CN101775005A - 盐酸卡屈沙星i型结晶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及盐酸卡屈沙星I型结晶及其制备方法和用途。该制备方法包括将任意晶型或无定型的盐酸卡屈沙星固体用常规使用的水作为结晶溶剂进行结晶以得到纯的卡屈沙星I型结晶。所述的盐酸卡屈沙星I型结晶具有良好的结晶形态，晶体颗粒均匀，流动性好，在常规储存条件下具备良好的化学稳定性，且无溶剂残留，可更好地用于各种药用剂型的制备以及更好地用于临床治疗。

Description

盐酸卡屈沙星I型结晶及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种氟喹诺酮类抗菌药物的结晶形态，特别是盐酸卡屈沙星的I型结晶体及其制备方法和用途。

背景技术

开发有效的抗菌剂是目前研发人员重点关注的技术，日本三共株式会社的专利申请CN1040977(该专利申请在其他国家的相应专利申请是US5073556A，EP610958B1)公开了一种4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物，该衍生物中的具体化合物卡屈沙星具有良好的抗革兰氏阳性和抗革兰氏阴性的抗菌活性。研究表明，第四代氟喹诺酮类抗菌药物盐酸卡屈沙星的抗甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌的活性是其他喹诺酮类抗菌药物的2～8倍，抗菌的活性大于托氟沙星、司帕沙星和左氧氟沙星。因此盐酸卡屈沙星是一种值得临床推广应用的药品。盐酸卡屈沙星的化学结构如下：

但在实际应用中发现盐酸卡屈沙星存在一些令人不满意的性质。由于盐酸卡屈沙星的化学结构本身同时具备酸性和碱性功能基团，产品的溶解性往往随着溶液的酸碱度的改变而改变，产品本身的结构也和析晶时溶液的酸碱度密切相关；快速冲析或利用调节酸度析出产品均不利于产品产生有规则的晶型结构，同时还具有其他缺陷，比如产物析晶较细，过滤难较，易结块，流动性差等，同时晶型研究也表明，快速冲析和酸析产品只能得到类似于无定型的固体，即使析出产品后搅拌较长的时间，在X-衍射谱上也只能看到不很典型的晶体吸收峰，表明产物夹杂着一定程度的无定型产物。在对盐酸卡屈沙星的进一步研究中发现，目前使用的盐酸卡屈沙星主要以无定形或其他方式存在，因此，改善盐酸卡屈沙星的各方面性质是很有必要的。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸卡屈沙星新的I型结晶及其制备方法。

盐酸卡屈沙星通常情况下为白色或类白色固体粉末，在水或甲醇中微溶，在乙醇、氯仿或丙酮中几乎不溶，为了得到理想的盐酸卡屈沙星结晶晶型，本发明人选用甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈以及它们的水溶液等多种溶剂作为结晶溶剂，并考察了不同的结晶条件，对所得到的盐酸卡屈沙星结晶产物进行了理化性质和实际应用效果的研究，在研究中意外地发现，盐酸卡屈沙星在常规的去离子水中结晶，得到一种具有单纯晶型和优良化学稳定性的晶型，以下可称其为I型结晶。通过水在一定的条件下进行结晶得到的结晶产物，研究结果是令人满意的，一方面，所得晶型具有良好的结晶形态，晶体颗粒均匀，流动性好；另一方面，稳定性考察结果表明，水中结晶所得晶型在常规储存条件下具备良好的化学稳定性。

上述的盐酸卡屈沙星I型结晶可以通过以下制备方法得到：

(1)将任意晶型或无定型的盐酸卡屈沙星溶解于适量的水中，放置析晶；

(2)过滤结晶并洗涤；于40℃减压干燥得盐酸卡屈沙星I型结晶。

本发明方法中可作为原料使用的盐酸卡屈沙星的形态种类没有特别限定，可以是任意晶型的结晶或无定型固体。

重结晶的方法没有特别限定，可以用通常的重结晶操作方法进行。例如，可以用原料盐酸卡屈沙星在水中加热溶解后慢慢冷却析晶，然后滤取所析出的结晶；为了使目的物高效率地结晶，也可以先用适量水加热溶解，然后蒸除部分水，冷却析晶；所滤取的结晶通常在减压条件下，在40℃的加热条件下进行减压干燥，就能得到水分含量符合药用要求的产品。

本发明得到如图1所示的一种常规储存条件下具有良好化学稳定性的卡屈沙星I型结晶。该晶型的盐酸卡屈沙星的X-射线粉末衍射图谱是使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约3.88(22.75)、7.24(12.20)、9.04(9.77)、9.42(9.38)、13.16(6.72)、13.68(6.47)、14.18(6.24)、17.16(5.16)、17.88(4.96)、18.50(4.79)、19.18(4.62)、20.18(4.40)、21.64(4.10)、22.90(3.88)、26.26(3.39)、28.68(3.11)和35.90(2.50)有特征峰。

本领域技术人员知晓，当确定了一种晶型后，技术人员可以寻找其他的方法来得到该产品，因此为了得到本发明的盐酸卡屈沙星I型结晶，可能还可通过不同的方法来实施。但在对盐酸卡屈沙星I型结晶研究中发现，当使用极性有机溶剂，或它们的混合物及其水溶液时虽然可以得到I型结晶，但是往往还伴随着其他形态的晶型。因此为了得到纯度较高的I型结晶，使用水作为结晶的溶剂是必要的。

试验表明，按照本发明制备的盐酸卡屈沙星I型结晶不含有任何的溶剂残留；产物晶型纯度高，化学稳定性良好，稳定性考察结果表明，所述的盐酸卡屈沙星I型结晶可在常温条件下保持2年以上晶型不改变，完全符合作为药物的稳定性要求。所述的盐酸卡屈沙星I型结晶适合大规模生产，产品质量可控，便于运输和储存。因而本发明的结晶可以较好地作为医药有效成分使用。

附图说明

图1是盐酸卡曲沙星I型结晶的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。

实验所用的测试仪器

X-射线衍射谱

仪器型号：D/Max-RA 日本RigakuX-射线粉末衍射仪

射线：单色Cu-Kα射线

扫描方式：θ/2θ，扫描范围：3-40O

电压：30KV 电流：50mA

实施例1

将盐酸卡屈沙星2.00g加入到水中(50ml)，加热回流溶解，过滤后缓慢冷却析晶，滤取析出的结晶。所得到的结晶在减压下于40℃干燥3小时，得到结晶1.17g，收率58.5％。所得样品含0.53％水份；该结晶样品的X-射线衍射谱图谱参见图1，为I型结晶。该结晶在约3.88(22.75)、7.24(12.20)、9.04(9.77)、9.42(9.38)、13.16(6.72)、13.68(6.47)、14.18(6.24)、17.16(5.16)、17.88(4.96)、18.50(4.79)、19.18(4.62)、20.18(4.40)、21.64(4.10)、22.90(3.88)、26.26(3.39)、28.68(3.11)和35.90(2.50)处有特征峰。盐酸卡屈沙星I型结晶产物的稳定性考察数据见表1。

实施例2

将盐酸卡屈沙星2.00g加入到水中(50ml)，加热回流溶解，过滤后减压浓缩约一半体积至析晶，缓慢冷却至室温，滤取析出的结晶。所得到的结晶在减压下于40℃干燥3小时，得到结晶1.72g，收率86.0％。所得样品含0.75％水份；该结晶样品的X-射线衍射谱图谱和图1类似，为I型结晶。

实施例3

将盐酸卡屈沙星10.0g加入到水中(250ml)，加热回流溶解，过滤后减压浓缩约一半体积，迅速冲析到无水乙醇中(800ml)，滤取析出的固体粉末。所得到的固体在减压下于40℃干燥5小时，得到产物8.9g，收率89.0％。所得样品含0.72％水份；从该结晶样品的X-射线衍射谱图谱可看出产物为无定型粉末。盐酸卡屈沙星无定型产物的稳定性考察数据见表1。

实施例4

将实施例1中所得的盐酸卡屈沙星I型结晶和实施例3中所得的盐酸卡屈沙星无定型产物分别敞口平摊放置，考察在光照(4500Lux)，加热(60℃)，高湿(RH90％)条件下样品的稳定性。考察取样时间为5天和10天，HPLC检测纯度见表1。

表1.盐酸卡屈沙星I型结晶和盐酸卡屈沙星无定型产物的稳定性比较

稳定性考察结果表明，盐酸卡屈沙星I型结晶在光照和高湿条件下的稳定性显著提高，加热条件下的稳定性也有显著的改善。

Claims (7)

1.一种盐酸卡屈沙星I型结晶，其特征在于使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度和晶面间距表示的X-射线粉末衍射图谱，所述结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约3.88(22.75)、7.24(12.20)、9.04(9.77)、9.42(9.38)、13.16(6.72)、13.68(6.47)、14.18(6.24)、17.16(5.16)、17.88(4.96)、18.50(4.79)、19.18(4.62)、20.18(4.40)、21.64(4.10)、22.90(3.88)、26.26(3.39)、28.68(3.11)和35.90(2.50)有特征峰。

2.一种制备如权利要求1所述的盐酸卡屈沙星I型结晶的方法，所述方法包括下述步骤：

(1)将任意晶型或无定型的盐酸卡屈沙星加热溶解于适量的水中，放置冷却析晶；

(2)过滤结晶并洗涤；于40℃减压干燥得盐酸卡屈沙星I型结晶。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于在步骤(I)中将任意晶型或无定型的盐酸卡屈沙星在适量水中加热溶解后慢慢冷却析晶。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于在步骤(I)中将任意晶型或无定型的盐酸卡屈沙星在适量水中加热溶解，然后蒸除部分水，冷却析晶。

5.根据权利要求1所述的盐酸卡屈沙星I型结晶在制备抗菌药物中的用途。

6.一种药物组合物，所述组合物含有如权利要求1所述的盐酸卡屈沙星I型结晶以及药学上可接受的载体。

7.如权利要求6所述的药物组合物在制备抗菌药物中的用途。

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