CN101768140B

CN101768140B - 马来酸桂哌齐特的制备方法

Info

Publication number: CN101768140B
Application number: CN201010046533A
Authority: CN
Inventors: 宁中伟; 徐三能; 强泽明
Original assignee: Anhui Jintaiyang Biochemical Medicine Co Ltd
Current assignee: Anhui Jintaiyang Biochemical Medicine Co Ltd
Priority date: 2010-01-13
Filing date: 2010-01-13
Publication date: 2012-09-05
Anticipated expiration: 2030-01-13
Also published as: CN101768140A

Abstract

本发明涉及一种马来酸桂哌齐特的制备方法：以(E)-3，4，5-三甲氧基肉桂酸为原料，以活化剂活化羧基后与化合物无水哌嗪反应制备得到(E)-3，4，5-三甲氧基肉桂酰基哌嗪，(E)-3，4，5-三甲氧基肉桂酰基哌嗪与氯乙酰基吡咯啶反应制备桂哌齐特游离碱，加马来酸后，成盐。氯乙酰基吡咯啶反应的制备采用无溶剂法。本发明由于采用无溶剂法制备氯乙酰基吡咯啶，避免使用毒性较大、沸点低的有机溶剂，安全性高，对环境友好，并大大简化了生产条件和过程。采用乙醇-丁酮混合溶剂体系结晶得到的是熔点为170～175℃的马来酸桂哌齐特晶体，熔点高，晶形稳定，适合工业化大规模生产。

Description

马来酸桂哌齐特的制备方法

【技术领域】

本发明属于医药化工技术领域，涉及马来酸桂哌齐特的一种制备方法，

【背景技术】

马来酸桂哌齐特的化学名为(E)-1-{4-[(3’、4’、5’-三甲氧基肉桂酰基)]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶顺丁烯二酸盐，分子式为：C₂₆H₃₅N₃O₉，英文名为Cinepazide Maleate，其结构式为：

马来酸桂哌齐特是一种末稍血管扩张剂。马来酸桂哌齐特通过阻滞细胞对腺苷重吸收及抑制腺苷脱氨酶活性，阻滞腺苷失活过程，延缓腺苷的代谢过程，从而提高病变局部内源性腺苷的浓度，增强内源性腺苷的生物学作用；具有弱钙离子阻滞作用，可拮抗钙离子超载，显著扩张血管，对冠状动脉、脑血管及外周血管有良好的解痉和扩张作用，使血管痉挛缓解，阻力下降，血流量增加；抑制血小板凝聚，减少氧自由基产生，减少中性粒细胞对血管内皮细胞的趋化作用，增加细胞的韧性和变形能力，并降低血液浓度，从而改替微循环灌注。

文献报道马来酸桂哌齐特的合成主要有以下三条路线：

专利文献(US3634411、ES447859、JP2180876A、CN1631877A、CN1876646A、CN1246310C公开的马来酸桂呱齐特的制备方法均采用四氢吡咯和氯乙酰氯制备得到氯乙酰吡咯啶，氯乙酰吡咯啶再与哌嗪或哌嗪单无机盐反应制备N-[(1四氢吡咯羰基)甲基〕哌嗪；N-[(1-四氢吡咯羰基)甲基〕哌嗪与(E)-3，4，5三甲氧基肉桂酰氯或(E)-3，4，5三甲氧基肉桂酰叠氮反应制备桂哌齐特游离碱；所得桂哌齐特游离碱与马来酸成盐后得到马来酸桂哌齐特.

其合成路线如下：

专利文献CN101362738A公开了另一种马来酸桂哌齐特新的制备方法。该方法的特征在于：由哌嗪或六水哌嗪在含有醇类的有机溶剂中和等当量的无机酸反应制得哌嗪单无机酸盐，该无机酸盐在乙醇溶剂中与由(E)-3，4，5-三甲氧基肉桂酸和氯化亚砜反应得到的(E)-3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反应制备(E)-N-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪：(E)-N-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪再和氯乙酰吡咯啶在酯类(如乙酸乙酯)、卤代烃(如二氯甲烷)或极性非质子溶剂(如DMF)中反应制备桂哌齐特游离碱；最后直接在乙醇或丙酮溶液中与马来酸成盐，并经乙醇、丙酮或95％乙醇重结晶后制得熔点为172~175℃马来酸桂哌齐特。该路线需先制备哌嗪单无机酸盐，再和(E)-3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反应制备(E)-N-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪，步骤略显冗长，且收率较低。

其合成路线如下：

日本专利JP61225177首次公开了第三条合成路线：将N-[(1-四氢吡咯羰基)甲基〕哌嗪与氯乙酰氯成酰胺后，再与三苯基磷反应制得膦叶立德，膦叶立德再与3，4，5-三甲氧基苯甲醛发生wittig反应得桂哌齐特游离碱。其合成路线如下：

综上所述，合成路线一和合成路线二都采用了(E)-3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯作为关键中间体，由于合成该中间体需用到大量的氯化亚砜，对设备要求比较高，环境也不友好；且(E)-3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯易水解、稳定性差，不适合长期保存，一定程度上限制了其工业化应用。其中，合成路线一是公开报道最多的路线，比较成熟，但在制备N-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的后处理过程中运用了多次真空减压蒸馏或水蒸气蒸馏，由于哌嗪在蒸馏操作过程中极易结晶，从而堵塞冷凝管，大量生产时危险性较高，给实际操作带来困难；而且均在回流条件下反应，导致双取代哌嗪副产物较多，使得产品不易纯化。合成路线三不足之处是化合物N-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪与氯乙酰氯反应所得的酰胺极不稳定，后处理时易分解。

【发明内容】

本发明的目的是改进马来酸桂哌齐特的生产反应条件，提供一种全新的马来酸桂哌齐特制备方法，使用低毒，安全性好的溶剂，并大大简化了生产条件和过程。

本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：

1.合成氯乙酰基吡咯啶

将四氢吡咯滴加至氯乙酰氯溶液中，控制滴加速度和滴加时的温度(控制在-10～10℃范围内)，滴加完毕后继续搅拌并自然升温至室温(25℃)搅拌2小时，再加入重量比为1∶3-1∶5的乙酸乙酯/石油醚混合溶液，析出四氢吡咯盐酸盐，过滤回收四氢吡咯盐酸盐，碱化后得到四氢吡咯(可重复使用)；将所述滤液蒸干，室温固化，得到氯乙酰基吡咯啶。已知技术在制备氯乙酰基吡咯啶时采用的都是溶剂法，所使用的醚、二氯甲烷、三氯甲烷等溶剂都是毒性较大、沸点低的有机溶剂，不利于工业化生产。

2.合成(E)-3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪

以(E)-3，4，5-三甲氧基肉桂酸为原料，在极性非质子溶剂中经活化剂活化羧基后，与化合物无水哌嗪反应制备得到(E)-3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪；反应结束后，减压回收溶剂，加入酸水提取，乙酸乙酯萃取除去双取代物双(E)-3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪，酸水层碱化，乙酸乙酯萃取，水洗，有机相浓缩，得到(E)-3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪白色固体。

所述活化剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、甲基磺酰氯(MsCl)、N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)和羰基二咪唑(CDI)等，所用极性非质子溶剂为二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二甲亚砜，优先选用二甲基甲酰胺。

3.合成马来酸桂哌齐特：

将(E)-3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪溶于溶剂中，加入碱，与氯乙酰基吡咯啶反应，得到桂哌齐特游离碱，将该游离碱加到无水乙醇中，加热熔解后，加到马来酸在无水乙醇溶液中，搅拌均匀后，室温静置，慢慢析出白色固体，过滤后干燥，得白色固体，最后用无水乙醇-丁酮重结晶，得到稳定的马来酸桂哌齐特结晶。

所述溶剂可以选自二氯甲烷，氯仿，二甲基甲酰胺，乙醇，甲苯，丙酮中任一种。

所述碱可以使用无机碱氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾或有机碱如三乙胺中任一种。

本发明的合成路线如下：

本发明的优点在于：由于采用无溶剂法制备氯乙酰基吡咯啶，避免使用毒性较大、沸点低的有机溶剂，安全性高，对环境友好，并大大简化了生产条件和过程。以(E)-3，4，5-三甲氧基肉桂酸为原料，在极性非质子溶剂中经活化剂活化羧基后，与化合物无水哌嗪反应制备得到(E)-3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪，避免了(E)-3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯作为关键中间体，在(E)-3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的合成中需用到大量的氯化亚砜，对设备要求比较高，环境也不友好；且(E)-3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯易水解、稳定性差，不适合长期保存，一定程度上限制了其工业化应用。采用乙醇-丁酮混合溶剂体系结晶得到的是熔点为170～175℃的马来酸桂哌齐特晶体，熔点高，晶形稳定，适合工业化大规模生产。

【具体实施方式】

下面的实施例是对本发明的进一步详细描述。

实施例一

1.无溶剂法合成氯乙酰基吡咯啶：

将四氢吡咯142克(2mol)在搅拌下滴加到氯乙酰氯溶液113克(1mol)中，控制滴加速度和滴加时的温度(控制在-10～10℃范围内)，滴加完毕后继续搅拌并自然升温至室温(25℃)搅拌2小时；向反应体系中加入重量比为的1∶3乙酸乙酯/石油醚混合溶液，析出四氢吡咯盐酸盐，过滤回收四氢吡咯盐酸盐，碱化后得到四氢吡咯，重复使用，滤液蒸干，室温固化，得到氯乙酰基吡咯啶121克.熔点42-45℃

2.合成(E)-3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪：

(E)-3，4，5-三甲氧基肉桂酸120克(0.5mol)、三乙胺101克(10mol)、300mL二甲基甲酰胺于一10℃下搅拌溶解，缓慢滴加55克(0.5mol)氯甲酸乙酯的50mL二甲基甲酰胺溶液，室温反应1h(TLC跟踪反应进程，甲醇为展开剂)后再缓慢滴加到43克(0.5mol)无水哌嗪的100mL二甲基甲酰胺溶液，保温反应3h(TLC跟踪反应进程，甲醇为展开剂)。反应完毕，减压回收溶剂，加入200mL6％盐酸水溶液，乙酸乙酯300mL萃取两次，酸水层用20％氢氧化钠调pH值8-9，乙酸乙酯300mL萃取两次，合并乙酸乙酯层，100水洗mL，无水硫酸镁干燥，浓缩，得白色固体107克，熔点127-130℃，收率72％。

3.合成马来酸桂哌齐特晶体：

将(E))3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪71克(0.2mol)，氯乙酰基吡咯啶30克(0.2mol)，和碳酸钠45克加入到300ml乙醇中，加热回流3小时，回收溶剂，加入200ml乙酸乙酯，用水洗涤3次，干燥，浓缩，放冷后析出白色固体64克。将桂哌齐特游离碱44克加到无水乙醇400ml中，加热熔解后，加到马来酸14克在无水乙醇50ml溶液中，搅拌均匀后，室温静置，慢慢析出白色固体，过滤后干燥，得白色固体51克，用无水乙醇-丁酮重结晶，得白色结晶48克，熔点172-174℃。

实施例二

1.无溶剂法合成氯乙酰基吡咯啶：

2.合成(E)-3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪：

(E)-3，4，5-三甲氧基肉桂酸120克(0.5mol)、三乙胺101克(10mol)、300mL四氢呋喃于-10℃下搅拌溶解，缓慢滴加58克(0.5mol)甲磺酰氯的50mL四氢呋喃溶液，室温反应1h(TLC跟踪反应进程，甲醇为展开剂)后再缓慢滴加到43克(0.5mol)无水哌嗪的100mL四氢呋喃溶液，保温反应3h(TLC跟踪反应进程，甲醇为展开剂)。反应完毕，减压回收溶剂，加入200mL6％盐酸水溶液，乙酸乙酯300mL萃取两次，酸水层用20％氢氧化钠调pH值8-9，乙酸乙酯300mL萃取两次，合并乙酸乙酯层，100水洗mL，无水硫酸镁干燥，浓缩，得白色固体107克，熔点127-130℃，收率72％。

3.合成马来酸桂哌齐特晶体：

将(E))3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪71克(0.2mol)，氯乙酰基吡咯啶30克(0.2mol)，和三乙胺21克加入到300ml丙酮中，加热回流3小时，回收溶剂，加入200ml乙酸乙酯，用水洗涤3次，干燥，浓缩，放冷后析出白色固体62克。将桂哌齐特游离碱44克加到无水乙醇400ml中，加热熔解后，加到马来酸14克在无水乙醇50ml溶液中，搅拌均匀后，室温静置，慢慢析出白色固体，过滤后干燥，得白色固体53克，用无水乙醇-丁酮重结晶，得白色结晶50克，熔点172-174℃。

实施例三

1.无溶剂法合成氯乙酰基吡咯啶：

2.合成(E)-3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪：

(E)-3，4，5-三甲氧基肉桂酸120克(0.5mol)300mL二甲基甲酰胺于一10℃下搅拌溶解，加入104克(0.5mol)N，N-二环己基碳二亚胺，室温搅拌反应1h(TLC跟踪反应进程甲醇为展开剂)后再缓慢滴加到43克(0.5mol)无水哌嗪的100mL二甲基甲酰胺溶液，保温反应3h(TLC跟踪反应进程，甲醇为展开剂)。反应完毕，减压回收溶剂，加入200mL6％盐酸水溶液，乙酸乙酯300mL萃取两次，酸水层用20％氢氧化钠调pH值8-9，乙酸乙酯300mL萃取两次，合并乙酸乙酯层，100水洗mL，无水硫酸镁干燥，浓缩，得白色固体110克，熔点127-130℃。

3.合成马来酸桂哌齐特晶体：

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims

1.马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

a.合成氯乙酰基吡咯啶：

将四氢吡咯滴加至氯乙酰氯溶液中，控制滴加速度和滴加时的温度，控制在-10～10℃范围内，滴加完毕后继续搅拌并自然升温至室温25℃搅拌2小时，再加入重量比为1∶3的乙酸乙酯/石油醚混合溶液，析出四氢吡咯盐酸盐，过滤回收四氢吡咯盐酸盐，碱化后得到四氢吡咯；将所述滤液蒸干，室温固化，得到氯乙酰基吡咯啶；

b.合成(E)-3，4，5一三甲氧基肉桂酰哌嗪：

以(E)-3，4，5一三甲氧基肉桂酸为原料，在极性非质子溶剂中经活化剂活化羧基后，与化合物无水哌嗪反应制备得到(E)-3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪；待反应结束后，减压回收溶剂，加入酸水，乙酸乙酯萃取，酸水层碱化，乙酸乙酯萃取，水洗，分取有机层，浓缩，得到(E)-3，4，5一三甲氧基肉桂酰哌嗪；

c.合成马来酸桂哌齐特结晶：

将所述(E)-3，4，5一三甲氧基肉桂酰哌嗪溶于溶剂中，加入碱，与所述氯乙酰基吡咯啶反应，得到桂哌齐特游离碱，将该游离碱加到无水乙醇中，加热溶解后，在所述无水乙醇溶液中加入马来酸，搅拌均匀后，室温静置，慢慢析出白色固体，过滤后干燥，得到白色固体，最后用无水乙醇-丁酮重结晶，得到稳定的马来酸桂哌齐特结晶。

2.根据权利要求1所述的马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于：所述的活化剂选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、甲基磺酰氯、N，N一二环己基碳二亚胺和羰基二咪唑中的一种。

3.根据权利要求1所述的马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于：所述极性非质子溶剂为二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二甲亚砜。

4.根据权利要求3所述的马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于：所述极性非质子溶剂为二甲基甲酰胺。

5.根据权利要求1所述的马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于：所述哌嗪为无水哌嗪。

6.根据权利要求1所述的马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于：所述步骤a中，所述氯乙酰基吡咯啶的分离方法是在反应后加入一定量的乙酸乙酯-石油醚混合溶剂，滤去四氢吡咯盐酸盐，滤液回收溶剂，室温放置固化。

7.根据权利要求1所述的马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于：所述四氢吡咯盐酸盐可重复使用。