CN101781196B - 一种制备4-(4-氯苯基)-环己基-1-甲酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备4-(4-氯苯基)-环己烷基-1-甲酸的方法。将环己烯和乙酰氯混合降温后，滴加到以三氯化铝作催化剂、二硫化碳作溶剂的混合液中进行酰化反应得到4-氯-环己烷基乙酮，所得中间体与氯苯缩合反应得到4-(4-氯苯基)-环己烷基-乙酮，再用新鲜制得的次氯酸钠经去甲基氧化和碱性水解，酸析结晶得到4-(4-氯苯基)-环己烷基-1-甲酸。经本发明改进后的制备方法，4-(4-氯苯基)-环己烷基-1-甲酸的产品收率大大提高，原料成本显著降低，更有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体地说是一种制备4-(4-氯苯基)-环己基-1-甲酸的方法。
背景技术
4-(4-氯苯基)环己基-1-羧酸[CAS：95233-37-7]，其结构如下：
4-(4-氯苯基)环己基-1-羧酸为白色粉状结晶，纯品熔点255～256℃，不溶于水，溶于乙醇、乙酸乙酯、二氧六环等有机溶剂。4-(4-氯苯基)环己基-1-羧酸的应用主要在两个方面：一是作为合成抗疟疾药物阿托伐醌的中间体，二是用于电子领域制造液晶的中间体。
4-(4-氯苯基)环己基-1-羧酸为抗疟疾药物阿托伐醌的关键中间体。由于阿托伐醌在众多的抗疟疾药物中具有药效高、副作用小和预防作用突出等优点，国外对其原料药及其中间体4-(4-氯苯基)-环己基-1-甲酸的需求急剧扩大，因此对4-(4-氯苯基)-环己基-1-甲酸的开发和产业化生产具有重大的社会和经济效益。
目前工业上4-(4-氯苯基)-环己基-1-甲酸的合成是：先将乙酰氯加到三氯化铝中，再加入环己烯进行酰化反应，生成4-氯-环己烷基乙酮(III)；再滴加氯苯，制得4-(4-氯苯基)-环己烷基-乙酮(IV)；再以次溴酸钠作氧化剂，加入(IV)进行去甲基氧化反应，碱性条件下水解，最后酸析精制得到(I)，反应式如下：
这个方法的缺点是：酰化反应目标物转化率低；氧化反应涉及到液溴，在运输、储存和使用中存在诸多不便，并且成本较高。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述问题，提出了一种收率高、工业成本低、更有利于工业化生产的4-(4-氯苯基)-环己基-1-甲酸的制备方法。
本发明提供了一种制备4-(4-氯苯基)-环己基-1-甲酸(I)的方法，
该方法按以下次序的几个步骤进行：
A.将环己烯和乙酰氯混合后降温，再于-30℃～-15℃缓慢滴加到三氯化铝和二硫化碳的混合液中，进行酰化反应，制得4-氯-环己烷基乙酮(III)；
B.抽去二硫化碳，缓慢升温，在10℃～40℃分两次滴加氯苯，在40℃保温反应12小时，经酸解、洗涤、减压浓缩、精馏制得4-(4-氯苯基)-环己烷基-乙酮(IV)；
C.将4-(4-氯苯基)-环己烷基-乙酮用1，4-二氧六环稀释后，在0～5℃下加入到次氯酸钠溶液，进行去甲基氧化反应，然后升温至常温，水解12小时，经酸析、水洗、乙醇结晶、过滤、精制，即得I。
在步骤A中，所述的4-氯-环己烷基乙酮的制备，先将环己烯和乙酰氯混合后降温至-15℃以下，再于-30℃～-15℃缓慢滴加到三氯化铝和二硫化碳的混合液中进行酰化反应。酰化反应溶液的滴加是缓慢加入的，滴加时间3～6个小时。
在步骤B中，氯苯两次滴加是先升温至10℃，滴加总量的1/2，控制体系逐渐升温至25℃～30℃并保持1小时后，再加入剩余的1/2氯苯。
在步骤C中，所述的次氯酸钠溶液的浓度为1％～5％重量百分比。所述的次氯酸钠溶液，是先配制10％～20％重量百分比的氢氧化钠溶液，再通入氯气，制得1％～5％重量百分比的次氯酸钠溶液。
本发明在现有的合成路线的基础上，通过改变酰化反应中原料滴加顺序和氧化剂，改进了4-(4-氯苯基)-环己基-1-甲酸的制备过程。
本发明根据酰化反应中两种不同加料方式对结果的影响做了对比。改进前的加料方式为：先将乙酰氯加到三氯化铝中，再加入环己烯；本发明的加料方式为：先将环己烯和乙酰氯混合后再滴加到三氯化铝中。其对比结果如表1所示：
表1
先将乙酰氯加到三氯化铝中形成络合物，再加入环己烯进行酰化反应生成4-氯-环己烷基乙酮(III)的转化率经HPLC检测为45％，主要的副反应产物是Cl-结合在乙酰基邻位的C上的生成物，经HPLC检测为37％。该反应的机理是：在酰化反应进行时，环己烯的双键打开，分别与乙酰基和Cl-结合，由于环己基空间结构中位能的关系，Cl-转移到乙酰基对位的C上，这正是本发明需要产物的结构，没有发生这种转移的则是副产物。经过分析认为，先将乙酰氯加入到三氯化铝中，二者形成络合物，再滴加环己烯进行酰化反应时，络合物会影响这种位能关系，使Cl-难以转移到乙酰基对位的C上，从而导致目标物的转化率较低。根据这一机理，本发明对上述方法进行了改进，具体是：先将环己烯和乙酰氯混合后，在低温下加入到三氯化铝中，在催化剂三氯化铝的作用下二者迅速发生酰化反应和电子转移，这样就在很大程度上降低了络合物的影响，由此得到4-氯-环己烷基乙酮(III)的转化率经HPLC检测为61％，主要副产物经HPLC检测为19％。
本发明用氯气替代溴素来制备新鲜的次氯酸钠氧化剂进行去甲基氧化反应，一方面避免了使用溴素在运输、储存、投料时的不便，降低了实际操作难度，另一方面由于氯气使用量也相对减少，氯气的价格仅为溴素的五分之一，用量也只有后者的将近一半，从而大大降低了原料成本。
本发明的有益效果：本发明先将环己烯和乙酰氯混合降温，滴加到三氯化铝中，使酰化反应的转化率提高，从而使4-(4-氯苯基)-环己烷基-乙酮(IV)的收率增加，进而会使4-(4-氯苯基)-环己基-1-甲酸的产率增加，用氯气替代溴素，降低了实际操作难度，并且由于氯气的价格仅为溴素价格的五分之一，用量也减少了将近一半，从而大大降低了原料成本，更适合工业化生产。
除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为重量百分数。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，以下实施例是对本发明的解释而本发明并不局限于以下实施例。本发明对其加入量进行限定，只是便于本发明的实施，并不说明在本发明所限定的范围外不能实施。
实施例1
a.4-(4-氯苯基)-环己烷基-乙酮(IV)的制备：
将装有搅拌和无水氯化钙干燥管的500ml三口烧瓶放入保温的装有冷却剂的容器中，加入210ml二硫化碳、三氯化铝(60g，0.44mol)，降温至-20℃；将乙酰氯(30g，0.38mol)和环己烯(30g，0.37mol)混合，降温至-20℃，装入到经过保温的滴加漏斗中，滴入三氯化铝中，3小时滴完，滴加时温度不超过-15℃。滴毕，同温保温1小时，静置30分钟，分去上层的二硫化碳，缓慢升温至10℃，滴加氯苯(50g，0.44mol)，逐渐升温至25～30℃，保持1小时，第二次加入氯苯(50g)，升温至40℃，保温反应12小时，将反应液缓缓加入到冰块(200g)和盐酸(50g)的混合物中，静置后分去水相，有机相分别用10％的盐酸70ml和5％的氢氧化钠溶液70ml各洗二次，再用100ml水洗涤二次，分去水相，有机相减压蒸馏，蒸尽有机溶剂，残余物通过40cm精馏柱135～142℃/3～5mmHg条件下收集馏分，得红棕色油状物4-(4-氯苯基)-环己烷基-乙酮(IV)(48g，含量98％，收率55.5％)。
b.4-(4-氯苯基)-环己烷基-1-甲酸(I)的制备
在装有搅拌装置的1000ml三口烧瓶中投入12％氢氧化钠溶液700ml，降温至0℃，慢慢通入氯气(70g，0.98mol)，加毕继续搅拌30分钟；取本例(a)步骤制得的精馏化合物(IV)48g用80ml1，4-二氧六环稀释，在0～5℃下滴加，滴毕自然升温至室温，反应12小时，降温至10℃，加盐酸调PH值至3，有黄色沉淀析出，滤出析出物，用水洗至中性，加乙醇100ml加热溶解，0℃结晶，过滤，得白色粉状结晶4-(4-氯苯基)-环己烷基-1-甲酸(I)(22.6g，总收率26％，纯度98.7％)。
实施例2
a.4-(4-氯苯基)-环己烷基-乙酮(IV)的制备：
将装有搅拌和无水氯化钙干燥管的500ml三口烧瓶放入保温的装有冷却剂的容器中，加入210ml二硫化碳、三氯化铝(60g，0.44mol)，降温至-25℃；将乙酰氯(30g，0.38mol)和环己烯(30g，0.37mol)混合，降温至-25℃，装入到经过保温的滴加漏斗中，滴入三氯化铝中，4小时滴完滴毕，同温保温1小时，静置30分钟，分去上层的二硫化碳，缓慢升温至10℃，滴加氯苯(50g，0.44mol)，逐渐升温至25℃～30℃，保持1小时，第二次加入氯苯(50g)，升温至40℃，保温反应12小时，将反应液缓缓加入到冰块(200g)和盐酸(50g)的混合物中，静置后分去水相，有机相分别用10％的盐酸70ml和5％的氢氧化钠溶液70ml各洗二次，再用100ml水洗涤二次，分去水相，有机相减压蒸馏，蒸尽有机溶剂，得深棕色油状物4-(4-氯苯基)-环己烷基-乙酮(IV)(58g，含量78％，收率54％)。
b.4-(4-氯苯基)-环己烷基-1-甲酸(I)的制备
在装有搅拌装置的1000ml三口烧瓶中投入12％氢氧化钠溶液700ml，降温至0℃，慢慢通入氯气(70g，0.98mol)，加毕继续搅拌30分钟；取本例(a)步骤制得的未精馏化合物(IV)58g用80ml1，4-二氧六环稀释，在0～5℃下滴加，滴毕自然升温至室温，反应12小时，降温至10℃，加盐酸调PH值至3，有黄色沉淀析出，滤出析出物，用水洗至中性，加乙醇100ml加热溶解，0℃结晶，过滤，得近白色粉状结晶4-(4-氯苯基)-环己烷基-1-甲酸(I)(23.6g，纯度96.7％)，用80ml乙醇溶解加活性碳脱色重结晶，得白色粉状结晶4-(4-氯苯基)-环己烷基-1-甲酸(I)(21.5g，纯度99.1％，收率24.9％)。
实施例3
a.4-(4-氯苯基)-环己烷基-乙酮(IV)的制备：
将装有搅拌和无水氯化钙干燥管的500ml三口烧瓶放入保温的装有冷却剂的容器中，加入210ml二硫化碳、三氯化铝(60g，0.44mol)，降温至-20℃；将乙酰氯(30g，0.38mol)和环己烯(30g，0.37mol)混合，降温至-20℃，装入到经过保温的滴加漏斗中，滴入三氯化铝中，3小时滴完，滴加时温度不超过-15℃。滴毕，同温保温1小时，静置30分钟，分去上层的二硫化碳，缓慢升温至10℃，滴加氯苯(50g，0.44mol)，逐渐升温至25～30℃，保持1小时，第二次加入氯苯(50g)，升温至40℃，保温反应12小时，将反应液缓缓加入到冰块(200g)和盐酸(50g)的混合物中，静置后分去水相，有机相分别用10％的盐酸70ml和5％的氢氧化钠溶液70ml各洗二次，再用100ml水洗涤二次，分去水相，有机相减压蒸馏，蒸尽有机溶剂，残余物通过40cm精馏柱135～142℃/3～5mmHg条件下收集馏分，得红棕色油状物4-(4-氯苯基)-环己烷基-乙酮(IV)(48g，含量98％，收率55.5％)。
b.4-(4-氯苯基)-环己烷基-1-甲酸(I)的制备
在装有搅拌装置的1000ml三口烧瓶中投入15％氢氧化钠溶液700ml，降温至0℃，慢慢通入氯气(70g，0.98mol)，加毕继续搅拌30分钟；取本例(a)步骤制得的精馏化合物(IV)48g用80ml1，4-二氧六环稀释，在0～5℃下滴加，滴毕自然升温至室温，反应12小时，降温至10℃，加盐酸调PH值至3，有黄色沉淀析出，滤出析出物，用水洗至中性，加乙醇100ml加热溶解，0℃结晶，过滤，得白色粉状结晶4-(4-氯苯基)-环己烷基-1-甲酸(I)(22.9g，总收率26.1％，纯度98.6％)。
实施例4
a.4-(4-氯苯基)-环己烷基-乙酮(IV)的制备：
将装有搅拌和无水氯化钙干燥管的500ml三口烧瓶放入保温的装有冷却剂的容器中，加入210ml二硫化碳、三氯化铝(60g，0.44mol)，降温至-20℃；将乙酰氯(30g，0.38mol)和环己烯(30g，0.37mol)混合，降温至-20℃，装入到经过保温的滴加漏斗中，滴入三氯化铝中，3小时滴完。滴毕，同温保温1小时，静置30分钟，分去上层的二硫化碳，缓慢升温至10℃，滴加氯苯(50g，0.44mol)，逐渐升温至25～30℃，保持1小时，第二次加入氯苯(50g)，升温至40℃，保温反应12小时，将反应液缓缓加入到冰块(200g)和盐酸(50g)的混合物中，静置后分去水相，有机相分别用10％的盐酸70ml和5％的氢氧化钠溶液70ml各洗二次，再用100ml水洗涤二次，分去水相，有机相减压蒸馏，蒸尽有机溶剂，残余物通过40cm精馏柱135～142℃/3～5mmHg条件下收集馏分，得红棕色油状物4-(4-氯苯基)-环己烷基-乙酮(IV)(48.6g，含量98.1％，收率56％)。
b.4-(4-氯苯基)-环己烷基-1-甲酸(I)的制备
在装有搅拌装置的500ml三口烧瓶中投入12％氢氧化钠溶液7350ml，降温至0℃，慢慢通入氯气(36g，0.5mol)，加毕继续搅拌30分钟；取化合物(IV)的一半24.3g用40ml1，4-二氧六环稀释，在0～5℃下滴加，滴毕自然升温至室温，反应12小时，降温至10℃，加盐酸调PH值至3，有黄色沉淀析出，滤出析出物，用水洗至中性，加乙醇60ml加热溶解，0℃结晶，过滤，得白色粉状结晶4-(4-氯苯基)-环己烷基-1-甲酸(I)(11.5g，总收率26.5％，纯度98.9％)。
对比例1
4-(4-氯苯基)-环己烷基-1-甲酸(I)的制备
在装有搅拌装置的1000ml三口烧瓶中投入16％氢氧化钠溶液500ml，降温至0℃，慢慢加入溴素(130g，0.813mol)，加毕继续搅拌30分钟；取实施例4(a)制得的化合物(IV)的另一半24.3g用40ml1，4-二氧六环稀释，在0～5℃下滴加，滴毕自然升温至室温，反应12小时，降温至10℃，加盐酸调PH值至3，有黄色沉淀析出，滤出析出物，用水洗至中性，加乙醇60ml加热溶解，0℃结晶，过滤，得白色粉状结晶4-(4-氯苯基)-环己烷基-1-甲酸(I)(11.1g，总收率25.7％，纯度98.8％)。
该对比例中使用的是溴素(即现有方法所用原料)与本发明使用的氯气所生产出的产品的收率和纯度差不多。但生成等量的产品，需要氯气(70g，0.98mol)或溴素(130g，0.813mol)，使用的氯气的用量减少，从而可以减少生产成本。
Claims (1)
1.一种制备4-(4-氯苯基)-环己基-1-甲酸(I)的方法，
该方法按以下次序的几个步骤进行：
A.将环己烯和乙酰氯混合后降温至-15℃以下，再于-30℃～-15℃缓慢滴加到三氯化铝和二硫化碳的混合液中，进行酰化反应，滴加时间3～6个小时，制得4-氯-环己烷基乙酮；
B.抽去二硫化碳，缓慢升温，分两次滴加氯苯，先升温至10℃，滴加总量的1/2，控制体系逐渐升温至25℃～30℃并保持1小时后，再加入剩余的1/2氯苯，然后在40℃保温反应12小时，经酸解、洗涤、减压浓缩、精馏制得4-(4-氯苯基)-环己烷基-乙酮；
C.将4-(4-氯苯基)-环己烷基-乙酮用1，4-二氧六环稀释后，在0～5℃下加入到次氯酸钠溶液，进行去甲基氧化反应，所述的次氯酸钠溶液，是先配制10％～20％重量百分比的氢氧化钠溶液，再通入氯气，制得1％～5％重量百分比的次氯酸钠溶液，然后升温至常温，水解12小时，经酸析、水洗、乙醇结晶、过滤、精制，即得I。
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| 4-(4-氯苯基)环己醇及4-(4-氯苯基)环己酮的合成研究;王继华等;《精细化工中间体》;20070430;第37卷(第2期);第48-51页 * |
| 王继华等.4-(4-氯苯基)环己醇及4-(4-氯苯基)环己酮的合成研究.《精细化工中间体》.2007,第37卷(第2期),第48-51页. |
| 邢其毅等.α活泼氢的反应.《基础有机化学》.2005,(第三版),第541页. * |
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