CN101693708A

CN101693708A - 一种含芳基氮杂糖化合物及其制备方法与应用

Info

Publication number: CN101693708A
Application number: CN200910235509A
Authority: CN
Inventors: 俞初一; 苏加坤; 贾月梅; 李意羡; 芮培欣
Original assignee: Institute of Chemistry CAS
Current assignee: Institute of Chemistry CAS
Priority date: 2009-09-29
Filing date: 2009-09-29
Publication date: 2010-04-14
Anticipated expiration: 2029-09-29
Also published as: CN101693708B

Abstract

本发明公开了一种含芳基氮杂糖化合物及其制备方法与应用。本发明的化合物的结构如式I所示，n＝1或2；R₁为氢、羟基或C_1-18烷基；R₂为氢、羟基或羟甲基。本发明所述化合物制备方法简单，本发明所提供的化合物可作为抗肿瘤的潜在药物。

Description

一种含芳基氮杂糖化合物及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及一种含芳基氮杂糖化合物及其制备方法与应用。

背景技术

含芳基氮杂糖是一类氮杂碳苷类化合物，属亚氨基糖(iminosugars)范畴。迄今，人们已从自然界分离出超过140种这类亚氨基糖生物碱。亚氨基糖在结构上可看作是用氮原子取代单糖环上的氧原子，因此又称多羟基生物碱、氮杂糖、和亚胺糖等。研究表明许多氮杂糖类化合物是高效、专一、可逆的糖苷酶或糖基转移酶抑制剂((a)Stütz，A.E.Iminosugars as Glycosidase Inhibitors：Nojirimycin and Beyond；Wiley-VCH：Weinheim，New York，1999.(b)Compain，P.等，Iminosugars：FromSynthesis to Therapeutic Applications；Wiley，2007.等)。氮杂糖类化合物还显示出一些重要的药理活性，例如，治疗糖尿病(Somsak，L.等Current pharmaceutical design2003，9，1177-1189.)，高雪氏病，抗病毒(Stutz，A.E.等Current Topics in MedicinalChemistry 2003，3，513-523.)，抗肿瘤(Martin，O.等Annales pharmaceutiques

2007，65，5-13.)等，因而在新药创制领域受到广泛的关注。迄今为止，已经有多个氮杂糖类化合物在治疗一些重要疾病方面得到应用，例如，已经上市的米格列醇(miglitol，II型糖尿病)、美格鲁特(Miglustat，高雪氏病)，以及尚处于临床试验阶段的Forodesine(白血病，BioCryst公司)、BCX-4208/R3421(牛皮癣，罗氏公司)和celgosivir(丙型肝炎，Migenix公司)等。

含芳基氮杂糖是其中较为重要的一类氮杂糖类化合物，自1969年Matkhalikova分离出第一个含芳基的氮杂糖(Matkhalikova，S.F.等，Khim.Prir.Soedin 1969，5，30-32.)以来，已有很多关于此类化合物的分离和合成的报道((a)Wang，C.L.J.等，J.Org.Chem.1991，56，4341-4343.(b)Goti，A.等，Org.Lett.2003，5，4235-4238.(c)Yu，C.Y.等，Org.Lett.2006，8，3021-3024.)。尽管有关含芳基氮杂糖类化合物及其在医药上应用的报道很多，但是已知的含芳基氮杂糖类化合物在结构上比较单调，主要包括含苯环、取代苯环和苯甲醚分子片段的氮杂糖(Tsou，E.L.等，Bioorg.Med.Chem.2008，16，10198-10204.)，以及某些含活泼芳杂环的氮杂糖，但是数目极少，例如，十几个4，5-双取代呋喃的氮杂糖((a)Moreno-Clavijo，E.等，Org.Biomol.Chem.2009，7，1192-1202.(b)Moreno-Vargas，A.J.等，Chem.Commun.2005，4949-4951.(c)Moreno-Vargas，A.J.等，Helv.Chim.Acta 2003，86，1894-1913.(d)Moreno-Vargas，A.J.；等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，2335-2339.(e)Robina，I.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，2555-2559.)，含吲哚-2-基、噻吩-2-基、苯并呋喃-2-基的氮杂糖各一个((a)JP9249664；(b)Yokoyama，Masataka等J.Org.Chem.1996，61，6079-6082)等。

有关此类含芳基氮杂糖合成方法的报道也很多，已知方法可以归为以下几类：通过有机金属试剂对羰基的加成((a)Chihiro Kibayashi等，J.Org.Chem.1987，52，10，1956-1962.(b)Wang，C.L.J.等，J.Org.Chem.1991，56，4341-4343.(c)Yokoyama等，JP92496641997.(d)Moreno-Vargas，A.J.；Robina，I.；Demange，R.；Vogel，P.Helv.Chim.Acta 2003，86，1894-1913.)或有机金属试剂对碳氮双键的加成((a)Yu，C.Y.等，Org.Lett.2006，8，3021-3024.(b)Tsou，E.L.等，Bioorg.Med.Chem.2008，16，10198-10204.(c)Goti，A.等，Org.Lett.2003，5，4235-4238.(d)Mukund K.等，Tetrahedron Lett.2006，47，39，6979-6981)，或碳-碳偶联反应(Severino，E.A.等，Org.Lett.2003，5，305-308.)以及经过多步合成来实现。几乎所有这些已知合成方法多存在操作条件苛刻、实验步骤冗长、选择性和收率较低等缺点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含芳基氮杂糖化合物，该化合物可以抑制肿瘤细胞繁殖。

本发明提供的化合物的结构如式I所示：

式(I)

上述式I所示的化合物是如下1)-3)中的任一种：

1)式I所示的化合物的n＝1，

2，3，4，5位碳的立体构型为2R、3R、4S、5S或2R、3R、4S、5R；

R₁为氢或C_1-18直链烷基，R₂为氢或羟甲基；

所述Ar为：

吲哚-3-基，吡咯-2-基，

或被羟基或烷氧基二至全取代的苯基，

或被如下基团单一至全取代的呋喃-2-基：氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、氨基、C_1-4直链烷基、C_1-4直链烷氨基或N，N-二甲基氨基，

或被如下基团单一至全取代的苯基、吲哚-3-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基：氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、氨基、C_1-4直链烷基、C_1-4直链烷氨基、C_1-4直链烷氧羰基或N，N-二甲基氨基；

2)式I所示化合物的n＝2，

化合物的2，3，4，5位碳的立体构型为2R、3R、4S、5S或2R、3R、4S、5R；

R₁为氢、羟基或C_1-18直链烷基，R₂为氢或羟甲基；

所述Ar为：

吲哚-3-基，吡咯-2-基，呋喃-2-基，噻吩-2-基，

或被羟基或烷氧基二至全取代的苯基，

或被如下基团单一至全取代的苯基、吲哚-3-基、呋喃-2-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基：氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、氨基、C_1-4直链烷基、C_1-4直链烷氨基、C_1-4直链烷氧羰基或N，N-二甲基氨基；

3)式I所示化合物的n＝1或2，

化合物的2、3、4、5位碳的立体构型为2R、3R、4R、5R，2R、3R、4R、5S，2R、3S、4S、5R，2R、3S、4S、5S，2R、3S、4R、5R，2R、3S、4R、5S，2S、3R、4S、5R，2S、3R、4S、5S，2S、3R、4R、5R，2S、3R、4R、5S，2S、3S、4S、5R，2S、3S、4S、5S，2S、3S、4R、5R或2S、3S、4R、5S；

R₁为氢、羟基或C_1-18直链烷基，R₂为氢或羟甲基；

所述Ar为：

吲哚-3-基、吡咯-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基，

或被羟基或烷氧基二至全取代的苯基，

或被如下基团单一至全取代的苯基、吲哚-3-基、呋喃-2-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基：氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、氨基、C_1-4直链烷基、C_1-4直链烷氨基、C_1-4直链烷氧羰基或N，N-二甲基氨基。

进一步，上述式I所示的化合物是如下1)-3)中的任一种：

1)式I所示的化合物的n＝1，

2，3，4，5位碳的立体构型为2R、3R、4S、5S或2R、3R、4S、5R；

R₁为氢或C_1-9直链烷基，R₂为氢或羟甲基；

所述Ar为：

吲哚-3-基，吡咯-2-基，

或被羟基或烷氧基二至全取代的苯基，

或被如下基团单一至全取代的呋喃-2-基：氟、氯、溴、碘、硝基、氰基或氨基，

或被如下基团单一至全取代的苯基、吲哚-3-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基：氟、氯、溴、碘、硝基、氰基或氨基；

2)式I所示化合物的n＝2，

R₁为氢、羟基或C_1-9直链烷基，R₂为氢或羟甲基；

所述Ar为：

吲哚-3-基，吡咯-2-基，呋喃-2-基，噻吩-2-基，

或被羟基或烷氧基二至全取代的苯基，

或被如下基团单一至全取代的苯基、吲哚-3-基、呋喃-2-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基：氟、氯、溴、碘、硝基、氰基或氨基；

3)式I所示化合物的n＝1或2，

R₁为氢或C_1-9直链烷基，R₂为氢或羟甲基；

所述Ar为：

吲哚-3-基、吡咯-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基，

或被羟基或烷氧基二至全取代的苯基，

或被如下基团单一至全取代的苯基、吲哚-3-基、呋喃-2-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基：氟、氯、溴、碘、硝基、氰基或氨基。

更进一步，式I所示化合物的n＝1或2，

化合物的2、3、4、5位碳的立体构型为2S、3S、4S、5S，2R、3S、4S、5S，2R、3S、4S、5R，2R、3R、4R，2S、3R、4R，2S、3S、4S，2R、3S、4S，2R、3R、4R、5R或2S、3S、4S、5R，

所述R₁为氢、甲基、正丁基或正壬基；所述R₂为氢或羟甲基；所述Ar为吲哚-3-基、4-甲氧基吲哚-3-基、5-甲氧基吲哚-3-基、6-甲氧基吲哚-3-基、7-甲氧基吲哚-3-基、5-氟吲哚-3-基、5-硝基吲哚-3-基、吡咯-2-基、呋喃-2-基或噻吩-2-基。

具体地讲，上述式I所示的化合物的结构如下述的式I-1至式I-33的任一结构所示：

式(I-1) 式(I-2) 式(I-3)

式(I-4) 式(I-5) 式(I-6)

式(I-7) 式(I-8) 式(I-9)

式(I-10) 式(I-11) 式(I-12)

式(I-13-1) 式(I-13-2) 式(I-14)

式(I-15) 式(I-16) 式(I-17-1)

式(I-17-2) 式(I-18-1) 式(I-18-2)

式(I-19-1) 式(I-19-2) 式(I-20)

式(I-21) 式(I-22) 式(I-23)

式(I-24) 式(I-25) 式(I-26)

式(I-27) 式(I-28) 式(I-29)

式(I-30) 式(I-31) 式(I-32)

式(I-33)

其中Me为甲基、Buⁿ为正丁基、Nonylⁿ为正壬基。

本发明的另一目的在于提供任一上述的结构如式I所示的化合物的制备方法，包括如下的反应步骤：

1)将式III所示的多羟基硝酮化合物与芳烃类化合物(IV)反应，生成中间体(II)；

所述R2是氢或苄氧甲基；R3是苄基；R4是苄基；n＝1或2；

所述芳烃类化合物是吲哚、4-甲氧基吲哚、5-甲氧基吲哚、6-甲氧基吲哚、7-甲氧基吲哚、5-氟吲哚、吡咯、呋喃、间苯二酚或间苯三酚；

2)将步骤1)得到的中间体与脱保护所用试剂进行脱保护反应，生成所述的式I所示的化合物；

所述式I中R₁为H；

所述脱保护所用试剂是钯炭/氢气、三甲基碘硅烷、三氯化硼、三溴化硼、三氯化铝或锌/氯化铵。

上述步骤1)中，所述反应是在下述至少一种溶剂中进行：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙酸、水、二氧六环、甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺；所述反应的温度为-40℃至140℃，如0-25℃或60-70℃。

上述步骤1)的反应可以在有或者无催化剂存在条件下进行；所述催化剂为氢氯酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、高氯酸、硫酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、氯化锌、碘化锌、三氟化硼、四氯化钛、三氯化钛、四氯化锡和三氟甲磺酸的三甲基硅酯中的至少一种；所述催化剂的摩尔用量是所述式III所示的多羟基硝酮化合物的摩尔用量的10.00-4000.00％，优选200％。

上述步骤2)中，脱保护反应是在下述至少一种溶剂中进行：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙酸、水、二氧六环、甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺；所述脱保护反应的温度是-80℃-100℃，优选是-78℃至35℃。

所述步骤1)中，式III所示的多羟基硝酮化合物与所述芳烃类化合物的摩尔比是(1.00)∶(0.50-100.00)，优选摩尔比是1.00∶(0.50-1.00)；

所述步骤2)中，所述脱保护所用试剂为钯炭/氢气，所述钯碳与所述中间体的质量比为(5-20)∶100，优选是20∶100；该钯碳中的钯的质量占钯碳总质量的5％-10％。

所述脱保护所用试剂为三甲基碘硅烷、三氯化硼、三溴化硼或三氯化铝，所述脱保护所用试剂与所述中间体的物质的量的比为(1.00-20.00)∶(1.00)，优选是10.00∶1.00。

本发明的又一目的在于提供任一所述的结构如式I所示的化合物的制备方法。

本发明提供的任一所述的结构如式I所示的化合物的制备方法，包括如下的反应步骤：

1)将式III所示的多羟基硝酮化合物与芳烃类化合物(IV)反应，生成第一中间体(II)；

所述R2是氢或者苄氧甲基；R3是苄基；R4是苄基；n＝1或2；所述芳烃类化合物是吲哚、4-甲氧基吲哚、5-甲氧基吲哚、6-甲氧基吲哚、7-甲氧基吲哚、5-氟吲哚、5-硝基吲哚、吡咯、呋喃、噻吩、间苯二酚或间苯三酚；

将锌粉和乙酸铜加到含无水乙酸的容器中，室温搅拌约15分钟，直到容器中的锌粉变为褐色；

2)将步骤1)得到的第一中间体加入到上述有褐色锌粉的容器中，发生还原反应，得到第二中间体；

3)将步骤2)得到的第二中间体与氰基硼氢化钠以及醛反应，得到第三中间体；

4)将步骤3)得到的第三中间体与脱保护所用试剂进行脱保护反应，生成所述的式I所示的化合物；

所述式I中R₁为C_1-18直链烷基；

所述步骤1)中的锌粉的摩尔用量是所述式III所示的多羟基硝酮化合物摩尔用量的5-10倍，所述乙酸铜的摩尔用量是所述式III所示的多羟基硝酮化合物的摩尔用量的1-100％。

上述步骤3)中的醛为甲醛、正丁醛或正壬醛，所述步骤4)中式I的R₁为甲基、正丁基或正壬基。

上述步骤3)中反应的溶剂是水、甲醇和/或二氯甲烷。

上述步骤4)中，脱保护反应是在下述至少一种溶剂中进行：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙酸、水、二氧六环、甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺；所述脱保护反应的温度是-80℃-100℃，优选是35℃。

所述步骤1)中式III所示的多羟基硝酮化合物与所述芳烃类化合物的摩尔比是(1.00)∶(0.5-100.00)，优选是1.00∶(0.50-1.00)；

所述步骤3)中，所述第二中间体与所述氰基硼氢化钠和醛的摩尔比是(1.00)∶(1.00-10.00)∶(1.00-10.00)，优选是1.00∶1.50∶1.50。

所述步骤4)中，所述脱保护所用试剂为钯炭/氢气，所述钯碳与所述第三中间体的质量比为(5-20)∶100，优选是20∶100；该钯碳中钯的含量占10％(质量百分比)；

所述脱保护所用试剂为三甲基碘硅烷、三氯化硼、三溴化硼或三氯化铝，所述脱保护所用试剂与所述第三中间体的质量比为(1.00-20.00)∶(1.00)，优选是10.00∶1.00。

上述式III所示的化合物的制备方法可按照申请号为200610066638.0中国专利以及文献[(a)Barker，R.；Fletcher，H.G.J.Org.Chem.1961，26，4605-4609.(b)Tejima，S.；Fletcher，H.G.J.Org.Chem.1963，28，2999-3003.(c)Kalinowski，H.-0.；Crass，G；Seebach，D.Chem.Ber.1981，114，477-487.(d)Cicchi，S.；Hold，I.；Brandi，A.J.Org.Chem.1993，58，5274-5275.]提供的方法进行。

任一上述的式I所示的化合物的盐或水合物也属于本发明的保护范围之内。

上述盐是药学上可接受的盐。

本发明的又一目的在于提供任一上述的式I所示的化合物或其盐或其水合物在制备抑制肿瘤细胞药物中的应用。

上述肿瘤细胞是黑色素瘤细胞或肝癌细胞。

本发明的再一目的是提供抑制肿瘤细胞的药物组合物。

本发明提供的药物组合物的活性成分是任一上述的式I所示的化合物或其盐或其水合物。

本发明的药物组合物包括药学上可接受的载体(如稀释剂、赋形剂等)以及任选的其他添加剂。药物组合的制备方法为药学上的常规方法。

本发明所述的化合物或其药学上可接纳的盐及水合物可以利用各种给药途径给药，包括但不限于口服、吸入、直肠、透皮，经粘膜肠内给药，以及皮下、肌肉或静脉注射给药。

本发明所述化合物或它们在药学上可以接受的简单衍生物，可以单独给药，和/或与已知其他糖尿病治疗、抗病毒、抗菌和抗肿瘤药物一起给药。

本发明的优点是：1本发明所述化合物制备方法简单；2本发明所提供的化合物可作为抗肿瘤的潜在药物。

附图说明

图1-图18依次为实施例1-实施例18的核磁共振氢谱谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。

下述实施例中，如无特殊说明，均为常规方法，所用试剂也均为商业途径获得。

本发明所用原料(III-1)-(III-6)所示的化合物是按照下述专利文献和非专利文献提供的方法合成的：专利申请号为200610066638.0的中国专利及文献((a)Barker，R.；Fletcher，H.G.J.Org.Chem.1961，26，4605-4609、(b)Tejima，S.；Fletcher，H.G.J.Org.Chem.1963，28，2999-3003、(c)Kalinowski，H.-0.；Crass，G；Seebach，D.Chem.Ber.1981，114，477-487、(d)Cicchi，S.等，Journal of Organic Chemistry 1993，58，5274-5275.等)

其中，(III-1)-(III-6)中的Bn是苄基。说明：文献a是用于制备呋喃型半缩醛的(五元环)，综合文献a与上述专利就可制备III-1；文献b是用于制备吡喃型半缩醛的(六元环)，综合文献b与上述专利就可完整制备III-5和III-6；综合文献c和d可分别制备III-3和III-4。

各原料制备的具体步骤如下：

一、III-1的制备

冰浴，搅拌条件下，向500毫升干燥甲醇中逐滴加入10毫升乙酰氯，随后加入30克D-木糖(0.2摩尔)，保持零度反应直到原料消失，以碳酸氢钠中和至中性，过滤去除无机盐，蒸干溶剂所得第一粗产物D-呋喃木糖甲苷直接投下步反应。

把上步第一粗产物(按照0.2mol计算)溶解到200毫升干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，并逐滴滴加到氢化钠(含量60％，0.72摩尔，29克)的四氢呋喃(200毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(200毫升)中，加毕，加入2.0克四丁基碘化铵，半小时后，逐滴加入溴化苄(0.66摩尔，78.3毫升)，反应直到原料消失，缓慢滴加饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯/水萃取，水洗有机相去除N，N-二甲基甲酰胺，蒸干溶剂得第二粗产物2，3，5-O-三苄基-D-呋喃木糖甲苷，直接投下步反应。

把上步第二粗产物溶解到500毫升含量为80％的乙酸水溶液中，再加入3摩尔的盐酸水溶液(100毫升)，保持60-70℃反应直到原料几乎完全消失，蒸干溶剂，以乙酸乙酯/饱和碳酸钠溶液萃取，蒸干有机相，得到第三粗产物(半缩醛粗品)(2，3，5-O-三苄基-D-呋喃木糖)直接投到下一步反应中。

将吡啶(30mL，0.37mol)加入上述第三粗产物(按照0.2mol计算)的二氯甲烷(100mL)溶液中，往其中加入O-甲基羟胺盐酸盐(20.88g，0.25mol)，室温搅拌12小时后，将溶剂蒸干，然后往浓缩液中加入乙酸乙酯(100-200ml)和盐酸(1mol/L，30mL)(盐酸做水相是为了和有毒且碱性的吡啶成盐，进而溶解到水中，洗去它)，经过萃取分层，合并有机相，干燥，浓缩，得第四粗产物(2S，3S，4R)-2，3，5-三苄氧基-4-羟基-1-戊醛甲基肟醚III，直接投到下一步反应中。

将上述第四粗产物溶于二氯甲烷(100mL)，加入吡啶(30mL，0.37mol)和甲烷磺酰氯(15.6mL，0.20mol)，室温搅拌8小时后，加入盐酸(1N)淬灭该反应。经过萃取分层，合并有机相，干燥，浓缩，得第五粗产物(2S，3S，4R)-2，3，5-三苄氧基-4-甲基磺酰氧-1-戊醛甲基肟醚，直接用于下一步反应。

往上述第五粗产物的四氢呋喃(300mL)溶液中加入对甲基苯磺酸(38.00g，0.2mol)和37％甲醛水溶液(50mL)，室温搅拌直到原料完全消失(TLC监测)，然后往混合液中加入乙酸乙酯和水，经过萃取分层，合并有机相，干燥，浓缩，所得第六粗产物(2R，3R，4R)-4-甲磺酰氧基-2，3，5-三苄氧基-1-戊醛。

先将碳酸氢钠(37.80g，0.45mol)加入盐酸羟胺(31.05g，0.45mol)的水(50mL)溶液中，加料过程中能观察到大量气泡产生。往其中加入上述第六粗产物的乙醇(200mL)溶液，室温搅拌15小时，后加热搅拌48小时。然后往混合液中加入乙酸乙酯和水，经过萃取分层，合并有机相，干燥，浓缩，得黄色油状物。将该油状物溶于适当比例的乙酸乙酯和石油醚中，室温放置过夜，析出白色固体10.40g，母液继续结晶，又得到9.95g白色固体，母液经过柱色谱纯化后又得到白色固体1.35g，共计22.00g硝酮产物((3S，4S，5S)-3，4-二苄氧基-5-苄氧甲基-1-吡咯啉-N-氧化物，III-1)。以木糖为原料计算，七步反应总产率为26％。硝酮的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱图测定数据是：

m.p.：90-91℃.

[α]_D＝+45°(c＝0.4，CHCl₃)

IR(cm^-1)：3049(w)，2945，2923，2901，2884，2868，2851(w)，1593(s)，1551(s)，1496(s)，1452(s)，1361(s)，1247(vs)，1131(vs)，1247(vs)，1028(vs).

¹H-NMR(CDCl₃)：δ(ppm)7.38-7.26(m，15H)，6.91(d，J＝1.9Hz，1H)，4.69-4.67(m，1H)，4.64-4.46(m，6H)，4.39(dd，J＝3.2，2.2Hz，1H)，4.10-4.04(m，2H)，3.78(d，J＝7.3Hz，1H)；)

¹³C-NMR(CDCl₃，75M)：δ(ppm)66.03(CH₂O)，71.67，71.91，73.47，80.30(CHO)，82.74(CHO)，127.70，127.75，127.92，128.14，128.17，128.38，128.55，128.61，133.02(N＝CH)，137.06(C)，137.16(C)，137.63(C).

ESI-MS：m/z 440.3[M+Na]⁺，calcd for C₂₆H₂₇NO₄

FT-ICRMS：m/z 418.2007[M+H]⁺(C₂₆H₂₈NO₄requires 418.2013)。

至此，制备出III-1。

二、III-2的制备

根据上述步骤一的方法，将原料D-木糖换成L-阿拉伯糖，即可制备出III-2。

三、III-5的制备

根据上述步骤一的方法，将原料D-木糖换成D-阿拉伯糖，把第一步反应制备D-呋喃木糖甲苷时的反应温度由0℃反应换成50-60℃反应，即可制备D-吡喃阿拉伯糖甲苷，并最终制得III-5。

四、III-6的制备

根据上述步骤一的方法，把第一步反应制备D-呋喃木糖甲苷时的反应温度由零度反应换成50-60℃反应，即可制备D-吡喃木糖甲苷，并最终制得III-6。

五、III-3、III-4的制备

依据文献[(a)Kalinowski，H.-0.；Crass，G；Seebach，D.Chem.Ber.1981，114，477-487.(b)Cicchi，S.；Hold，I.；Brandi，A.J.Org.Chem.1993，58，5274-5275.]可制备出III-3、III-4。

实施例1：(2S，3S，4S，5S)-2-(羟甲基)-5-(1H-吲哚-3-基)吡咯啉-3，4-二醇(I-1)的制备：

冰浴下，向盛有5毫升干燥甲醇的10毫升单口瓶中逐滴加入2.0毫摩尔乙酰氯，(生成氢氯酸作为催化剂，剩余的甲醇作为下面生成II-1时的反应溶剂)，再依次加入1.0毫摩尔硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二苄氧基-5-苄氧甲基-1-吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-1)和1.0毫摩尔吲哚(IV-1，117毫克)，保持零度下反应，TLC显示原料完全消失后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，加入二氯甲烷萃取，干燥有机相，二氯甲烷/石油醚结晶，结晶母液经柱层析分离，得白色固体产品(2S，3S，4S，5S)-2-(苄氧甲基)-3，4-二苄氧基-5-(1H-吲哚-3-基)-N-羟基-吡咯啉(II-1)490毫克。直接用于到下步反应。

在25毫升的两口瓶中加入10毫升乙酸(分析纯，即冰乙酸)和490mg II-1，再加入0.1毫升蒸馏水和100毫克含量为10％(是质量百分比)的钯碳(10％的钯碳是指钯占钯碳的10％，钯碳是催化剂钯负载到多孔的活性炭介质上的产物，这样做主要是为了增大反应时的接触面积，也就是增大催化活性)，在常压氢气(即一个大气压下)氛下保持35℃反应，TLC监测反应进程，直到原料几乎完全消失。过滤回收钯碳，将滤液蒸干，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇/浓氨水100∶10∶1)提纯，收集产品，加入浓氨水，减压蒸干，反复两次，强酸性离子交换树脂分离纯化，得产品191毫克。浅黄色油状物，两步总产率(两步总产率的计算方法是最终产物的物质的量除以最初的多羟基硝酮化合物的物质的量再乘以100％)为77.0％。旋光(甲醇为溶剂，浓度＝1.8)

红外光谱(KBr涂膜，JASCO FT/IR 480plus仪)v(cm^-1)3310，2935，1652，1558，1458，1339，1120，1020，746，618；核磁共振氢谱如图1所示(重水为溶剂，Bruker AM仪，300MHz)在室温下测定：δ7.61(d，J＝7.89Hz，1H，H-4’)，7.40(d，J＝8.10Hz，1H，H-7’)，7.36(s，1H，H-2’)，7.13(t，J＝7.33Hz，1H，H-6’)，7.07(t，J＝7.05Hz，1H，H-5’)，4.38-4.37(m，2H，H-5and H-4)，4.00-3.96(m，1H，H-3)，3.72-3.69(m，2H，CH₂O)，3.32(m，1H，H-2)。高分辨质谱(ESI-MS)：m/z实测值249.1232[M+H]⁺，(C₁₃H₁₇N₂O₃理论值249.1234)。

实施例2：(2S，3S，4S，5S)-2-羟甲基-5-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)吡咯啉-3，4-二醇(I-2)的制备：

向盛有5毫升干燥乙腈(沸点81℃)的10毫升单口瓶中加入1.0毫摩尔硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二苄氧基-5-苄氧甲基-1-吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-1)和1.0毫摩尔4-甲氧基吲哚(IV-2，147毫克)，氮气保护，回流反应(反应温度是81℃)，TLC显示原料完全消失后，减压蒸干溶剂，加入二氯甲烷/水萃取，干燥有机相，经柱层析分离，得无色油状产品(2S，3S，4S，5S)-2-(苄氧甲基)-3，4-二苄氧基-5-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-羟基-吡咯啉(II-2)410毫克，直接用于下步反应。

在25毫升的两口瓶中加入5毫升干燥的二氯甲烷和II-2，氮气保护，降温至-78℃，注射加入三溴化硼(5毫升)，TLC监测反应进程，直到原料几乎完全消失。缓慢注射加入5毫升甲醇淬灭反应，逐步升至室温，高温条件下减压蒸干溶剂，再加入甲醇并蒸干(该反应要求无水条件，所以为了避免水蒸气，全部以注射器操作，该反应很剧烈，所以要低温反应，即时在低温条件下，三溴化硼也可以与甲醇剧烈反应，所以淬灭反应是要缓慢加入)，如此反复4次，将最终所得粗产物过硅胶色谱柱(二氯甲烷/甲醇/浓氨水100∶10∶1)提纯，收集产品，加入浓氨水带两遍，蒸干后过强酸性离子交换树脂，得产品106毫克浅黄色油状物，按照实施例1提供的方法计算产率为38.1％。旋光(甲醇为溶剂，浓度＝1.5)红外光谱(KBr涂膜，JASCO FT/IR 480plus仪)v(cm^-1)3268，1619，1590，1549，1510，1405，1255，1088，1019，782，739，695。核磁共振氢谱如图2所示(重水为溶剂，Bruker AM仪，300MHz)在室温下测定：δ7.28(d，J＝3.2Hz，1H，H-2’)，7.08-7.00(m，2H，H-6’and H-7’)，6.50(d，J＝6.3Hz，1H，H-5’)，4.56(d，J＝9.9Hz，1H，H-5)，4.40(t，J＝6.5Hz，1H，H-4)，4.05(t，J＝8.4Hz，1H，H-3)，3.85-3.80(m，5H，CH₂O and CH₃)，3.59(dd，J＝3.8Hz and 7.6Hz，1H，H-2)。高分辨质谱(ESI-MS)：m/z实测值279.1337[M+H]⁺，(C₁₄H₁₉N₂O₄理论值279.1339)。

实施例3：(2S，3S，4S，5S)-2-羟甲基-5-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)吡咯啉-3，4-二醇(I-3)的制备：

向盛有5毫升干燥二氯甲烷的10毫升单口瓶中逐滴加入0.2毫升三氟乙酸(分析纯)，再依次加入1.0毫摩尔硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二苄氧基-5-苄氧甲基-1-吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-1)和1.0毫摩尔5-甲氧基吲哚(IV-3，147毫克)，氮气保护，室温(25℃)下搅拌，TLC显示原料完全消失后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，加入二氯甲烷萃取，干燥有机相，经柱层析分离，得无色油状产品(2S，3S，4S，5S)-2-苄氧甲基-3，4-二苄氧基-5-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-羟基-吡咯啉(II-3)541毫克，直接用于下步反应。

在25毫升的两口瓶中加入5毫升干燥二氯甲烷和II-3，氮气保护，冰至零度，再注射加入2毫升三甲基碘硅烷(分析纯)，避光，升温至室温并反应5小时，再回流反应48小时，TLC监测反应进程，直到原料几乎完全消失。加入5毫升甲醇淬灭反应，蒸干，反复3次，所得粗产物过硅胶色谱柱(二氯甲烷/甲醇/浓氨水100∶10∶1)提纯，收集产品，加入浓氨水带两遍，蒸干后过强酸性离子交换树脂，得产品106毫克浅黄色油状物，按照实施例1提供的方法计算产率为38.0％。旋光(甲醇为溶剂，浓度＝2.0)

红外光谱(KBr涂膜，JASCO FT/IR 480plus仪)v(cm^-1)3324，2934，1625，1584，1486，1213，1174，1027，800。核磁共振氢谱如图3所示(重水为溶剂，Bruker AM仪，300MHz)在室温下测定：δ7.24-7.21(m，2H，H-4’and H-2’)，7.06(s，1H，H-6’)，6.71(d，J＝8.7Hz，1H，H-7’)，4.28-4.14(m，2H，H-4and H-5)，3.88(t，J＝6.2Hz，1H，H-3)，3.69-3.57(m，5H，CH₂O and CH₃)，3.21-3.19(m，1H，H-2)。高分辨质谱(ESI-MS)：m/z实测值279.1338[M+H]⁺，(C₁₄H₁₉N₂O₄理论值279.1339)。

实施例4：(2S，3S，4S，5S)-2-羟甲基-5-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)吡咯啉-3，4-二醇(I-4)的制备：

向盛有5毫升干燥氯仿的10毫升单口瓶中逐滴加入2.0毫升乙酸(分析纯)，再依次加入1.0毫摩尔硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二苄氧基-5-苄氧甲基-1-吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-1)和1.0毫摩尔6-甲氧基吲哚(IV-4，147毫克)，氮气保护，保持回流反应(温度是61度)，TLC显示原料完全消失后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，加入二氯甲烷萃取，干燥有机相，经柱层析分离，得无色油状产品(2S，3S，4S，5S)-2-(苄氧甲基)-3，4-二苄氧基-5-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-羟基-吡咯啉(II-4)513毫克，直接用于下步反应。

在25毫升的两口瓶中加入10毫升乙酸和II-4，再加入0.1毫升蒸馏水和100毫克含量为10％的钯碳(10％的钯碳是指钯的质量占钯碳总质量的10％)，在常压氢气氛下保持35℃反应，TLC监测反应进程，直到原料几乎完全消失。过滤回收钯碳，将滤液蒸干过硅胶色谱柱(二氯甲烷/甲醇/浓氨水100∶10∶1)提纯，收集产品，加入浓氨水带两遍，蒸干后过强酸性离子交换树脂，得浅黄色油状产品206毫克，按照实施例1提供的方法计算产率为74.1％。旋光(甲醇为溶剂，浓度＝1.6)

红外光谱(KBr涂膜，JASCO FT/IR 480plus仪)v(cm^-1)3315，2926，1630，1558，1502，1459，1307，1266，1200，1162，1118，1026，808，618。核核磁共振氢谱如图4所示(重水为溶剂，Bruker AM仪，300MHz)在室温下测定：δ7.37(d，J＝8.4Hz，1H，H-4’)，7.07(d，J＝4.1Hz，1H，H-2’)，6.75(d，J＝9.5Hz，1H，H-7’)，6.57(d，J＝8.5Hz，1H，H-5’)，4.16(t，J＝8.5Hz，1H，H-4)，4.05(d，J＝8.5Hz，1H，H-5)，3.83(t，J＝7.3Hz，1H，H-3)，3.60-3.52(m，5H，CH₂O and CH₃)，3.12(d，J＝4.8Hz，1H，H-2)。高分辨质谱(ESI-MS)：m/z实测值279.1337[M+H]⁺，(C₁₄H₁₉N₂O₄理论值279.1339)。

实施例5：(2S，3S，4S，5S)-2-羟甲基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)吡咯啉-3，4-二醇(I-5)的制备：

冰浴下，向盛有5毫升干燥甲醇的10毫升单口瓶中逐滴加入2.0毫摩尔氯化锌，再依次加入1.0毫摩尔硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二苄氧基-5-苄氧甲基-1-吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-1)和1.0毫摩尔7-甲氧基吲哚(IV-5，147毫克)，保持零度下搅拌，TLC显示原料完全消失后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，加入二氯甲烷萃取，干燥有机相，经柱层析分离，得无色油状产品(2S，3S，4S，5S)-2-(苄氧甲基)-3，4-二苄氧基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-羟基-吡咯啉(II-5)507毫克，全部用于下步反应产率90％。

在25毫升的两口瓶中加入10毫升乙酸和II-5，再加入0.1毫升蒸馏水和100毫克含量为10％的钯碳(10％的钯碳是指钯的质量占钯碳总质量的10％)，在常压氢气氛下保持35℃反应，TLC监测反应进程，直到原料几乎完全消失。过滤回收钯碳，将滤液蒸干过硅胶色谱柱(二氯甲烷/甲醇/浓氨水100∶10∶1)提纯，收集产品，加入浓氨水带两遍，蒸干后过强酸性离子交换树脂，得产品200毫克浅黄色油状物，按照实施例1提供的方法计算产率为72.0％。旋光(甲醇为溶剂，浓度＝1.6)

红外光谱(KBr涂膜，JASCO FT/IR 480plus仪)v(cm^-1)3304，2921，1580，1500，1450，1261，1028，781。核磁共振氢谱如图5所示(重水为溶剂，BrukerAM仪，300MHz)在室温下测定：δ6.87-6.84(m，2H，H-4’and H-2’)，6.62-6.57(m，1H，H-5’)，6.29-6.19(m，1H，H-6’)，3.89(t，J＝7.1Hz，1H，H-4)，3.75(t，J＝8.7Hz，1H，H-5)，3.57(t，J＝5.5Hz，1H，H-3)，3.47-3.29(m，5H，CH₂O and CH₃)，2.83(s，1H，H-2)。高分辨质谱(ESI-MS)：m/z实测值279.1337[M+H]⁺，(C₁₄H₁₉N₂O₄理论值279.1339)。

实施例6：(2S，3S，4S，5S)-2-羟甲基-5-(5-氟-1H-吲哚-3-基)吡咯啉-3，4-二醇(I-6)的制备：

冰浴下，向盛有5毫升干燥四氢呋喃的10毫升单口瓶中逐滴加入2.0毫摩尔四氯化钛，再依次加入1.0毫摩尔硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二苄氧基-5-苄氧甲基-1-吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-1)和1.0毫摩尔5-氟吲哚(IV-6，135毫克)，保持零度下搅拌，TLC显示原料完全消失后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，加入二氯甲烷萃取，干燥有机相，二氯甲烷/石油醚结晶，结晶母液经柱层析分离，得白色固体产品(2S，3S，4S，5S)-2-(苄氧甲基)-3，4-二苄氧基-5-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-N-羟基-吡咯啉(II-6)491毫克，全部用于下步反应。

在25毫升的两口瓶中加入10毫升乙酸和II-6，再加入0.1毫升蒸馏水和100毫克含量为10％的钯碳(10％的钯碳是指钯的质量占钯碳总质量的10％)，在常压氢气氛下保持35℃反应，TLC监测反应进程，直到原料几乎完全消失。过滤回收钯碳，将滤液蒸干过硅胶色谱柱(二氯甲烷/甲醇/浓氨水100∶10∶1)提纯，收集产品，加入浓氨水带两遍，蒸干后过强酸性离子交换树脂，得浅黄色油状产品182毫克，按照实施例1提供的方法计算产率为68.5％。旋光(甲醇为溶剂，浓度＝1.7)

红外光谱(KBr涂膜，JASCO FT/IR 480plus仪)v(cm^-1)3310，1935，1652，1558，1457，1339，1120，1020，746，618，422。核磁共振氢谱如图6所示(重水为溶剂，Bruker AM仪，300MHz)在室温下测定：δ7.29(s，1H，H-4’)，7.20-7.13(m，2H，H-7’and H-2’)，6.77(t，J＝8.03Hz，1H，H-6’)，4.24-4.23(m，2H，H-5and H-4)，3.85(s，1H，H-3)，3.59(s，2H，CH₂O)，3.22(m，1H，H-2)。高分辨质谱(ESI-MS)：m/z实测值267.1138[M+H]⁺，(C₁₃H₁₆FN₂O₃理论值267.1140)。

实施例7：(2S，3S，4S，5S)-2-羟甲基-5-(1H-吡咯-2-基)吡咯啉-3，4-二醇(I-8)的合成：

冰浴下，向盛有5毫升干燥甲醇的10毫升单口瓶中逐滴加入20.0毫摩尔乙酰氯，再依次加入1.0毫摩尔硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二苄氧基-5-苄氧甲基-1-吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-1)和2.0毫摩尔吡咯(IV-8，135毫克)，保持-20℃下搅拌，TLC显示原料完全消失后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，加入二氯甲烷萃取，干燥有机相，经柱层析分离，得白色固体(2S，3S，4S，5S)-2-(苄氧甲基)-3，4-二苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-N-羟基-吡咯啉(II-8)397毫克，全部用于下步反应。

在25毫升的两口瓶中加入10毫升乙酸和II-8，再加入0.1毫升蒸馏水和100毫克含量为10％的钯碳(10％的钯碳是指钯的质量占钯碳总质量的10％)，在常压氢气氛下保持35℃反应，TLC监测反应进程，直到原料几乎完全消失。过滤回收钯碳，将滤液蒸干过硅胶色谱柱(二氯甲烷/甲醇/浓氨水100∶10∶1)提纯，收集产品，加入浓氨水带两遍，蒸干后过强酸性离子交换树脂，得浅黄色油状产品128毫克，按照实施例1提供的方法计算产率为64.6％。旋光(甲醇为溶剂，浓度＝1.6)

红外光谱(KBr涂膜，JASCO FT/IR 480plus仪)v(cm^-1)3306，2922，1558，1418，1030，733。核磁共振氢谱如图7所示(重水为溶剂，Bruker AM仪，300MHz)在室温下测定：δ6.75(s，1H，H-4’)，6.11(s，1H，H-3’)，6.06(t，J＝2.8Hz，1H，H-5’)，4.04(t，J＝8.5Hz，1H，H-4)，3.94(d，J＝8.9Hz，1H，H-5)，3.80(t，J＝7.3Hz，1H，H-3)，3.65-3.53(m，2H，CH₂O)，3.07(q，J＝6.5Hz and11.5Hz，1H，H-2)。高分辨质谱(ESI-MS)：m/z实测值199.1076[M+H]⁺，(C₉H₁₅N₂O₃理论值199.1077)。

实施例8：(2S，3S，4S，5S)-2-羟甲基-5-(呋喃-2-基)吡咯啉-3，4-二醇(I-9)的合成：

冰浴下，向盛有5毫升干燥甲醇的10毫升单口瓶中逐滴加入40毫摩尔乙酰氯，再依次加入1.0毫摩尔硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二苄氧基-5-苄氧甲基-1-吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-1)和2.0毫摩尔呋喃(IV-9，140毫克)，保持-40℃下搅拌，TLC显示原料完全消失后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，加入二氯甲烷萃取，干燥有机相，经柱层析分离，得白色针状产物(2S，3S，4S，5S)-2-(苄氧甲基)-3，4-二苄氧基-5-(呋喃-2-基)-N-羟基-吡咯啉(II-9)446毫克，全部用于下步反应。

在25毫升的两口瓶中加入10毫升乙酸和II-9，再加入0.1毫升蒸馏水和100毫克含量为10％的钯碳(10％的钯碳是指钯的质量占钯碳总质量的10％)，在常压氢气氛下保持35℃反应，TLC监测反应进程，直到原料几乎完全消失。过滤回收钯碳，将滤液蒸干过硅胶色谱柱(二氯甲烷/甲醇/浓氨水100∶10∶1)提纯，收集产品，加入浓氨水带两遍，蒸干后过强酸性离子交换树脂，得浅黄色油状物145毫克，按照实施例1提供的方法计算产率为72.8％。旋光(甲醇为溶剂，浓度＝1.0)

红外光谱(KBr涂膜，JASCO FT/IR 480plus仪)v(cm^-1)3365(br)，2946，2108，1652，1625，1456，1020，740。核磁共振氢谱如图8所示(氘代甲醇为溶剂，Bruker AM仪，300MHz)在室温下测定：δ7.44(s，1H，H-5’)，6.36(d，J＝2.5Hz，2H，H-4’，H-3’)，4.41(d，J＝5.2Hz，1H，H-5)，4.17(t，J＝4.7Hz，1H，H-4)，3.97(t，J＝3.9Hz，1H，H-3)，3.66-3.80(m，2H，CH₂O)，3.07(dd，J＝5.6Hz and 10.8Hz，1H，H-2)。高分辨质谱(ESI-MS)：m/z实测值200.0910[M+H]⁺，(C₉H₁₄NO₄理论值200.0917)。

实施例9：(2S，3S，4S，5S)-2-羟甲基-5-(呋喃-2-基)吡咯啉-N-甲基-3，4-二醇(I-10)的合成：

1、重复实施例8，生成446mg的II-9。

2、生成II-10

1)活化锌粉

将普通市售锌粉，研细，悬浮在过量1摩尔的盐酸水溶液中，搅拌5分钟，直接抽滤去除酸液，反复水洗固体、抽滤至中性，再以无水乙醇反复清洗、抽干带出残留的水分，再抽干残留乙醇，取出，研细即得活化锌粉，备用主要操作目的是取出锌粉中部分已被氧化的氧化锌。

2)生成II-10

活化后的锌粉(10毫摩尔，650毫克)和催化量(催化量是指乙酸铜的摩尔量是下述II-9的摩尔用量的1-100％，本实施例具体是0.1mmol)的乙酸铜加到25毫升单口瓶的无水乙酸(10毫升)中，室温搅拌约15分钟，直到锌粉变为褐色，随后加入(2S，3S，4S，5S)-2-(苄氧甲基)-3，4-二苄氧基-5-(呋喃-2-基)-N-羟基-吡咯啉(446毫克，II-9)的乙酸/水(5毫升/0.5毫升)溶液，35℃反应过夜，减压蒸干溶剂，乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液萃取，干燥、浓缩有机相，得无色油状还原产物(2S，3S，4S，5S)-2-(苄氧甲基)-3，4-二苄氧基-5-(呋喃-2-基)-吡咯啉II-9-1465毫克，把所得产物和氰基硼氢化钠(1.5当量，1.5毫摩尔，94毫克)的甲醇(15毫升)溶液加入到37％(质量百分比)的甲醛水溶液(2.0毫升)中，室温反应2小时后，加入5毫升乙酸再继续搅拌30分钟，乙酸乙酯/水萃取，干燥、浓缩有机相，得无色油状产物(2S，3S，4S，5S)-2-(苄氧甲基)-3，4-二苄氧基-5-(呋喃-2-基)-N-甲基-吡咯啉II-10395毫克，直接用于下步反应。

3、生成I-10

在25毫升的两口瓶中加入10毫升乙酸和II-10，再加入0.1毫升蒸馏水和100毫克含量为10％的钯碳(10％的钯碳是指钯的质量占钯碳总质量的10％)，在常压氢气氛下保持35℃反应，TLC监测反应进程，直到原料几乎完全消失。过滤回收钯碳，将滤液蒸干过硅胶色谱柱(二氯甲烷/甲醇/浓氨水100∶10∶1)提纯，收集产品，加入浓氨水带两遍，蒸干后过强酸性离子交换树脂，得浅黄色油状物133毫克，按照实施例1提供的方法计算产率为62.4％。旋光(甲醇为溶剂，浓度＝0.9)

红外光谱(KBr涂膜，JASCO FT/IR 480plus仪)v(cm^-1)3365(br)，2949，1652，1558，1540，1507，1456，1419，1057，741。核磁共振氢谱如图9所示(氘代甲醇为溶剂，Bruker AM仪，300MHz)在室温下测定：δ7.74(d，J＝1.0Hz，1H，H-5’)，6.40(d，J＝2.9Hz，1H，H-3’)，6.29(dd，J＝1.8Hz and 3.2Hz，1H，H-4’)，3.87(dd，J＝1.6Hz and 3.7Hz，1H，H-3)，3.78-3.83(m，2H，H-4，H-5)，3.63-3.67(m，2H，CH₂O)，2.38(dd，J＝4.2Hz and 8.2Hz，1H，H-2)，2.28(s，3H，Me)。高分辨质谱(ESI-MS)：m/z实测值214.1066[M+H]⁺，(C₁₃H₁₇N₂O₃理论值214.1074)。

实施例10：(2S，3S，4S，5S)-2-羟甲基-5-(呋喃-2-基)吡咯啉-N-正丁基-3，4-二醇(I-11)的合成：

活化(同实施例9)后的锌粉(10毫摩尔，650毫克)和催化量(0.75mmol)的乙酸铜加到25毫升单口瓶的无水乙酸(10毫升)中，室温搅拌约15分钟，直到锌粉变为褐色，随后加入(2S，3S，4S，5S)-2-(苄氧甲基)-3，4-二苄氧基-5-(呋喃-2-基)-N-羟基-吡咯啉(446毫克，II-9)的乙酸/水(5毫升/0.5毫升)溶液，35℃反应过夜，减压蒸干溶剂，乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液萃取，干燥、浓缩有机相，得无色油状还原产物(2S，3S，4S，5S)-2-(苄氧甲基)-3，4-二苄氧基-5-(呋喃-2-基)-吡咯啉465毫克，把所得产物和氰基硼氢化钠(1.5当量，1.5毫摩尔，94毫克)的甲醇(15毫升)溶液加入到正丁醛(1.5当量，1.5毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)中，室温反应2小时后，加入5毫升乙酸再继续搅拌30分钟，乙酸乙酯/水萃取，干燥、浓缩有机相，得无色油状产物(2S，3S，4S，5S)-2-(苄氧甲基)-3，4-二苄氧基-5-(呋喃-2-基)-N-正丁基-吡咯啉II-11473毫克，直接用于下步反应。

在25毫升的两口瓶中加入10毫升乙酸和II-11，再加入0.1毫升蒸馏水和100毫克含量为10％的钯碳(10％的钯碳是指钯的质量占钯碳总质量的10％)，在常压氢气氛下保持35℃反应，TLC监测反应进程，直到原料几乎完全消失。过滤回收钯碳，将滤液蒸干过硅胶色谱柱(二氯甲烷/甲醇/浓氨水100∶10∶1)提纯，收集产品，加入浓氨水带两遍，蒸干后过强酸性离子交换树脂，得浅黄色油状物170毫克，按照实施例1提供的方法计算产率为66.6％。旋光(甲醇为溶剂，浓度＝1.1)

红外光谱(KBr涂膜，JASCO FT/IR 480plus仪)v(cm^-1)2957，2929，2871，1635，1506，1457，1150，1066，1013，798，737，599。核磁共振氢谱如图10所示(氘代丙酮为溶剂，Bruker AM仪，300MHz)在室温下测定：δ7.43-7.46(m，1H，H-5’)，6.35-6.37(m，2H，H-4’，H-3’)，4.00-4.17(m，5H，H-4，H-5，OH)，3.88-3.91(m，1H，H-3)，3.67-3.70(m，2H，CH₂O)，2.79(d，J＝3.1Hz，1H，H-2)，2.61-2.68(m，2H，H-1”)，1.22-1.39(m，4H，H-2”-H-3”)，0.80-0.85(m，3H，H-4”)。高分辨质谱(ESI-MS)：m/z实测值256.1542[M+H]⁺，(C₁₃H₂₂NO₄理论值256.1543)。

实施例11：(2S，3S，4S，5S)-2-羟甲基-5-(呋喃-2-基)吡咯啉-N-正壬基-3，4-二醇(I-12)的合成：

活化(活化同实施例9)后的锌粉(10毫摩尔，650毫克)和催化量(0.5mmol)的乙酸铜加到25毫升单口瓶的无水乙酸(10毫升)中，室温搅拌约15分钟，直到锌粉变为褐色，随后加入(2S，3S，4S，5S)-2-(苄氧甲基)-3，4-二苄氧基-5-(呋喃-2-基)-N-羟基-吡咯啉(446毫克，II-9)的乙酸/水(5毫升/0.5毫升)溶液，35℃反应过夜，减压蒸干溶剂，乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液萃取，干燥、浓缩有机相，得无色油状还原产物(2S，3S，4S，5S)-2-(苄氧甲基)-3，4-二苄氧基-5-(呋喃-2-基)-吡咯啉465毫克，把所得产物和氰基硼氢化钠(1.5当量，1.5毫摩尔，94毫克)的甲醇(15毫升)溶液加入到正壬醛(1.5当量，1.5毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)中，室温反应2小时后，加入5毫升乙酸再继续搅拌30分钟，乙酸乙酯/水萃取，干燥、浓缩有机相，得无色油状产物(2S，3S，4S，5S)-2-(苄氧甲基)-3，4-二苄氧基-5-(呋喃-2-基)-N-正壬基-吡咯啉II-12530毫克，直接用于下步反应。

在25毫升的两口瓶中加入10毫升乙酸和II-12，再加入0.1毫升蒸馏水和100毫克含量为10％的钯碳(10％的钯碳是指钯的质量占钯碳总质量的10％)，在常压氢气氛下保持35℃反应，TLC监测反应进程，直到原料几乎完全消失。过滤回收钯碳，将滤液蒸干过硅胶色谱柱(二氯甲烷/甲醇/浓氨水100∶10∶1)提纯，收集产品，加入浓氨水带两遍，蒸干后过强酸性离子交换树脂，得浅黄色油状物234毫克，按照实施例1提供的方法计算产率为71.9％。旋光(甲醇为溶剂，浓度＝1.6)

红外光谱(KBr涂膜，JASCO FT/IR 480plus仪)v(cm^-1)3390(br)，2920(vs)，2854(s)，1633，1505，1466，1150，1064，732，599。核磁共振氢谱如图11所示(氘代丙酮为溶剂，Bruker AM仪，300MHz)在室温下测定：δ7.43(s，1H，H-5’)，6.35(s，2H，H-4’，H-3’)，4.00-4.17(m，5H，H-4，H-5，OH)，3.90-3.89(m，1H，H-3)，3.66-3.68(m，2H，CH₂O)，2.80(d，J＝2.7Hz，1H，H-2)，2.60-2.70(m，2H，H-1”)，0.85-1.41(m，17H，H-2”-H-9”)。高分辨质谱(ESI-MS)：m/z实测值326.2317[M+H]⁺，(C₁₈H₃₂NO₄理论值326.2326)。

实施例12：(2S，3S，4S，5S)-2-(羟甲基)-5-(1，3-二羟基苯-4-基)吡咯啉-3，4-二醇·盐酸盐(I-14)的制备：

冰浴下，向盛有5毫升干燥乙醚的10毫升单口瓶中逐滴加入2.0毫摩尔三氟甲磺酸，再依次加入1.0毫摩尔硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二苄氧基-5-苄氧甲基-1-吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-1)和1.0毫摩尔间苯二酚(IV-11，110毫克)，保持零度下搅拌，TLC显示原料完全消失后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，加入二氯甲烷萃取，干燥有机相，经柱层析分离，得浅黄色油状产物(2S，3S，4S，5S)-2-(苄氧甲基)-3，4-二苄氧基-5-(1，3-二羟基苯-4-基)-N-羟基-吡咯啉(II-14)500毫克，全部用于下步反应。

在25毫升的两口瓶中加入10毫升甲醇和II-14，再加入0.1毫升蒸馏水和50毫克含量为10％的钯碳(10％的钯碳是指钯的质量占钯碳总质量的10％)，在常压氢气氛下保持室温反应24小时。过滤回收钯碳，将滤液浓缩，加入浓盐酸带两遍，蒸干后得浅黄色油状物255毫克，按照实施例1提供的方法计算产率为91.8％。旋光(甲醇为溶剂，浓度＝0.9)红外光谱(KBr涂膜，JASCO FT/IR 480plus仪)v(cm^-1)3337，2946，2834，1616，1455，1117，1027，637核磁共振氢谱如图12所示(重水为溶剂，Bruker AM仪，300MHz)在室温下测定：δ7.06(d，1H，J＝7.9，H-5’)，6.34(d，2H，J＝7.8，H-2’and H-6’)，4.51(m，1H，H-4)，4.27(d，1H，J＝9.7，H-5)，4.02(t，1H，J＝8.6，H-3)，3.80(m，2H，CH₂O)，3.65(m，1H，H-2)。高分辨质谱(ESI-MS)：m/z实测值242.10233[M+H]⁺，(C₁₁H₁₆NO₅理论值242.10230)。

实施例13：2-((2S，3S，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)吡咯啉-2-基)-4-((2S，3S，4S，5S)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)吡咯啉-2-基)苯-1，3，5-三酚·二盐酸盐(I-15)的制备：

冰浴下，向盛有5毫升干燥甲醇的10毫升单口瓶中逐滴加入2.0毫摩尔苯磺酸，再依次加入1.0毫摩尔硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二苄氧基-5-苄氧甲基-1-吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-1)和0.5毫摩尔间苯三酚(IV-12，65毫克)，保持零度下搅拌，TLC显示原料完全消失后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，加入二氯甲烷萃取，干燥有机相，经柱层析分离，得浅黄色油状产物2，4-二((2S，3S，4S，5S)-3，4-二苄氧基-5-(苄氧甲基)-1-羟基吡咯啉-2-基)苯-1，3，5-三酚(II-15)427毫克，直接用于下步反应。

在25毫升的两口瓶中加入10毫升甲醇和II-15，再加入0.1毫升蒸馏水和50毫克含量为10％的钯碳(10％的钯碳是指钯的质量占钯碳总质量的10％)，在常压氢气氛下保持室温反应24小时。过滤回收钯碳，将滤液浓缩，加入浓盐酸带两遍，蒸干后得产品167毫克。浅黄色油状物，产率72.4％(产率＝(最终产物的物质的量×2)/最初的多羟基硝酮化合物的物质的量)。旋光(甲醇为溶剂，浓度＝0.8)

红外光谱(KBr涂膜，JASCO FT/IR 480plus仪)v(cm^-1)3279，1618，1467，1354，1197，1136，1066，1016核磁共振氢谱如图13所示(氘代甲醇为溶剂，Bruker AM仪，300MHz)在室温下测定：δ6.28(s，1H)，4.96(br，11H，NH andOH)，4.87(d，2H，J＝9.3，H-2’and H-2”)，4.66(t，2H，J＝8.5，H-3’andH-3”)，4.08(t，2H，J＝8.5，H-4’and h-4”)，3.90(s，4H，CH₂O)，3.72(s，2H，H-5’and H-5”)。高分辨质谱(ESI-MS)：m/z实测值389.15527[M+H]⁺，(C₁₆H₂₅N₂O₉理论值389.15546)。

实施例14：2-((2S，3S，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)吡咯啉-2-基)苯-1，3，5-三酚·盐酸盐(I-16)的制备：

冰浴下，向盛有100毫升干燥甲醇的250毫升单口瓶中加入40毫摩尔乙酰氯，取出50毫升溶解1.0毫摩尔硝酮((3S，4S，5S)-3，4-二苄氧基-5-苄氧甲基-1-吡咯啉-N-氧化物，417毫克，III-1)，并把此硝酮溶液逐滴滴加到1.0毫摩尔间苯三酚(IV-12，126毫克)的剩余溶液中，保持零度下搅拌，TLC显示原料完全消失后，低温蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，干燥有机相，经柱层析分离得产品，浅黄色油状物2-((2S，3S，4S，5S)-3，4-二苄氧基-5-(苄氧甲基)-1-羟基吡咯啉-2-基)苯-1，3，5-三酚(II-16)461毫克，全部用于下步反应。

在25毫升的两口瓶中加入10毫升甲醇和II-16，再加入0.1毫升蒸馏水和50毫克含量为10％的钯碳(10％的钯碳是指钯的质量占钯碳总质量的10％)，在常压氢气氛下保持室温反应24小时。过滤回收钯碳，将滤液浓缩，加入浓盐酸带两遍，蒸干后得无色油状物230毫克，按照实施例1提供的方法计算产率为78.2％。旋光(甲醇为溶剂，浓度＝1.0)

红外光谱(KBr涂膜，JASCO FT/IR 480plus仪)v(cm^-1)3292，1626，1533，1475，1373，1157，1064，1009，822；核磁共振氢谱如图14所示(氘代甲醇为溶剂，Bruker AM仪，300MHz)在室温下测定：δ5.96(s，2H，H-4and H-6)，5.06(br，7H，OH and NH)，4.87(d，1H，J＝9.3，H-2’)，4.64(t，1H，J＝8.5，H-3’)，4.05(t，1H，J＝8.2，H-4’)，3.87(s，2H，CH₂O)，3.71(s，1H，H-5’)。高分辨质谱(ESI-MS)：m/z实测值258.09711[M+H]⁺，(C₁₁H₁₆NO₆理论值258.09721)。

实施例15：(2R，3R，4R)-2-(1，3-二羟基苯-4-基)吡咯啉-3，4-二醇·盐酸盐(I-23)的制备：

冰浴下，向盛有5毫升干燥甲醇的10毫升单口瓶中逐滴加入2.0毫摩尔乙酰氯，再依次加入1.0毫摩尔硝酮((3R，4R)-3，4-二苄氧基-1-吡咯啉-N-氧化物，III-3，300毫克)和1.0毫摩尔间苯二酚(IV-11，110毫克)，氮气保护，保持零度下搅拌，TLC显示原料完全消失后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，加入二氯甲烷萃取，干燥有机相，浓缩，经柱层析分离得无色油状物4-(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-1-羟基-吡咯啉-2-基)-苯-1，3-二酚(II-23)370毫克，直接用于下步反应。

在25毫升的两口瓶中加入10毫升甲醇和II-23，再加入0.1毫升蒸馏水和50毫克含量为10％的钯碳(10％的钯碳是指钯的质量占钯碳总质量的10％)，在常压氢气氛下保持室温反应24小时。过滤回收钯碳，将滤液浓缩，加入浓盐酸带两遍，蒸干后得浅黄色油状物211毫克，按照实施例1提供的方法计算产率为85.2％。旋光(甲醇为溶剂，浓度＝0.8)

红外光谱(KBr涂膜，JASCO FT/IR 480plus仪)v(cm^-1)3272，1625，1533，1474，1374，1282，1155，1097，1010，824；核磁共振氢谱如图15所示(重水为溶剂，Bruker AM仪，300MHz)在室温下测定：7.22-7.16(m，1H，H-5’)，6.44-6.41(m，2H，H-2’and H-6’)，4.52(dd，1H，J＝5.2and 7.9Hz，9.7，H-3)，4.51-4.45(m，1H，H-2)，4.39-4.33(dd，1H，J＝5.7and 11.5Hz，H-4)，3.66-3.60(dd，J＝6.7and 11.4Hz，1H，H-5)，3.34-3.28(dd，J＝5.9and 12.3Hz，1H，H-5)。低分辨质谱(ESI-MS)：m/z实测值212.31[M+H]⁺，(C₁₀H₁₄NO₄理论值212.09)。

实施例16：2，4-二((2R，3R，4R)-3，4-二羟基吡咯林-2-基)苯-1，3，5-三酚·二盐酸盐(I-24)的制备：

冰浴下，向盛有5毫升干燥甲醇的10毫升单口瓶中逐滴加入2.0毫摩尔乙酰氯，再依次加入1.0毫摩尔硝酮((3R，4R)-3，4-二苄氧基-1-吡咯啉-N-氧化物，III-3，300毫克)和0.5毫摩尔间苯三酚(IV-12，75毫克)，氮气保护，保持零度下搅拌，TLC显示原料完全消失后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，加入二氯甲烷萃取，干燥有机相，浓缩，经柱层析分离得无色油状产品2，4-二(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-1-羟基-吡咯啉-2-基)-苯-1，3，5-三醇(II-24)300毫克，全部用于下步反应。

在25毫升的两口瓶中加入10毫升甲醇和II-24，再加入0.1毫升蒸馏水和50毫克含量为10％的钯碳(10％的钯碳是指钯的质量占钯碳总质量的10％)，在常压氢气氛下保持室温反应24小时。过滤回收钯碳，将滤液浓缩，加入浓盐酸带两遍，蒸干后得产品153毫克。浅黄色油状物，按照实施例13提供的方法计算产率为76.3％。旋光(甲醇为溶剂，浓度＝1.1)

红外光谱(KBr涂膜，JASCOFT/IR 480plus仪)v(cm^-1)3256，1627，1532，1474，1372，1282，1154，1096，1066，1009，977，823，641，560；核磁共振氢谱如图16所示(重水为溶剂，BrukerAM仪，300MHz)在室温下测定：δ6.14(s，1H，H-6)，4.75(d，2H，J＝8.3Hz，H-2’and H-2”)，4.52(dd，2H，J＝6.5Hz and 7.3Hz，H-3’and H-3”)，4.27(dd，2H，J＝5.9Hz and 12.1Hz，H-4’and H-4”)，3.57(dd，2H，J＝7.3Hzand 11.7Hz，H-5_a’and H-5_a”)，3.32(dd，2H，J＝6.6Hz and 11.5Hz，H-5_b’and H-5_b”)。低分辨质谱(ESI-MS)：m/z实测值329.31[M+H]⁺，(C₁₄H₂₁N₂O₇理论值329.13)。

实施例17：2-((2R，3R，4R)-3，4-二羟基吡咯林-2-基)苯-1，3，5-三酚·盐酸盐(I-25)的制备：

冰浴下，向盛有100毫升干燥甲醇的250毫升单口瓶中加入40毫摩尔乙酰氯，取出50毫升溶解1.0毫摩尔硝酮((3R，4R)-3，4-二苄氧基-1-吡咯啉-N-氧化物，300毫克，III-3)，氮气保护下，把此硝酮溶液逐滴滴加到1.0毫摩尔间苯三酚(126毫克，IV-12)的剩余溶液中，保持零度下搅拌，TLC显示原料完全消失后，低温蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，干燥有机相，经柱层析分离得无色油状产品2-(2R，3R，4R)-3，4-二苄氧基-1-羟基-吡咯啉-2-基)-苯-1，3，5-三酚(II-25)385毫克，全部用于下步反应。

在25毫升的两口瓶中加入10毫升甲醇和II-25，再加入0.1毫升蒸馏水和50毫克含量为10％的钯碳(10％的钯碳是指钯的质量占钯碳总质量的10％)，在常压氢气氛下保持室温反应24小时。过滤回收钯碳，将滤液浓缩，加入浓盐酸带两遍，蒸干后得浅黄色油状产品230毫克，按照实施例1提供的方法计算产率达87.2％。旋光(甲醇为溶剂，浓度＝0.5)

红外光谱(KBr涂膜，JASCO FT/IR480plus仪)v(cm^-1)3270，1626，1533，1474，1374，1282，1155，1097，822；核磁共振氢谱如图17所示(氘代甲醇为溶剂，Bruker AM仪，300MHz)在室温下测定：6.04(s，2H，H-4and H-6)，4.82(d，1H，J＝8.1Hz，H-2’)，4.61(s，1H，H-3’)，4.37(s，1H，H-4’)，3.67(d，1H，J＝7.7Hz，H-5_a’)，3.44(s，1H，H-5_b’)。低分辨质谱(ESI-MS)：m/z实测值228.25[M+H]⁺，(C₁₀H₁₄NO₅理论值228.09)。

实施例18：2-((2S，3S，4S)-3，4-二羟基吡咯啉-2-基)苯-1，3，5-三酚·盐酸盐(I-31)的制备：

冰浴下，向盛有100毫升干燥甲醇的250毫升单口瓶中加入40毫摩尔乙酰氯，取出50毫升溶解1.0毫摩尔硝酮((3S，4S)-3，4-二苄氧基-1-吡咯啉-N-氧化物，III-4)，氮气保护下，把此硝酮溶液逐滴滴加到1.0毫摩尔间苯三酚(IV-12，126毫克)的剩余溶液中，保持零度下搅拌，TLC显示原料完全消失后，低温蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，干燥有机相，经柱层析分离得无色油状产品2-(2S，3S，4S)-3，4-二苄氧基-1-羟基-吡咯啉-2-基)-苯-1，3，5-三酚(II-31)385毫克，直接用于下步反应。

在25毫升的两口瓶中加入10毫升甲醇和II-31，再加入0.1毫升蒸馏水和50毫克10％的钯碳(10％的钯碳是指钯的质量占钯碳总质量的10％)，在常压氢气氛下保持室温反应24小时。过滤回收钯碳，将滤液浓缩，加入浓盐酸带两遍，蒸干后得浅黄色油状产品229毫克，按照实施例1提供的方法计算产率为86.6％。旋光(甲醇为溶剂，浓度＝0.5)

红外光谱(KBr涂膜，JASCO FT/IR 480plus仪)v(cm^-1)3269，1626，1533，1474，1373，1282，1155，1097，1066，1009，977，822。核磁共振氢谱如图18所示(氘代甲醇为溶剂，Bruker AM仪，300MHz)在室温下测定：δ6.00(s，2H，H-4and H-6)，4.78(d，1H，J＝9.0Hz，H-2’)，4.54(dd，1H，J＝6.2Hz and 8.8Hz，H-3’)，4.30(dd，1H，J＝7.0Hz and 13.7Hz，H-4’)，3.63(dd，1H，J＝7.4Hz and 12.2Hz，H-5_a’)，3.36(dd，1H，J＝7.0Hz and 12.1Hz，H-5_b’)。低分辨质谱(ESI-MS)：m/z实测值228.24[M+H]⁺，(C₁₀H₁₄NO₅理论值228.09)。

以上氮杂糖化合物的结构式列于下表。

表1氮杂糖化合物的结构式：

实施例19、本发明化合物的抗癌效果

-、试验材料及来源

(1)供试化合物：实施例1-18所合成化合物。(2)试验材料：小鼠黑色素瘤细胞株B16F10(南京凯基生物有限公司购得，请问有货品号吗，)和人肝癌细胞株HepG2(购自美国ATCC)，其余材料均为商业购得。

二、试验方法

(1)制备和培养B16F10、HepG2细胞两种细胞均以含10％小牛血清的RPMI1640(购自GIBCO公司)为培养液，在37℃、5％CO₂孵育箱中培养。取生长状态良好的细胞，弃掉旧的培养液，磷酸缓冲溶液(pH7.4)清洗后，用1.0ml胰酶消化，以新鲜培养液重悬，细胞计数后，以新鲜培养液调整细胞浓度至1×10⁵/毫升，混匀，以每孔0.10ml种至96孔板，37℃，5％CO₂孵育箱中孵育24小时，细胞贴壁。

样品组：加入以磷酸缓冲溶液溶解的药物(药物浓度5μM/ml，每孔加入10μl药物溶液，药物终浓度0.5μM/ml)；

对照组：加入等体积的磷酸缓冲溶液(pH 7.4)。

每组药物设6个复孔，摇匀。

(2)抗癌活性的检测

将上述给药后的B16F10细胞、HepG2细胞在37℃、5％CO₂孵育箱中孵育一段时间(24小时或48小时)后，MTT法检测细胞活性。

其中，MTT具体方法：每孔加入5mg/mL浓度的MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐)10μl，避光孵育4小时，小心吸去上清，留取沉淀颗粒，每孔用150μl的DMSO(二甲基亚砜)溶解，570nm波长酶标仪检测，复孔取平均值，按照下述公式计算抑制率。

公式：抑制率＝(对照组吸光度值-药物组吸光度值)/对照组吸光度值。

三、试验结果

体外肿瘤细胞抑制试验结果如下表所示：

体外细胞试验表明，在药物终浓度为0.5μM/ml时，实施例1-18所合成化合物对B16F10(小鼠黑色素瘤细胞)和HepG2(人肝癌细胞)均有一定的抑制活性。孵化24小时时，化合物I-9对B16F10和HepG2的抑制率分别达到42.7％和50.7％；化合物I-10对B16F10和HepG2的抑制率也在三分之一以上，分别达到36.6％和36.0％；化合物I-12对B16Fl0和HepG2的抑制率则接近50％，分别达到45.5％和52.2％；化合物I-24对B16F10的抑制率也达到36.5％，但对HepG2抑制率却只有14.9％。当对B16F10细胞孵化48小时时，抑制率均有明显提高。化合物I-9、I-12的抑制率分别高达87.1％和88.2％。说明本发明化合物能明显抑制黑色素瘤细胞和肝癌细胞的生长。

Claims

1.结构如式I所示的化合物：

式(I)

所述式I所示的化合物是如下1)-3)中的任一种：

1)式I所示的化合物的n＝1，

2，3，4，5位碳的立体构型为2R、3R、4S、5S或2R、3R、4S、5R；

R₁为氢或C_1-18直链烷基，R₂为氢或羟甲基；

所述Ar为：

吲哚-3-基，吡咯-2-基，

或被羟基或烷氧基二至全取代的苯基，

2)式I所示化合物的n＝2，

R₁为氢、羟基或C_1-18直链烷基，R₂为氢或羟甲基；

所述Ar为：

吲哚-3-基，吡咯-2-基，呋喃-2-基，噻吩-2-基，

或被羟基或烷氧基二至全取代的苯基，

3)式I所示化合物的n＝1或2，

化合物的2、3、4、5位碳的立体构型为2R、3R、4R、5R，2R、3R、4R、5S，2R、3S、4S、5R，2R、3S、4S、5S，2R、3S、4R、5R，2R、3S、4R、5S，2S、3R、4S、5R，2S、3R、4S、5S，2S、3R、4R、5R，2S、3R、4R、5S，2S、3S、4S、5R，2S、3S、4S、5S，2S、3S、4R、5R或2S、3S、4R、5S，

R₁为氢、羟基或C_1-18直链烷基，R₂为氢或羟甲基，

所述Ar为：

吲哚-3-基、吡咯-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基，

或被羟基或烷氧基二至全取代的苯基，

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：

所述式I所示的化合物是如下1)-3)中的任一种：

1)式I所示的化合物的n＝1，

2，3，4，5位碳的立体构型为2R、3R、4S、5S或2R、3R、4S、5R；

R₁为氢或C_1-9直链烷基，R₂为氢或羟甲基；

所述Ar为：

吲哚-3-基，吡咯-2-基，

或被羟基或烷氧基二至全取代的苯基，

2)式I所示化合物的n＝2，

R₁为氢、羟基或C_1-9直链烷基，R₂为氢或羟甲基；

所述Ar为：吲哚-3-基，吡咯-2-基，呋喃-2-基，噻吩-2-基，

或被羟基或烷氧基二至全取代的苯基，

3)式I所示化合物的n＝1或2，

R₁为氢或C_1-9直链烷基，R₂为氢或羟甲基；

所述Ar为：

吲哚-3-基、吡咯-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基，

或被羟基或烷氧基二至全取代的苯基，

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：

式I所示化合物的n＝1或2，

4.根据权利要求1-3任一所述的化合物，其特征在于：所述式I所示的化合物的结构如下述的式I-1至式I-33的任一结构所示：

式(I-1) 式(I-2) 式(I-3)

式(I-4) 式(I-5) 式(I-6)

式(I-7) 式(I-8) 式(I-9)

式(I-10) 式(I-11) 式(I-12)

式(I-13-1) 式(I-13-2) 式(I-14)

式(I-15) 式(I-16) 式(I-17-1)

式(I-17-2) 式(I-18-1) 式(I-18-2)

式(I-19-1) 式(I-19-2) 式(I-20)

式(I-21) 式(I-22) 式(I-23)

式(I-24) 式(I-25) 式(I-26)

式(I-27) 式(I-28) 式(I-29)

式(I-30) 式(I-31) 式(I-32)

式(I-33)

5.权利要求1-4任一所述的结构如式I所示的化合物的制备方法，包括如下的反应步骤：

1)将式III所示的多羟基硝酮化合物与芳烃类化合物反应，生成中间体；

式(III)

所述R2是氢或苄氧甲基；R3是苄基；R4是苄基；n＝1或2；

所述式I中R₁为H；

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述反应是在下述至少一种溶剂中进行：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙酸、水、二氧六环、甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺；所述反应的温度为-40℃至140℃，如0-25℃或60-70℃。

7.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于：所述步骤1)的反应是在催化剂存在条件下进行；所述催化剂为氢氯酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、高氯酸、硫酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、氯化锌、碘化锌、三氟化硼、四氯化钛、三氯化钛、四氯化锡和三氟甲磺酸的三甲基硅酯中的至少一种；所述催化剂的摩尔用量是所述式III所示的多羟基硝酮化合物的摩尔用量的10.00-4000.00％，优选200％。

8.根据权利要求5-7任一所述的方法，其特征在于：所述步骤2)中，脱保护反应是在下述至少一种溶剂中进行：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙酸、水、二氧六环、甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺；所述脱保护反应的温度是-80℃-100℃，优选是-78℃至35℃。

9.根据权利要求5-8任一所述的方法，其特征在于：

所述步骤1)中，式III所示的多羟基硝酮化合物与所述芳烃类化合物的摩尔比是(1.00)∶(0.5-100.00)，优选摩尔比是1.00∶(0.50-1.00)；

所述步骤2)中，所述脱保护所用试剂为钯炭/氢气，所述钯碳与所述中间体的质量比为(5-20)∶100，优选是20∶100；

所述脱保护所用试剂为三甲基碘硅烷、三氯化硼、三溴化硼或三氯化铝，所述脱保护所用试剂与所述中间体的的物质的量的比为(1.00-20.00)∶(1.00)，优选是10.00∶1.00

10.权利要求1-4任一所述的结构如式I所示的化合物的制备方法，包括如下的反应步骤：

1)将式III所示的多羟基硝酮化合物与芳烃类化合物反应，生成第一中间体；

式(III)

将锌粉和乙酸铜加到含无水乙酸的容器中，室温搅拌，直到容器中的锌粉变为褐色；

2)将步骤1)得到的第一中间体加入到所述有褐色锌粉的容器中，发生还原反应，得到第二中间体；

所述式I中R₁为G_1-18直链烷基；

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述反应是在下述至少一种溶剂中进行：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙酸、水、二氧六环、甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺；所述反应的温度为-40℃至140℃，如0-25℃或60-70℃。

12.根据权利要求10或11所述的方法，其特征在于：所述步骤1)的反应是在催化剂存在条件下进行；所述催化剂为氢氯酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、高氯酸、硫酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、氯化锌、碘化锌、三氟化硼、四氯化钛、三氯化钛、四氯化锡和三氟甲磺酸的三甲基硅酯中的至少一种；所述催化剂的摩尔用量是所述式III所示的多羟基硝酮化合物的摩尔用量的10.00-4000.00％，优选200％。

13.根据权利要求10-12任一所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中的锌粉的摩尔用量是所述式III所示的多羟基硝酮化合物摩尔用量的5-10倍，所述乙酸铜的摩尔用量是式III所示的多羟基硝酮化合物的摩尔用量的1-100％。

14.根据权利要求10-13任一所述的方法，其特征在于：所述步骤3)中的醛为甲醛、正丁醛或正壬醛，所述步骤4)中式I的R₁为甲基、正丁基或正壬基。

15.根据权利要求10-14任一所述的方法，其特征在于：所述步骤3)中反应的溶剂是水、甲醇和/或二氯甲烷。

16.根据权利要求10-15任一所述的方法，其特征在于：所述步骤4)中，脱保护反应是在下述至少一种溶剂中进行：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙酸、水、二氧六环、甲醇、乙醇、乙腈、甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺；所述脱保护反应的温度是-80至100℃，优选是35℃。

17.根据权利要求10-16任一所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中式III所示的多羟基硝酮化合物与所述芳烃类化合物的摩尔比是(1.00)∶(0.5-100.00)，优选是1.00∶(0.5.00-1.00)；

所述步骤4)中，所述脱保护所用试剂为钯炭/氢气，所述钯碳与第三中间体的质量比为(5-20)∶100，优选是20∶100；

18.权利要求1-4任一所述的式I所示的化合物的盐或水合物。

19.根据权利要求18所述的盐，其特征在于：所述盐是药学上可接受的盐。

20.权利要求1-4任一所述的式I所示的化合物或其盐或其水合物在制备抑制肿瘤细胞药物中的应用。

21.根据权利要求20所述的应用，其特征在于：所述肿瘤细胞是黑色素瘤细胞或肝癌细胞。

22.一种抑制肿瘤细胞的药物组合物，其活性成分是权利要求1-4任一所述的式I所示的化合物或其盐或其水合物。