CN101730660A - 生产磷酸铝的方法 - Google Patents
生产磷酸铝的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101730660A CN101730660A CN200880024013A CN200880024013A CN101730660A CN 101730660 A CN101730660 A CN 101730660A CN 200880024013 A CN200880024013 A CN 200880024013A CN 200880024013 A CN200880024013 A CN 200880024013A CN 101730660 A CN101730660 A CN 101730660A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aluminum phosphate
- precipitation
- mixing
- regulator
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
- C01B25/00—Phosphorus; Compounds thereof
- C01B25/16—Oxyacids of phosphorus; Salts thereof
- C01B25/26—Phosphates
- C01B25/36—Aluminium phosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
- Fertilizers (AREA)
Abstract
本发明提供了生产铝辅助剂AlPO4的改进方法。一方面，本发明提供了生产磷酸铝的方法，该方法包括使得氯化铝溶液和磷酸三钠溶液混合产生磷酸铝沉淀的步骤，其中所述改进包括使得磷酸铝沉淀在约50℃至约70℃的温度范围内沉降。另一方面，本发明涉及在密闭系统中生产磷酸铝的方法。
Description
背景
某些疫苗和其它药物含有一种或多种被称为辅助剂的成分，该辅助剂用于提高疫苗抗原的致免疫性，从而使得疫苗更有效。研究表明，多种含铝疫苗较不含辅助剂制成的相同疫苗能够发挥更强、更长时间的抗体响应。现在已经有多类作为疫苗辅助剂的含铝盐(“也称为明矾(alum)”)：(i)磷酸铝或AlPO4，(ii)氢氧化铝或Al(OH)3，和(iii)硫酸铝钾AlK(SO4)2。每一种含铝辅助剂的效能通常取决于特定疫苗的特性和生产商制备疫苗的方法(Baylor等，“Aluminum salts in vaccines-US perspective，”Vaccine20：S18-23，2002)。作为辅助剂，抗原通常需要吸附到铝上从而将抗原保持在注射位点。
美国许可的用于儿童的含有铝辅助剂的疫苗包括但不限于白喉-破伤风-无细胞百日咳(DTaP)疫苗、某些b型流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)结合(Hib)疫苗、肺炎球菌结合疫苗、肝炎B疫苗、联合DtaP、Tdap、肝炎A疫苗和人乳头瘤病毒疫苗。
尽管生产磷酸铝辅助剂的方法已有描述，但是在本领域中仍然需要更高效和/或无菌的方法，特别是工业化规模的方法。另外，能够生产与已经在商业应用中作为磷酸铝辅助剂(例如，在
中)具有相似的物理、化学和功能特性的磷酸铝辅助剂的任何新方法也是需要的。
概述
本发明提供了生产铝辅助剂AlPO4的改进的方法。与其它方法相比，这些改进的生产方法得益于效率提高和/或无菌性提高，特别是可以用于工业化规模。
因此，一方面，本发明提供了生产磷酸铝的方法，该方法包括将氯化铝溶液与磷酸三钠溶液混合产生磷酸铝沉淀的步骤，其中所述改进包括在约50℃至约70℃的温度范围内使得磷酸铝沉淀沉降(settling)。
另一方面，本发明涉及生产磷酸铝的方法，该方法包括下列步骤：(i)将氯化铝溶液和磷酸三钠溶液混合产生磷酸铝混悬液和上清液；(ii)使得磷酸铝混悬液沉降从而产生磷酸铝沉淀物；和(iii)移除上清液，其中混合、沉降和移除的步骤在密闭系统中进行。
本发明的这些和其它方面通过下列说明书和权利要求而更加显而易见。
附图说明
图1表述了生产AlPO4的流程。
图2表述了生产AlPO4的改进方法的流程。
某些实施方案的详述
本发明提供了生产铝辅助剂AlPO4的改进方法。这些方法特别用于AlPO4的工业化生产。
图1表述了用于生产磷酸铝的方法，其中首先分别制备氯化铝(AlCl3)和磷酸三钠(Na3PO4)。氯化铝可以是氯化铝六水合物形式。然后将这些试剂在无菌条件下转移至制剂容器中，与水(例如，注射用水TM或WFITM)混合。这些试剂之间的反应导致AlPO4混悬液的形成。然后将该混悬液转移至圆桶(drums)中，于25℃沉降。该方法的沉降时间(即，AlPO4沉淀在圆桶中沉降所需要的时间)约为7-10天，它是在整个方法中最慢的步骤。沉降后，将上清液自每一个圆桶中移除，将沉淀的AlPO4转移至制剂容器中，用于在位灭菌(sterilization-in-place)(例如，≥121℃，45分钟)并调节pH。然后将最终的AlPO4转移至用于储存的圆桶中。对于工业化规模而言，该方法的总的批周期时间约为10-12天。另外，该方法的开放性要求多步无菌操作应当在洁净空气环境中(例如，100级)进行。这是昂贵的并且必须进行无菌性检验。
图1中所示方法的效率通过特别在较高温度下进行沉降步骤而获得显著的提高。在图2中所示的改进方法中，氯化铝、磷酸三钠和水混合形成AlPO4混悬液后，将该混悬液于约50℃至70℃(例如，60℃)沉降。在这些较高温度下的沉降时间从约7-10天减少为约2-5天。
与图1的方法相比，另一种改进包括在密闭系统中进行所有的过程步骤。这就有减少污染风险的优点(例如减少细菌污染)，从而增加最终产品的无菌保证并降低无菌检验的需要。因此，在图2中，将上清液自制剂容器中(例如，采用吸管(dip tube))移除，调节pH，然后剩余的AlPO4混悬液(仍然在相同的反应容器中)在位灭菌(例如，≥121.1℃，30分钟)。然后将最终的AlPO4产品可以转移至用于储存的圆桶中。对于工业化规模而言，该方法的总的批周期时间为约3-6天(即，图1中的该方法的周期时间的一半)。周期时间的减少具有提高效率的优点。表2提供了图1和图2中所述方法之间的某些不同点的并行比较。
部分基于这些发现的原因，本发明提供了生产磷酸铝的方法，该方法包括将氯化铝溶液和硫酸三钠溶液混合产生磷酸铝沉淀的步骤，其中所述改进包括在约50℃至约70℃的温度范围内使得磷酸铝沉淀沉降。在某些实施方案中，改进包括在约55℃至约65℃的温度范围内使得磷酸铝沉淀沉降。在另一个实施方案中，改进包括于约62℃的温度下使得磷酸铝沉淀沉降。在另一个实施方案中，改进包括于约60℃的温度下使得磷酸铝沉淀沉降。
如上所讨论，这些改进显著并出人意料地降低了磷酸铝的沉降时间。例如，在某些实施方案中，沉降步骤可以只进行约2-5天，而在较低的温度下，需要约7-10天。在一个特定的实施方案中，沉降步骤可以进行约2-4天，例如约2-3天或者约3-4天。显而易见的是，沉降步骤可以根据需要在这些时间范围内实施，或者甚至在更长的时间内实施(例如5天或者5天以上)，或者在更短的时间内实施(例如少于2天)。与较短的沉降时间相比，较长的沉积时间通常能够获得更高的收率；然而，也需要权衡效率，因为这会导致总生产过程的时间增加。因此，理想的沉降时间需要考虑两方面的因素，也取决于精确的沉降温度。
另一方面，本发明涉及在密闭系统中生产磷酸铝的方法。密闭系统的使用显著地提高了该方法的无菌保证。这使得整个方法更为有效，因为它减少了需要进行的无菌检验的次数，并且不再需要在洁净空气环境中实施该方法。本文中使用的术语“密闭系统”是指其中能够降低或防止在一或多个容器中含有的反应混合物暴露于外面环境(例如，空气、氧气、微生物等)的系统。根据这个方面，本发明方法包括下列步骤：(i)将氯化铝溶液和磷酸三钠溶液混合产生磷酸铝混悬液和上清液；(ii)使得磷酸铝混悬液沉降产生磷酸铝沉淀；和(iii)移除上清液，其中混合、沉降和移除步骤在密闭系统中实施。
在某些实施方案中，在上述方法的混合步骤中，将磷酸三钠溶液加至氯化铝溶液中。通常将磷酸三钠溶液加至氯化铝溶液中直到pH在约5.0至约5.4范围内(即，约5.2±0.2)。在某些实施方案中，将磷酸三钠溶液加至氯化铝溶液中直到pH在约5.1至约5.3范围内.
在某些实施方案中，上述方法的混合步骤在约20℃至约30℃的温度范围内进行。在某些实施方案中，混合步骤在约25℃的温度下进行。
在某些实施方案中，上述方法的混合步骤包括将氯化铝溶液和磷酸三钠溶液在搅拌机转速约为150rpm至约350rpm的情况下混合。在某些实施方案中，上述方法的混合步骤包括将氯化铝溶液和磷酸三钠溶液在高速搅拌机(impeller)转速约为200rpm至约300rpm的情况下混合。在另一个实施方案中，上述方法的混合步骤包括将氯化铝溶液和磷酸三钠溶液在高速搅拌机转速约为250rpm的情况下混合。
在某些实施方案中，上述方法的沉降步骤在约50℃至约70℃的温度范围内进行，即本发明的第一方面中所述的温度范围。在某些实施方案中，上述方法的沉降步骤在约55℃至约65℃的温度范围内进行。在另一个实施方案中，沉降步骤在约62℃的温度下进行。在另一个实施方案中，沉降步骤在约60℃的温度下进行。
在某些实施方案中，沉降步骤可以进行约2-5天。例如，沉降步骤可以进行约2-4天，例如2-3天或者3-4天。显而易见的是，沉降步骤可以根据需要在这些时间范围内实施，或者甚至在更长的时间内实施(例如5天或者5天以上)，或者在更短的时间内实施(例如少于2天)。
在某些实施方案中，移除步骤包括倾倒上清液。在某些实施方案中，移除步骤包括采用吸管移除上清液。
在某些实施方案中，上述方法还包括对磷酸铝沉淀灭菌，其中混合、沉降、移除和灭菌步骤均在密闭系统中进行。在某些实施方案中，灭菌步骤包括将磷酸铝沉淀加热至超过约110℃的温度。在某些实施方案中，灭菌步骤包括将磷酸铝沉淀加热至超过约121℃的温度。
在某些实施方案中，上述方法还包括调节磷酸铝沉淀的pH，其中混合、沉降、移除、灭菌和调节步骤均在密闭系统中进行。在某些实施方案中，调节步骤包括将磷酸铝沉淀的pH调节至约5.6至约6.0的范围内。在某些实施方案中，调节步骤包括将磷酸铝沉淀的pH调节至约5.7至约6.0的范围内。在某些实施方案中，调节步骤包括将磷酸铝沉淀的pH调节至约5.8至约6.0的范围内。在某些实施方案中，调节步骤包括将磷酸铝沉淀的pH调节至约5.9至约6.0的范围内。
本发明方法可以用于生产各种浓度的磷酸铝；然而，在某些实施方案中，上述混合步骤后，磷酸铝的浓度在约9.0-16.5mg/ml的范围内。
在某些实施方案中，上述调节pH步骤后，磷酸铝沉淀的粒子的粒径分布为D[v，0.5](特殊的粒径分布值的定义如下面实施例1所示)范围在约3.0μm至约9.0μm，或约4.5μm至约6.5μm。在某些实施方案中，上述调节pH步骤后，磷酸铝沉淀的粒子的粒径分布为D[v，0.1]大于约1.5μm，或大于约2.0μm。在某些实施方案中，上述调节pH步骤后，磷酸铝沉淀的粒子的粒径分布为D[v，0.9]小于约25μm，或小于约24μm，或小于约23μm，或小于约22μm，或小于约21μm，或小于约20μm。
本发明参考下列实施例更详细地进行阐述。然而，应当理解，这些实施例并非以任何方式限定本发明。
实施例
实施例1-系统/方法描述
该实施例描述了实施本文中所述某些方法的具有代表性的系统和方法，例如图2中所示方法。在该实施例中，AlPO4的制备和批生产方法通过Media Preparation System(MPS或Media Preparation Skid)控制。MPS由3个批容器(50-L、200-L和800-L)、过滤室(filter housings)和配有洁净接头的导管组成。生产过程利用200-L(V12)和800-L(V13)两种容器。因此，在800-L(总容积)批次中制备AlPO4，可以获得350-Kg磷酸铝沉淀。最终将沉淀物转移至50-L圆桶中。
在该方法中使用的原料包括：
●磷酸三钠(20.4Kg)
●WFITM(用于溶解磷酸三钠)(107.4L)
●氯化铝六水合物(10.1Kg)
●WFITM(用于溶解氯化铝六水合物)(91.6L)
●5N氢氧化钠(用于调节pH)
本方法中的第一个步骤是称重20.4Kg磷酸三钠，将其置于盛放原料的容器中，放置。然后，称重10.1Kg氯化铝六水合物，将其置于盛放原料的容器中，放置。
开始用于磷酸铝的自动化菜单，对系统进行压力检验。然后将容器V12、V13和相关转移管道采用WFITM预清洗。WFITM清洗后，在V12和V13中间的转移管道的“过滤一侧”和“澄清一侧”在位放置颗粒控制滤器。在批量取样之前，将配备C-Flex的预灭菌的样品排液口与容器V13连接。
然后，系统再进行一次压力保持实验。完成压力保持后，将系统采用洁净蒸气冲洗。蒸气冲洗后，采用总量为50-L的WFI冲洗前面所述安装的滤器。
然后将162.0-L的WFI加至V12中。再将WFI转移至V13中。将另外一份100-L的WF加至V12中，再将其转移至V13中。在V13中设定25℃的最终的临界反应温度。
将63.0-L的WFI加至容器V12中。开动与V12连接的搅拌器，控制转速为350rpm。将预称重的氯化铝加至V12中(溶解温度达到35-45℃)。氯化铝开始溶解后，向V12中加入至多91.6-L的WFI，混合5-35分钟，然后进行目测，观察氯化铝是否溶解。然后在容器V13中开始进行搅拌WFI，设定转速为250rpm。然后将氯化铝从V12转移至V13。
将150-L的WFI加至V12中。然后将WFI转移至V13中，向V12中再加入150-L的WFI，再将其转移至V13。在V13中设定25℃的最终的临界反应温度。
将70-L的WFI加至V12中。开动与V12连接的搅拌器，控制转速为350rpm。将预称重的磷酸三钠加至V12中(溶解温度达到35-45℃)。磷酸三钠开始溶解后，向V12中加入至多107.4-L的WFI，混合5-35分钟，然后进行目测，观察磷酸三钠是否溶解。
然后将磷酸三钠自V12转移至V13中，与氯化铝混合直到获得目标pH5.20。1小时后，通过加入磷酸三钠将pH再调节至目标pH 5.20。一旦pH稳定后，将搅拌器转速降低至150rpm，温度设定改变为60℃。混合1小时后，关闭搅拌器。自V12排出剩余的磷酸三钠，然后移除颗粒滤器，用CIP帽代替，V12和转移管道经过CIP程序。
磷酸铝在V13中于60℃沉降至吸管下面。一旦沉降完成(吸管下面)，通过吸管自V13倾倒出上清液。然后将V13的样品阀于≥121.1℃手工灭菌15分钟。样品阀灭菌并冷却至60℃以下后，抽取两份25mL的生物负荷样品。
然后将V13中的磷酸铝于≥121.1℃灭菌30分钟，随后将碱加入管道灭菌(于≥121.1℃，15分钟)。采用无菌连接装置，将5N NaOH的1-L瓶与碱加入管道连接。
将磷酸铝冷却至目标温度25℃后，将磷酸铝的pH调节至5.95。将至多16个预洁净并灭菌的50-L圆桶与其各自的填充站位置(fill stationslocations)连接。
然后将转移管道T于≥121.1℃灭菌15分钟。然后将V13样品阀于≥121.1℃灭菌15分钟。一旦样品阀灭菌并冷却至60℃以下后，抽取两份30-mL的批量样品，用于颗粒大小、pH、铝浓度和无菌检测。
抽取样品后，将磷酸铝置于50-L圆桶中。放置完成后，V13和转移管道经完整的化学CIP。然后自所有50-L圆桶取样，用于铝浓度和无菌检验(然而，在实际实施时，只有第一个和最后一个圆桶取样用于无菌检验)。将磁性稳定器固定到每一个圆桶上，将圆桶于2-8℃的寒冷房间储存。
实施例2-AlPO4的物理、化学和功能特性分析
对三批根据图1所示方法生产的AlPO4和三批根据图2(和实施例1)方法生产的物质进行分析，从而保证两种方法生产的物质是可比较的。根据AlPO4的物理、化学和功能特性选择采用的分析方法。除了释放实验外，对这些特性进行研究，所有的批次均符合AlPO4的释放标准。等效性(equivalency)研究的数据总结如下：
粒度分析：批量辅助剂和制成的疫苗的粒度分析在Malvern粒度分析仪(Mastersizer，Serial 2.15)上通过激光散射进行。在溶剂(例如，异丙醇)中的粉末混悬液采用小角度激光束测定，计算粒度分布。体积中间粒径D[v，0.5]为其中50％的分布大于中值并且50％小于中值的粒径。优选，两次测定的平均粒径的差别不大于5％。两次测定中的曲线形状也优选是相同的。D[v，0.9]为其中90％的体积分布低于该值的粒径。D[v，0.1]为其中10％的体积分布低于该值的粒径。跨度是分位数为10％、50％和90％的分布的宽度(跨度＝{D[v，0.9]-D[v，0.1]}/D[v，0.5])。在每一次测定之前，通过采用具有2μm和10μm的已知分子大小的颗粒对仪器进行标准化。可以确定的是，两种方法制备的AlPO4(在制成之前或之后)的粒度是可比较的，都在表1中所列示的规格的范围内。
表1-粒度
| 制剂前 | 制剂后 |
| D[v，0.1]＝≥2.0μmD[v，0.5]＝3.7-8.4μmD[v，0.9]＝≤20.0μm | D[v，0.1]＝≥2.0μmD[v，0.5]＝4.5-6.4μmD[v，0.9]＝≤22.0μm |
蛋白结合分析：蛋白与AlPO4的结合百分率通过测定在与铝颗粒接触之前和采用铝颗粒处理之后的总蛋白浓度而确定。再混悬于盐水后，测定颗粒中蛋白含量。根据图1方法与AlPO4制剂的载体蛋白CRM197的平均结合百分率(97.5±0.8)和根据图2方法与AlPO4制剂的载体蛋白CRM197的平均结合百分率(96.1±1.4)是相同的。根据图1方法与AlPO4制剂的
的平均结合百分率(91.5±1.6)和根据图2方法与AlPO4制剂的
的平均结合百分率(91.7±1.9)也是相同的。
浊度法分析：采用柠檬酸盐溶解铝颗粒的方法，通过浊度法对疫苗抗原性进行分析。根据前面的操作，已知的是，只有共轭多糖能够与铝结合，而游离多糖或活化糖类不能结合。与颗粒相关的抗原性反映了多糖是否共轭。通过使用抗体并在兔中培育，采用Beckman Array 360System进行浊度法测定。采用浊度法测定各个
共轭物与AlPO4的结合，采用图1和图2的方法制备的物质的数据是相同的。
Zeta电位/电泳迁移率：Zeta电位/电泳迁移率采用Zetasizer进行测定。图1方法中的AlPO4的Zeta电位平均值为4.7±0.2mV(5.1±0.1、3.5±0.2和5.5±0.2mV)。图2方法中的AlPO4的Zeta电位平均值为3.3±0.3mV(3.6±0.3、2.6±0.4和3.7±0.1mV)。
沉降时间：通过在分光光度计(Shimadzu UV160-IPC)中于波长645nm处测定30分钟内光密度的变化监测沉降时间。图1方法中的AlPO4的沉降时间/速率(A645/min)为0.024、0.025和0.023。图2方法中的AlPO4的沉降时间/速率(A645/min)为0.027、0.026和0.026。
表2比较了图1和图2方法中使用的某些参数。如表中所示，通过将沉降温度自25℃增加至60℃，磷酸铝沉淀的沉降时间自约7-10天减少至约2-5天。这说明效率有显著的提高。如实施例1中所述，两种方法生产的磷酸铝样品具有相似的物理、化学和功能特性。
表2-两种方法的参数比较
| 方法 | 图1 | 图2 |
| 反应温度 | 25℃ | 25℃ |
| 反应期间的混合速度 | 变阻器设定为7/14 | 250rpm |
| 混合设备 | 振动混合器 | Marine高速搅拌机 |
| 沉降用容器大小/类型 | 200L圆桶×5 | 1000L罐-V13 |
| 方法 | 图1 | 图2 |
| 沉降时间 | 7-10天 | 62-112小时 |
| 沉降温度 | 25℃ | 60℃ |
| 方法 | 图1 | 图2 |
| 移除上清液的程序 | 圆桶中的吸管 | 罐中的吸管 |
| 在AlPO4方法中罐的数量 | 2 | 2 |
| 上样 | 自圆桶将AlPO4上样至罐101 | 不需要 |
| 上清液移除后的混合速度 | 变阻器设定为8/93 | 250rpm |
| 在位灭菌(SIP)条件 | ≥121℃，45min | ≥121.1℃，30min |
| 最终pH调节期间的混合时间 | 1-2hr，25℃ | 2-4hr，25℃ |
| 收集圆桶的大小 | 50L×8 | 50L×13 |
| 取样系统 | 密闭 | 密闭 |
| 无菌取样 | 所有圆桶 | 第一个和最后一个圆桶 |
| 储存温度 | 2-8℃ | 2-8℃ |
| 最终在位pH调节 | 5.6-6.0 | 5.6-6.0 |
实施例3-介质模拟
介质模拟研究在实施例1的Media Preparation Skid(MPS)上采用Tryptic Soy Broth(TSB)进行。这些研究在较高可信程度上证明了用于MPS的灭菌操作能够保持无菌，能够在生产、pH调节、取样以及随后的无菌溶液向圆桶的转移过程中对抗微生物入侵。每一个介质研究实验包括灭菌、采用5N氢氧化钠对pH的无菌调节以及TSB向16个圆桶中的无菌转移。保持≥10小时无菌后进行无菌转移。无菌保持确定了无菌操作实施后系统可以保持的总时间(11小时)。自所有的16个填充站位置将TSB收集到1L的瓶中，经过完全培养。自位置#1和#16获取的样品是溶液向圆桶的整个转移过程中具有代表性的。因为实施例1的Media Preparation Skid的密闭系统设计以及该研究的成功结果，无菌试验只需要在商业生产过程中的第一个和最后一个圆桶中进行，而非如图1中所示方法中需要在每一个圆桶中进行。
等同方案
本申请中引用的所有文献(包括但不限于专利和专利申请)，无论是此类文献的形式还是相似的文献，都以其全部内容特别引入本申请中作为参考。但是，倘若一或多篇参考文献和相似文献与本申请不同或有抵触，包括但不限于定义的术语、术语的使用、所述技术等，则以本申请为准。
本文中使用的章节标题仅用于本申请撰写的目的，并非欲以任何方式限定所述主题。
尽管已经结合各个实施方案和实施例对本发明进行了说明，但是不应当认为本发明限定于此类实施方案和实施例。相反，本发明包含了各种替代方式、修改和等价物，这些都是本领域技术人员能够理解的。
尽管采用特定的说明性实施方案对本发明进行了特别的演示和说明，但是应当理解，在不背离本发明的精神和范围内，可以进行形式和细节上的改变。因此，本发明范围和精神中的所有的实施方案及其等价物均是本发明所要求保护的。除非另外说明，本发明的权利要求和说明书不应当理解为限定了各要素的表述顺序。
Claims (32)
1.生产磷酸铝的方法，该方法包括使得氯化铝溶液和磷酸三钠溶液混合产生磷酸铝沉淀，其特征在于磷酸铝沉淀于约50℃至约70℃的温度范围内沉降。
2.权利要求1的方法，其中沉降步骤于约55℃至约65℃的温度范围内进行。
3.权利要求1的方法，其中沉降步骤于约60℃的温度下进行。
4.生产磷酸铝的方法，该方法包括：
使得氯化铝溶液和磷酸三钠溶液混合产生磷酸铝混悬液和上清液；
使得磷酸铝混悬液沉降产生磷酸铝沉淀；和
移除上清液，其中混合、沉降和移除步骤在密闭系统中进行。
5.权利要求4的方法，其中将磷酸三钠溶液加至氯化铝溶液中。
6.权利要求5的方法，其中将磷酸三钠溶液加至氯化铝溶液中直到pH在约5.0至约5.4的范围内。
7.权利要求6的方法，其中pH在约5.1至约5.3的范围内。
8.权利要求4-7中任一项的方法，其中混合步骤于约20℃至约30℃的温度范围内进行。
9.权利要求8的方法，其中混合步骤于约25℃的温度下进行。
10.权利要求4-9中任一项的方法，其中混合步骤包括采用转速约150rpm至约350rpm的高速搅拌器将氯化铝溶液和磷酸三钠溶液混合。
11.权利要求4-9中任一项的方法，其中混合步骤包括采用转速约200rpm至约300rpm的高速搅拌器将氯化铝溶液和磷酸三钠溶液混合。
12.权利要求4-9中任一项的方法，其中混合步骤包括采用转速约250rpm的高速搅拌器将氯化铝溶液和磷酸三钠溶液混合。
13.权利要求4-12中任一项的方法，其中沉降步骤于约50℃至约70℃的温度范围内进行。
14.权利要求4-12中任一项的方法，其中沉降步骤于约55℃至约65℃的温度范围内进行。
15.权利要求4-12中任一项的方法，其中沉降步骤于约60℃的温度下进行。
16.权利要求4-15中任一项的方法，其中沉降步骤进行约2天至约5天。
17.权利要求4-15中任一项的方法，其中沉降步骤进行约3天至约4天。
18.权利要求4-17中任一项的方法，其中移除步骤包括采用吸管移除上清液。
19.权利要求4-18中任一项的方法，该方法还包括将磷酸铝沉淀灭菌，其中混合、沉降、移除和灭菌步骤均在密闭系统中进行。
20.权利要求19的方法，其中灭菌步骤包括将磷酸铝沉淀加热至超过约110℃的温度。
21.权利要求19的方法，其中灭菌步骤包括将磷酸铝沉淀加热至超过约121℃的温度。
22.权利要求19-21中任一项的方法，该方法还包括调节磷酸铝沉淀的pH，其中混合、沉降、移除、灭菌和调节步骤均在密闭系统中进行。
23.权利要求22的方法，其中调节步骤包括将磷酸铝沉淀的pH调节至约5.6至约6.0的范围内。
24.权利要求23的方法，其中将pH调节至约5.8至约6.0的范围内。
25.权利要求24的方法，其中将pH调节至约5.9至约6.0的范围内。
26.权利要求4-25中任一项的方法，其中混合步骤后磷酸铝的浓度在约9.0至约16.5mg/ml的范围内。
27.权利要求22-25中任一项的方法，其中pH调节步骤后，磷酸铝沉淀中的颗粒粒径分布的D[v，0.5]范围在约3.0μm至约9.0μm之间。
28.权利要求22-25中任一项的方法，其中pH调节步骤后，磷酸铝沉淀中的颗粒粒径分布的D[v，0.5]范围在约4.5μm至约6.5μm之间。
29.权利要求22-25中任一项的方法，其中pH调节步骤后，磷酸铝沉淀中的颗粒粒径分布的D[v，0.1]大于约1.5μm。
30.权利要求22-25中任一项的方法，其中pH调节步骤后，磷酸铝沉淀中的颗粒粒径分布的D[v，0.1]大于约2.0μm。
31.权权利要求22-25中任一项的方法，其中pH调节步骤后，磷酸铝沉淀中的颗粒粒径分布的D [v，0.9]小于25μm。
32.权利要求22-25中任一项的方法，其中pH调节步骤后，磷酸铝沉淀中的颗粒粒径分布的D[v，0.9]小于约20μm。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US95895807P | 2007-07-10 | 2007-07-10 | |
| US60/958,958 | 2007-07-10 | ||
| US12/169,665 | 2008-07-09 | ||
| US12/169,665 US8540955B2 (en) | 2007-07-10 | 2008-07-09 | Process for producing aluminum phosphate |
| PCT/US2008/069584 WO2009009629A1 (en) | 2007-07-10 | 2008-07-10 | Process for producing aluminum phosphate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101730660A true CN101730660A (zh) | 2010-06-09 |
| CN101730660B CN101730660B (zh) | 2013-06-05 |
Family
ID=39941489
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2008800240135A Active CN101730660B (zh) | 2007-07-10 | 2008-07-10 | 生产磷酸铝的方法 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8540955B2 (zh) |
| EP (2) | EP2170767B1 (zh) |
| JP (1) | JP5620265B2 (zh) |
| KR (1) | KR101387142B1 (zh) |
| CN (1) | CN101730660B (zh) |
| AU (1) | AU2008275081B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0814557B1 (zh) |
| CA (1) | CA2692750C (zh) |
| DK (2) | DK3301074T3 (zh) |
| ES (2) | ES2655456T3 (zh) |
| HK (1) | HK1145168A1 (zh) |
| HU (2) | HUE036201T2 (zh) |
| MX (1) | MX2010000228A (zh) |
| PL (2) | PL2170767T3 (zh) |
| PT (2) | PT2170767T (zh) |
| RU (1) | RU2480403C2 (zh) |
| SI (2) | SI2170767T1 (zh) |
| WO (1) | WO2009009629A1 (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103787296A (zh) * | 2014-01-23 | 2014-05-14 | 苏州大学 | 一种圆片状磷酸铝及其制备方法 |
| CN103804941A (zh) * | 2014-01-23 | 2014-05-21 | 苏州大学 | 一种圆片磷酸铝/热固性树脂复合材料及其制备方法 |
| CN109432418A (zh) * | 2018-11-01 | 2019-03-08 | 大连理工大学 | 一种等电点可控的磷酸铝纳米佐剂及其制备方法 |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102032002B1 (ko) * | 2011-11-23 | 2019-10-14 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 알루미늄 히드록시포스페이트 아주반트의 제조 방법 |
| SA115360586B1 (ar) | 2012-03-09 | 2017-04-12 | فايزر انك | تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها |
| US9611147B2 (en) * | 2012-04-16 | 2017-04-04 | Bunge Amorphic Solutions Llc | Aluminum phosphates, compositions comprising aluminum phosphate, and methods for making the same |
| US9822150B2 (en) | 2013-09-08 | 2017-11-21 | Pfizer Inc. | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
| KR20170103009A (ko) | 2015-02-19 | 2017-09-12 | 화이자 인코포레이티드 | 나이세리아 메닌지티디스 조성물 및 그의 방법 |
| HUE053003T2 (hu) * | 2015-06-12 | 2021-06-28 | Biological E Ltd | Eljárás vakcina készítményekben alkalmazható alumínium-foszfát gél elõállítására |
| US10245581B2 (en) * | 2015-11-30 | 2019-04-02 | Indian Oil Corporation Limited | Composition and process for preparation of attrition resistant additive suitable for cracking hydrocarbon feed |
| CN116870144A (zh) | 2017-01-31 | 2023-10-13 | 默沙东有限责任公司 | 制备多糖-蛋白缀合物的方法 |
| PE20191107A1 (es) | 2017-01-31 | 2019-08-26 | Pfizer | Composiciones de neisseria meningitidis y metodos respectivos |
| CA3050120A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Enhancing immunogenicity of streptococcus pneumoniae polysaccharide-protein conjugates |
| MX2020002556A (es) | 2017-09-07 | 2020-07-13 | Merck Sharp & Dohme | Polisacaridos neumococicos y su uso en conjugados de polisacarido inmunogenico con proteina transportadora. |
| JP7293201B2 (ja) | 2017-09-07 | 2023-06-19 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー | 肺炎球菌多糖体および免疫原性多糖体－キャリアタンパク質コンジュゲートでのその使用 |
| CN117982633A (zh) | 2017-12-06 | 2024-05-07 | 默沙东有限责任公司 | 包含肺炎链球菌多糖蛋白缀合物的组合物及其使用方法 |
| EP3788143B1 (en) | 2018-04-30 | 2023-06-28 | Merck Sharp & Dohme LLC | Methods for providing a homogenous solution of lyophilized mutant diptheria toxin in dimethylsulfoxide |
| SG11202106541WA (en) | 2018-12-19 | 2021-07-29 | Merck Sharp & Dohme | Compositions comprising streptococcus pneumoniae polysaccharide-protein conjugates and methods of use thereof |
| CA3129425A1 (en) | 2019-02-11 | 2020-08-20 | Pfizer Inc. | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
| BR112022004921A2 (pt) | 2019-09-27 | 2022-07-19 | Pfizer | Composições para neisseria meningitidis e métodos das mesmas |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2668776A (en) * | 1950-03-18 | 1954-02-09 | New Jersey Zinc Co | Titanium dioxide pigment and method of preparing |
| US3078215A (en) * | 1959-12-22 | 1963-02-19 | Glaxo Group Ltd | Process for the purification and concentration of poliomyelitis vaccine |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1963307A (en) * | 1933-10-09 | 1934-06-19 | King H Mclaurin | Apparatus for stripping ingot molds |
| GB777018A (en) | 1955-05-02 | 1957-06-12 | Parke Davis & Co | Poliomyelitis vaccine products and methods for preparing the same |
| GB962182A (en) | 1962-05-01 | 1964-07-01 | Setso Higashi | Improved metal phosphates and method of making same |
| US4168772A (en) * | 1974-10-01 | 1979-09-25 | General Battery Corporation | Apparatus and method for stacking battery plates and separators |
| RU2149138C1 (ru) * | 1998-06-08 | 2000-05-20 | Государственное унитарное предприятие "Иммунопрепарат" | Способ получения геля фосфата алюминия |
-
2008
- 2008-07-09 US US12/169,665 patent/US8540955B2/en active Active
- 2008-07-10 PT PT87724977T patent/PT2170767T/pt unknown
- 2008-07-10 CN CN2008800240135A patent/CN101730660B/zh active Active
- 2008-07-10 RU RU2010100670/05A patent/RU2480403C2/ru active
- 2008-07-10 SI SI200831901T patent/SI2170767T1/en unknown
- 2008-07-10 DK DK17198364T patent/DK3301074T3/da active
- 2008-07-10 HU HUE08772497A patent/HUE036201T2/hu unknown
- 2008-07-10 BR BRPI0814557A patent/BRPI0814557B1/pt active IP Right Grant
- 2008-07-10 HU HUE17198364A patent/HUE045705T2/hu unknown
- 2008-07-10 PL PL08772497T patent/PL2170767T3/pl unknown
- 2008-07-10 WO PCT/US2008/069584 patent/WO2009009629A1/en active Application Filing
- 2008-07-10 PL PL17198364T patent/PL3301074T3/pl unknown
- 2008-07-10 EP EP08772497.7A patent/EP2170767B1/en active Active
- 2008-07-10 CA CA2692750A patent/CA2692750C/en active Active
- 2008-07-10 JP JP2010516234A patent/JP5620265B2/ja active Active
- 2008-07-10 PT PT171983646T patent/PT3301074T/pt unknown
- 2008-07-10 EP EP17198364.6A patent/EP3301074B1/en active Active
- 2008-07-10 ES ES08772497.7T patent/ES2655456T3/es active Active
- 2008-07-10 AU AU2008275081A patent/AU2008275081B2/en active Active
- 2008-07-10 SI SI200832095T patent/SI3301074T1/sl unknown
- 2008-07-10 ES ES17198364T patent/ES2753776T3/es active Active
- 2008-07-10 MX MX2010000228A patent/MX2010000228A/es active IP Right Grant
- 2008-07-10 KR KR1020107002744A patent/KR101387142B1/ko active IP Right Grant
- 2008-07-10 DK DK08772497.7T patent/DK2170767T3/da active
-
2010
- 2010-12-02 HK HK10111220.7A patent/HK1145168A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2668776A (en) * | 1950-03-18 | 1954-02-09 | New Jersey Zinc Co | Titanium dioxide pigment and method of preparing |
| US3078215A (en) * | 1959-12-22 | 1963-02-19 | Glaxo Group Ltd | Process for the purification and concentration of poliomyelitis vaccine |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103787296A (zh) * | 2014-01-23 | 2014-05-14 | 苏州大学 | 一种圆片状磷酸铝及其制备方法 |
| CN103804941A (zh) * | 2014-01-23 | 2014-05-21 | 苏州大学 | 一种圆片磷酸铝/热固性树脂复合材料及其制备方法 |
| CN103787296B (zh) * | 2014-01-23 | 2015-09-23 | 苏州大学 | 一种圆片状磷酸铝及其制备方法 |
| CN103804941B (zh) * | 2014-01-23 | 2016-01-27 | 苏州大学 | 一种圆片磷酸铝/热固性树脂复合材料及其制备方法 |
| CN109432418A (zh) * | 2018-11-01 | 2019-03-08 | 大连理工大学 | 一种等电点可控的磷酸铝纳米佐剂及其制备方法 |
| WO2020088494A1 (zh) * | 2018-11-01 | 2020-05-07 | 大连理工大学 | 一种等电点可控的磷酸铝纳米佐剂及其制备方法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101730660B (zh) | 生产磷酸铝的方法 | |
| Coughlin et al. | Quantitation of metal cations bound to membranes and extracted lipopolysaccharide of Escherichia coli | |
| JP4670583B2 (ja) | 水溶性カチオン性磁気微粒子を用いた脂質ベシクルの分離又は検出方法 | |
| CN101663327B (zh) | 产生肺炎链球菌(streptococcus pneumoniae)荚膜多糖的缩短的纯化方法 | |
| Oyane et al. | Clustering of calcium phosphate in the system CaCl2− H3PO4− KCl− H2O | |
| Watanabe et al. | NMR studies on water and polymer diffusion in dextran gels. Influence of potassium ions on microstructure formation and gelation mechanism | |
| Ge et al. | Direct observation of alginate-promoted soil phosphorus availability | |
| Thomas et al. | In situ atomic force microscopy investigation of the {100} face of KH2PO4 in the presence of Fe (III), Al (III), and Cr (III) | |
| Chi et al. | Face-specific occlusion of lipid vesicles within calcium oxalate monohydrate | |
| Wang et al. | Synthesis of a crystalline zeolitic imidazole framework-8 nano-coating on single environment-sensitive viral particles for enhanced immune responses | |
| CN101792480B (zh) | 一种纳米二氧化硅包裹组氨酸标签蛋白的方法 | |
| CN103076448B (zh) | 一种新的子宫颈癌细胞的标记技术的制备方法及装置 | |
| Roelofs et al. | Dissolution of commercial microscale quartz particles in water at biological-like conditions and its theoretical description | |
| Kumar et al. | Operation, Qualification and Documentation of Tangential Flow Filtration System to produce Drug Substance of Vaccines in Good Manufacturing Practices Facility | |
| Roe | Characterising natural organic matter in surface waters and the minimisation of disinfection by-product formation | |
| Uiterkamp et al. | Carbon-13 nuclear magnetic resonance as a probe of side chain orientation and mobility in carboxymethylated human carbonic anhydrase B | |
| JPH09225202A (ja) | キトサンによる金属の分離方法 | |
| BR102016021095B1 (pt) | Partículas ferromagnéticas e seus usos | |
| CN1148225C (zh) | 流感病毒纳米技术裂解工艺制造亚单位疫苗的方法 | |
| Piątkowski et al. | Advanced Biomaterials with Semiconductive Properties Based on Fungal Chitosan | |
| CN112588255A (zh) | 一种核酸提取磁珠的制备方法及应用 | |
| EP4256339A1 (en) | Immobilization and magnetic extraction of pathogens and pathogen components | |
| CN113073095A (zh) | 一种高酶活的磁性固定化漆酶及其制备方法、一种高效降解染料的方法 | |
| Deschaume | Biomimetic routes to nanoscale-toughened oxide ceramics | |
| Liu et al. | Precipitation and Deposition of Aluminum-Containing Phases in Tank Wastes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1145168 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1145168 Country of ref document: HK |