ES2655456T3 - Procedimiento de producción de fosfato de aluminio - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de producción de fosfato de aluminio que comprende: mezclar una solución de cloruro de aluminio y una solución de fosfato de sodio tribásico para producir una suspensión de fosfato de aluminio y un sobrenadante, en el que la solución de fosfato de sodio tribásico se agrega a la solución de cloruro de aluminio hasta que el pH esté en el rango de 5,0 a 5,4; sedimentar la suspensión de fosfato de aluminio para producir un precipitado de fosfato de aluminio en el que el paso de sedimentación se efectúa a una temperatura en el rango de 50 °C a 70 °C, durante un período de entre 2 días a 5 días; retirar el sobrenadante; esterilizar el precipitado de fosfato de aluminio, en el que el paso de esterilizar comprende calentar el precipitado de fosfato de aluminio a una temperatura de más de 110 °C; y ajustar el pH del precipitado de fosfato de aluminio para que esté en el rango de 5,6 a 6,0; en el que después del paso de ajustar el pH, el precipitado de fosfato de aluminio incluye partículas con una distribución de tamaño que tiene una D[v, 0,5] en el rango de 3,0 μm a 9,0 μm; y en el que los pasos de mezclar, sedimentar, retirar, esterilizar y ajustar se efectúan dentro de un sistema cerrado.
Description
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DESCRIPCIÓN
Procedimiento de producción de fosfato de aluminio
Antecedentes
Algunas vacunas y otros medicamentos contienen uno o más componentes llamados adyuvantes que sirven para mejorar la inmunogenicidad de los antígenos de vacuna, lo que hace que la vacuna sea más efectiva. Los estudios han demostrado que muchas vacunas que contienen aluminio provocan respuestas de anticuerpos más altas y más prolongadas que las mismas vacunas formuladas sin el adyuvante. Existen varios tipos de sales que contienen aluminio (también denominadas alumbre) que funcionan como adyuvantes de vacunas: (i) fosfato de aluminio o AlPO4, (ii) hidróxido de aluminio o Al(OH)3 y (iii) sulfato de aluminio potasio de AlK(SO4)2. La efectividad de cada adyuvante que contiene aluminio a menudo depende de las características de la vacuna específica y de cómo el fabricante prepara la vacuna (Baylor et al., “Aluminum salts in vaccines-US perspective”, Vaccine 20:S18-23, 2002). Para trabajar como un adyuvante, el antígeno normalmente necesita ser adsorbido en el aluminio para mantener el antígeno en el sitio de la inyección.
Las vacunas autorizadas en los Estados Unidos para niños que contienen adyuvantes de aluminio incluyen, sin limitación, la vacuna difteria-tétanos-pertussis acelular (DTaP), algunas vacunas conjugadas contra Haemophilus influenzae tipo b (Hib), vacuna antineumocócica conjugada, vacunas contra la hepatitis B, DTaP combinada, Tdap, Vacunas contra la Hepatitis A y vacuna contra el virus del papiloma humano.
Prevnar®, comercializado y vendido por Wyeth, es una vacuna antineumocócica conjugada que contiene fosfato de aluminio como adyuvante. Los antígenos en Prevnar® son una mezcla de polisacáridos de siete serotipos diferentes de la bacteria Streptococcus pneumoniae, cada uno conjugado con la proteína transportadora CRM197. Prevnar® está formulado como un líquido acuoso transparente que contiene una suspensión coloidal del antígeno, la sustancia que estimula la respuesta inmune protectora específica, adsorbida en el adyuvante de aluminio AlPO4. El documento GB777018 divulga un procedimiento para producir fosfato de aluminio. Una solución acuosa de fosfato de sodio tribásica se agrega a una solución acuosa agitada que contiene cloruro de aluminio. Después de ajustar el pH de 6,4 a 6,6 con una solución de hidróxido de sodio, la suspensión se sedimenta para producir el precipitado del fosfato de aluminio. Después de cinco a siete días el sobrenadante se decanta y descarta. El gel resultante se lava y se vuelve a suspender en agua. La suspensión de gel se puede esterilizar mediante autoclave.
Aunque se han descrito procedimientos para producir adyuvante de fosfato de aluminio, sigue existiendo la necesidad en la técnica de procedimientos que sean más eficaces y/o estériles, especialmente a escala industrial. Además, es deseable que cualquier procedimiento nuevo produzca adyuvante de fosfato de aluminio con características físicas, químicas y funcionales similares a las del adyuvante de fosfato de aluminio que ya se usa comercialmente, por ejemplo, en Prevnar®.
Sumario
La presente invención proporciona procedimientos mejorados para producir el adyuvante de aluminio AlPO4. Estos procedimientos de fabricación mejorados se benefician de una mayor eficacia y/o esterilidad incrementada en comparación con otros procedimientos y son particularmente útiles a escala industrial.
Por lo tanto, en un aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para producir fosfato de aluminio como se definió en las reivindicaciones 1-15.
Estos y otros aspectos de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción y de las reivindicaciones.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 representa un diagrama de flujo para un procedimiento de producción de AlPO4.
La Figura 2 representa un diagrama de flujo para un procedimiento mejorado de producción de AlPO4.
Descripción detallada de ciertas realizaciones
La presente invención proporciona procedimientos mejorados para la fabricación del adyuvante de aluminio AlPO4. Estos procedimientos son especialmente útiles en la fabricación a escala industrial de AlPO4.
La Figura 1 representa un procedimiento para producir fosfato de aluminio en el que el cloruro de aluminio (AlCl3) y el fosfato de sodio tribásico (Na3PO4) se preparan primero por separado. El cloruro de aluminio puede estar en forma de cloruro de aluminio hexahidratado. Estos reactivos se transfieren asépticamente a un recipiente de formulación y se combinan con agua (por ejemplo, Water-for-Injection™ o WFI™). La reacción entre estos reactivos da como resultado la formación de una suspensión de AlPO4. La suspensión se transfiere luego a depósitos para sedimentar a 25 °C. El tiempo de sedimentación para este procedimiento (es decir, el tiempo requerido para permitir que el precipitado AlPO4 se sedimente en los tambores) es de aproximadamente 7 a 10 días, lo que representa el paso
2
Tiempo de sedimentación: El tiempo de sedimentación se controló midiendo el cambio en la densidad óptica durante 30 minutos en un espectrofotómetro (Shimadzu UV160-IPC) a una longitud de onda de 645 nm. El tiempo/tasa de sedimentación (A645/min) de AlPO4 del procedimiento de la Figura 1 fue 0,024, 0,025 y 0,023. El tiempo/tasa de establecimiento (A645/min) de AlPO4 del procedimiento de la Figura 2 fue 0,027, 0,026 y 0,026.
5 La Tabla 2 compara algunos de los parámetros que se usan en los procedimientos de las Figuras 1 y 2. Como se muestra, el tiempo de sedimentación del precipitado de fosfato de aluminio se redujo de aproximadamente 7-10 días a aproximadamente 2-5 días al aumentar la temperatura de sedimentación de 25 °C a 60 °C. Esto representa una mejora significativa en la eficacia. Como se describe en el Ejemplo 1, las muestras de fosfato de aluminio producidas por ambos procedimientos tienen características físicas, químicas y funcionales similares.
10 Tabla 2 Comparación de parámetros de dos procedimientos
- Procedimiento
- Figura 1 Figura 2
- Temperatura de reacción
- 25 °C 25 °C
- Velocidad de mezcla durante la reacción
- Configuración del Reóstato a 7/14 250 rpm
- Equipo de mezcla
- Vibromezclador Rodete impulsor Marine
- Tamaño/tipo de recipiente para la sedimentación
- Depósito de 200L x 5 Tanque -V13 de 1000L
- Tiempo de sedimentación
- 7-10 días 62-112 horas
- Temperatura de sedimentación
- 25 °C 60 °C
- Procedimiento para retirar el sobrenadante
- Tubo de sifón en depósitos Tubo de sifón en tanque
- Numero de tanques en el procedimiento de AlPO4
- 2 2
- Carga
- Carga del AlPO4 del depósito al tanque 101 No se requiere
- Velocidad de mezcla Despues del retiro del sobrenadante
- Configuración del Reóstato a 8/93 250 rpm
- Esterilización en las condiciones del lugar (SIP)
- ≥121 °C, 45 min ≥121,1 °C, 30 min
- Tiempo de mezcla durante el ajuste del pH final
- 1-2 hr @ 25 °C 2-4 hr @ 25 °C
- Tamaño del depósito de descarga
- 50L x 8 50L x 13
- Sistema de muestreo
- Cerrado Cerrado
- Muestreo de esterilidad
- Todos los tambores Primer y último tambor
- Temperatura de almacenamiento
- 2 a 8 °C 2 a 8 °C
- Ajuste de pH final en el procedimiento
- 5,6 a 6,0 5,6 a 6,0
Ejemplo 3 -Simulación de medios Se llevaron a cabo estudios de simulación de medios en el Skid de Preparación de Medios (MPS) del Ejemplo 1 usando Caldo de Soja Tríptico (TSB). Estos estudios demostraron un alto grado de seguridad de que las
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operaciones de esterilización para el MPS mantuvieron la esterilidad y protegieron contra el ingreso microbiano
durante la fabricación, el ajuste del pH, el muestreo y luego la transferencia de soluciones estériles a tambores.
Cada ensayo de estudio de medios consistió en un ajuste esterilizante y estéril del pH usando hidróxido de sodio 5N
y transferencia estéril de TSB en dieciséis tambores. La transferencia estéril ocurrió después de una retención estéril
5 de ≥10 horas. La retención estéril estableció la cantidad total de tiempo que el sistema puede retenerse después de
que se hayan realizado las operaciones de esterilización (11 horas). TSB se recogió en una botella de 1 l de las
dieciséis estaciones de llenado y se sometió a una incubación completa. Las muestras tomadas de las ubicaciones
#1 y #16 son representativas de todo el procedimiento de transferencia de la solución en tambores. Debido al diseño
de sistema cerrado del Skid de Preparación de Medios del Ejemplo 1 y los resultados exitosos de este estudio, las 10 pruebas de esterilidad solo se deben realizar en el primer y último depósito durante la producción comercial, en lugar
de en cada tambor, como fue necesario con el procedimiento representado en la Figura 1.
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-
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