相比较小的尺寸。替代性地或另外地，可如后文所解释，将插入物14插入吸入器1的吹嘴13中。

外壳部件18可相对于上壳部件16并携带内部件17的部件17b(其在如图的较低处)与其一起旋转。因此，驱动弹簧7借助作用于固持器6上的齿轮(未示出)沿轴向拉伸。如图2所示，在拉伸期间，容器3向下轴向移动直至容器3呈现终止位置。在此种状态下，驱动弹簧7处于张力下。在喷雾过程期间，容器3借助由驱动弹簧7移回至其初始位置。因此，容器3在拉伸过程期间及雾化过程期间执行升降移动。

外壳部件18优选形成盖状下壳部件且安装在容器3下部自由端部分周围处或上方。随着驱动弹簧7拉伸，容器3连同其末端部分(进一步)移入外壳部件18中或朝向其端面移动，同时布置于外壳部件18中的轴向作用弹簧20开始支承在容器的基底21上，且以刺穿元件22在容器与其第一次接触时刺穿容器3或其上的基底密封件以使空气进入。

吸入器1包含对吸入器1的致动进行计数的监控装置23，其优选通过检测内部件17相对于外壳的上部件16的旋转来计数。

供气开口15的总尺寸(至少基本上)限定或设定了在使用者(未示出)将吹嘴13置于其口中且吸进气雾剂14时的吸入器1的流阻。根据本发明此尺寸显著降低。因此，吸入器1具有至少60000Pa^1/2s/m³，特别地至少75000Pa^1/2s/m³，更优选约90000或96000Pa^1/2s/m³或更高的流阻。

此处的流阻以压力差的平方根除以流量的商来测定。举例而言，在391/min的流量下，4000Pa的压力差产生97301Pa^1/2s/m³的流阻。

因此，可达成相对较慢的吸入。尤其是，即使患者或使用者仅本能吸进，亦可延长吸入的持续时间和/或亦可达成通过吹嘴8或其出口管18的相对低的流速或流量。

为了如上所述限定或增加流阻，可以降低该至少一个供气开口15或多个供气开口15的横截面。特别地，可以选择下列直径，其中直径涉及效果与相应开口15的实际截面相对应的圆形空气动力学截面：如果吸入器仅包括一个开口15则直径为3.6到3.2mm；如果吸入器1包括两个开口15则直径为2.6到2.2mm；如果吸入器1包括三个开口15则直径为2.1到1.8mm；如果吸入器1包括四个开口15则直径为1.8到1.5mm。由此可以实现至少约60000Pa^1/2s/m³到96000Pa^1/2s/m³的(总)流阻。

如上所述，插入物24可用于限定或增加如上所述的流阻和/或用于如后文所述地确立装置流动路径28或流动特征。图3a显示的为具有插入物24的吸入器1的开放吹嘴13内的视图。图3b至3d显示的为插入物24的不同视图。图4显示的为具有插入物24的吸入器1的示意剖面。

将插入物24插入吹嘴13中，优选密封地插入吹嘴13内壁与喷嘴突起12a之间。喷嘴突起12a优选突出至吹嘴13中和/或优选至少基本上为圆筒状。喷嘴突起12a优选固持或形成喷嘴12。然而，其它构造方案也是可能的。

所示出的插入物24基本上为扁平或板状的。然而，其它构造方案也是可能的。

插入物24优选包含用于喷嘴突起12a的中心凹部27以便允许优选安装于喷嘴突起12a的外表面或周边表面与吹嘴13内表面之间。

优选地，将插入物24如所述般夹持(clamp)于吹嘴13中。然而，可将其以任何合适方式紧固。

优选地，插入物24包含至少一个平行密封唇缘29以避免任何不当的旁通流和/或在吹嘴13内达成所需夹持。然而，亦可将插入物24压配合(press-fitted)到吹嘴13中和/或喷嘴突起12a上。

插入物24优选包含至少一个孔25(在所示实施方案中为四个孔25)，已经由开口15被吸入的周围空气可穿过孔25流动。

流经该至少一个孔25或任何其它开口的旁通空气的空气流28优选由插入物24偏转或引导以减缓流速，和/或产生湍流，和/或允许将气雾剂14最佳地引导至使用者(未示出)口中，和/或允许旁通空气或周围空气与气雾剂14最佳地混合。

在所示实施方案中，插入物24包含至少一个引导元件26，此处包含两个引导元件26，其以所需方式使空气流(示例性地显示于图4中)偏转通过相关联的孔25。尤其是，引导元件26阻止的旁通空气或周围空气的直接或笔直地流动通过吹嘴13。在本实施例中，引导元件26与其相关联的孔25间隔开和/或覆盖相关联的孔25和/或基本上横向延伸至吸入器1的主要流动方向或出口方向。

该至少一个孔25可用于限定或增加如上所述的吸入器1的(总)流阻和/或用于产生装置流动通路28或所需的流动性质。尤其是，该至少一个孔25可包含空气动力学横截面，其直径取决于孔25的数目以及如上述开口15的尺寸，亦即，在四个孔25的情况下，每个孔25包含优选地直径为约1.8至1.5mm的空气动力学横截面。

在所示实施方案中，提供两个引导元件26，其每一个都覆盖或关联到两个孔25。

然而，其它构造解决方案也是可能的。

可任选安装插入物24。替代性地或另外地，可视个别吸入制剂2安装不同插入物24以达到所需结果。尤其是，使旁通空气的流阻和/或特征适合于个别吸入制剂2。

吸入器1优选为便携式的，仅机械运作和/或为手持式。

下文列出优选药用制剂2的一些优选成份和/或组成。如前所述，其尤其是为最广义的粉末或液体。制剂2尤其优选含有下列物质：

下文所列示的化合物可单独或组合用于本发明的装置中。在下文所提及的化合物中，W为药理学活性的物质，且(例如)选自β模拟剂、抗胆碱能药、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺激动剂、H1-抗组胺药、PAF-拮抗剂和PI3-激酶抑制剂。此外，可以组合W的双重或三重组合，并用于本发明的装置中。W的组合可为，例如：

-W表示β模拟剂，与抗胆碱能药、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂组合，

-W表示抗胆碱能药，与β模拟剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂组合，

-W表示皮质类固醇，与PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂组合，

-W表示PDE4-抑制剂，与EGFR-抑制剂或LTD4-拮抗剂组合，

-W表示EGFR-抑制剂，与LTD4-拮抗剂组合。

作为β模拟剂使用的化合物优选选沙丁胺醇、阿弗莫特罗(arformoterol)、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特罗、新异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、间羟异丙肾上腺素、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利米特罗、利托君、沙甲胺醇、沙美特罗、索特瑞醇、沙风特罗(sulphonterol)、特布他林、噻拉米特、甲苯丁特罗(tolubuterol)、净特罗、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248及

-3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-苄基-磺酰胺；

-5-[2-(5，6-二乙基-二氢化茚-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；

-4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮；

-1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇；

-1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇；

-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇；

-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇；

-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇；

-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇；

-5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮；

-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇；

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸；

-8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；

-1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇；

-2-羟基-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-苯甲醛

-N-[2-羟基-5-(1-羟基-2-{2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-甲酰胺

-8-羟基-5-(1-羟基-2-{2-[4-(6-甲氧基-联苯-3-基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-1H-喹啉-2-酮

-8-羟基-5-[1-羟基-2-(6-苯乙基氨基-己基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮

-5-[2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮

-[3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-5-甲基-苯基]-脲

-4-(2-{6-[2-(2，6-二氯-苄氧基)-乙氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基甲基-苯酚

-3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺

-3-(3-{7-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-庚氧基}-丙基)-苯磺酰胺

-4-(2-{6-[4-(3-环戊烷磺酰基-苯基)-丁氧基]-己基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基甲基-苯酚

-N-金刚烷-2-基-2-(3-{2-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯基)-乙酰胺

任选地呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，以及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐。

所使用的抗胆碱能药优选为选自替托品(tiotropium)盐，优选为溴化物盐，氧托品(oxitropium)盐，优选为溴化物盐，氟托品(flutropium)盐，优选为溴化物盐，异丙托品(ipratropium)盐，优选为溴化物盐，格隆胺(glycopyrronium)盐，优选为溴化物盐，托品(trospium)盐，优选为氯化物盐，托特罗定。于上文所提及的盐中，阳离子为药理学活性的成份。作为阴离子，上文所提及的盐优选可含有氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或对-甲苯磺酸根，而氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、甲磺酸根或对-甲苯磺酸根优选作为抗衡离子。在所有这些盐中，氯化物、溴化物、碘化物及甲磺酸盐特别优选。

其它优选抗胆碱能药选自式AC-1盐

其中X-表示具有单一负电荷的阴离子，优选选自氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及对-甲苯磺酸根，优选为具有单一负电荷的阴离子，特别优选选自氟离子、氯离子、溴离子、甲磺酸根及对-甲苯磺酸根中的阴离子，特别优选为溴离子，任选地呈其外消旋体、对映异构体或水合物形式。其中特别重要的为含有式AC-1-en的对映异构体的药物组合物

其中X^-可具有上文所提及的意义。其它优选的抗胆碱能药为选自式AC-2的盐

其中R表示甲基或乙基，且其中X^-可具有上文所提及的意义。在替代性实施方案中，式AC-2化合物也可以游离碱AC-2-碱的形式存在。

其它具体的化合物为：

-2，2-二苯基丙酸托品醇酯(tropenol)溴化甲烷，

-2，2-二苯基丙酸莨菪品(scopine)酯溴化甲烷，

-2-氟-2，2-二苯基乙酸莨菪品酯溴化甲烷，

-2-氟-2，2-二苯基乙酸托品醇酯溴化甲烷；

-3，3′，4，4′-四氟二苯基乙醇酸托品醇酯溴化甲烷，

-3，3′，4，4′-四氟二苯基乙醇酸莨菪品酯溴化甲烷，

-4，4′-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯溴化甲烷，

-4，4′-二氟二苯基乙醇酸莨菪品酯溴化甲烷，

-3，3′-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯溴化甲烷，

-3，3′-二氟二苯基乙醇酸莨菪品酯溴化甲烷；

-9-羟基-芴-9-羧酸托品醇酯溴化甲烷；

-9-氟-芴-9-羧酸托品醇酯溴化甲烷；

-9-羟基-芴-9-羧酸莨菪品酯溴化甲烷；

-9-氟-芴-9-羧酸莨菪品酯溴化甲烷；

-9-甲基-芴-9-羧酸托品醇酯溴化甲烷；

-9-甲基-芴-9-羧酸莨菪品酯溴化甲烷；

-二苯基乙醇酸环丙基托品酯溴化甲烷；

-2，2-二苯基丙酸环丙基托品酯溴化甲烷；

-9-羟基-呫吨-9-羧酸环丙基托品酯溴化甲烷；

-9-甲基-芴-9-羧酸环丙基托品酯溴化甲烷；

-9-甲基-呫吨-9-羧酸环丙基托品酯溴化甲烷；

-9-羟基-芴-9-羧酸环丙基托品酯溴化甲烷；

-甲基4，4′-二氟二苯基乙醇酸环丙基托品酯溴化甲烷；

-9-羟基-呫吨-9-羧酸托品醇酯溴化甲烷；

-9-羟基-呫吨-9-羧酸莨菪品酯溴化甲烷；

-9-甲基-呫吨-9-羧酸托品醇酯-溴化甲烷；

-9-甲基-呫吨-9-羧酸莨菪品酯-溴化甲烷；

-9-乙基-呫吨-9-羧酸托品醇酯溴化甲烷；

-9-二氟甲基-呫吨-9-羧酸托品醇酯溴化甲烷；

-9-羟基甲基-呫吨-9-羧酸莨菪品酯溴化甲烷，

上文所提及的化合物也可在本发明的范围内作为盐使用，其中使用盐甲基-X代替溴化甲烷，其中X可具有前文关于X^-所予的意义

作为皮质类固醇，优选使用选自倍氯米松、倍他米松、布地奈德、布替可特、环索奈德、地夫可特、地塞米松、本泼尼醇、氟尼梭来、氟替卡松、氯替泼诺、莫米松、泼尼松龙、泼尼松、罗氟奈德、曲安西龙、RPR-106541、NS-126、ST-26及

-(S)-氟甲基6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-硫代羰酸酯

-(S)-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17-硫代羰酸酯，

-氰基甲基6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-第三甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸酯

任选地呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，及任选地呈其盐与衍生物，其溶剂合物和/或水合物形式。任何对类固醇的引用包括任何其可存在的盐或衍生物、水合物或溶剂合物。类固醇的可能盐与衍生物的实例可为：碱金属盐，例如钠或钾盐，磺酰基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、丙酸盐、磷酸盐、棕榈酸盐、三甲基乙酸盐或糠酸盐。

可使用的PDE4-抑制剂优选选自安丙非林(enprofyllin)、茶碱、罗氟司特、阿利弗洛(ariflo)(西洛司特)、托非米拉斯特(tofimilast)、扑马吩林(pumafentrin)、利里米拉特(lirimilast)、阿洛非林(arofyllin)、阿提左兰(atizoram)、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325.366、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及

-N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺

-(-)对-[(4aR^*，10bS^*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6]萘啶-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺

-(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯啉酮

-3-(环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N′-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯啉酮

-顺式[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸]

-2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)环己-1-酮

-顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇]

-(R)-(+)-[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯啉-2-亚基]乙酸乙酯

-(S)-(-)-[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)吡咯啉-2-亚基]乙酸乙酯

-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4.3-a]吡啶

-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4.3-a]吡啶

任选地呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，以及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、其溶剂合物和/或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐。

所使用的LTD4-拮抗剂优选选自孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321及

-1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)甲基环丙烷-乙酸，

-1-(((1(R)-3(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷乙酸

-[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸

任选地呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，以及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐。所谓LTD-4拮抗剂可任选地能够形成的盐或衍生物，是指例如：碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐、磺酰基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、丙酸盐、二磷酸盐、棕榈酸盐、三甲基乙酸盐或糠酸盐。

可使用的EGFR-抑制剂优选选自西妥昔单抗、曲妥单抗、ABX-EGF、Mab ICR-62及

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基-羰基)氨基]-喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶

-3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉

-4-{[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉

-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰氨基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-乙酰氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-异丙氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环并[2，2，1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

任选地呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，以及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐。

所使用的多巴胺激动剂优选为以下化合物，选自溴可利普汀(bromocriptin)、卡麦角林、α-二氢麦角卡里碱、麦角乙脲、培高利特、普拉米佩索(pramipexol)、洛克辛(roxindol)、洛品尼罗(ropinirol)、塔利培索(talipexol)、特古利得(tergurid)及维欧简(viozan)，任选地呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，以及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐。

可使用的H1-抗组胺药优选选自依匹斯汀、西替利嗪、氮卓斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替芬、依美斯汀、二甲茚定、氯马斯汀、巴米品、色氯吩胺(cexchlorpheniramine)、非尼拉敏、多西拉敏、氯吩氧胺(chlorophenoxamine)、茶苯海明、苯海拉明、异丙嗪、依巴斯汀、地斯若拉提定(desloratidine)及美克洛嗪，任选地呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，以及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐。

也可使用可吸入的大分子，如在EP 1 003 478 A1或CA 2297174 A1中所公开的那些大分子。

此外，化合物可得自麦角生物碱衍生物、曲坦(triptan)、CGRP-抑制剂、磷酸二酯酶-V抑制剂，任选地呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物形式。

麦角生物碱衍生物的实例为二氢麦角胺与麦角胺。

符号列表

1 用于将吸入制剂雾化成气雾剂的根据本发明的吸入器

2 吸入制剂

3 容纳吸入制剂的可插入且优选可更换的容器

4 可卸袋

5 压力产生器

6 用于容器的固持器

7 驱动弹簧

8 可手动操作以松开弹簧的锁定元件

9 传送管

10 止回阀

11 压力腔室

12 排出或分配喷嘴

12a 喷嘴突起

13 吹嘴

14 气雾剂

15 供气开口

16 上壳部件

17 可相对上壳部件旋转的内部件

17a 内部件的上部件

17b 内部件的下部件

18 外壳部件(下部)

19 保持组件

20 弹簧(在下壳部件中)

21 容器基底

22 刺穿元件

24 插入物

25 孔

26 以所需方式使空气流偏转通过相关联孔的引导元件

27 凹部

28 空气流

29 密封唇缘

Claims

1.吸入器(1)，其用于将吸入制剂(2)主动分配为气雾剂(14)，其包括：

传送构件，其用于传送和/或雾化该吸入制剂(2)，尤其是产生所述气雾剂(14)，和

吹嘴(13)，其具有至少一个流体连接或相关联的供气开口(15)，

其特征在于：

该吸入器(1)具有至少60000Pa^1/2s/m³的流阻。

2.权利要求1的吸入器，其特征在于该吸入器(1)具有至少75000Pa^1/2s/m³，优选约90000或96000Pa^1/2s/m³的流阻。

3.权利要求1或2的吸入器，其特征在于该吸入器(1)包含一个或多个具有较小尺寸的供气开口(15)。

4.前述权利要求中任一项的吸入器，其特征在于该吸入器(1)包含用于插入该吹嘴中的插入物。

5.前述权利要求中任一项的吸入器，其特征在于该吸入器(1)包含作为传送构件的压力产生器(5)，尤其带有传送元件如传送管(9)。

6.前述权利要求中任一项的吸入器，其特征在于该吸入器(1)包含容纳该吸入制剂(2)的优选可插入式的储存器，如容器(3)。

7.前述权利要求中任一项的吸入器，其特征在于该吸入器(1)为经设计使得传送构件至少在与经由该吹嘴(13)的任何吸入或吸进无关的产生开始后产生气雾剂(14)。

8.前述权利要求中任一项的吸入器，其特征在于该吸入器(1)为经设计使得当在空气及气雾剂(14)经由吹嘴(13)被吸入时，周围空气经由所述供气开口(15)吸入或流入吹嘴(13)中。

9.吸入器(1)，其用于将吸入制剂(2)主动分配为气雾剂(14)，其为优选根据前述权利要求任一项所述的吸入器，其包含：

传送构件，其用于传送和/或雾化该吸入制剂(2)，尤其是产生该气雾剂(14)，和

其特征在于：

该吸入器(1)包括该吹嘴(13)中的插入物(24)以限定或增加流阻和/或引导经由该至少一个供气开口(15)进入的空气气流(28)。

10.权利要求9的吸入器，其特征在于该插入物(24)可在装配吸入器(1)后安装，尤其是夹持或压配合到吹嘴(13)中。