CN101759720A - 一种开环核苷膦化物类化合物或其药用盐、其制备方法、应用、中间体及含其的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式(I)所示的开环核苷膦化物类化合物或其药用盐，及其制备方法和应用、其中间体以及含其的药物组合物。本发明的开环核苷嘧啶膦化物类化合物本身无细胞毒性，抗肿瘤、抗病毒活性高，且具有较好的选择性；且其制备方法成本低、产物收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物或其药用盐及其制备方法和应用、其中间体以及含其的药物组合物，具体的涉及一种开环核苷膦化物类化合物或其药用盐及其制备方法和应用、其中间体以及含其的药物组合物。
背景技术
5-氟尿嘧啶自从1957年被合成以来，因其较好的选择性及较低的不良反应而广泛用于多种肿瘤的治疗。然而，5-氟尿嘧啶大部分是静脉注射剂，为方便患者使用而开发了适合口服的前药5′-脱氧-5-氟尿苷。但是口服5′-脱氧-5-氟尿苷具有一定的肠毒性。
5-氟尿嘧啶的前体物替加氟与尿嘧啶结合形成UFT，再与口服的甲酰四氢叶酸钙合用(UFT/LV)，不但抗癌活性高，而且毒性较小。替加氟和其类似的卡莫氟均是具有代表性的5-氟尿嘧啶前体药物，但临床上使用还是存在诸多缺点：如口服不规则，个体差异大；毒副作用大，可引起骨髓抑制及出血性肠炎；脂溶性较低，药物对组织细胞内浸透性差等，因而对临床疗效有一定影响。药物消除的非线形性，又使得病人自身及病人之间会出现明显差异，从而限制了这类5-氟尿嘧啶前药的进一步应用。
另一个较好的口服抗肿瘤药物是卡培他滨(capecitabine)。卡培他滨属于5-氟尿嘧啶的前药，为肿瘤细胞选择性的氟尿嘧啶类氨基甲酸酯前体药物，能使肿瘤细胞保持较高的5-氟尿嘧啶水平，且毒性较低，有效剂量范围广。口服给药后，卡培他滨在胃肠道内以原形药物被吸收，随后在肝脏和肿瘤细胞内经过多种酶促反应，最终在肿瘤细胞内经胸苷磷酸化酶(dThdPase)转化为氟尿嘧啶核苷酸，后者具有细胞毒性。因胃肠道内无氟尿嘧啶释放，从而减少了典型的氟尿嘧啶诱导的胃肠道毒性反应。同时，由于肿瘤组织中存在较高的胸苷磷酸化酶，理论上能在肿瘤组织中选择性地释放氟尿嘧啶。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种与以往5-氟尿嘧啶的前药完全不同的开环核苷膦化物类化合物及其制备方法和应用、其中间体以及含其的药物组合物。本发明的开环核苷嘧啶膦化物类化合物本身无细胞毒性，抗肿瘤、抗病毒活性高，且具有较好的选择性；且其制备方法成本低、产品收率高。
本发明涉及一种如式(I)所示的开环核苷膦化物类化合物或其药用盐，
其中，R为单取代或双取代的氨基
R1和R2独自的为氢、含1-6个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、或者取代或未取代的低级芳烷基，但不同时为氢；
或者，R为烷氧基或烷硫基，结构为-XR3，X为O或S，R3为氢、含1-6个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、或者取代或未取代的低级芳烷基；
或者，R为取代的亚胺基
其中R4和R5独自的为氢或者连接两个低级烷基的氨基，但不同时为氢，或者R4和R5成环为N-取代的吡咯烷或N-取代的哌啶；其中N-取代的吡咯烷或N-取代的哌啶为N-上连接着含1-3个碳原子的直链烷基的吡咯烷或哌啶；
或者，R为取代的氨基甲酸酯，结构为
R6为含1-6个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、或者取代或未取代的低级芳烷基；
其中，所述的低级烷基是含1-6个碳原子的直链或支链烷基；所述的取代或未取代的芳基指的是取代或未取代的含至少一个芳环的单环或双环基团；所述的低级芳烷基为连接有C6-C12芳基的低级烷基。
本发明中，所述的取代的C6-C12芳基中的取代较佳的为芳基上的氢被下述取代基中的一种或多种取代：卤素、硝基和C1-C3烷氧基，优选卤素和/或硝基；
所述的取代的低级芳烷基中的取代较佳的为芳基上的氢被下述取代基中的一种或多种取代：卤素、硝基和C1-C3烷氧基，优选卤素和/或硝基。
本发明中，较佳的，在式(I)中：
当R为单取代或双取代的氨基
时，R1和R2独自的为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、-CH(C2H5)2、烯丙基、苯基、苄基或对甲氧苯基，但不同时为氢；
当R为-XR3，X为O或S时，R3为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或苯基；
当R为取代的亚胺基
时，R4和R5独自的为氢、二甲基取代的氨基、二乙基取代的氨基、二丙基取代的氨基或二丁基取代的氨基，但不同时为氢；或者R4和R5成环使R为
当R为取代的氨基甲酸酯
时，R6为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、苄基或苯基。
本发明进一步涉及上述的化合物(I)的制备方法，其包含下列步骤：
当化合物(I)中的R为单取代或双取代的氨基时，将化合物(J)与单取代或双取代的胺HNR1R2反应，即可；
其中，R1和R2的定义均同前所述；
当化合物(I)中的R为烷氧基或烷硫基-XR3时，将化合物(J)与醇或硫醇HXR3反应，或者与硫代乙酸反应，即可；
其中，所述的R3和X的定义同前所述；
当化合物(I)中的R为取代的亚胺基
时，将化合物(N)与缩醛反应，即可；
其中，所述的R4和R5的定义均同前所述，缩醛为本领域此类反应常规的缩醛，优选二甲基缩醛
当化合物(I)中的R为取代的氧基甲酶酯时，将化合物(N)与卤甲酸酯
反应，即可；
其中，所述的R6的定义同前所述，Xa为卤素，优选Cl。
其中，当化合物(I)中的R为单取代或双取代的氨基
时，所述的反应的方法和条件均可为此类反应的常规方法和条件，优选的条件如下：所述的反应的溶剂较佳的为乙醚、苯、四氢呋喃、单卤烷烃、多卤烷烃、二氧六环和乙腈中的一种或多种，优选多卤烷烃和/或二氧六环；溶剂与化合物(J)的体积质量比较佳的为20～50ml/g；所述的胺HNR1R2的用量较佳的为化合物(J)摩尔量的5～20倍，更佳的为6～10倍；所述的反应的温度较佳的为10℃～50℃，更佳的为20℃～30℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2～5小时。
当化合物(I)中的R为烷氧基或烷硫基-XR3时，所述的反应的方法和条件均可为此类反应的常规方法和条件，优选的条件如下：所述的反应的溶剂较佳的选自乙醚、苯、四氢呋喃、单卤烷烃、多卤烷烃、二氧六环和乙腈中的一种或多种，优选多卤烷烃和/或二氧六环；溶剂与化合物(J)的体积质量比较佳的为10～50ml/g；所述的醇或硫醇HXR3、或者硫代乙酸的用量较佳的为化合物(J)摩尔量的5～200倍，更佳的为60～100倍；所述的反应的温度较佳的为10℃～50℃，更佳的为20℃～30℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2～5小时。
当化合物(I)中的R为取代的亚胺基
时，所述的反应的方法和条件均可为此类反应的常规方法和条件，优选的条件如下：所述的反应的溶剂较佳的选自1-4个碳原子的低级脂肪醇、1-4个碳原子的单卤烷烃、1-4个碳原子的多卤烷烃、低级脂肪醚、乙腈和二氧六环中的一种或多种，优选甲醇、乙醇和乙醚中的一种或多种；溶剂与化合物(N)的体积质量比较佳的为10～50ml/g所述的缩醛
的用量较佳的为化合物(N)摩尔量的1～20倍，更佳的为6～10倍；所述的反应的温度较佳的为10℃～50℃，更佳的为20℃～30℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2～10小时。
当化合物(I)中的R为取代的氨基甲酸酯
时，所述的反应的方法和条件均可为此类反应的常规方法和条件，优选的方法和条件如下：溶剂中，在缚酸剂的作用下，将化合物(N)与卤甲酸酯反应，即可；其中，所述的溶剂较佳的为单卤烷烃、多卤烷烃、芳烃、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或多种，优选二氯甲烷；溶剂与化合物(N)的体积质量比较佳的为10～50ml/g；所述的缚酸剂较佳的为吡啶、三乙胺、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种，优选吡啶；所述的缚酸剂的用量较佳的为化合物(N)摩尔量的1～10倍，更佳的为2～4倍；所述的卤甲酸酯的用量较佳的为化合物(N)摩尔量的1～5倍，更佳的为1.5～2倍；所述的反应的温度较佳的为10℃～50℃，更佳的为20℃～30℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2～10小时。
本发明中，所述的化合物(J)可由下列方法制得：将化合物(H)与化合物(S)1，2，4-三唑进行缩合反应，即可；
其中，所述的反应的方法和条件均可为此类反应的常规方法和条件，优选的方法和条件如下：溶剂中，在缩合剂和缚酸剂的作用下，将化合物(H)与化合物(S)1，2，4-三唑缩合，即可；其中，所述的溶剂较佳的为单卤烷烃、多卤烷烃和乙腈中的一种或多种；溶剂与化合物(H)的体积质量比较佳的为10～50ml/g；所述的缩合剂较佳的为三氯氧磷和/或三溴氧磷；所述的缩合剂的用量较佳的为化合物(H)摩尔量的2～10倍，更佳的为2～5倍；所述的缚酸剂较佳的为吡啶和/或三乙胺；所述的缚酸剂的用量较佳的为化合物(H)摩尔量的2～10倍，更佳的为2～4倍；所述的化合物(S)1，2，4-三唑的用量较佳的为化合物(H)摩尔量的2～10倍，更佳的为2～4倍；所述的反应的温度较佳的为0℃～30℃，更佳的为0℃～10℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2～10小时。
本发明中，所述的化合物(N)可由下列方法制得：将化合物(F)与化合物(M)5-氟胞嘧啶反应，即可；
其中，所述的反应的方法和条件均可为此类反应的常规方法和条件，优选的方法和条件如下：溶剂中，在缚酸剂的作用下，化合物(F)和化合物(M)5-氟胞嘧啶反应，即可；所述的溶剂较佳的为单卤烷烃、多卤烷烃、芳烃、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或多种，优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；溶剂与化合物(F)的体积质量比较佳的为10～100ml/g；所述的缚酸剂较佳的为1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(DBU)、吡啶、三乙胺、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种，优选DBU；所述的缚酸剂的用量较佳的为化合物(F)摩尔量的1.5～10倍，更佳的为1.5～3倍；所述的化合物(M)5-氟胞嘧啶的用量较佳的为化合物(F)摩尔量的0.5～3倍，更佳的为1～1.5倍；所述的反应的温度较佳的为50℃～120℃，更佳的为80℃～100℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为5～10小时。
本发明中，所述的化合物(H)可由下列方法制得：将化合物(F)与5-氟尿嘧啶(G)进行反应，即可；
其中，所述的反应的方法和条件均可为此类反应的常规方法和条件，优选的方法和条件如下：溶剂中，在缚酸剂的作用下，将化合物(F)与5-氟尿嘧啶(G)进行反应，即可；其中，所述的溶剂较佳的为单卤烷烃、多卤烷烃、芳烃、乙腈和DMF中的一种或多种，优选DMF；溶剂与化合物(F)的体积质量比较佳的为10～100ml/g；所述的缚酸剂较佳的为DBU、吡啶、三乙胺、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种，优选DBU；缚酸剂的用量较佳的为化合物(F)摩尔量的1～10倍，更佳的为1.5～3倍；所述的化合物(G)的用量较佳的为化合物(F)摩尔量的0.5～3倍，更佳的为1～1.5倍；所述的反应的温度较佳的为50℃～120℃，更佳的为80℃～100℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为5～10小时。
本发明中，所述的化合物(F)可由已知的方法制得，参考文献为Ji-Quan W，et al.Bioorganic & Medicinal Chemistry，13(2)，549～556，2004，反应路线如下：
本发明还涉及一种制备化合物(I)的中间体化合物(J)。
本发明还涉及一种制备化合物(I)的中间体化合物(N)。
本发明还涉及一种制备化合物(I)的中间体化合物(H)。
本发明进一步涉及上述化合物(I)或其药用盐在制备抗肿瘤药物或抗病毒药物中的应用。
所述的肿瘤可以是食道、胃、肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑或中枢神经系统等部位发生的癌，或者甲状腺癌、白血病、何杰金氏病、淋巴瘤或骨髓瘤等。
本发明的某些化合物可按照常规方法制备为药用盐的形式。包括其无机酸盐和有机酸盐：无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸和硝酸等中的一种或多种，有机酸包括(但不限于)乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸和草酸等等中的一种或多种。
本发明进一步涉及含上述化合物(I)或其药用盐的药物组合物。
本发明化合物的药理活性使其可以用于制备抗肿瘤药物或抗病毒药物，因此本发明的化合物可与药学上各种常用添加剂(如稀释剂和赋形剂等)制成药物组合物。根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明教溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。如果需要的话，还可以用通常的涂渍材料使片剂作为糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋性剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄著胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液和悬浮液消毒，并最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。根据需要，在治疗精神分裂症期间，也可加入着色剂、防腐剂、香料、调味剂、香化剂和其它药物等。
本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐在药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比1～70％，较佳的为质量百分比1～30％。
本发明中，所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂和胶囊是口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射，如有必要可以单纯用针剂进行肌肉、皮内、皮下或腹内注射；栓剂为给药到直肠。
本发明中，可以根据服药方法、病人年龄、性别和其它条件以及症状适当地选择用药剂量。通常的给药剂量可为：约0.1～300mg药物活性成分/kg体重/天。一般来说，每个给药单位剂型可含1～200mg的药物活性成分。
除特殊说明外，本发明涉及的原料和试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明的开环核苷嘧啶膦化物类化合物是一种全新的抗肿瘤的5-氟尿嘧啶前药，其本身无细胞毒性，该类化合物可以避免5′-脱氧-5-氟尿苷的肠毒性，且具有较好的治疗选择性。
(2)本发明的开环核苷嘧啶膦化物类化合物在体内具有较高的抗肿瘤活性。
(3)本发明的开环核苷嘧啶膦化物类化合物还具有较高的抗病毒活性。
(4)本发明的开环核苷嘧啶膦化物类化合物的制备方法成本低、收率高。
综上，本发明的化合物是一种很有应用前景的可用于制备抗肿瘤及抗病毒新药的化合物。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
以下表1～表4即为各实施例制得的化合物(I)的具体结构。
表1
表2
表3
表4
实施例1制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-甲基胞嘧啶(化合物1)
A、1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-尿嘧啶(化合物H)
参照文献方法(Ji-Quan W，et al.Bioorganic & Medicinal Chemistry，13(2)，549～556，2004)得到关键中间体[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基碘(化合物F)。将1.46g(11.2mmol)5-氟尿嘧啶溶于30mL DMF中，加入1.77ml(12.11mmol)的DBU于80℃反应1h。然后加入4g(9.3mmol)[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基碘，100℃搅拌5h。蒸除有机溶剂，残渣溶于100mL二氯甲烷中，有机相用50mL饱和Na2CO3水溶液和50mL饱和盐水洗。有机相干燥(Na2SO4)，过滤，蒸干后用硅胶柱纯化，展开剂：氯仿∶甲醇＝10∶0.4得白色固体2g，收率：50％，mp118～120℃。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.84～3.86(2H，m，N-CH 2 CH2-O)，3.87～3.91(2H，m，N-CH2 CH 2 -O)，3.97(2H，s，O-CH 2 P-)，4.20～4.22(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，7.33(1H，d，6-H)，8.94(1H，br，NH)。
B、1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-4-(1，2，4-三唑-1-基)-嘧啶-2-(1H)-酮(化合物J)
取6.4g(93mmol)1，2，4-三唑加入150ml无水乙腈中，冰浴冷却至5℃以下，搅拌滴加2.0ml(21mmol)三氯氧磷和15ml(0.108mol)三乙胺，然后再搅拌30min。撤掉冰浴，加入3.1g(7.3mmol)1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-尿嘧啶，20℃搅拌2h。溶液倾入120ml的5％碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷75ml×2萃取。回收有机溶剂，残渣不经纯化直接用于下一步反应。
C、1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-甲基胞嘧啶(化合物1)
取4.8g(10mmol)1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-4-(1，2，4-三唑-1-基)-嘧啶-2-(1H)-酮加入到10ml甲胺水溶液(50mmol)和30ml二氧六环的混合液中，室温25℃搅拌1h，蒸干。残渣经硅胶柱纯化，得白色固体2g，收率：45％，熔点98～100℃。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.50(3H，s，NHCH3)，3.64～3.67(2H，m，N-CH 2 CH2-O)，3.77～3.81(2H，m，N-CH2 CH 2 -O)，3.99(2H，s，O-CH 2 P-)，4.25～4.27(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，7.35(1H，d，6-H)，8.95(1H，br，NH)。
实施例2制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-乙基胞嘧啶(化合物2)
取4.8g(10mmol)1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-4-(1，2，4-三唑-1-基)-嘧啶-2-(1H)-酮加入到5ml乙胺和30ml二氧六环的混合液中，室温搅拌1h，蒸干。残渣溶于50ml二氯甲烷中，有机相用50ml饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤，蒸干，残渣经硅胶柱纯化，得白色固体2.3g，收率：50％，熔点102～104℃。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.10(3H，t，N-CH2 CH 3 )，3.00～3.10(2H，m，N-CH 2 CH3)，3.66～3.69(2H，m，N-CH 2 CH2-O)，3.77～3.80(2H，m，N-CH 2 CH2-O)，4.01(2H，s，O-CH 2 P-)，4.20～4.23(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，7.34(1H，d，6-H)，8.90(1H，br，NH)。
实施例3制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-丙基胞嘧啶(化合物3)
按照实施2的描述方法，以丙胺代替乙胺，得白色固体化合物3，收率：45％。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.90(3H，t，N-CH2CH2 CH 3 )，1.40～1.45(2H，m，N-CH2 CH 2 CH3)，3.00～3.08(2H，m，N-CH 2 CH2CH3)，3.44～3.47(2H，m，N-CH 2 CH2-O)，3.67～3.70(2H，m，N-CH2 CH 2 -O)，3.89(2H，s，O-CH 2 P-)，4.20～4.22(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，7.25(1H，d，6-H)，8.90(1H，br，NH)。
实施例4制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-丁基胞嘧啶(化合物4)
按照实施2的描述方法，以丁胺代替乙胺，得白色粘稠状的1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-丁基胞嘧啶，收率：40％。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.87(3H，t，N-CH2CH2 CH 2 CH 3 )，1.27～1.32(2H，m，N-CH2CH2 CH 2 CH3)，1.45～1.50(2H，m，N-CH2 CH 2 CH2CH3)，3.30～3.35(2H，m，N-CH 2 CH2CH2CH3)，3.34～3.37(2H，m，N-CH 2 CH2-O)，3.47～3.51(2H，m，N-CH2 CH 2 -O)，3.79(2H，s，O-CH 2 P-)，4.15～4.17(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，7.15(1H，d，6-H)，8.85(1H，br，NH)。
实施例5制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-异丙基胞嘧啶(化合物5)
按照实施2的描述方法，以异丙胺代替乙胺，得白色固体1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-异丙基胞嘧啶，收率：50％。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.07～1.27(6H，m，N-CH(CH 3 ) 2 )，3.33～3.40(1H，m，N-CH(CH3)2)，3.74～3.76(2H，m，N-CH 2 CH2-O)，3.85～3.88(2H，m，N-CH2 CH 2 -O)，3.90(2H，s，O-CH 2 P-)，4.20～4.22(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，7.23(1H，d，6-H)，8.94(1H，br，NH)。
实施例6制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-异戊基胞嘧啶(化合物6)
按照实施2的描述方法，以异戊胺代替乙胺，得白色液体1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-异戊基胞嘧啶，收率：30％。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.86～0.89(6H，m，N-CH(CH2 CH 3 )2)，1.13～1.16(4H，m，N-CH(CH 2 CH3)2)，3.43～3.46(1H，m，N-CH(CH2CH3)2)，3.64～3.66(2H，m，N-CH 2 CH2-O)，3.80～3.83(2H，m，N-CH2 CH 2 -O)，3.92(2H，s，O-CH 2 P-)，4.20～4.22(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，7.28(1H，d，6-H)，8.94(1H，br，NH)。
实施例7制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-烯丙基胞嘧啶(化合物7)
按照实施2的描述方法，以烯丙胺代替乙胺，得白色固体1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-烯丙基胞嘧啶，收率：55％。熔点140～143℃。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.44～3.46(2H，m，N-CH 2 CH2-O)，3.70～3.73(2H，m，N-CH2 CH 2 -O)，3.80(2H，s，O-CH 2 P-)，3.90～3.95(2H，m，N-CH 2 CH＝CH2)，4.18～4.20(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，4.96～5.19(2H，m，N-CH2CH＝CH 2 )，5.83～5.93(1H，m，N-CH2 CH＝CH2)，7.69(1H，d，6-H)，8.05(1H，s，NH)。
实施例8制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-苯基胞嘧啶(化合物8)
按照实施2的描述方法，以苯胺代替乙胺，得黄色固体1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-苯基胞嘧啶，收率：25％。熔点110～112℃。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.54～3.56(2H，m，N-CH 2 CH2-O)，3.57～3.61(2H，m，N-CH2 CH 2 -O)，3.87(2H，s，O-CH 2 P-)，4.20～4.22(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，7.07～7.73(6H，m，6-H和Ar-H)，8.05(1H，s，NH)。
实施例9制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-苯甲基胞嘧啶(化合物9)
按照实施2的描述方法，以苯甲胺代替乙胺，得白色固体1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-苯甲基胞嘧啶，收率：45％。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.58～3.60(2H，m，N-CH 2 CH2-O)，3.62～3.65(2H，m，N-CH2 CH 2 -O)，3.87(2H，s，O-CH 2 P-)，4.20～4.22(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，4.54～4.55(2H，m，N-CH 2 Ph)，7.23～7.34(5H，m，Ar-H)，7.75(1H，d，6-H)，8.61(1H，s，NH)。
实施例10制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-对甲氧基苯基胞嘧啶(化合物10)
按照实施2的描述方法，以对甲氧苯胺代替乙胺，得黄棕色固体1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-对甲氧基苯基胞嘧啶，收率：20％。熔点113～115℃。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.56～3.58(2H，m，N-CH 2 CH2-O)，3.58～3.61(2H，m，N-CH2 CH 2 -O)，3.74(3H，s，OCH3)，3.87(2H，s，O-CH 2 P-)，4.24～4.26(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，6.91～7.55(4H，m，Ar-H)，7.76(1H，d，6-H)，8.51(1H，t，NH)。
实施例11制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4，N4-二甲基胞嘧啶(化合物11)
按照实施2的描述方法，以二甲胺代替乙胺，得白色固体1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4，N4-二甲基胞嘧啶，收率：60％。熔点140～143℃。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.06(6H，s，N-(CH3)2)，3.66～3.69(2H，m，N-CH 2 CH2-O)，3.77～3.81(2H，m，N-CH2 CH 2 -O)，3.99(2H，s，O-CH 2 P-)，4.25～4.27(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，7.69(1H，d，6-H)，8.02(1H，s，NH)。
实施例12制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4，N4-二乙基胞嘧啶(化合物12)
按照实施2的描述方法，以二乙胺代替乙胺，得白色固体1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4，N4-二乙基胞嘧啶，收率：50％。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.16(6H，t，N-(CH2 CH 3 )2)，3.00～3.03(4H，m，N-(CH 2 CH3)2)，3.76～3.79(2H，m，N-CH 2 CH2-O)，3.87～3.89(2H，m，N-CH2 CH 2 -O)，4.09(2H，s，O-CH 2 P-)，4.25～4.27(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，7.69(1H，d，6-H)，7.95(1H，s，NH)。
实施例13制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(甲氧基)-5-氟-嘧啶-2-(1H)-酮(化合物13)
取4.8g(10mmol)1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-4-(1，2，4-三唑-1-基)-嘧啶-2-(1H)-酮(化合物J)加入到50ml无水甲醇(1.23mol)和5ml无水三乙胺的混合液中，回流30min，蒸干，残渣溶于100ml二氯甲烷中，用100ml水洗涤。分出有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，有机溶剂蒸干。经硅胶柱纯化，得白色固体2.3g，收率：51％，熔点160～162℃。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.75～3.77(2H，m，N-CH2 CH 2 -O)，3.87～3.89(5H，m，N-CH2 CH 2 -O and 4-OCH3)，4.06(2H，s，O-CH 2 P-)，4.25～4.27(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，8.03(1H，d，6-H)。
实施例14制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(乙氧基)-5-氟-嘧啶-2-(1H)-酮(化合物14)
按照实施13的描述方法，以无水乙醇代替无水甲醇，得白色固体1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(乙氧基)-5-氟-嘧啶-2-(1H)-酮，收率：40％。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25(3H，t，4-OCH2 CH 3 )，3.72～3.75(2H，m，N-CH 2 CH2-O)，3.87～3.92(4H，m，N-CH2CH2-Oand 4-OCH 2 CH3)，4.08(2H，s，O-CH 2 P-)，4.28～4.29(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，8.03(1H，d，6-H)。
实施例15制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(丙氧基)-5-氟-嘧啶-2-(1H)-酮(化合物15)
按照实施13的描述方法，以丙醇代替无水甲醇，得白色固体1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(丙氧基)-5-氟-嘧啶-2-(1H)-酮，收率：35％。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.95(3H，t，4-OCH2CH2 CH 3 )，1.30～1.35(2H，m，4-OCH2 CH 2 CH3)，3.76～3.78(2H，m，N-CH 2 CH2-O)，3.88～3.91(4H，m，N-CH2 CH 2 -O and 4-OCH 2 CH2CH3)，4.07(2H，s，O-CH 2 P-)，4.26～4.28(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，8.00(1H，d，6-H)。
实施例16制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(丁氧基)-5-氟-嘧啶2-(1H)-酮(化合物16)
按照实施13的描述方法，以正丁醇代替无水甲醇，得白色固体1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(丁氧基)-5-氟-嘧啶-2-(1H)-酮，收率：36％。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H，t，4-OCH2CH2CH2 CH 3 )，1.29～1.35(2H，m，4-OCH2CH2 CH 2 CH3)，1.47～1.50(2H，m，4-OCH2 CH 2 CH2CH3)，3.75～3.77(2H，m，N-CH 2 CH2-O)，3.90～3.93(4H，m，N-CH2 CH 2 -Oand 4-OCH 2 CH2CH2CH3)，4.06(2H，s，O-CH 2 P-)，4.25～4.27(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，7.95(1H，d，6-H)。
实施例17制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(异丙氧基)-5-氟-嘧啶-2-(1H)-酮(化合物17)
按照实施13的描述方法，以异丙醇代替无水甲醇，得白色固体1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(异丙氧基)-5-氟-嘧啶-2-(1H)-酮，收率：31％。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.17～1.28(6H，m，4-OCH(CH 3 ) 2)，3.76～3.77(2H，m，N-CH 2 CH2-O)，3.90～3.93(3H，m，N-CH2 CH 2 -O and 4-OCH(CH3)2)，4.08(2H，s，O-CH 2 P-)，4.25～4.27(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，7.88(1H，d，6-H)。
实施例18制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(苯氧基)-5-氟-嘧啶-2-(1H)-酮(化合物18)
按照实施13的描述方法，以苯酚代替无水甲醇，以二氧六环作溶剂，得灰色固体1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(苯氧基)-5-氟-嘧啶-2-(1H)-酮，收率：25％。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：，3.74～3.76(2H，m，N-CH 2 CH2-O)，3.88～3.91(2H，m，N-CH2CH2-O)，4.08(2H，s，O-CH 2 P-)，4.27～4.29(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，7.27～7.73(6H，m，6-H和Ar-H)。
实施例19制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-硫代尿嘧啶(化合物19)
取4.8g(10mmol)1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-4-(1，2，4-三唑-1-基)-嘧啶-2-(1H)-酮(化合物J)悬浮于100ml乙睛中，搅拌下滴加5ml硫代乙酸(5.35g，70.39mmol)，室温(25℃)搅拌过夜。溶液用250ml二氯甲烷稀释后用250ml饱和碳酸氢钠溶液和250ml饱和食盐水洗。有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩。残渣加入50ml无水三乙胺，回流30min，蒸干。经硅胶柱纯化，得淡黄色固体2g，收率：45％，熔点180～182℃。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.80～3.82(2H，m，N-CH 2 CH2-O)，3.83～3.85(2H，m，N-CH[2 CH 2 -O)，3.93(2H，s，O-CH 2 P-)，4.20～4.22(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，7.90(1H，d，6-H)，8.94(1H，br，NH)。
实施例20制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(乙硫基)-5-氟-嘧啶-2-(1H)-酮(化合物20)
按照实施19的描述方法，以乙硫醇代替硫代乙酸得黄色固体1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(乙硫基)-5-氟-嘧啶-2-(1H)-酮，收率：56％。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.21(3H，t，4-SCH2 CH 3 )，2.91～2.94(2H，m，4-SCH 2 CH3)，3.80～3.83(2H，m，N-CH 2 CH2-O)，3.83～3.84(2H，m，N-CH2 CH 2 -O)，3.91(2H，s，O-CH 2 P-)，4.20～4.22(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，8.05(1H，d，6-H)。
实施例21制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(丙硫基)-5-氟-嘧啶-2-(1H)-酮(化合物21)
按照实施19的描述方法，以丙硫醇代替硫代乙酸得黄色固体1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(丙硫基)-5-氟-嘧啶-2-(1H)-酮，收率：45％。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.96(3H，t，4-SCH2CH2 CH 3 )，1.90～1.55(2H，m，4-SCH2 CH 2 CH3)，2.90～2.98(2H，m，4-SCH 2 CH2CH3)，3.70～3.73(2H，m，N-CH 2 CH2-O)，3.75～3.77(2H，m，N-CH2 CH 2 -O)，3.91(2H，s，O-CH 2 P-)，4.20～4.22(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，7.74(1H，d，6-H)。
实施例22制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(丁硫基)-5-氟-嘧啶-2-(1H)-酮(化合物22)
按照实施19的描述方法，以丁硫醇代替硫代乙酸得黄色固体1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(丁硫基)-5-氟-嘧啶-2-(1H)-酮，收率：40％。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.92(3H，t，4-SCH2CH2CH2 CH 3 )，1.28～1.32(2H，m，4-SCH2CH2CH2 CH 3 )，1.86～1.90(2H，m，4-SCH2 CH 2 CH2CH3)，2.88～2.92(2H，m，4-SCH 2 CH2CH2CH3)，3.78～3.80(2H，m，N-CH 2 CH2-O)，3.82～3.84(2H，m，N-CH2 CH 2 -O)，3.95(2H，s，O-CH 2 P-)，4.20～4.22(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，7.64(1H，d，6-H)。
实施例23制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(异丙硫基)-5-氟-嘧啶-2-(1H)-酮(化合物23)
按照实施19的描述方法，以异丙硫醇代替硫代乙酸得黄色固体1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(异丙硫基)-5-氟-嘧啶-2-(1H)-酮，收率30％。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.31～1.36(6H，m，4-SCH(CH 3 ) 2 )，2.90～2.92(1H，m，4-SCH(CH3)2)，3.80～3.82(2H，m，N-CH 2 CH2-O)，3.83～3.85(2H，m，N-CH2 CH 2 -O)，3.95(2H，s，O-CH 2 P-)，4.20～4.22(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，7.70(1H，d，6-H)。
实施例24制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(苯硫基)-5-氟-嘧啶-2-(1H)-酮(化合物24)
按照实施19的描述方法，以苯硫酚代替硫代乙酸得黄色固体1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(苯硫基)-5-氟-嘧啶-2-(1H)-酮，收率20％。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.72～3.74(2H，m，N-CH 2 CH2-O)，3.88～3.90(2H，m，N-CH2 CH 2 -O)，4.08(2H，s，O-CH 2 P-)，4.27～4.29(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，7.04～7.63(6H，m，6-H和Ar-H)。
实施例25制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-((二甲胺基)亚甲基)胞嘧啶(化合物25)
A.1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-胞嘧啶(化合物N)
将7.1g(55mmol)5-氟胞嘧啶悬浮于150mL DMF中，加入8.1mL(55.3mmol)的DBU于80℃反应1h。然后加入24g(55.8mmol)[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基碘，100℃搅拌5h。蒸除有机溶剂，残渣溶于300mL二氯甲烷中，有机相用100mL饱和Na2CO3水溶液和100mL饱和盐水洗。有机相干燥(Na2SO4)，过滤，蒸干后用硅胶柱纯化，展开剂：氯仿∶甲醇＝10∶1得白色固体14g，收率：58％，mp110～112℃。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.86～3.88(2H，t，N-CH 2 CH2-O)，3.95～3.96(4H，m，N-CH2 CH 2 -O andO-CH 2 P-)，4.38～4.45(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，7.42(1H，d，6-H)。
B.N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
将63g(0.5mol)脱水后新蒸的硫酸二甲酯加入36.5g(0.5mol)干燥的N，N-二甲基甲酰胺中。在搅拌下加热到75℃左右，此温度维持3小时，然后在冰盐水中冷却待用。将27g(0.5mol)甲醇钠悬浮于200ml的30～60℃的石油醚中，冰盐浴冷却下慢慢滴加前面制备的混合液，保持温度-5℃以下。滴加完毕，继续搅拌0.5小时，滤去固体。澄清液蒸馏，收集104～106℃馏分，得无色液体40g，收率：65％。
C.1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-((二甲胺基)亚甲基)胞嘧啶(化合物25)
430mg(1mmol)1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-胞嘧啶加入10ml甲醇，搅拌下慢慢滴加0.18ml(1.3mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。室温(25℃)搅拌2小时后，溶剂蒸干，残渣经硅胶柱纯化，得白色固体380mg，收率80％，熔点150～152℃。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.18和3.0(6H，2s，4-N＝CHN(CH 3 ) 2 )，3.85～3.88(2H，t，N-CH 2 CH2-O)，3.95～3.97(4H，m，N-CH2 CH 2 -O and O-CH 2 P-)，4.38～4.43(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，7.88(1H，d，6-H)，8.65(1H，s，4-N＝CHN(CH3)2)。
实施例26制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-((二乙胺基)亚甲基)胞嘧啶(化合物26)
按照实施25的描述方法，以N，N-二乙基甲酰胺二甲基缩醛代替N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛得白色固体1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-((二乙胺基)亚甲基)胞嘧啶，收率：62％，mp：164～166℃。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.14～1.22(6H，2t，4-N＝CHN(CH2 CH 3 )2)，3.52～3.59(4H，m，4-N＝CHN(CH 2 CH3)2)，3.85～3.88(2H，t，N-CH 2 CH2-O)，3.95～3.96(4H，m，N-CH2 CH 2 -O and O-CH 2 P-)，4.38～4.45(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，7.82(1H，d，6-H)，8.66(1H，s，4-N＝CHN(CH2CH3)2)。
实施例27制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-((二丙胺基)亚甲基)胞嘧啶(化合物27)
按照实施25的描述方法，以N，N-二丙基甲酰胺二甲基缩醛代替N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛得白色固体1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-((二丙胺基)亚甲基)胞嘧啶，收率：50％。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.90～0.95(6H，m，4-N＝CHN(CH2CH2 CH 3 )2)，1.22～1.26(4H，2t，4-N＝CHN(CH2 CH 2 CH3)2)，3.50～3.54(4H，m，4-N＝CHN(CH 2 CH2CH3)2)，3.86～3.88(2H，t，N-CH 2 CH2-O)，3.95～3.96(4H，m，N-CH2 CH 2 -O and O-CH 2 P-)，4.38～4.45(4H，m，2XCF3 CH 2 -C)，7.80(1H，d，6-H)，8.65(1H，s，4-N＝CH)。
实施例28制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-((二丁胺基)亚甲基)胞嘧啶(化合物28)
按照实施25的描述方法，以N，N-二丁基甲酰胺二甲基缩醛代替N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛得白色固体1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-((二丁胺基)亚甲基)胞嘧啶，收率：45％。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.87～0.89(6H，m，4-N＝CHN(CH2CH2CH2 CH 3 )2)，1.27～1.35(4H，m，4-N＝CHN(CH2CH2 CH 2 CH3)2)，1.49～1.54(4H，m，4-N＝CHN(CH2 CH 2 CH2CH3)2)，3.50～3.60(4H，m，4-N＝CHN(CH 2 CH2CH2CH3)2)，3.87～3.89(2H，t，N-CH 2 CH2-O)，3.96～3.97(4H，m，N-CH2 CH 2 -O and O-CH 2 P-)，4.38～4.45(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，7.78(1H，d，6-CHCF)，8.68(1H，s，4-N＝CH)。
实施例29制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-(2-(1-甲基)吡咯烷亚基)胞嘧啶(化合物29)
按照实施25的描述方法，以N-甲基吡咯烷二甲基缩醛代替N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛得白色固体1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-(2-(1-甲基)吡咯烷亚基)胞嘧啶，收率：75％，mp：198～200℃。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.97～2.04(2H，m，pyrrolidine-H)，3.01～3.05(5H，m，pyrrolidine-H and N-CH3)，3.50～3.54(2H，m，pyrrolidine-H)，3.84～3.86(2H，t，N-CH 2 CH2-O)，3.93～3.96(4H，m，N-CH2 CH 2 -O andO-CH 2 P-)，4.38～4.45(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，7.71(1H，d，6-H)。
实施例30制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-(2-(1-甲基)哌啶亚基)胞苷(化合物30)
按照实施25的描述方法，以N-甲基哌啶二甲基缩醛代替N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛得白色固体1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-(2-(1-甲基)哌啶亚基)胞苷，收率：55％。1H-NMR(CDClδ(ppm)：1.97～2.14(4H，m，piperidine-H)，3.05～3.08(5H，m，piperidine-H+and N-CH3)，3.52～3.56(2H，m，piperidine-H)，3.83～3.85(2H，t，N-CH 2 CH2-O)，3.91～3.93(4H，m，N-CH2 CH 2 -O and O-CH 2 P-)，4.36～4.40(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，7.73(1H，d，6-H)。
实施例31制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-1，2-二氢-2-氧代嘧啶-4-氨基甲酸甲酯(化合物31)
430mg(1mmol)1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-胞嘧啶(化合物N)溶于20ml二氯甲烷中，加入0.2ml(2.5mmol)吡啶，滴加0.2ml(2.57mmol)的氯甲酸甲酯，室温(25℃)搅拌1h。TLC检测无原料，蒸除溶剂，用硅胶柱纯化，展开剂：氯仿∶甲醇＝10∶0.5，得白色固体410mg，收率80％，mp：100～102℃。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.85～3.88(2H，t，N-CH 2 CH2-O)，3.95～3.97(4H，m，N-CH2 CH 2 -O and O-CH 2 P-)，4.15(3H，s，CH3)，4.38～4.45(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，7.42(1H，d，6-H)。
实施例32制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-1，2-二氢-2-氧代嘧啶-4-氨基甲酸乙酯(化合物32)
按照实施31的描述方法，以氯甲酸乙酯代替氯甲酸甲酯得白色固体1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-1，2-二氢-2-氧代嘧啶-4-氨基甲酸乙酯，收率：85％。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.70(3H，t，4-CH2 CH 3 )，3.87(2H，t，N-CH 2 CH2-O)，3.95～3.97(4H，m，N-CH2 CH 2 -Oand O-CH 2 P-)，4.15(2H，m，4-CH 2 CH3)，4.38～4.45(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，7.42(1H，d，6-H)。
实施例33制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-1，2-二氢-2-氧代嘧啶-4-氨基甲酸丙酯(化合物33)
按照实施31的描述方法，以氯甲酸丙酯代替氯甲酸甲酯得白色固体1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-1，2-二氢-2-氧代嘧啶-4-氨基甲酸丙酯，收率：90％。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.98(3H，t，4-CH2CH2 CH 3 )1.71～1.75(2H，m，4-CH2 CH 2 CH3)，3.86(2H，t，N-CH 2 CH2-O)，3.95～3.96(4H，m，N-CH2 CH 2 -O and O-CH 2 P-)，4.14(2H，t，4-CH 2 CH2CH3)，4.39～4.45(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，7.42(1H，d，6-H)。
实施例34制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-1，2-二氢-2-氧代嘧啶-4-氨基甲酸丁酯(化合物34)
按照实施31的描述方法，以氯甲酸丁酯代替氯甲酸甲酯得白色固体1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-1，2-二氢-2-氧代嘧啶-4-氨基甲酸丁酯。收率，86％，mp：84～85℃。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.95(3H，t，4-CH2CH2CH2 CH 3 )，1.41～1.45(2H，m，4-CH2CH2CH2CH3)，1.66～1.71(2H，m，4-CH2 CH 2 CH2CH3)，3.86(2H，t，N-CH 2 CH2-O)，3.94～3.95(4H，m，N-CH2 CH 2 -O and O-CH 2 P-)，4.19(2H，t，4-CH 2 CH2CH2CH3)，4.37～4.46(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，7.39(1H，d，6-H)。
实施例35制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-1，2-二氢-2-氧代嘧啶-4-氨基甲酸戊酯(化合物35)
按照实施31的描述方法，以氯甲酸戊酯代替氯甲酸甲酯得白色固体1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-1，2-二氢-2-氧代嘧啶-4-氨基甲酸戊酯。收率：84％，mp：68～70℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.90(3H，t，4-CH2CH2CH2CH2 CH 3 )，1.32～1.39(4H，m，4-CH2CH2 CH 2 CH2CH3)，1.69～1.72(2H，m，4-CH2 CH 2 CH2CH2CH3)，3.86(2H，t，N-CH 2 CH2-O)，3.94～3.96(4H，m，N-CH2 CH 2 -O and O-CH2P-)，4.18(2H，t，4-CH 2 CH2CH2CH3)，4.38～4.44(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，7.41(1H，d，6-H)。
实施例36制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-1，2-二氢-2-氧代嘧啶-4-氨基甲酸苄酯(化合物36)
按照实施31的描述方法，以氯甲酸苄酯代替氯甲酸甲酯得白色固体1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-1，2-二氢-2-氧代嘧啶-4-氨基甲酸苄酯。收率，60％，mp：64～66℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.85(2H，t，N-CH2CH2-O)，3.37～3.45(4H，m，N-CH2CH2-Oand O-CH 2 P-)，5.20(2H，s，4-CH2Ph)，4.38～4.45(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，7.30～7.48(6H，d，6-H and 4-CH2Ph-H)。
实施例37制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-1，2-二氢-2-氧代嘧啶-4-氨基甲酸苯酯(化合物37)
按照实施31的描述方法，以氯甲酸苯酯代替氯甲酸甲酯得白色固体1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-1，2-二氢-2-氧代嘧啶-4-氨基甲酸苄酯，收率：50％。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.84(2H，t，N-CH 2 CH2-O)，3.92～3.95(4H，m，N-CH2 CH 2 -O and O-CH 2 P-)，4.38～4.45(4H，m，2XCF3 CH 2 -O)，7.26～7.44(6H，m，6-H and 4-Ph-H)。
实施例38制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-甲基胞嘧啶(化合物1)
1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-甲基胞嘧啶(化合物1)
取4.8g(10mmol)1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-4-(1，2，4-三唑-1-基)-嘧啶-2-(1H)-酮(化合物J)加入到甲胺水溶液(200mmol甲胺)和30ml二氯甲烷的混合液中，10℃搅拌1h，蒸干。残渣经硅胶柱纯化，得白色固体1.8g，收率：40.4％。
实施例39制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-乙基胞嘧啶(化合物2)
1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-乙基胞嘧啶(化合物2)
取4.8g(10mmol)1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-4-(1，2，4-三唑-1-基)-嘧啶-2-(1H)-酮(化合物J)加入到乙胺水溶液(120mmol乙胺)和30ml乙腈的混合液中，50℃搅拌1h，蒸干。残渣经硅胶柱纯化，得白色固体2.2g，收率：47.9％。
实施例40制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-乙基胞嘧啶(化合物2)
1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-乙基胞嘧啶(化合物2)
取4.8g(10mmol)1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-4-(1，2，4-三唑-1-基)-嘧啶-2-(1H)-酮(化合物J)加入到乙胺水溶液(120mmol乙胺)和30ml苯的混合液中，50℃搅拌1h，蒸干。残渣经硅胶柱纯化，得白色固体2.1g，收率：45.8％。
实施例41制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(甲氧基)-5-氟-嘧啶-2-(1H)-酮(化合物13)
取4.8g(10mmol)1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-4-(1，2，4-三唑-1-基)-嘧啶-2-(1H)-酮(化合物J)加入到无水甲醇(50mmol)和50ml二氯甲烷的混合液中，50℃下搅拌30min，蒸干，残渣溶于100ml二氯甲烷中，用100ml水洗涤。分出有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，有机溶剂蒸干。经硅胶柱纯化，得白色固体2.0g，收率：44.8％。
实施例42制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-4-(甲氧基)-5-氟-嘧啶-2-(1H)-酮(化合物13)
取4.8g(10mmol)1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-4-(1，2，4-三唑-1-基)-嘧啶-2-(1H)-酮(化合物J)加入到无水甲醇(2mol)和50ml苯的混合液中，10℃下搅拌2小时，蒸干，残渣溶于100ml二氯甲烷中，用100ml水洗涤。分出有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，有机溶剂蒸干。经硅胶柱纯化，得白色固体2.1g，收率：47.09％。
实施例43制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-((二甲胺基)亚甲基)胞嘧啶(化合物25)
1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-((二甲胺基)亚甲基)胞嘧啶(化合物25)
430mg(1mmol)1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-胞嘧啶加入10ml二氯甲烷，搅拌下慢慢滴加1mmolN，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。10℃搅拌2小时后，溶剂蒸干，残渣经硅胶柱纯化，得白色固体350mg，收率72％。
实施例44制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-((二甲胺基)亚甲基)胞嘧啶(化合物25)
1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-((二甲胺基)亚甲基)胞嘧啶(化合物25)
430mg(1mmol)1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-胞嘧啶加入10ml乙腈，搅拌下慢慢滴加20mmolN，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。50℃搅拌2小时后，溶剂蒸干，残渣经硅胶柱纯化，得白色固体360mg，收率74％。
实施例45制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-((二甲胺基)亚甲基)胞嘧啶(化合物25)
1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-N4-((二甲胺基)亚甲基)胞嘧啶(化合物25)
430mg(1mmol)1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-胞嘧啶加入10ml二氧六环，搅拌下慢慢滴加10mmolN，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。25℃搅拌2小时后，溶剂蒸干，残渣经硅胶柱纯化，得白色固体357mg，收率73％。
实施例46制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-1，2-二氢-2-氧代嘧啶-4-氨基甲酸甲酯(化合物31)
430mg(1mmol)1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-胞嘧啶(化合物N)溶于20ml乙腈中，加入1mmol三乙胺，滴加1mmol的氯甲酸甲酯，10℃搅拌1h。TLC检测无原料，蒸除溶剂，用硅胶柱纯化，展开剂：氯仿∶甲醇＝10∶0.5，得白色固体400mg，收率82％。
实施例47制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-1，2-二氢-2-氧代嘧啶-4-氨基甲酸甲酯(化合物31)
430mg(1mmol)1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-胞嘧啶(化合物N)溶于20mlDMF中，加入10mmol碳酸钾，滴加5mmol的氯甲酸甲酯，50℃搅拌1h。TLC检测无原料，蒸除溶剂，用硅胶柱纯化，展开剂：氯仿∶甲醇＝10∶0.5，得白色固体392mg，收率80％。
实施例48制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-1，2-二氢-2-氧代嘧啶-4-氨基甲酸甲酯(化合物31)
430mg(1mmol)1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-胞嘧啶(化合物N)溶于20ml苯中，加入10mmol碳酸钠，滴加5mmol的氯甲酸甲酯，50℃搅拌1h。TLC检测无原料，蒸除溶剂，用硅胶柱纯化，展开剂：氯仿∶甲醇＝10∶0.5，得白色固体392mg，收率80％。
实施例49制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-尿嘧啶(化合物H)
参照文献方法(Ji-Quan W，et al.Bioorganic & Medicinal Chemistry，13(2)，549～556，2004)得到关键中间体[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基碘(化合物F)。将4.65mmol5-氟尿嘧啶溶于30mL二氯甲烷中，加入9.3mmol的吡啶于80℃反应1h。然后加入4g(9.3mmol)[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基碘，50℃搅拌5h。蒸除有机溶剂，残渣溶于100mL二氯甲烷中，有机相用50mL饱和Na2CO3水溶液和50mL饱和盐水洗。有机相干燥(Na2SO4)，过滤，蒸干后用硅胶柱纯化，展开剂：氯仿∶甲醇＝10∶0.4得白色固体2g，收率：50％。
实施例50制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-4-(1，2，4-三唑-1-基)-嘧啶-2-(1H)-酮(化合物J)
取1g(14.6mmol)1，2，4-三唑加入150ml二氯甲烷中，冰浴冷却至0℃以下，搅拌滴加14.6mmol三溴氧磷和14.6mmol吡啶，然后再搅拌30min。撤掉冰浴，加入3.1g(7.3mmol)1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-尿嘧啶，20℃搅拌2h。溶液倾入120ml的5％碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷75ml×2萃取。回收有机溶剂，残渣不经纯化直接用于下一步反应。
实施例51 1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-胞嘧啶(化合物N)
将27.9mmol 5-氟胞嘧啶悬浮于150mL二氯甲烷中，加入83.7mmol的吡啶于80℃反应1h。然后加入24g(55.8mmol)[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基碘，50℃搅拌5h。蒸除有机溶剂，残渣溶于300mL二氯甲烷中，有机相用100mL饱和Na2CO3水溶液和100mL饱和盐水洗。有机相干燥(Na2SO4)，过滤，蒸干后用硅胶柱纯化，展开剂：氯仿∶甲醇＝10∶1得白色固体6g，收率：50％。
实施例52制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-尿嘧啶(化合物H)
参照文献方法(Ji-Quan W，et al.Bioorganic & Medicinal Chemistry，13(2)，549～556，2004)得到关键中间体[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基碘(化合物F)。将27.9mmol5-氟尿嘧啶溶于30mL苯中，加入93mmol的三乙胺于80℃反应1h。然后加入4g(9.3mmol)[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基碘，120℃搅拌5h。蒸除有机溶剂，残渣溶于100mL二氯甲烷中，有机相用50mL饱和Na2CO3水溶液和50mL饱和盐水洗。有机相干燥(Na2SO4)，过滤，蒸干后用硅胶柱纯化，展开剂：氯仿∶甲醇＝10∶0.4得白色固体2g，收率：50％。
实施例53制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-4-(1，2，4-三唑-1-基)-嘧啶-2-(1H)-酮(化合物J)
取5g(73mmol)1，2，4-三唑加入150ml二氯甲烷中，冰浴冷却至0℃以下，搅拌滴加73mmol三溴氧磷和73mmol吡啶，然后再搅拌30min。撤掉冰浴，加入3.1g(7.3mmol)1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-尿嘧啶，30℃搅拌2h。溶液倾入120ml的5％碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷75ml×2萃取。回收有机溶剂，残渣不经纯化直接用于下一步反应。
实施例54 1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-胞嘧啶(化合物N)
将0.17mol 5-氟胞嘧啶悬浮于150mL苯中，加入0.6mol的三乙胺于80℃反应1h。然后加入24g(55.8mmol)[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基碘，120℃搅拌5h。蒸除有机溶剂，残渣溶于300mL二氯甲烷中，有机相用100mL饱和Na2CO3水溶液和100mL饱和盐水洗。有机相干燥(Na2SO4)，过滤，蒸干后用硅胶柱纯化，展开剂：氯仿∶甲醇＝10∶1得白色固体10g，收率：42％。
实施例55制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-尿嘧啶(化合物H)
参照文献方法(Ji-Quan W，et al.Bioorganic & Medicinal Chemistry，13(2)，549～556，2004)得到关键中间体[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基碘(化合物F)。将27.9mmol5-氟尿嘧啶溶于30mL乙腈中，加入46.5mmol的碳酸钾于80℃反应1h。然后加入4g(9.3mmol)[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基碘，120℃搅拌5h。蒸除有机溶剂，残渣溶于100mL二氯甲烷中，有机相用50mL饱和Na2CO3水溶液和50mL饱和盐水洗。有机相干燥(Na2SO4)，过滤，蒸干后用硅胶柱纯化，展开剂：氯仿∶甲醇＝10∶0.4得白色固体1.8g，收率：45％。
实施例56制备1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-4-(1，2，4-三唑-1-基)-嘧啶-2-(1H)-酮(化合物J)
取3g(43.8mmol)1，2，4-三唑加入150ml二氯甲烷中，冰浴冷却至0℃以下，搅拌滴加43.8mmol三氯氧磷和43.8mmol吡啶，然后再搅拌30min。撤掉冰浴，加入3.1g(7.3mmol)1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-尿嘧啶，30℃搅拌2h。溶液倾入120ml的5％碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷75ml×2萃取。回收有机溶剂，残渣不经纯化直接用于下一步反应。
实施例57 1-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰氧基]-5-氟-胞嘧啶(化合物N)
将0.17mol 5-氟胞嘧啶悬浮于150mL乙腈中，加入0.28mol的碳酸钾于80℃反应1h。然后加入24g(55.8mmol)[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基碘，120℃搅拌5h。蒸除有机溶剂，残渣溶于300mL二氯甲烷中，有机相用100mL饱和Na2CO3水溶液和100mL饱和盐水洗。有机相干燥(Na2SO4)，过滤，蒸干后用硅胶柱纯化，展开剂：氯仿∶甲醇＝10∶1得白色固体11g，收率：46％。
效果实施例1本发明的化合物(I)的抗肿瘤活性试验
对本发明的化合物(I)进行了肿瘤细胞增殖抑制试验。试验方法采用常规的MTT法。
细胞株选用TGC-007(A549，肺癌)，TGC-043(HCT116，结肠癌)，TGC-019(MCF-7，乳腺癌)，TGC-039(BEL-7402，肝癌)。实验中所用四种细胞的浓度皆为5×106/ml。
样品配制：将110.8mg药物放在消毒研钵中，加入50ul吐温-80(占最终药物溶液总体积的1％)湿润作助悬剂，再加入以生理盐水配制的0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液7.72ml，研成混悬液应用。
浓度分别为：实施例4所得化合物(I)(CMC混悬，灌胃，剂量为1mmol/kg)，配制浓度为19.5mg/ml，取195mg药物用10.0ml CMC液混悬；实施例16所得化合物(I)(CMC混悬，灌胃，剂量为1mmol/kg)，配制浓度为19.5mg/ml，取177mg药物用9.10mlCMC液混悬；实施例25所得化合物(I)(CMC混悬，灌胃，剂量为1mmol/kg)，配制浓度为20.5mg/ml，取184mg药物用9.00ml CMC液混悬；实施例29所得化合物(I)(CMC混悬，灌胃，剂量为1mmol/kg)：配制浓度为20.48mg/ml，取166mg药物用8.13ml CMC液混悬；实施例35所得化合物(I)(CMC混悬，灌胃，剂量为1mmol/kg)，配制浓度为21.8mg/ml，取188mg药物用8.65ml CMC液混悬。
将上市的抗肿瘤药物卡培他滨作阳性对照，给药剂量1mmol/kg，CMC液混悬后灌胃。配制浓度为14.36mg/ml，取110.8mg药物用7.72ml CMC液混悬。
阴性对照组用药：配制方法同上，仅在研磨时不加入药物。给药体积＝0.5ml/20g。
动物采用BALB/CA-nu鼠(20-24g)，中国科学院上海实验动物中心。
MTT实验按照中空纤维测定操作规程进行，540nm-630nm读数。sc代表皮下接种，ip代表腹腔接种。
表5本发明的化合物(I)对肿瘤细胞的抑制率(％)
以上实验结果表明，本发明的化合物(I)具有良好的抗肿瘤活性，多个化合物活性高于上市药物卡培他滨，因此本发明化合物及其盐类可以用于制备抗肿瘤药物。
Claims (12)
1.一种如式(I)所示的开环核苷膦化物类化合物或其药用盐，
其中，R为单取代或双取代的氨基
R1和R2独自的为氢、含1-6个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、或者取代或未取代的低级芳烷基，但不同时为氢；
或者，R为烷氧基或烷硫基，结构为-XR3，X为O或S，R3为氢、含1-6个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、或者取代或未取代的低级芳烷基；
或者，R为取代的亚胺基
其中R4和R5独自的为氢或者连接两个低级烷基的氨基，但不同时为氢，或者R4和R5成环为N-取代的吡咯烷或N-取代的哌啶；其中N-取代的吡咯烷或N-取代的哌啶为N-上连接着含1-3个碳原子的直链烷基的吡咯烷或哌啶；
或者，R为取代的氨基甲酸酯，结构为R6为含1-6个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、或者取代或未取代的低级芳烷基；
其中，所述的低级烷基是含1-6个碳原子的直链或支链烷基；所述的取代或未取代的芳基指的是取代或未取代的含至少一个芳环的单环或双环基团；所述的低级芳烷基为连接有C6～C12芳基的低级烷基。
2.如权利要求1所述的开环核苷膦化物类化合物(I)或其药用盐，其特征在于：所述的取代的C6-C12芳基中的取代为芳基上的氢被下述取代基中的一种或多种取代：卤素、硝基和C1-C3烷氧基；所述的取代的低级芳烷基中的取代为芳基上的氢被下述取代基中的一种或多种取代：卤素、硝基和C1-C3烷氧基。
3.如权利要求1所述的开环核苷膦化物类化合物(I)或其药用盐，其特征在于：在式(I)中：
当R为单取代或双取代的氨基
时，R1和R2独自的为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、-CH(C2H5)2、烯丙基、苯基、苄基或对甲氧苯基，但不同时为氢；
当R为-XR3，X为O或S时，R3为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或苯基；
当R为取代的亚胺基
时，R4和R5独自的为氢、二甲基取代的氨基、二乙基取代的氨基、二丙基取代的氨基或二丁基取代的氨基，但不
同时为氢；或者R4和R5成环使R为
或者
当R为取代的氨基甲酸酯时，R6为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、苄基或苯基。
4.如权利要求1～3任一项所述的开环核苷膦化物类化合物(I)的制备方法，其特征在于包含下列步骤：
当化合物(I)中的R为单取代或双取代的氨基
时，将化合物(J)与单取代或双取代的胺HNR1R2反应，即可；
其中，R1和R2的定义同权利要求1或3；
当化合物(I)中的R为烷氧基或烷硫基-XR3时，将化合物(J)与醇或硫醇HXR3反应，或者与硫代乙酸反应，即可；
其中，所述的R3和X的定义同权利要求1或3；
当化合物(I)中的R为取代的亚胺基
时，将化合物(N)与缩醛
反应，即可；
其中，所述的R4和R5的定义同权利要求1或3，缩醛为本领域此类反应常规的缩醛；当化合物(I)中的R为取代的氨基甲酸酯
时，将化合物(N)与卤甲酸酯反应即可；
其中，所述的R6的定义同权利要求1或3，Xa为卤素。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：
当化合物(I)中的R为单取代或双取代的氨基时，所述的反应的溶剂为乙醚、苯、四氢呋喃、单卤烷烃、多卤烷烃、二氧六环和乙腈中的一种或多种；所述的胺HNR1R2的用量为化合物(J)摩尔量的5～20倍；所述的反应的温度为10℃～50℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止；
当化合物(I)中的R为烷氧基或烷硫基-XR3时，所述的反应的溶剂选自乙醚、苯、四氢呋喃、单卤烷烃、多卤烷烃、二氧六环和乙腈中的一种或多种；所述的醇或硫醇HXR3、或者硫代乙酸的用量为化合物(J)摩尔量的5～200倍；所述的反应的温度为10℃～50℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止；
当化合物(I)中的R为取代的亚胺基
时，所述的反应的溶剂选自1-4个碳原子的低级脂肪醇、1-4个碳原子的单卤烷烃、1-4个碳原子的多卤烷烃、低级脂肪醚、乙腈和二氧六环中的一种或多种；所述的缩醛为二甲基缩醛
所述的缩醛的用量为化合物(N)摩尔量的1～20倍：所述的反应的温度为10℃～50℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止；
当化合物(I)中的R为取代的氨基甲酸酯时，所述的化合物(I)由下列方法制得：溶剂中，在缚酸剂的作用下，将化合物(N)与氯甲酸酯反应，即可；其中，所述的溶剂为单卤烷烃、多卤烷烃、芳烃、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；所述的缚酸剂为吡啶、三乙胺、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种；所述的缚酸剂的用量为化合物(N)摩尔量的1～10倍；所述的卤甲酸酯的用量为化合物(N)摩尔量的1～5倍；所述的反应的温度为10℃～50℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物(J)由下列方法制得：
将化合物(H)与化合物(S)1，2，4-三唑进行缩合反应，即可；
所述的化合物(N)由下列方法制得：
将化合物(F)与化合物(M)5-氟胞嘧啶反应，即可。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物(J)由下列方法制得：溶剂中，在缩合剂和缚酸剂的作用下，将化合物(H)与化合物(S)1，2，4-三唑缩合，即可；其中，所述的溶剂为单卤烷烃、多卤烷烃和乙腈中的一种或多种；所述的缩合剂为三氯氧磷和/或三溴氧磷；所述的缩合剂的用量为化合物(H)摩尔量的2～10倍；所述的缚酸剂为吡啶和/或三乙胺；所述的缚酸剂的用量为化合物(H)摩尔量的2～10倍；所述的化合物(S)1，2，4-三唑的用量为化合物(H)摩尔量的2～10倍；所述的反应的温度为0℃～30℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止；
所述的化合物(N)由下列方法制得：溶剂中，在缚酸剂的作用下，化合物(F)和化合物(M)5-氟胞嘧啶反应，即可；其中，所述的溶剂为单卤烷烃、多卤烷烃、芳烃、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；所述的缚酸剂为1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7、吡啶、三乙胺、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种；所述的缚酸剂的用量为化合物(F)摩尔量的1.5～10倍；所述的化合物(M)5-氟胞嘧啶的用量为化合物(F)摩尔量的0.5～3倍；所述的反应的温度为50℃～120℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物(H)由下列方法制得：
将化合物(F)与5-氟尿嘧啶(G)进行反应，即可。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物(H)由下列方法制得：溶剂中，在缚酸剂的作用下，将化合物(F)与5-氟尿嘧啶(G)进行反应，即可；其中，所述的溶剂为单卤烷烃、多卤烷烃、芳烃、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；所述的缚酸剂为1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7、吡啶、三乙胺、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种；缚酸剂的用量为化合物(F)摩尔量的1～10倍；所述的化合物(G)的用量为化合物(F)摩尔量的0.5～3倍；所述的反应的温度为50℃～120℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
10.一种制备化合物(I)的中间体化合物(J)、中间体化合物(N)或中间体化合物(H)。
11.一种如权利要求1～3任一项所述的开环核苷膦化物类化合物(I)或其药用盐在制备抗肿瘤药物或抗病毒药物中的应用。
12.一种包含如权利要求1～3任一项所述的开环核苷膦化物类化合物(I)或其药用盐的药物组合物。
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