CN101791312B - 一类四氢异喹啉衍生物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)化合物及其盐制备药品的用途，具体的说是制备新型抗炎镇痛药物的用途。其活性类似或高于布洛芬，并无一般非甾体抗炎药的胃肠道副作用。
Description
技术领域
本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一类四氢异喹啉衍生物，其用于制备药品的用途，具体的说是制备新型镇痛药物的用途。
背景技术
疼痛，尤其是慢性疼痛一直是困扰人类健康的顽症。由于病理机制的复杂性，目前，治疗疼痛的药物均有一定的局限性，开发高效低毒的镇痛药物一直是新药研究的热点之一。
目前最常用的镇痛药物主要有两类：阿片类药物和非甾体类抗炎药物(NSAIDs)。
阿片类镇痛剂通过与阿片受体结合，激活阿片受体，进而产生镇痛作用。该类药物通常起效迅速，并能显著减轻或消除疼痛。但该类药物最大的副作用在于：连续反复应用，会产生耐药性并致成瘾，一旦停药即出现戒断症状，危害极大，只是在极端情况下，临床上才有限的使用。
NSAIDs的作用机制主要是通过抑制花生四烯酸环氧合酶(COX)来抑制前列腺素(PG)的生物合成。非甾体抗炎药物的临床疗效较好，且不易产生耐受及成瘾性，由于其作用部位主要在外周，因此不能代替吗啡类镇痛药物使用，此外，该类药物的不良反应仍然令人生畏，主要是胃肠道反应、胃溃疡、胃出血以及变态反应等。
近年来，随着相关学科的发展及新技术的应用，对各种与疼痛传导相关的受体及其选择性配体的研究取得了一定进展。1997年，瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1，又称为香草酸受体或辣椒碱受体)的成功克隆为治疗疼痛找到了新的作用靶点，天然产物辣椒碱作为最早发现的TRPV1受体激动剂，具有较好的应用研究价值。但是应用辣椒碱会产生一些副作用，如局部使用辣椒碱会有灼热感、数天至几星期后会导致痛觉丧失以及对各种有害刺激失去反应。TRPV拮抗剂可以直接阻断受体，避免以上副作用，因此研究TRPV1拮抗剂更具有临床应用性。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新的取代的四氢异喹啉衍生物的用途。具体说是其抑制TRPV1受体、用于制备新型镇痛药物的用途。
详细发明内容如下：
本发明合成了一系列通式(I)化合物：
其中R代表：
优选的化合物为：
6，7-二甲氧基-2-[N-(2-甲基苯基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I1)；
6，7-二甲氧基-2-[N-(4-甲基苯基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I2)；
6，7-二甲氧基-2-[N-(4-甲氧基苯基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I3)；
6，7-二甲氧基-2-[N-(3-甲氧基苯基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I4)；
6，7-二甲氧基-2-[N-(2-甲氧基苯基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I5)；
6，7-二甲氧基-2-[N-(2，4-二甲基苯基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I6)；
6，7-二甲氧基-2-[N-(4-氯苯基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I7)；
6，7-二甲氧基-2-(N-甲基苯基)硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I8)；
6，7-二甲氧基-2-[N-(4-氟苯基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I9)；
6，7-二甲氧基-2-(N-乙基苯基)硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(110)；
6，7-二甲氧基-2-[N-乙基-(3，4-二甲氧基苯基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I11)；
6，7-二甲氧基-2-[N-乙基-(4-甲磺酰氨基苯基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I12)；
6，7-二甲氧基-2-[N-甲基-(4-甲磺酰氨基苯基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I13)。部分化合物的结构为：
根据本发明，药学上可接受的盐包括与下列酸形成的加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、苯磺酸。
通式I化合物制备方法，方法如下：
四氢异喹啉母核的合成路线
I1-I9化合物：
I10和I11化合物：
I12和I13化合物：
以下是本发明部分化合物的药理学实验数据：
1.化合物对TRPV1受体拮抗活性的筛选
将TRPV1受体表达在人胚肾细胞上，TRPV1激动后，非选择性阳离子通道开放，胞外钙离子迅速内流，胞浆钙离子浓度上升。使用fura-2钙离子荧光探针，加入温孵液中被细胞摄取。当胞浆钙离子和fura-2结合后，其最大激发波长从380nm移至340nm，发射波长保持在510nm。通过340nm/380nm双激发波长时扫描发射波长的强度的比值R340/R380，可以计算出胞浆钙离子的浓度。本实验分为三组：空白对照组、阳性对照组、受体化合物组。受体化合物的TRPV1拮抗活性筛选实验做法为：在辣椒碱作用于受体之前10min加入受试化合物，通过计算R340/R380的值来表征胞内钙离子相对浓度，以预测化合物对辣椒碱的拮抗程度，从而预测化合物对TRPV1受体的拮抗活性程度。
部分化合物在10-5mol用量下对TRPV1受体的拮抗活性，结果见表1。
表1化合物对TRPV1受体拮抗活性的筛选
由上表可见，受试化合物I1-6、I8、I9的R340/R380值与对照组相似，说明受试化合物能够抑制激动剂辣椒碱引起的激动活性，即受试化合物都具有TRPV1受体的拮抗活性。
2.化合物对小鼠热水缩尾的影响
取10周龄昆明小鼠，体重18～22g，雌雄各半，按体重随机分为三组：空白对照组、阳性对照组及和受试药物组，每组8只。各组小鼠分别口服给药0.5％CMC-Na空白溶液(给药容积为0.4ml/20g小鼠)、布洛芬(剂量为30mg/kg，0.4ml/20g小鼠)、辣椒碱组(30mg/kg，0.4ml/20g小鼠)、二氢辣椒碱组(30mg/kg，0.4ml/20g小鼠)和受试化合物(剂量为30mg/kg，0.4ml/20g小鼠)，每天一次，连续给药4天。各组给药前间隔5min用小鼠热水缩尾法(tail-immersiontest)测两次潜伏期以其均值作为基础痛阈。在最后一次给药后半小时再用该法测一次潜伏期，计算其痛阈的提高率。结果见表2。
表2受试化合物对小鼠热水缩尾的影响
注：*P＜0.05，**P＜0.01，均与给药前进行配对t检验
由上表可见，化合物I6、I9能极显著地提高小鼠对热水刺激的缩尾反应阈时间(P＜0.01)；I1、I2、I5、I7、I10、I13能显著提高小鼠对热水刺激的缩尾反应的阈时间(P＜0.05)。
本发明还包括药物制剂，该制剂包含作为活性剂的通式(I)化合物或其药用盐或药学上可接受的载体。上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂，助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。
口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。
以上活性剂的剂量将因配方而异。
一般地，已证明有利的量，为达到所需结果，每千克每24小时给药的式(1)化合物的总量为约0.01-800mg，优选的总量为0.1-80mg/kg。如果必要，以几次单剂量的形式给药。
然而，如果必要，也可以偏离上述用量，即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间和间隔。
以下通过实施例对本发明作进一步描述。
具体实施方式
实施例1
6，7-二甲氧基四氢异喹啉(2)的制备
50ml圆底瓶中加入10g 3，4-二甲氧基苯乙胺和4.6g甲醛水溶液，加热至100℃，保温反应半小时。反应液分两层，用滴管吸去部分上层水液，加入23％HCl约29.7ml，搅拌得棕黄色澄清溶液。减压蒸去水，得棕黄色粘稠固体，用95％乙醇重结晶，得白色晶体9.07g。将固体放入烧杯中，加入氨水，调节PH至9-10，加入水，用氯仿提取3次，合并氯仿层，用饱和氯化钠洗，无水MgSO4干燥。滤出液体，蒸干得浅黄固体7.62g，收率为71.8％，mp：135-137℃
实施例2
异硫氰酸酯(4a-i)的制备
1.07ml(10mmol)邻甲基苯胺溶于7ml甲苯中，加入0.6mlCS2和1.4ml三乙胺，升温至35-40℃反应6h，有浅黄色固体出现，滤出固体，用少量甲苯洗涤。固体溶于10mlCHCl3中，加入1.4ml三乙胺，冰浴冷至0℃以下，滴加0.78mlClCOOCH3/3mlCHCl3溶液。室温反应5h，加入3ml 1N HCl，搅10min，反应液倒入分液漏斗中，分出CHCl3层，用水洗至中性，无水Na2SO4干燥。滤出固体，滤液柱层析(PE为洗脱液)得无色液体，即为异硫氰酸邻甲基苯酯4a。
同样方法制得异硫氰酸对甲基苯酯(4b)、异硫氰酸对甲氧基苯酯(4c)、异硫氰酸间甲氧基苯酯(4d)、异硫氰酸邻甲氧基苯酯(4e)、异硫氰酸(2，4-二甲基)苯酯(4f)、异硫氰酸对氯苯酯(4g)、异硫氰酸苄酯(4h)、异硫氰酸对氟苯酯(4i)。
实施例3
6，7-二甲氧基-2-[N-(2-甲基苯基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I1)的制备
0.39g(2mmol)2中加入20ml无水乙醇和0.27ml(2mmol)异硫氰酸邻甲基苯酯(4a)，回流至反应完全。反应液静置冷却，有固体析出，滤出固体，无水乙醇洗涤，烘干得白色固体0.42g，收率61.4％，mp：143-145℃
IR(KBr，cm-1)：3241(v NH)，3010(v φH)，1611(v C＝C)，1517(v C＝S)，1493，1474(aromatic)，1322，1180，731
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.13-7.27(m，4H，Ar-H)，δ6.96(bs，1H，NH)，δ6.61-6.68(d，2H，Ar-H)，δ4.85(s，2H，ArCH2N)，δ3.99(t，2H，ArCH2CH 2N)，δ3.86(d，6H，OCH3，OCH3)，δ2.88(t，2H，ArCH 2CH2N)，δ2.29(s，3H，CH3)
MS(ESI，m/z)：343.2(M+H+，base peak)
Anal.Calcd.for C19H22N2SO2：C 66.67，H 6.43，N 8.19；Found C 66.48，H6.40，N 8.00
实施例4
6，7-二甲氧基-2-[N-(4-甲基苯基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I2)的制备
0.39g(2mmol)2中加入20ml无水乙醇和0.3g(2mmol)异硫氰酸对甲基苯酯(4b)，参照I1的制备，得白色固体0.51g，收率73.8％，mp：175-177℃
IR(KBr，cm-1)：3239(v NH)，1610(v C＝C)，1517，1457(aromatic)，1293，1200，724
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.27(bs，1H，NH)，δ7.09-7.17(m，4H，Ar-H)，δ6.62-6.68(d，2H，Ar-H)，δ4.87(s，2H，ArCH2N)，δ4.03(t，2H，ArCH2CH 2N)，δ3.86(d，6H，OCH3，OCH3)，δ2.90(t，2H，ArCH 2CH2N)，δ2.34(s，3H，CH3)
MS(ESI，m/z)：343.2(M+H+，base peak)
Anal.Calcd.for C19H22N2SO2：C 66.67，H 6.43，N 8.19；Found C 66.80，H6.40，N 8.05
实施例5
6，7-二甲氧基-2-[N-(4-甲氧基苯基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I3)的制备
0.39g(2mmol)2中加入30ml无水乙醇和0.28ml(2mmol)异硫氰酸对甲氧基苯酯(4c)，参照I1的制备，得白色固体0.46g，收率58.7％，mp：180-182℃
IR(KBr，cm-1)：3233(v NH)，3018(v φH)，1610(v C＝C)，1517，1459(aromatic)，1297，1203，1114，833，729
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ6.91-7.16(dd，4H，Ar-H)，δ7.08(bs，1H，NH)，δ6.75(d，2H，Ar-H)，δ4.90(s，2H，ArCH2N)，δ4.10(t，2H，ArCH2CH 2N)，δ3.85(d，6H，OCH3，OCH3)，δ3.78(s，3H，OCH3)δ2.88(t，2H，ArCH 2CH2N)MS(ESI，m/z)：359.2(M+H+)
Anal.Calcd.for C19H22N2SO3：C 63.69，H 6.14，N 7.82；Found C 63.75，H6.04，N 7.83
实施例6
6，7-二甲氧基-2-[N-(3-甲氧基苯基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I4)的制备
0.56g(2.9mmol)2中加入30ml无水乙醇和0.48g(2.9mmol)异硫氰酸间甲氧基苯酯(4d)，参照I1的制备，得白色固体0.75g，收率72％，mp：160-162℃
IR(KBr，cm-1)：3208(v NH)，3054(v φH)，1606(v C＝C)，1597，1516，1491，1434(aromatic)，1323，1236，1112
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ6.71-7.24(m，4H，Ar-H)，δ7.27(bs，1H，NH)，δ6.59-6.67(d，2H，Ar-H)，δ4.83(s，2H，ArCH2N)，δ4.08(t，2H，ArCH2CH 2N)，δ3.86(d，6H，OCH3，OCH3)，δ3.78(s，3H，OCH3)，δ2.91(t，2H，ArCH 2CH2N)
MS(ESI，m/z)：379.0(M+Na+，base peak)
Anal.Calcd.for C19H22N2SO3：C 63.69，H 6.14，N 7.82；Found C 63.75，H6.13，N 7.84
实施例7
6，7-二甲氧基-2-[N-(2-甲氧基苯基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I5)的制备
0.35g(1.8mmol)2中加入15ml无水乙醇和0.3gl(1.8mmol)异硫氰酸邻甲氧基苯酯(4e)，参照I1的制备，得白色固体0.41g，收率64.1％，mp：137-139℃
IR(KBr，cm-1)：3339(v NH)，1610(v C＝C)，1515，1460(aromatic)，1255，1110
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ6.91-7.92(m，4H，Ar-H)，δ7.44(bs，1H，NH)，δ6.69(d，2H，Ar-H)，δ4.96(s，2H，ArCH2N)，δ4.08(t，2H，ArCH2CH 2N)，δ3.90(d，6H，OCH3，OCH3)，δ3.88(s，3H，OCH3)，δ2.95(t，2H，ArCH 2CH2N)MS(ESI，m/z)：359.2(M+H+)
Anal.Calcd.for C19H22N2SO3：C 63.69，H 6.14，N 7.82；Found C 63.53，H6.14，N 7.66
实施例8
6，7-二甲氧基-2-[N-(2，4-二甲基苯基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I6)的制备
0.6g(3.1mmol)2中加入30ml无水乙醇和0.51g(3.1mmol)异硫氰酸(2，4-二甲基)苯酯(4f)，参照I1的制备，得白色固体0.89g，收率80％，mp：178-180℃
IR(KBr，cm-1)：3227(v NH)，1610(v C＝C)，1516，1453(aromatic)，1324，1254，1113
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.0-7.08(m，3H，Ar-H)，δ6.89(bs，1H，NH)，δ6.64-6.70(d，2H，Ar-H)，δ4.89(s，2H，ArCH2N)，δ4.0(t，2H，ArCH2CH 2N)，δ3.88(d，6H，OCH3，OCH3)，δ2.90(t，2H，ArCH 2CH2N)，δ2.33(s，3H，CH3)，δ2.27(s，3H，CH3)
MS(ESI，m/z)：379.0(M+Na+，base peak)
Anal.Calcd.for C20H24N2SO2：C 67.42，H 6.74，N 7.87；Found C 67.42，H6.73，N 7.77
实施例9
6，7-二甲氧基-2-[N-(4-氯苯基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I7)的制备
0.68g(3.5mmol)2中加入35ml无水乙醇和0.6g(3.5mmol)异硫氰酸对氯苯酯(4g)，参照I1的制备，得白色固体0.75g，收率66.4％，mp：189-191℃
IR(KBr，cm-1)：3168(v NH)，1608(v C＝C)，1517，1492，1465(aromatic)，1293，1209，1113
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.18-7.35(dd，4H，Ar-H)，δ7.09(bs，1H，N-H)，δ6.64-6.71(d，2H，Ar-H)，δ4.90(s，2H，ArCH2N)，δ4.05(t，2H，ArCH2CH 2N)，δ3.89(d，6H，OCH3，OCH3)，δ2.94(t，2H，ArCH 2CH2N)
MS(ESI，m/z)：385.0(M+Na+，base peak)
Anal.Calcd.for C18H19ClN2SO2：C 59.67，H 5.25，N 7.73；Found C 59.66，H5.18，N 7.64
实施例10
6，7-二甲氧基-2-(N-甲基苯基)硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I8)的制备
0.39g(2mmol)2中加入20ml无水乙醇和0.3g(2mmol)异硫氰酸苄酯(4h)，参照I1的制备，得白色晶体0.52g，收率76％，mp：126-128℃
IR(KBr，cm-1)：3253(v NH)，1609(v C＝C)，1533，1462(aromatic)，1375，1196，1109
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.33-7.39(m，5H，Ar-H)，δ6.67-6.69(d，2H，Ar-H)，δ5.65(bs，1H，NH)，δ4.93(d，2H，ArCH2NH)，δ4.88(s，2H，ArCH2N)，δ3.99(t，2H，ArCH2CH 2N)，δ3.87(d，6H，OCH3，OCH3)，δ2.89(t，2H，ArCH 2CH2N)
MS(ESI，m/z)：343.2(M+H+，base peak)
Anal.Calcd.for C19H22N2SO2：C 66.67，H 6.43，N 8.19；Found C 66.75，H 6.15，N 7.83
实施例11
6，7-二甲氧基-2-[N-(4-氟苯基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I9)的制备
0.93g(4.8mmol)2中加入40ml无水乙醇和0.73(4.8mmol)异硫氰酸对氟苯酯(4i)，参照I1的制备，得白色固体0.74g，收率44.6％，mp：178-180℃
IR(KBr，cm-1)：3334(v NH)，1613(v C＝C)，1517，，1467(aromatic)，1328，1226，1109
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.02-7.25(m，4H，Ar-H)，δ7.09(bs，1H，NH)，δ6.64-6.70(d，2H，Ar-H)，δ4.91(s，2H，ArCH2N)，δ4.04(t，2H，ArCH2CH 2N)，δ3.87(d，6H，OCH3，OCH3)，δ2.92(t，2H，ArCH 2CH2N)
MS(ESI，m/z)：369.0(M+Na+，base peak)
Anal.Calcd.for C18H19FN2SO2：C 62.43，H 5.49，N 8.09；Found C 62.10，H 5.46，N 7.99
实施例12
异硫氰酸酯(6j-k)的制备
0.4g(10mmol)NaOH溶于5ml水中，加入0.6ml(10mmol)CS2，冰水冷至10-15℃，滴入1.26ml(10mmol)苯乙胺的水溶液(加少量乙醇助溶)，滴完后，升温至80℃反应1.5h，冷至35-40℃，滴入0.78mlClCOOCH3，保温反应2h，停止反应，分为两层，加入CHCl3，下层油状物溶于CHCl3中，分出CHCl3层，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸干得异硫氰酸苯乙酯(6j)，为黄色油状物，直接用于下一步反应。
同法制得异硫氰酸(3，4-二甲氧基)苯乙酯(6k)。
实施例13
6，7-二甲氧基-2-(N-乙基苯基)硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I10)的制备
1.23g异硫氰酸苯乙酯(6j)中加入40ml无水乙醇和0.73g(3.8mmol)2，同流至反应完全。反应液静置冷却，放入冰箱有浅黄固体析出，滤出固体，无水乙醇洗涤，用DMF/H2O重结晶，得白色固体0.81g，收率60.2％，mp：122-124℃
IR(KBr，cm-1)：3353(v NH)，1607(v C＝C)，1543，1517，1467(aromatic)，1384，1223，1115
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.24-7.36(m，5H，Ar-H)，δ6.64-6.68(d，2H，Ar-H)，δ5.46(bs，1H，N-H)，δ4.79(s，2H，ArCH2N)，δ4.01(t，2H，ArCH2CH 2N)，δ3.87(d，6H，OCH3，OCH3)，δ3.83(m，2H，ArCH2CH 2NH)，δ3.00(t，2H，ArCH 2CH2N)，δ2.84(t，2H，ArCH 2CH2NH)
MS(ESI，m/z)：379.0(M+Na+，base peak)
Anal.Calcd.for C20H24N2SO2：C 67.41，H 6.74，N 7.87；Found C 67.13，H 6.71，N 7.75
实施例14
6，7-二甲氧基-2-[N-乙基-(3，4-二甲氧基苯基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I11)的制备
0.74g异硫氰酸(3，4-二甲氧基)苯乙酯(6k)中加入25ml无水乙醇和0.43g(2.2mmol)2，参照I10的制备，得白色固体0.54g，收率58％，mp：132-134℃
IR(KBr，cm-1)：3335(v NH)，1607(v C＝C)，1536，1518，1462(aromatic)，1364，1260，1116
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ6.76-6.85(m，3H，Ar-H)，δ6.64-6.68(d，2H，Ar-H)，δ5.45(bs，1H，NH)，δ4.79(s，2H，ArCH2N)，δ3.98(t，2H，ArCH2CH 2N)，δ3.86(d，12H，OCH3，OCH3，OCH3，OCH3)，δ3.83(m，2H，ArCH2CH 2NH)，δ2.94(t，2H，ArCH 2CH2N)，δ2.84(t，2H，ArCH 2CH2NH)
MS(ESI，m/z)：439.2(M+Na+)
Anal.Calcd.for C22H28N2SO4：C 63.46，H 6.73，N 6.73；Found C 63.31，H 6.57，N 6.70
实施例15
N-乙酰基苯乙胺(7l)的制备
12.6ml(0.1mol)苯乙胺溶于25ml无水乙醚中，冰水浴下滴入14ml(0.15mol)醋酐，滴加过程中有白色沉淀出现后又消失，得黄色透明溶液。室温反应至原料消失，反应液用水洗3次，合并水层，用乙醚提取一次，合并乙醚层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。蒸去乙醚得黄色透明液体，直接用于下一步反应。
N-乙酰基苄胺(7m)的制备
参照7l的制备方法，以10.9ml(0.1mol)苄胺为原料，用同样方法得到黄色透明液体，直接用于下一步反应。
实施例16
4-硝基-N-乙酰基苯乙胺(8l)的制备
上步产物(7l)转移至三颈瓶中，冰水浴条件下滴加30ml浓硫酸，滴完再滴入14ml浓硝酸，室温反应至原料消失，得桔黄色粘稠液体。将反应液倒入冰中，用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层用水洗去酸，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。蒸去部分乙酸乙酯，放入冰箱，析出浅黄色针状晶体，抽滤，用乙醚洗涤，烘干得浅黄色固体9.48g，两步总收率45.6％，mp：136-138℃(文献：141-142℃)
4-硝基-N-乙酰基苄胺(8m)的制备
参照8l的制备方法，以上步产物(7m)为原料制得黄色固体10.24g，两步总收率52.8％，mp：104-106℃
实施例17
对硝基苯乙胺盐酸盐(9l)的制备
上步产物4-硝基-N-乙酰基苯乙胺(8l)4.16g(0.02mol)，加入7.8ml(0.08mol)浓盐酸和7.8ml水，回流过夜。反应液静置冷却，析出浅黄固体，滤出，烘干，3.49g，收率为86.2％，mp：196-198℃(分解)(文献：190℃(分解))
对硝基苄胺盐酸盐(9m)的制备
参照9l的制备方法，以上步产物(8m)为原料，取3.88g(0.02mol)，用同样方法得到浅黄色针状固体3.07g，收率为81.3％，mp：176-178℃。
实施例18
对硝基苯乙胺(10l)的制备
对硝基苯乙胺盐酸盐(9l)加入1.33ml氨水，并加入少量水，固体溶解呈糊状，用氯仿提取，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，蒸干后为黄色液体，直接用于下一步反应。
对硝基苄胺(10m)的制备
参照10l的制备方法，以上步产物(9m)为原料，加入1.26ml氨水，用同样方法得到黄色液体，直接用于下一步反应。
实施例19
异硫氰酸对硝基苯乙酯(11l)的制备
0.68g(17mmol)NaOH溶于8ml水中，加入1.04ml(17mmol)CS2，冰水冷至10-15℃，滴入2.87g(17mmol)对硝基苯乙胺的水溶液(加少量乙醇助溶)，滴完后，升温至80℃反应1.5h，冷至35-40℃，滴入1.33ml氯甲酸甲酯，保温反应2h，停止反应，加入CHCl3，分出CHCl3层，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸去氯仿，加入无水乙醇，搅拌，出现浅黄色固体，放入冰箱，抽滤，固体用乙醇洗涤，烘干，得浅黄固体2.61g，收率72.6％
MS(ESI，m/z)：424.1(M+Na+，base peak)
异硫氰酸对硝基苄酯(11m)的制备
参照11l的制备方法，2.59g(17mmol)上步产物，同样方法得到黄色固体1.84g，收率55.7％
实施例20
6，7-二甲氧基-2-[N-乙基-(4-硝基苯基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(12l)的制备
1.5g(7.2mmol)异硫氰酸对硝基苯乙酯(11l)中加入25ml无水乙醇(不溶)，加入1.39g(7.2mmol)2，回流反应，先溶解后又出现浅黄固体，TLC检测至原料基本消失，冷却，滤出固体，用乙醇洗涤，烘干得浅黄固体2.13g，收率73.7％，mp：159-161℃
6，7-二甲氧基-2-[N-(4-硝基苄基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(12m)的制备
1.84g(9.48mmol)异硫氰酸对硝基苄酯中加入30ml无水乙醇和1.83g(9.48mmol)2，回流反应至原料基本消失，冷却，析出黄色油状物，粘于瓶壁，减压蒸去乙醇，直接用于下一步。
实施例21
6，7-二甲氧基-2-[N-乙基-(4-氨基苯基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(13l)的制备
1g(4.8mmol)上步产物12l加入10ml甲醇，加入0.5g活性炭和少量FeCl3·6H2O，回流10分钟后滴入0.73ml 85％的水合肼，TLC检测至原料消失，停止反应，产物从甲醇中析出，与活性炭混合，滤出混合物，用甲醇洗涤，将固体转移至烧杯中，用丙酮溶解(需加热)，热滤除去活性炭，得黄色溶液，蒸干后为棕黄色油状物，加入乙醚旋干得棕黄色粉末0.82g，直接用于下一步反应。
6，7-二甲氧基-2-[N-(4-氨基苄基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(13m)的制备
上步油状物中加入20ml甲醇，加入1.5g活性炭和少量FeCl3·6H2O，回流10分钟后滴入1.43ml 85％的水合肼，参照13l的制备，得棕黄色粉末，直接用于下一步反应。
实施例22
6，7-二甲氧基-2-[N-乙基-(4-甲磺酰氨基苯基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I12)的制备
上步产物(13l)0.82g(2.2mmol)用30ml无水CH2Cl2溶解(稍微加热)，加入0.27ml(3.3mmol)无水吡啶，冰水浴条件下滴入0.25ml(3.3mmol)重蒸的甲磺酰氯，室温反应，反应液由棕黄浑浊变为红色浑浊，TLC检测反应完全，停止反应，为浅红液体，底部有红色油粘于瓶壁上。反应液倒入冰水中，CH2Cl2层用水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。瓶壁上的红色油用丙酮溶解，无水Na2SO4干燥。制砂时将两者合并，柱层析(PE/EtOAc＝1∶1)，得白色固体0.5g，收率为33.8％，mp：154-156℃
IR(KBr，cm-1)：3424(v NH)，3263(v NH)，1612(v C＝C)，1545，1517，1452(aromatic)，1329，1152，1115
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.18-7.26(m，4H，Ar-H)，δ6.67-6.70(d，2H，Ar-H)，δ6.45(bs，1H，ArNHSO2CH3)，δ5.50(bs，1H，ArCH2CH2NH)，δ4.82(s，2H，ArCH2N)，δ3.97(t，2H，ArCH2CH 2N)，δ3.88(d，6H，OCH3，OCH3)，δ3.77-3.87(m，2H，ArCH2CH 2NH)，δ3.02(s，3H，CH 3SO2NH)，δ2.99(t，2H，ArCH 2CH2N)，δ2.87(t，2H，ArCH 2-CH2NH)
MS(ESI，m/z)：472.1(M+Na+，base peak)
实施例23
6，7-二甲氧基-2-[N-甲基-(4-甲磺酰氨基苯基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(I13)的制备
上步产物13m(约1.2g)用30ml无水CH2Cl2溶解(稍微加热)，加入0.34ml无水吡啶，冰水浴条件下滴入0.32ml重蒸的甲磺酰氯，室温反应，参照I12的制备，同样方法处理得白色固体0.3g，mp：172-174℃
IR(KBr，cm-1)：3392(v NH)，3288(v NH)，1613(v C＝C)，1538，1517，1463(aromatic)，1263，1148，1117
1HNMR(CDCl3，300Hz)：δ7.18-7.38(dd，4H，Ar-H)，δ6.67-6.68(d，2H，Ar-H)，δ6.48(bs，1H，ArNHSO2CH3)，δ5.67(bs，1H，ArCH2NH)，δ4.91(d，2H，ArCH 2NH)，δ4.87(s，2H，ArCH2N)，δ3.98(t，2H，ArCH2CH 2N)，δ3.88(d，6H，OCH3，OCH3)，δ3.03(s，3H，CH 3SO2NH)，δ2.88(t，2H，ArCH 2CH2N)
MS(ESI，m/z)：436.1(M+H+，base peak)
Anal.Calcd.for C20H26N3S2O4：C 55.17，H 5.98，N 9.66；Found C 55.00，H 5.76，N 9.45
实施例24
含活性剂I7的片剂：
每片含(mg)
I7 50mg
乳糖 100mg
玉米淀粉 40mg
硬脂酸镁 1.5mg
乙醇 适量
按常规方法将原辅料混合，制粒，干燥，压片。
Claims (2)
1.通式(I)的化合物及其可药用盐用于制备镇痛药物中的用途：
其中R代表：
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于化合物可以是下列任一化合物或其药用盐：
6，7-二甲氧基-2-[N-(2-甲基苯基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-2-[N-(4-甲基苯基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-2-[N-(2-甲氧基苯基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-2-[N-(2，4-二甲基苯基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-2-[N-(4-氯苯基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-2-[N-(4-氟苯基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-2-(N-乙基苯基)硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6，7-二甲氧基-2-[N-甲基-(4-甲磺酰氨基苯基)]硫脲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
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