CN103265476A

CN103265476A - 氮杂糖季铵盐化合物及其制备方法与应用

Info

Publication number: CN103265476A
Application number: CN2013101822808A
Authority: CN
Inventors: 俞初一; 胡祥国; 贾月梅; 江新涛; 余官能; 章晓炜; 杨锦飞; 邱曾烨; 赵文博
Original assignee: Institute of Chemistry CAS
Current assignee: Institute of Chemistry CAS
Priority date: 2013-05-16
Filing date: 2013-05-16
Publication date: 2013-08-28
Anticipated expiration: 2033-05-16
Also published as: CN103265476B

Abstract

本发明公开了一种氮杂糖季铵盐化合物及其制备方法与应用。该氮杂糖季铵盐化合物的结构如式I所示。本发明所提供的氮杂糖季铵盐化合物的制备方法简单，且本发明所提供的氮杂糖季铵盐化合物可用作糖苷酶抑制剂、预防和/或治疗糖尿病的药物、预防和/或治疗高雪氏病的药物、预防和/或治疗肿瘤的药物以及抗病毒药物。

。

Description

氮杂糖季铵盐化合物及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及一种氮杂糖季铵盐化合物及其制备方法与应用。

背景技术

氮杂糖又称亚氨基糖、多羟基生物碱、亚胺糖、亚氨基环多醇，它在结构上可看作是单糖的类似物，即糖环上的氧原子被氮原子取代了的产物。迄今，人们已从自然界分离出超过200余种这类氮杂糖生物碱。氮杂糖最初作为糖苷酶抑制剂引起人们的兴趣，随着研究的不断深入，除了糖苷酶抑制活性，人们又发现了这类化合物对其它与糖相关的酶的抑制活性，如：糖基转移酶、糖原质磷酸化酶、糖核苷异位化酶。基于以上活性，氮杂糖可以用来治疗糖尿病，高雪氏病，病毒性疾病，肿瘤等，因而在新药创制领域受到广泛的关注。迄今为止，已经有多个氮杂糖类化合物在治疗一些重要疾病方面得到应用，例如，上市药物米格列醇（miglitol，II型糖尿病）、美格鲁特（Miglustat，高雪氏病），野尻霉素盐酸盐（庞培病）以及尚处于临床试验阶段的Forodesine（白血病，BioCryst公司）、BCX-4208/R3421（牛皮癣，罗氏公司）和celgosivir（丙型肝炎，Migenix公司）等。

目前分离得到氮杂糖可以分为五类，即：多羟基哌啶（Piperidine）生物碱（如NJ），多羟基吡咯烷（Pyrrolidine）生物碱（如DMDP），多羟基双稠吡咯烷（Pyrrolizidine）生物碱（如Alexine），多羟基吲哚里西啶（Indolizidine）生物碱（如castanosperimine）和多羟基去甲莨菪烷（Nortropane）生物碱（如Calystegine A₃）。此外，人们还合成了许多氮杂糖的衍生物。如糖环扩大或缩小的衍生物，将环上的羟基用氮，硫、或卤素等杂原子取代的衍生物，将羟基的构型翻转的衍生物，在氮上引入烷基或者酰基的衍生物，通过以上方法，获得了一些具有生物活性的氮杂糖化合物。虽然人们合成了一些氮杂糖化合物，但获取更多的活性优良的新的氮杂糖化合物极其重要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的氮杂糖季铵盐化合物及其制备方法与应用。

本发明提供一种氮杂糖季铵盐化合物，其中，所述氮杂糖季铵盐类化合物为式I所示结构的化合物，

式I中，R¹和R²各自独立地为氢、苯基、苄基、苯环上的氢原子被羟基、碳原子数为1-4的烷氧基、硝基和卤素中的至少一种取代的苄基、碳原子数为2-10的酰基和碳原子数为2-10的醚基、丙叉、苄叉和环己叉中的任意一种；R³和R⁴各自独立地为氢、苄氧甲基、羟甲基和碳原子数为1-4的烷基中的任意一种；R⁵和R⁶各自独立地为碳原子数为1-10的烷基中的任意一种，其中，所述碳原子数为1-10的烷基中的氢原子可任选地被羟基、氨基和巯基中的至少一种取代；X为氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、磺酸根离子、硫酸根离子、硫酸氢根离子、硝酸根离子、柠檬酸根离子、乳酸根离子、酒石酸根离子、磷酸根离子、碳酸根离子和碳酸氢根离子中的至少一种；n为1-3的整数。

本发明还提供上述氮杂糖季铵盐化合物的制备方法，其中，该方法包括如下步骤：

1）将式II所示结构的化合物、碱与通式R⁵-Z所示的卤代烃或通式R⁷SO₂OR⁵所示的磺酸酯化合物进行取代反应，得到式III所示结构的化合物；或者，在醇存在下，将式II所示结构的化合物与碳原子数为1-10的烷基醛中的任意一种进行氮烷基化反应，得到式III所示结构的化合物，其中，所述碳原子数为1-10的烷基醛中的氢原子可任选地被羟基、氨基和巯基中的至少一种取代；

2）将所述式III所示结构的化合物、碱与通式R⁶-Z所示的卤代烃或通式R⁷SO₂OR⁶所示的磺酸酯化合物进行取代反应，得到式I所示结构的化合物；

3）将式I所示结构的化合物与路易斯酸或氢化试剂进行脱保护反应，得到式Ia所示结构的化合物；

其中，R¹和R²各自独立地为苯基、苄基、苯环上的氢原子被羟基、碳原子数为1-4的烷氧基、硝基和卤素中的至少一种取代的苄基、碳原子数为2-10的酰基和碳原子数为2-10的醚基、丙叉、苄叉和环己叉中的任意一种；R³、R⁴、R⁵、R⁶和n的定义与上述式1中的定义相同；Z为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；R⁷为对甲苯基、甲基和三氟甲基中的任意一种；X为氟离子、氯离子、溴离子、碘离子或磺酸根离子。

本发明还提供上述氮杂糖季铵盐化合物或其药学上可接受的水合物或药物复合物在制备糖苷酶抑制剂、预防和/或治疗糖尿病的药物、预防和/或治疗高雪氏病的药物、预防和/或治疗肿瘤的药物和抗病毒药物中的应用。

本发明还提供一种药物，其中，该药物的活性成分含有上述氮杂糖季铵盐化合物或其药学上可接受的水合物或药物复合物。

根据本发明，其具备以下的优点：

1、本发明所提供的氮杂糖季铵盐化合物的制备方法简单；

2、本发明所提供的氮杂糖季铵盐化合物可作为抗糖尿病、抗病毒的药物。

附图说明

图1为制备式II-1化合物的化学反应流程图。

图2为制备式II-5化合物的化学反应流程图。

图3为制备式II-6化合物的化学反应流程图。

图4为制备式II-7化合物的化学反应流程图。

图5为制备式I-2化合物的化学反应流程图。

具体实施方式

以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。

本发明提供的氮杂糖季铵盐化合物的特征在于，所述氮杂糖季铵盐类化合物为式I所示结构的化合物，

碳原子数为1-4的烷氧基例如可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基（以下相同）。

卤素例如可以为氟、氯、溴或碘（以下相同）。

碳原子数为2-10的酰基例如可以是乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基或癸酰基（以下相同）。

碳原子数为2-10的醚基例如可以是甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧甲基、乙氧乙基、异丙氧乙基、苄氧甲基、叔丁氧甲基或三氯乙氧甲基（以下相同）。

碳原子数为1-10的烷基例如可以是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基（以下相同）；所述碳原子数为1-10的烷基中的氢原子可任选地被羟基、氨基和巯基中的至少一种取代的基团可以是羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、氨甲基、氨乙基、氨丙基、氨丁基、巯甲基、巯乙基、巯丙基或巯丁基（以下相同）。

优选地，所述式I中，R¹和R²各自独立地为氢、苄基、苯基、苯甲酰基、乙酰基、甲氧甲基、乙氧甲基和丙叉中的任意一种；更优选地，所述式I中，R¹和R²各自独立地为氢、苄基和乙酰基中的任意一种；进一步优选地，R¹和R²为氢。

优选地，所述式I中，R³和R⁴各自独立地为氢、苄氧甲基、羟甲基和碳原子数为1-4的烷基中的任意一种，且R³和R⁴不同时为氢；更优选地，R³和R⁴各自独立地为氢、羟甲基和碳原子数为1-4的饱和烷基中的任意一种，且R³和R⁴不同时为氢；碳原子数为1-4的饱和烷基例如可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。进一步优选地，R³和R⁴各自为氢或羟甲基，且R³和R⁴不同时为氢。

优选地，所述式I中，R⁵和R⁶各自独立地为碳原子数为1-9的烷基中的任意一种，其中，所述碳原子数为1-9的烷基中的氢原子可任选地被羟基、氨基和巯基中的至少一种取代；更优选地，R⁵和R⁶各自独立地为碳原子数为1-9的直链烷基中的任意一种，其中，所述碳原子数为1-9的直链烷基中的氢原子可任选地被羟基取代；进一步优选地，R⁵和R⁶各自独立地为甲基、丁基、壬基或羟乙基。

优选地，所述式I中，X为氟离子、氯离子、溴离子、碘离子或磺酸根离子。更优选地，X为氟离子、氯离子、溴离子或碘离子。

在本发明中，所述式I所述氮杂糖季铵盐化合物特别优选为下述的式I-1～式I-28中的任意一种。

其中，Me均为甲基、Bu均为正丁基、Nonyl均为正壬基。

本发明还提供上述氮杂糖季铵盐化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

本发明所有化合物的立体构型不做明确规定，不同的立体异构体可以通过选择相应构型的单糖作为起始原料进行制备。

下面对上述氮杂糖季铵盐化合物的制备方法进行详细地描述。

A、式III所示结构的化合物的制备

方法I

根据本发明，优选情况下，所述式III所示结构的化合物可以通过如下方法获得。即将式II所示结构的化合物、碱与通式R⁵-Z所示的卤代烃或通式R⁷SO₂OR⁵所示的磺酸酯化合物进行取代反应，得到下述式III所示结构的化合物。

在所述式II中，R¹和R²各自独立地为苯基、苄基、苯环上的氢原子被羟基、碳原子数为1-4的烷氧基、硝基和卤素中的至少一种取代的苄基、碳原子数为2-10的酰基和碳原子数为2-10的醚基、丙叉、苄叉和环己叉中的任意一种。优选地，所述式II中，R¹和R²各自独立地为苄基、苯基、苯甲酰基、乙酰基、甲氧甲基、乙氧甲基和丙叉中的任意一种；更优选地，R¹和R²各自独立地为苯甲酰基、苄基或乙酰基。

在所述式II中，R³和R⁴各自独立地为氢、苄氧甲基、羟甲基和碳原子数为1-4的烷基中的任意一种；优选地，所述式II中，R³和R⁴各自独立地为氢、苄氧甲基、羟甲基和碳原子数为1-4的烷基中的任意一种，且R³和R⁴不同时为氢；更优选地，所述式II中，R³和R⁴各自独立地为氢、苄氧甲基、羟甲基和碳原子数为1-4的饱和烷基中的任意一种，且R³和R⁴不同时为氢；更优选地，R³和R⁴各自为氢或苄氧甲基，且R³和R⁴不同时为氢。

在通式R⁵-Z所示的卤代烃或通式R⁷SO₂OR⁵所示的磺酸酯化合物中，R⁵与上述式I中的定义相同，可以为碳原子数为1-10的烷基中的任意一种，其中，所述碳原子数为1-10的烷基中的氢原子可任选地被羟基、氨基和巯基中的至少一种取代；优选地，R⁵为碳原子数为1-9的烷基中的任意一种，其中，所述碳原子数为1-9的烷基中的氢原子可任选地被羟基、氨基和巯基中的至少一种取代；更优选地，R⁵为碳原子数为1-9的直链烷基中的任意一种，其中，所述碳原子数为1-9的直链烷基中的氢原子可任选地被羟基取代；进一步优选地，R⁵为甲基、丁基、壬基或羟乙基。此外，Z为氟离子、氯离子、溴离子或碘离子；R⁷为对甲苯基、甲基和三氟甲基中的任意一种；更优选地，R⁷为对甲苯基。

根据本发明，优选情况下，式II所示结构的化合物、碱与通式R⁵-Z所示的卤代烃或通式R⁷SO₂OR⁵所示的磺酸酯化合物的摩尔比为1：1-100：1-50；优选为1：1-10：1-5；最优选为1：5：2。

根据本发明，优选情况下，将式II所示结构的化合物、碱与通式R⁵-Z所示的卤代烃或通式R⁷SO₂OR⁵所示的磺酸酯化合物进行取代反应的条件包括：反应温度为-40～100℃，反应时间为0.5-72小时；更优选反应温度为0～40℃，反应时间为0.5-24小时。

根据本发明，优选情况下，将式II所示结构的化合物、碱与通式R⁵-Z所示的卤代烃或通式R⁷SO₂OR⁵所示的磺酸酯化合物进行的取代反应在溶剂存在下进行。对反应中所使用的溶剂没有特别的限定，只要使用的溶剂能够溶解反应物，且几乎不与反应物及生成物反应即可。作为这样的溶剂优选为乙腈、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、甲苯和四氢呋喃中的一种或多种。

上述碱可以为本领域所常用的各种有机碱或无机碱，优选为三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、四甲基乙二胺、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸钾中的至少一种。

方法II

此外，本发明所述的式III所示结构的化合物还可以通过如下方法获得。即在醇存在下，将式II所示结构的化合物与碳原子数为1-10的烷基醛中的任意一种进行氮烷基化反应，得到式III所示结构的化合物，其中，所述碳原子数为1-10的烷基醛中的氢原子可任选地被羟基、氨基和巯基中的至少一种取代。

所述氮烷基化反应为本领域所公知，其为将式II所示结构的二级胺与碳原子数为1-10的烷基醛中的任意一种进行反应，生成亚胺离子，再原位还原成三级胺。

优选情况下，所述烷基醛为碳原子数为1-9的烷基醛中的任意一种，其中，所述碳原子数为1-9的烷基醛中的氢原子可任选地被羟基、氨基和巯基中的至少一种取代；更优选地，所述烷基醛为碳原子数为1-9的直链烷基醛中的任意一种，其中，所述碳原子数为1-9的直链烷基醛中的氢原子可任选地被羟基取代；进一步优选地，所述烷基醛为甲醛、丁醛、壬醛或羟乙基醛。

根据本发明，优选情况下，所述式II所示结构的化合物、烷基醛和醇的摩尔比为1：1-300：1-1000；优选为1：3-62：1-300。

根据本发明，优选情况下，所述氮烷基化反应条件包括：反应温度为-40～100℃，反应时间为0.5-72小时；更优选反应温度为0～40℃，反应时间为0.5-24小时。

此外，上述氮烷基化反应中，可以以Pd/C为催化剂，通入氢气进行原位还原反应，所述催化剂的用量和氢气的用量可以采用本领域的常规用量。

根据本发明，所述醇可以为本领域所常用的各种醇。优选为碳原子数为1-6的醇；更优选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、2-丁醇和叔丁醇中的一种或多种

此外，在本发明中，在上述方法I中的取代反应以及方法II中的氮烷基化反应结束后，可以通过本领域的常规方法对其产物进行纯化，得到式III所示结构的化合物。

根据本发明，在通过上述方法得到的式III所示结构的化合物中，R¹和R²各自独立地为苯基、苄基、苯环上的氢原子被羟基、碳原子数为1-4的烷氧基、硝基和卤素中的至少一种取代的苄基、碳原子数为2-10的酰基和碳原子数为2-10的醚基、丙叉、苄叉和环己叉中的任意一种；R³和R⁴各自独立地为氢、苄氧甲基、羟甲基和碳原子数为1-4的烷基中的任意一种；R⁵为碳原子数为1-10的烷基中的任意一种，其中，所述碳原子数为1-10的烷基中的氢原子可任选地被羟基、氨基和巯基中的至少一种取代；n为1-3的整数。

优选地，在通过上述方法得到的式III所示结构的化合物中，R¹和R²各自独立地为苄基、苯基、苯甲酰基、乙酰基、甲氧甲基、乙氧甲基和丙叉中的任意一种；更优选地，R¹和R²各自独立地为苯甲酰基、苄基或乙酰基。

优选地，在通过上述方法得到的式III所示结构的化合物中，R³和R⁴各自独立地为氢、苄氧甲基、羟甲基和碳原子数为1-4的烷基中的任意一种，且R³和R⁴不同时为氢；更优选地，R³和R⁴各自独立地为氢、苄氧甲基、羟甲基和碳原子数为1-4的饱和烷基中的任意一种，且R³和R⁴不同时为氢；更优选地，R³和R⁴各自独立地为氢或苄氧甲基，且R³和R⁴不同时为氢。

优选地，在通过上述方法得到的式III所示结构的化合物中，R⁵为碳原子数为1-9的烷基中的任意一种，其中，所述碳原子数为1-9的烷基中的氢原子可任选地被羟基、氨基和巯基中的至少一种取代；更优选地，R⁵为碳原子数为1-9的直链烷基中的任意一种，其中，所述碳原子数为1-9的直链烷基中的氢原子可任选地被羟基取代；进一步优选地，R⁵为甲基、丁基、壬基或羟乙基。

B、式I所示结构的化合物的制备

在本发明中，通过将所述式III所示结构的化合物、碱与通式R⁶-Z所示的卤代烃或通式R⁷SO₂OR⁶所示的磺酸酯化合物进行取代反应，得到式I所示结构的化合物。

在通式R⁶-Z所示的卤代烃或通式R⁷SO₂OR⁶所示的磺酸酯化合物中，R⁶为碳原子数为1-10的烷基中的任意一种，其中，所述碳原子数为1-10的烷基中的氢原子可任选地被羟基、氨基和巯基中的至少一种取代；优选地，R⁶为碳原子数为1-9的烷基中的任意一种，其中，所述碳原子数为1-9的烷基中的氢原子可任选地被羟基、氨基和巯基中的至少一种取代；更优选地，R⁶为碳原子数为1-9的直链烷基中的任意一种，其中，所述碳原子数为1-9的直链烷基中的氢原子可任选地被羟基取代；进一步优选地，R⁶为甲基、丁基、壬基或羟乙基。此外，Z为氟离子、氯离子、溴离子或碘离子；R⁷为对甲苯基、甲基和三氟甲基中的任意一种；更优选地，R⁷为对甲苯基。

根据本发明，优选情况下，所述式III所示结构的化合物、碱与通式R⁶-Z所示的卤代烃或通式R⁷SO₂OR⁶所示的磺酸酯化合物的摩尔比为1：1-100：1-100；优选为1：5-15：5-7.5。

根据本发明，优选情况下，将式III所示结构的化合物、碱与通式R⁶-Z所示的卤代烃或通式R⁷SO₂OR⁶所示的磺酸酯化合物进行取代反应的条件包括：反应温度为0～150℃，反应时间为0.5-72小时；更优选反应温度为35～120℃，反应时间为0.5-24小时。

根据本发明，优选情况下，将式III所示结构的化合物、碱与通式R⁶-Z所示的卤代烃或通式R⁷SO₂OR⁶所示的磺酸酯化合物进行的取代反应在溶剂存在下进行。对反应中所使用的溶剂没有特别的限定，只要使用的溶剂能够溶解反应物，且几乎不与反应物及生成物反应即可。作为这样的溶剂优选为乙腈、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、甲苯和四氢呋喃中的一种或多种。

此外，在本发明中，在上述方法中的取代反应结束后，可以通过本领域的常规方法对产物进行纯化，得到式I所示结构的化合物。

根据本发明，在通过上述方法得到的式I所示结构的化合物中，R¹和R²各自独立地为苯基、苄基、苯环上的氢原子被羟基、碳原子数为1-4的烷氧基、硝基和卤素中的至少一种取代的苄基、碳原子数为2-10的酰基和碳原子数为2-10的醚基、丙叉、苄叉和环己叉中的任意一种；R³和R⁴各自独立地为氢、苄氧甲基、羟甲基和碳原子数为1-4的烷基中的任意一种；R⁵和R⁶各自独立地为碳原子数为1-10的烷基中的任意一种，其中，所述碳原子数为1-10的烷基中的氢原子可任选地被羟基、氨基和巯基中的至少一种取代；n为1-3的整数；X为氟离子、氯离子、溴离子、碘离子或磺酸根离子。

优选地，在通过上述方法得到的式I所示结构的化合物中，R¹和R²各自独立地为苄基、苯基、苯甲酰基、乙酰基、甲氧甲基、乙氧甲基和丙叉中的任意一种；更优选地，R¹和R²各自独立地为苯甲酰基、苄基或乙酰基。

优选地，在通过上述方法得到的式I所示结构的化合物中，R³和R⁴各自独立地为氢、苄氧甲基、羟甲基和碳原子数为1-4的烷基中的任意一种，且R³和R⁴不同时为氢；更优选地，R³和R⁴各自独立地为氢、苄氧甲基、羟甲基和碳原子数为1-4的饱和烷基中的任意一种，且R³和R⁴不同时为氢；更优选地，R³和R⁴各自独立地为氢、羟甲基或苄氧甲基，且R³和R⁴不同时为氢。

优选地，在通过上述方法得到的式I所示结构的化合物中，R⁵和R⁶各自独立地为碳原子数为1-9的烷基中的任意一种，其中，所述碳原子数为1-9的烷基中的氢原子可任选地被羟基、氨基和巯基中的至少一种取代；更优选地，R⁵和R⁶各自独立地为碳原子数为1-9的直链烷基中的任意一种，其中，所述碳原子数为1-9的直链烷基中的氢原子可任选地被羟基取代；进一步优选地，R⁵和R⁶各自独立地为甲基、丁基、壬基或羟乙基。

C、式Ia所示结构的化合物的制备

在本发明中，通过将式I所示结构的化合物与路易斯酸或氢化试剂进行脱保护反应，即可得到式Ia所示结构的化合物。

上述路易斯酸可以为本领域所常用的各种路易斯酸。优选情况下，所述路易斯酸为三氯化硼、三溴化硼和三氟化硼中的一种或多种；更优选为三氯化硼和/或三溴化硼。

上述氢化试剂也可以为本领域所常用的各种氢化试剂。优选情况下，所述氢化试剂为PdCl₂/H₂,、Pd/C/H₂、Pd(OH)₂/H₂、PtO₂/H₂、钯黑/H₂和铂/H₂中的一种或多种；更优选为PdCl₂/H₂,、Pd/C/H₂或Pd(OH)₂/H₂。

本发明中，式I所示结构的化合物与路易斯酸的摩尔比为1：1-50；优选为1：1-10；最优选为1：5。

本发明中，式I所示结构的化合物与氢化试剂的质量比为1：0.01-10，优选为1：0.05-0.1。

本发明中，所述脱保护反应的条件包括：反应温度为-20-80℃，反应时间为0.5-72小时；优选为反应温度为0-40℃，反应时间为0.5-24小时。

此外，对于上述脱保护反应后的纯化，可以采用本领域所公知的各种方法来进行，从而得到式Ia所示结构的化合物。

根据本发明，在通过上述方法得到的式Ia所示结构的化合物中，R³和R⁴各自独立地为氢、苄氧甲基、羟甲基和碳原子数为1-4的烷基中的任意一种；R⁵和R⁶各自独立地为碳原子数为1-10的烷基中的任意一种，其中，所述碳原子数为1-10的烷基中的氢原子可任选地被羟基、氨基和巯基中的至少一种取代；n为1-3的整数；X为氟离子、氯离子、溴离子、碘离子或磺酸根离子。

优选地，在通过上述方法得到的式Ia所示结构的化合物中，R³和R⁴各自独立地为氢、羟甲基和碳原子数为1-4的烷基中的任意一种，且R³和R⁴不同时为氢；更优选地，R³和R⁴各自独立地为氢、羟甲基和碳原子数为1-4的饱和烷基中的任意一种，且R³和R⁴不同时为氢；更优选地，R³和R⁴各自独立地为氢或羟甲基，且R³和R⁴不同时为氢。

优选地，在通过上述方法得到的式Ia所示结构的化合物中，R⁵和R⁶各自独立地为碳原子数为1-9的烷基中的任意一种，其中，所述碳原子数为1-9的烷基中的氢原子可任选地被羟基、氨基和巯基中的至少一种取代；更优选地，R⁵和R⁶各自独立地为碳原子数为1-9的直链烷基中的任意一种，其中，所述碳原子数为1-9的直链烷基中的氢原子可任选地被羟基取代；进一步优选地，R⁵和R⁶各自独立地为甲基、丁基、壬基或羟乙基。

根据本发明，通过上述方法得到的氮杂糖季铵盐化合物特别优选为上述式I-1～式I-28所示化合物中的任意一种。

此外，为了获得式1中X为硫酸根离子、硫酸氢根离子、硝酸根离子、柠檬酸根离子、乳酸根离子、酒石酸根离子、磷酸根离子、碳酸根离子或碳酸氢根离子的氮杂糖季铵盐化合物，可采用相应的酸与上述方法得到的式I或式Ia所示化合物进行交换反应即可，交换反应条件为本领域所公知。

此外，本发明所用的起始原料式II所示结构的化合物（即多羟基环状的二级胺），可由相应的糖进行制备，常用的糖有木糖、阿拉伯糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖等，其制备方法可参考如下专利及文献[(a)Overkleeft,H.S.等Tetrahedron1994,50,4215-4224；(b)一种制备多羟基环状硝酮的方法，ZL200610066638.0；(c)Wang W.B.等Synlett,2010,3,488-492；(d)Matos,C.R.等Synthesis,1999,571-573；(e)Rountree,J.S.等Tetrahedron Letters,2007,48,24,4287-4291]

具体而言，上述式II所示结构的化合物包括但不限于以下任一结构

根据本发明，所述式I、式Ib所示结构的化合物或其药学上可接受的水合物或药物复合物也属于本发明的保护范围。

本发明所提供的式I所示结构的化合物或其药学上可接受的水合物或药物复合物特别优选用于制备糖苷酶抑制剂。

所述糖苷酶可以为α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、α-甘露糖苷酶、β-甘露糖苷酶、α-L-岩藻糖苷酶、β-葡糖苷酸酶、α,α-海藻糖酶和α-L-鼠李糖苷酶中的至少一种。

本发明所提供的式I所示结构的化合物或其药学上可接受的水合物或药物复合物还可以作为活性成分用于制备下述任意一种药物：1）预防和/或治疗糖尿病的药物；2）预防和/或治疗高雪氏病的药物；3）预防和/或治疗肿瘤的药物；4）抗病毒药物。

根据本发明，上述药物中，作为活性成分的本发明所提供的式I所示结构的化合物或其药学上可接受的水合物或药物复合物的含量为1-99%重量；优选为10-90重量%。

需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂以及任选的其他添加剂。用式I所示结构的化合物或其药学上可接受的水合物或药物复合物制备的药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

所述药物可利用各种给药途径给药，包括但不限于口服、吸入、直肠、透皮，经粘膜肠内给药，以及皮下、肌肉或静脉注射给药。本发明所示结构的化合物或其药学上可接受的水合物或药物复合物，可以单独给药，或与其他已知糖尿病治疗、抗病毒、抗菌和抗肿瘤药物一起给药。

本发明提供的化合物经过糖苷酶抑制效果测试，证明式I-2是α-葡萄糖苷酶的抑制剂（来源于稻米的α-葡萄糖苷酶，IC₅₀=2.1umol），I-10是α-半乳糖苷酶的抑制剂（来源于咖啡豆的α-半乳糖苷酶，IC₅₀=1.3umol），I-17是α-葡萄糖苷酶的抑制剂（来源于黑曲霉的α-葡萄糖苷酶，IC₅₀=13umol）。

下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。本发明所有化合物的立体构型不做明确规定，涉及到手性中心时构型为R或S，不同的立体异构体可以通过选择相应构型的单糖作为起始原料进行制备。

下述实施例中所用原料（II-1）-（II-8）所示的化合物是按照以下专利文献和非专利文献提供的方法进行合成的[(a)Overkleeft,H.S.等Tetrahedron1994,50,4215-4224；(b)一种制备多羟基环状硝酮的方法，ZL200610066638.0；(c)Wang W.B.等Synlett,2010,3,488-492；(d)Matos,C.R.等Synthesis,1999,571-573；(e)Rountree,J.S.等TetrahedronLetters,2007,48,24,4287-4291]。

其中，（II-1）-（II-8）中的Bn是苄基，MOM是甲氧甲基（-CH2OMe）。说明：文献a是用于II-1、II-2、II-3和II-4的制备；II-2也可按照文献d来制备；文献e用于II-5的制备；文献b、c用于II-6的制备。

各原料制备的具体步骤如下：

II-2的制备（参考文献（a））：

常温下将2,3,4,6-四-O-苄基-D-甘露糖（购于北京凯森莱医药科技有限公司）II-2-1（75.5g，0.140mol）溶于乙酸酐（211mL）中，并向其中加入二甲基亚砜（238mL），氩气保护下常温搅拌反应12h，TLC监测原料消失后加入水（800mL）将反应淬灭，搅拌15min后静置，分去水层，油层用混合溶剂（乙酸乙酯/石油醚=1：1（体积比））溶解，水洗三次，水相用上述混合溶剂萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩，乙酸乙酯/石油醚重结晶，得49.8g白色固体II-2-2，母液经层析柱分离得产品2g，产率72%。

常温下将四苄基甘露糖内酯II-2-2（47g，0.087mol）溶解在饱和甲醇氨溶液（700mL）中，氩气保护下常温反应3h。TLC监测原料消失后过滤出白色固体产品，滤饼用石油醚洗涤，滤液浓缩后加入石油醚和乙酸乙酯混合溶剂（石油醚/乙酸乙酯=3/1（体积比）），搅拌，过滤，收集滤饼，得43.7g白色固体II-2-3，产率91%。

常温下将酰胺II-2-3（48.7g，0.088mol）溶于乙酸酐（156mL）中，加入二甲亚砜（263mL），氩气保护下，常温搅拌反应20h，TLC监测原料消失后加入水（300mL）将反应淬灭，搅拌15min后静置，过滤，滤饼用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂（石油醚/乙酸乙酯=3/1）洗涤，收集滤饼，滤液再用混合溶剂乙酸乙酯/石油醚=1：1萃取，有机相用水洗至无二甲亚砜，浓缩后再经石油醚和乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得47g白色固体II-2-4，产率96%。

将5-氧酰胺II-2-4（47g，0.085mol）溶解在饱和甲醇氨溶液（700mL）中，氩气保护下30℃反应4h。TLC监测原料消失后，反应液浓缩后得II-2-5，将其溶于乙腈（500mL）与甲酸（282mL）的混和溶剂中，再分批加入氰基硼氢化钠（16.9g，0.268mol），氩气保护下70℃回流反应3h。TLC监测原料消失后，加入0.1mol/L的盐酸溶液（30mL），搅拌15min后再加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液中和至碱性，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩后得41.6g浅黄色油状产物II-2-6，产率91%。

将内酰胺II-2-6（43.3g，0.081mol）溶解在四氢呋喃（700mL）中，缓慢加入氢化铝锂（8.76g，0.230mol），氩气保护下，70℃回流搅拌反应8h。TLC监测原料消失后加入乙酸乙酯将反应淬灭，再加入10%的氢氧化钠溶液至体系中白色絮状物不再增加，过滤，滤液有机相用水洗三遍，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析纯化（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=5/1（体积比）+0.5%三乙胺）得产物II-2（16.8g，产率39%）。

¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ7.39-7.19（m，20H），4.93（d，J=10.8Hz，1H），4.75-4.43（m，7H），3.93（t，J=9.6Hz，1H），3.77-3.71（m，2H），3.62-3.59（m，1H），3.49（dd，J=2.7，9.3Hz，1H），3.13（d，J=14.1Hz，1H），2.61-2.58（m，1H），2.48（d，J=14.4Hz，1H），2.13（bs，1H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ138.95，138.89，138.75，138.49，128.71，128.60，128.47，128.43，128.18，128.02，127.97，127.77，127.64，127.47，84.51，76.96，75.44，73.88，73.34，71.82，71.30，69.69，60.39，46.91。

II-1的制备（参考文献（a））：

按照上述制备II-2的方法进行，不同的是将原料2,3,4,6-四-O-苄基-D-甘露糖换成2,3,4,6-四-O-苄基-D-葡萄糖（购于北京瑞博奥生物科技有限公司），制备出II-1（核磁数据如下）；此外，II-1也可参考文献（d）进行制备。

¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）：δ2.05（1H，br，s），2.50（1H，dd，J=10.1，12.2Hz），2.71（1H，ddd，J=2.6，5.9，9.7Hz），3.25（1H，dd，J=4.7，12.2Hz），3.35（1H，t，J=11.8Hz），4.47（1H，d，J=11.8Hz），4.49（1H，d，J=10.9Hz），4.66（1H，d，J=11.7Hz），4.70（1H，d，J=11.7Hz），4.83（1H，d，J=10.9Hz），4.86（1H，d，J=10.9Hz），4.98（1H，d，J=10.9Hz），7.30（20H，m）；¹³C-NMR（75MHz，CDCl₃）：δ49.29，59.90，70.42，72.97，73.57，75.38，75.6，80.25，80.82，87.50，127.86，127.97，128.05，128.14，128.20，128.57，128.59，138.15，138.57，138.67，139.07。

II-3的制备：按照上述II-2的制备方法，不同的是将原料2,3,4,6-四-O-苄基-D-甘露糖换成2,3,4,6-四-O-苄基-D-半乳糖（购于北京瑞博奥生物科技有限公司），制备出II-3。

¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ7.40-7.23（m，20H），4.94（d，J=9.0Hz，1H），4.77-4.39（m，7H），3.96（bs，1H），3.88（td，J=5.4Hz，9.9Hz，1H），3.50-3.44（m，2H），3.36-3.23（m，2H），2.78（t，J=6.6Hz，1H），2.47（dd，J=10.5Hz，12.6Hz，1H），1.87（bs，1H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ139.01，138.98，138.10，128.54，128.46，128.43，128.33，128.21，128.05，127.86，127.68，127.61，127.58，85.01，76.85，74.95，74.54，73.54，73.21，72.72，70.30，58.61，49.19。

II-4的制备：按照上述II-5的制备方法，不同的是将原料D-木糖换成D-阿拉伯糖（购于北京瑞博奥生物科技有限公司），制备出II-4。

¹HNMR（300MHz，DCCl₃）：δ7.33-7.24（m，15H），4.58-4.36（m，6H），4.07（s，1H），4.98（s，1H），3.78-3.71（m，3H），3.49-3.46（m，1H），3.36（dd，J=12.6，4.5Hz）；¹³CNMR（75MHz，DCCl₃）：47.4，61.9，66.7，70.5，70.9，72.3，75.7，76.2，76.6，79.7，81.4，126.8，126.9，127.0，127.4，127.5，136.1，136.2，136.6。

II-5的制备（参考文献（e））：

取2L烧瓶，加入1L甲醇，冰浴搅拌条件下逐滴滴加乙酰氯（20mL），然后加入D-木糖（100g，666mmol），保持零度反应，直到原料消失，以碳酸氢钠中和至中性，用硅藻土过滤去除无机盐，滤液在真空条件下浓缩，得粗浅黄色油状物直接投下一步反应。

把上一步粗产物（按照666mmol计算）溶解到干燥的DMF（200mL）溶液中，并逐滴滴加到NaH（123g，2.80mol，含量60%）、四氢呋喃（800mL）和DMF（600mL）的混合液中，加毕，加入TBAI（四丁基碘化铵，4.07g），半小时后，滴加BnBr（2.53mol，331.6mL），反应直到原料消失，慢慢加入冰块萃灭反应，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取（3×300mL），合并有机相，水洗有机相去除DMF，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液在真空条件下浓缩得粗产物，直接投下一步反应

把上步粗产物（按666mmol计算）溶解到冰醋酸水溶液（800mL，体积含量80%）中，再加入盐酸（1mol/L，133mL），控制温度95℃反应直到原料消失，加饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取（3×300mL），合并有机相，后用硫酸镁干燥有机相，过滤除去干燥剂，滤液在真空条件下浓缩，后经柱层析分离（乙酸乙酯/石油醚=1：10（体积比））得196g黄色油状物II-5-1，合计产率为70%。

将硼氢化钠（50.7g，666mmol）加入到上述产物II-5-1的二氯甲烷溶液（200mL）中，然后逐滴滴加甲醇（800mL），搅拌直至原料消失，加水萃灭反应，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取（3×300mL），合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液在真空条件下浓缩，后经柱层析分离（乙酸乙酯/石油醚=1：3（体积比））得114.9g浅黄色油状物II-5-2，收率为76%。

取500mL三口瓶，将三乙胺（7.17g，70mmol，9.9mL）加入II-5-2的二氯甲烷溶液（250mL）中，0℃条件下，滴加甲磺酰氯（6.54g，57mmol，4.4mL），TLC监测反应直至原料消失，然后加水萃灭反应，水相用乙酸乙酯（3×50mL）萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液在真空条件下浓缩，后经柱色谱（乙酸乙酯/石油醚=1：3（体积比））分离纯化，得38.8g浅黄色油状物II-5-3，收率96%。

将II-5-3（31.5g）加入装有苄胺（40mL）的反应瓶中，油浴加热控制温度60℃下搅拌，TLC监测反应直至原料消失，滴加盐酸（3mol/L，40mL），水相用二氯甲烷（3×30mL）萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液在真空条件下浓缩，后经柱色谱（乙酸乙酯/石油醚=1：20（体积比））分离得19.6g黄色油状物II-5-4，收率73%。

将II-5-4（19.6g，43mmol）溶于装有1,2-二氯乙烷（75mL）的反应瓶中，然后滴加氯甲酸氯乙酯（10.3g，72mmol，7.5mL），油浴加热100℃条件下回流，TLC监测反应直至原料消失，蒸干溶剂，加入甲醇（75mL），继续油浴加热升温至70°C条件下回流，TLC监测反应直至原料消失，蒸干溶剂，经柱色谱（二氯甲烷/甲醇=60：1（体积比））分离纯化得13.7g紫黑色油状液体II-5，收率86%。其核磁数据为：¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ7.33-7.24（m，15H），4.58-4.36（m，6H），4.07（s，1H），4.98（s，1H），3.78-3.71（m，3H），3.49-3.46（m，1H），3.36（dd，J=12.6，4.5Hz）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ136.6，136.2，136.1，127.5，127.4，127.0，126.9，126.8，81.4，79.7，76.6，76.2，75.7，72.3，70.9，70.5，66.7，61.9，47.4。

II-6的制备（参考文献（b））：

取II-6-2（按照文献organic synthesis coll. Vol. 1998, 9, 704.制备，26g，71mmol）置于二口瓶中，用氩气置换瓶内空气三次，用注射器取干燥的四氢呋喃溶液（经钠回流新重蒸，二苯甲酮显色变蓝；80mL）注入已换好氩气密封的反应瓶中，将反应瓶置于-80℃低温酒精浴漕中，半小时后滴加2.5M的正丁基锂（27mL，69mmol），控制瓶内温度小于-60℃，超过20分钟滴加完，15分钟后将硝酮II-6-1（9.9g，23.6mmol）溶于干燥的四氢呋喃溶液（20mL）并慢慢注入到反应瓶中，继续搅拌30分钟后，将反应瓶置于室温用饱和氯化铵水溶液淬灭，加入乙酸乙酯（100mL）和水（100mL）并静置分层，用乙酸乙酯（300mL）分三次萃取有机相，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，经柱色谱纯化得5.1g浅黄色液体II-6-3，产率44%。

在冰醋酸（30mL）中加入已活化的锌粉（4.5g，67.8mmol）及醋酸铜（280mg，1.4mmol），在室温搅拌状态下并适当用电热枪加热至体系呈棕色，15分钟后用二氯甲烷（20mL）溶解羟胺II-6-3（3.34g，6.78mmol）并加入到反应体系，继续室温搅拌。半小时后TLC显示原料反应完全。直接将反应瓶真空浓缩，并用二氯甲烷稀释抽滤，母液中加入水（50mL），用6N氢氧化钠调节母液PH值至大于10，静置分层，用二氯甲烷（150mL）分三次萃取有机相，合并有机相并用无水氯化镁干燥，减压浓缩溶剂，得3.23g橙色油状物II-6，产率100%。其旋光度、红外数据、核磁数据如下：

IR（cm^-）：3030（w），2868（m），1496（w），1454（m），1363（w），1208（w），1103（s），1043（m），737（m），698（m）；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ（ppm）4.60（s，2H），4.54-4.50（m，6H），3.97-3.89（m，2H），3.64-3.52（m，4H），3.44-3.33（m，2H），3.31（s，3H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ（ppm）138.2，138.2，128.4，127.9，127.9，127.8，127.7，127.7，96.7，86.1，77.6，73.3，72.0，71.9，70.5，68.1，61.6，61.5，55.4。

II-7的制备：从D-甘露醇（II-7-1）出发，按照文献[Ackermann，L.；ElTom，D.；Furstner，A.Tetrahedron2000，56，2195.]的方法合成二醇II-7-4。将D-甘露醇（100.0g，0.549mol）溶于吡啶（600mL），加入三苯基氯甲烷（314g，1.13mol）和4-二甲胺基吡啶（1.34g，11mmol），反应混合物于室温中搅拌36小时。旋干吡啶，加入1L乙酸乙酯，水洗（2×500mL），有机相用无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩滤液得到化合物II-7-2的粗品，直接用于下一步反应。

将氢化钠（60%，121g，3.02mol）分散于四氢呋喃（800mL）中，逐滴滴加上述步骤得到的化合物II-7-2的四氢呋喃溶液（200mL），室温搅拌约2小时至无气体放出。加入四丁基碘化铵（3.69g，10mmol），并逐滴滴加溴苄（329mL，2.75mol），过程中保持温度在40-45℃。滴完后搅拌2小时，加入冰水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取（3×500mL），有机相用无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩滤液得到羟基全保护的D-甘露醇II-7-3，粗品直接用于下步反应。

将化合物II-7-3溶于二氯甲烷（500mL）和甲醇（500mL）中，冰水浴下加入浓硫酸（80mL），加完后室温反应过夜。加入浓氨水调至pH=9，浓缩反应液。加水1L，用乙酸乙酯萃取（3×800mL）。有机相用无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩滤液，将残余物进行柱层析（石油醚/乙酸乙酯=4：1（体积比）），得到二醇II-7-4（162.0g，三步总产率54%），黄色油状物。

冰水浴下将甲烷磺酰氯（460mg，4mmol）逐滴滴加入二醇II-7-4（543mg，1.0mmol）和三乙胺（606mg，6.0mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液中，加完后室温搅拌1小时。反应液稀释至50mL，水洗（2×10mL）。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。残余物溶于烯丙基胺（5mL），回流24小时。浓缩，柱分离（石油醚/乙酸乙酯=5：1（体积比））得到叔胺II-7-5（398mg，2步产率71%），无色油状物。

向叔胺II-7-5（605mg，1.07mmol）的1,2-二氯乙烷（5mL）中加入氯甲酸1-氯乙酯（307mg，2.14mmol），回流过夜。浓缩反应液，将残余物溶于甲醇（5mL），再次回流过夜。浓缩反应液，将残留物柱分离（二氯甲烷/甲醇=100：1（体积比）），得到氮杂环庚烷II-7（480mg，86%），白色固体。其各测试数据如下：m.p.76-78℃；[α]_D ²⁰=-34.0（c1.0，CHCl₃）；IR（cm^-1）：3444，3062，3031，2919，1589，1496，1454，1369，1207，1095，1069，1027，909，736，698；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ7.36-7.16（m，20H），4.74-4.49（m，8H），4.09（dd，J=1.2，8.4Hz，2H），3.72（s，2H），3.50-3.43（m，2H），3.36-3.32（m，2H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ138.64，138.52，128.42，128.39，127.83，127.71，127.66，78.75，77.76，73.62，71.89，46.22；HRMS-ESI（m/z）calcd forC₃₄H₃₈NO₄[M+H⁺]524.2795，found524.2790。

II-8的制备：按照上述II-7的制备方法进行，不同的是将原料D-甘露醇换为D-葡萄糖醇，制备出II-8。

¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ7.29-7.18（m，20H），4.64-4.47（m，8H），3.94-3.87（m，2H），3.83（t，J=4.5Hz，1H），3.68-3.65（m，1H），3.36-3.24（m，2H），3.15（dd，J=4.5，13.2Hz，1H），2.99（dd，J=1.5，14.1Hz，1H）;¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）:δ138.38，138.36，138.18，138.14，128.45，128.41，128.36，127.89，127.84，127.78，127.74，127.63，82.61，80.46，80.10，77.40，72.96，72.89，71.84，71.73，47.39，46.33。

实施例1：(2R,3R,4R,5S)-N-甲基-2-苄氧甲基-3,4,5-三-苄氧基哌啶（III-1）的制备

将(2R,3R,4R,5S)-2-苄氧甲基-3,4,5-三-苄氧基哌啶II-1（1.80g，3.44mmol）溶于甲醇（40mL）中，依次加入37%HCHO（0.28mL，10.3mmol）、10%Pd/C（120mg），搅拌下用氮气置换3次，在氢气氛下室温进行还原反应24小时，反应完全后（TLC监测），抽滤，浓缩滤液，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=3：1（体积比））得白色固体2（(2R,3R,4R,5S)-N-甲基-2-苄氧甲基-3,4,5-三-苄氧基哌啶III-1，1.41g，2.63mmol），产率为76%。其各测定数据如下：m.p.100-102℃；[α]_D ²⁰=+24.0（c0.50，CH₂Cl₂）；IR（cm^-1）：3031（w），2918（m）1496（m），1455（s），1365（m），1211（w），1071（s），1028（m），740（s），699（s）；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ7.34-7.11（m，20H），4.98-4.79（m，3H），4.70-4.62（m，2H），4.52-4.37（m，3H），3.75-3.69（m，1H），3.65-3.59（m，2H），3.54（dd，1H，J=2.19Hz，10.36Hz），3.48（t，1H，J=9.06Hz），3.07（dd，1H，J=4.84Hz，11.05Hz），2.30（s，3H），2.10（t，1H，J=10.74Hz），1.96（d，1H，J=4.79Hz）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ139.1，138.7，138.6，137.9，128.5，128.5，128.4，128.4，128.01，128.0，127.9，127.7，127.6，127.6，87.4，78.3，78.2，75.5，75.3，73.6，72.8，67.3，65.4，59.1，42.1。

实施例2：(2R,3R,4R,5S)-N,N-二-甲基-2-羟甲基-3,4,5-三羟基哌啶碘化物（I-1）的制备

1）将实施例1所得(2R,3R,4R,5S)-N-甲基-2-苄氧甲基-3,4,5-三-苄氧基哌啶III-1（280mg，0.52mmol）溶于干燥的乙腈（20mL）中，依次加入碳酸钾（718mg，5.2mmol），碘甲烷（0.2mL，3.9mmol），加热回流进行取代反应24小时，反应完全时（TLC监测），抽滤，浓缩滤液，柱层析（二氯甲烷：甲醇=60：1）得灰色固体(2R,3R,4R,5S)-N,N-二-甲基-2-苄氧甲基-3,4,5-三苄氧基哌啶碘化物IV-1（309mg，0.46mmol），产率为88%。其核磁数据如下：¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ7.42-7.13（m，20H），4.94-4.71（m，6H），4.58-4.43（m，3H），4.04-3.90（m，3H），3.85-3.79（m，2H），3.71-3.67（m，2H），3.61（s，3H），3.30（s，3H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ135.2，134.8，134.5，133.8，126.0，125.9，125.8，125.6，125.6，125.4，125.3，125.2，125.2，124.9，81.1，73.0，72.9，71.3，70.8，70.4，70.2，69.5，61.0，60.2，52.9，46.4。

2）将(2R,3R,4R,5S）-N,N-二-甲基-2-苄氧甲基-3,4,5-三-苄氧基哌啶碘代物IV-1（98mg，0.14mmol）溶于甲醇（20mL）中，依次加入40%氢溴酸（0.05mL）、10%Pd/C（30mg），搅拌下用氮气置换3次，在氢气氛下进行氢化反应，反应完全后（TLC监测），抽滤，浓缩滤液，将残留物溶于水之后用乙醚反萃取，减压浓缩水相得灰色油状物(2R,3R,4R,5S)-N,N-二-甲基-2-羟甲基-3,4,5-三羟基哌啶碘化物I-1（39mg，0.12mmol），产率为84%。其核磁数据如下：¹HNMR（300MHz，D₂O）：δ4.20（d，1H，J=7.11Hz），4.10（d，1H，J=7.96Hz），4.00-3.86（m，2H），3.60-3.48（m，2H），3.35-3.31（m，2H），3.29（s，3H），3.15（s，3H）；¹³CNMR（75MHz，D₂O）：δ76.6，73.9，66.6，66.0，64.5，55.7，55.4，47.8。

实施例3：(2R,3R,4R,5S)-N-甲基-N-丁基-2-羟甲基-3,4,5-三羟基哌啶溴化物（I-2）的制备

按照实施例2的方法以III-1和溴丁烷为原料制备化合物IV-2和I-2。

IV-2：¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ7.45-7.12（m，20H），4.98-4.72（m，6H），4.57-4.50（m，3H），4.28（dt，1H，J=3.81Hz，12.54Hz），4.03-3.97（m，4H），3.78-3.67（m，2H），3.47（s，3H），3.45-3.42（m，1H），3.23（t，1H，J=11.68Hz），1.70-1.62（m，1H），1.50-1.26（m，3H），0.89（t，3H，J=7.23Hz）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ137.6，137.2，137.1，136.5，128.6，128.6，128.5，128.5，128.4，128.3，128.1，128.1，127.9，127.8，127.7，83.3，75.7，75.4，74.1，73.5，73.4，72.8，69.3，66.7，63.0，60.2，49.0，24.4，19.4，13.7。

差向异构体：¹HNMR（300MHz，CDCl₃)：δ7.41-7.19（m，20H），4.96-4.43（m，8H），4.41-4.437（m，1H），4.19（d，1H，J=6.40Hz），4.08-3.99（m，3H），3.94（d，1H，J=5.80Hz），3.83（dd，1H，J=4.03Hz，13.21Hz），3.62-3.56（m，4H），3.47-3.39（m，1H），3.07-2.98（m，1H），1.68-1.64（m，1H），1.26-1.12（m，3H），0.84（t，3H，J=6.84Hz）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ137.8，137.6，137.1，136.7，128.7，128.6，128.5，128.4，128.3，128.2，128.1，128.0，128.0，127.8，127.3，83.9，77.3，75.9，75.4，74.1，73.3，72.9，71.7，63.0，59.4，59.0，52.2，23.9，19.8，13.4。

I-2：¹HNMR（300MHz，D₂O）：δ4.17（d，1H，J=7.16Hz），4.07（dd，1H，J=3.15Hz，13.96Hz），3.99-3.90（m，2H），3.55-3.45（m，4H），3.38（dd，1H，J=2.67Hz，10.11Hz），3.25（t，1H，J=11.91Hz），3.12（s，3H），1.76-1.69（m，2H），1.36-1.29（m，2H），0.89（t，3H，J=7.20Hz）；¹³CNMR（75MHz，D₂O）：δ76.6，71.5，67.2，66.2，64.6，62.4，55.3，46.9，23.4，19.1，12.9。

实施例4：(2R,3R,4R,5S)-N-甲基-N-壬基-2-羟甲基-3,4,5-三羟基哌啶溴化物（I-3）的制备

按照实施例2的方法以III-1和溴壬烷为原料制备化合物IV-3和I-3。

IV-3：¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ7.45-7.13（m，20H），4.98-4.72（m，6H），4.56-4.44（m，3H），4.19（dt，1H，J=3.66Hz，12.37Hz），4.01-3.84（m，4H），3.70（t，1H，J=8.62Hz），3.58（dt，1H，J=4.30Hz，12.90Hz），3.46（s，3H），3.44-3.78（m，1H），3.25（t，1H，J=11.82Hz），1.60-1.57（m，1H），1.26-1.22（m，13H），0.88（t，3H，J=6.51Hz）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ137.6，137.1，137.0，136.3，128.7，128.6，128.5，128.4，128.4，128.1，128.1，128.0，127.9，127.8，83.5，73.6，73.2，72.8，68.5，66.6，62.9，59.9，48.8，31.8，29.7，29.3，29.1，26.0，22.6，22.3，14.1。

差向异构体：¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ7.32-7.11（m，20H），4.87-4.37（m，8H），4.29（d，1H，J=5.60Hz），4.12（d，1H，J=6.38Hz），3.97-3.87（m，5H），3.54-3.49（m，4H），3.41-3.29（m，1H），2.98-2.90（m，1H），1.67-1.59（m，1H），1.17-1.08（m，13H），0.81（t，3H，J=6.33Hz）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ137.9，137.7，137.1，136.8，128.6，128.5，128.5，128.4，128.4，128.2，128.1，128.1，128.0，127.9，127.7，127.3，83.9，77.5，75.8，75.4，74.2，73.2，72.8，71.8，63.0，59.6，58.9，52.1，31.8，29.5，29.1，28.9，26.5，22.6，22.3，14.1.

I-3：¹HNMR（300MHz，D₂O）：δ4.14（d，1H，J=6.78Hz），4.06（dd，1H，J=3.99Hz，14.58Hz），3.99-3.89（m，2H），3.52-3.42（m，4H），3.33（q，1H，J=2.40Hz，10.21Hz），3.23（t，1H，J=11.89Hz），3.10（s，3H），1.74-1.72（m，2H），1.29-1.20（m，12H），0.79（t，3H，J=6.93Hz）；¹³CNMR（75MHz，D₂O）：δ76.7，71.5，67.5，66.2，64.6，62.4，55.3，46.8，31.1，28.4，28.3，28.1，25.4，22.0，21.3，13.4。

实施例5：(2R,3R,4R,5S)-N-甲基-N-羟乙基-2-羟甲基-3,4,5-三羟基哌啶溴化物（I-4）的制备

按照实施例2的方法以III-1和溴乙醇为原料制备化合物IV-4和I-4。

IV-4：¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ7.40-7.11（m，20H），5.09-4.72（m，6H），4.60-4.54（m，2H），4.48-4.39（m，2H），4.25-4.13（m，4H），4.04-3.95（m，3H），3.89-3.77（m，3H），3.67（t，1H，J=11.11Hz），3.29（s，3H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ137.8，137.4，137.1，136.6，128.7，128.6，128.5，128.4，128.3，128.1，127.9，127.5，84.2，77.3，75.7，73.9，73.4，73.1，72.9，70.7，68.2，63.2，61.0，55.7，49.0。

差向异构体：¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ7.32-7.04（m，20H），4.87-4.47（m，8H），4.36（d，1H，J=5.60Hz），4.23-4.21（m，1H），4.05-3.84（m，5H），3.75（d，1H，J=4.46Hz），3.70-3.68（m，1H），3.63-3.58（m，2H），3.50（s，3H），3.42-3.38（m，2H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ137.9，137.5，137.4，136.4，128.7，128.5，128.4，128.3，128.2，128.1127.9，127.8，127.8，127.5，84.3，75.6，75.5，75.3，73.8，73.5，73.3，73.0，72.1，62.9，61.6，61.0，60.6，55.3，53.5。

I-4：¹HNMR（300MHz，D₂O）：δ4.18（d，1H，J=7.25），4.10-4.08（m，1H），4.03-4.01（m，2H），4.01-3.90（m，2H），3.79-3.64（m，2H），3.59（dd，1H，J=4.71Hz，12.69Hz），3.54-3.41（m，3H），3.17（s，3H）；¹³CNMR（75MHz，D₂O）：δ76.2，72.2，67.9，65.9，64.3，63.2，55.3，54.9，47.3。

实施例6：(2R,3R,4R,5R)-N-甲基-2-苄氧甲基-3,4,5-三苄氧基哌啶（III-2）的制备

按照实施例1的方法以II-2为原料制备化合物III-2。

III-2：产率90%；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）δ7.31-7.08（m，20H），4.81-4.30（m，8H），3.82（t，J=8.4Hz，1H），3.67-3.56（m，3H），3.35（dd，J=2.9，8.5Hz，1H，），2.89（dd，J=4.2，12.5Hz，1H），2.29（s，3H），2.12-2.02（m，2H）ppm；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）δ138.82，138.78，138.57，138.44，128.38，128.14，128.03，127.78，127.62，127.60，82.64，75.68，74.75，73.22，71.96，71.41，71.36，67.51，67.08，56.20，43.03ppm。

实施例7：(2R,3R,4R,5R)-N,N-二甲基-2-羟甲基-3,4,5-三羟基哌啶碘化物（I-5）的制备

按照实施例2的方法以III-2和碘甲烷为原料制备化合物IV-5和I-5。

IV-5：产率92%；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）δ7.42-7.18（m，20H），5.00-4.97（m，1H），4.83（d，J=12.0Hz，1H），4.78（d，J=12.0Hz，1H），4.66-4.58（m，3H），4.52-4.44（m，2H），4.41-4.27（m，3H），4.14-3.95（m，4H），3.58（s，3H），3.43（s，3H）ppm；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）δ137.77，137.67，136.78，136.58，128.68，128.60，128.47，128.45，128.26，128.20，128.12，127.86，127.71，80.29，75.66，73.51，72.64，72.49，72.39，71.41，70.74，64.04，63.18，56.31，51.21ppm。

I-5：产率为95%；¹HNMR（300MHz，D₂O）δ4.19（bs，1H），4.13-4.03（m，3H），3.67（dd，J=3.6，9.6Hz，1H），3.62-3.50（m，2H），3.21-3.17（m，7H）ppm；¹³CNMR（75MHz，D₂O）δ75.20，72.00，67.60，66.42，63.65，56.36，55.53，50.08ppm。

实施例8：(2R,3R,4R,5R)-N-甲基-N-丁基-2-羟甲基-3,4,5-三羟基哌啶溴化物（I-6）的制备

按照实施例2的方法以III-2和溴丁烷为原料制备化合物IV-6和I-6

IV-6：转化率59%；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）δ7.42-7.17（m，20H），4.99（d，J=10.9Hz1H），4.86（d，J=11.9Hz，1H），4.75（d，J=11.9Hz，1H）4.67-4.60（m，3H），4.49（d，J=11.4Hz，1H），4.44（d，J=11.7Hz，1H），4.33-4.23（m，2H），4.14-4.03（m，3H），4.00-3.77（m，5H），3.38（s，3H），1.67-1.57（m，2H），1.40-1.26（m，2H），0.90（t，J=7.23，3H）ppm；¹³CNMR（100MHz，CDCl₃）δ136.99，136.69，128.53，128.52，128.47，128.39，128.36，128.17，128.12，127.79，127.61，80.06，75.53，73.31，72.69，72.41，71.80，70.89，70.04，67.27，63.07，60.54，49.70，24.60，19.55，13.67ppm。

异构体：¹HNMR（300MHz，CDCl₃）δ7.22-7.14（m，20H），4.92-4.77（m，2H），4.68-4.38（m，8H），4.30-3.94（m，5H），3.74-3.58（m，2H），3.31（s，3H），3.26-3.19（m，1H），1.60-1.31（m，2H），1.11-0.95（m，2H），0.73（t，J=7.2，3H）ppm；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）δ137.91，137.83，137.10，136.63，128.62，128.57，128.49，128.37，128.36，128.31，128.25，128.07，127.80，127.76，127.66，127.40，76.70，75.50，74.94，73.71，73.42，73.36，72.29，71.70，63.25，61.17，60.00，52.46，24.65，19.62，13.46ppm。

I-6：产率为96%；¹HNMR（400MHz，D2O）δ4.26（bs，1H），4.18-4.08（m，3H），3.69（dd，J=3.6，9.6Hz，1H），3.59-3.37（m，4H），3.29-3.26（m，1H），3.22（s，3H），1.74-1.66（m，2H），1.35-1.24（m，2H），0.875（t，J=7.4Hz，3H）ppm；¹³CNMR（100MHz，D₂O）δ72.03，71.86，67.97，66.36，64.01，63.45，55.01，49.11，23.71，19.17，12.90ppm。

实施例9：(2R,3R,4R,5R)-N-甲基-N-壬基-2-羟甲基-3,4,5-三羟基哌啶溴化物（I-7）的制备

按照实施例2的方法以III-2和溴壬烷为原料制备化合物IV-7和I-7。

IV-7：产率59%，转化率67%；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）δ7.39-7.18（m，20H），4.99（d，J=10.8Hz1H），4.86（d，J=12Hz，1H），4.75（d，J=12Hz，1H），4.67-4.60（m，3H），4.49（d，J=11.4，Hz，1H），4.43（d，J=11.7，Hz，1H），4.32-4.23（m，2H），4.13-3.74（m，8H），3.38（s，3H），1.62（m，2H），1.25-1.22（m，12H），0.90-0.85（m，3H）ppm；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）δ137.71，137.66，136.98，136.68，128.37，128.22，128.10，127.93，127.67，127.58，127.51，79.84，75.34，73.12，72.46，72.17，71.79，70.80，69.72，67.36，63.09，60.29，49.58，31.66，29.26，29.01，26.11，22.71，22.48，14.04ppm。

异构体：¹HNMR（400MHz，CDCl₃）δ7.34-7.22（m，20H），5.01（d，J=10.8Hz1H），4.91-4.56（m，7H），4.51-4.48（m，1H），4.41-4.34（m，3H），4.20（bs，1H），4.11（dd，J=3.9，12.8Hz，1H），4.00-3.97（m，1H），3.81（dt，J=3.9，12.5Hz，1H），3.37（s，3H），3.27（dt，J=3.9，12.5Hz，1H）1.51-1.50（m，2H），1.33-1.12（m，12H），0.915（t，J=6.9Hz3H）ppm；¹³CNMR（100MHz，CDCl₃）δ137.94，137.85，137.16，136.75，128.53，128.49，128.42，128.31，128.18，128.13，128.08，127.67，127.46，81.28，75.49，74.76，73.80，73.29，73.13，72.18，71.64，63.26，61.33，59.94，52.58，31.77，29.47，29.06，26.36，22.87，22.60，14.09ppm。

I-7：产率为89%；¹HNMR（300MHz，D₂O）δ4.25（m，1H），4.17-4.05（m，3H），3.68（dd，J=3.9，9.9Hz，1H），3.59-3.33（m，4H），3.28-3.24（m，1H），3.21（s，3H），1.70（m，2H），1.27-1.19（m，12H），0.80-0.75（m，3H）ppm；¹³CNMR（75MHz，D₂O）δ72.23，71.87，68.00，66.25，64.13，63.48，55.71，49.16，31.76，29.29，29.07，28.89，26.11，22.54，22.15，13.88ppm。

实施例10：(2R,3R,4R,5R)-N-甲基-N-羟乙基-2-羟甲基-3,4,5-三羟基哌啶溴化物（I-8）的制备

按照实施例2的方法以III-2和溴乙醇为原料制备化合物IV-8和I-8。

IV-8：产率80%，转化率98%；¹HNMR（400MHz，CDCl₃）δ7.38-7.16（m，20H），5.24（m，1H），4.97（d，J=14.4Hz1H），4.78（m，2H），4.64-4.60（m，3H），4.59-4.45（m，2H），4.37-3.94（m，12H），3.44（s，3H）ppm；¹³CNMR（100MHz，CDCl₃）δ137.81，137.04，136.92，128.61，128.50，128.44，128.05，127.79，127.66，80.63，75.67，73.36，72.40，72.31，71.56，70.91，69.03，63.61，61.20，55.88，50.84ppm。

差向异构体：¹HNMR（300MHz，CDCl₃）δ7.10-6.95（m，20H），4.72-4.64（m，2H），4.53（m，2H），4.43-4.21（m，6H），4.11-4.02（m，2H），3.92-3.54（m，9H），3.41（s，3H）ppm；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）δ137.65，136.94，136.50，128.67，128.60，128.48，128.42，128.39，128.26，128.18，127.85，127.80，127.74，127.54，80.76，75.41，73.90，73.62，72.88，71.68，71.55，63.46，62.62，61.11，60.18，56.19，54.53ppm。

I-8：产率为93%；¹HNMR（300MHz，D₂O）δ4.25（m，1H），4.19-4.00（m，5H），3.76-3.55（m，5H），3.42-3.38（m，5H），3.26（m，3H）ppm；¹³CNMR（100MHz，D₂O）δ72.61，71.83，68.73，66.29，64.45，63.82，55.64，55.11,49.61ppm。

实施例11：(2R,3S,4R,5S)-N-甲基-2-苄氧甲基-3,4,5-三苄氧基哌啶（III-3）的制备

按照实施例1的方法以II-3为原料制备化合物III-3。

III-3：产率89%；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ7.31-7.22（m，20H），4.91（d，J=11.4Hz，1H），4.81-4.61（m，5H），4.40-4.32（m，2H），4.02（bs，2H），3.62（dd，J=5.4Hz，9.3Hz，1H），3.46-3.39（m，2H），3.06（dd，J=4.8Hz，11.4Hz，1H），2.25（bs，4H），2.07（t，J=10.5Hz，1H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ139.11，139.00，138.30，128.79，128.57，128.53，128.49，128.34，128.13，127.95，127.85，127.70，127.63，126.73，84.41，75.70，75.62，74.80，73.35，73.07，72.91，69.96，65.28，59.90，43.38。

实施例12：(2R,3R,4R,5S)-N,N-二-甲基-2-羟甲基-3,4,5-三羟基哌啶碘化物（I-9）的制备

按照实施例2的方法以III-3和碘甲烷为原料制备化合物IV-9和I-9。

IV-9：产率92%；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ7.39-7.16（m，20H），4.91-4.73（m，5H），4.58-4.42（m，4H），4.20-3.84（m，7H），3.53（s，3H），3.24（s，3H）；¹³CNMR（150MHz，243K，CDCl₃）：δ138.06，137.51，136.88，136.42，128.86，128.74，128.61，128.53，128.06，128.00，127.66，80.51，76.32，74.86，74.07，73.50，73.41，73.11，72.18，71.82，71.36，70.84，70.16，69.37，65.07，64.46，63.64，56.53，55.99，54.31，48.74ppm；¹³CNMR（75MHz，375K，DMSO）：δ139.16，138.82，138.47，129.29，128.82，128.62，128.54，79.82，75.83，75.21，73.45，73.26，72.15，71.63，66.09，63.77，56.81，50.82ppm。

I-9：产率为84%；¹HNMR（300MHz，D₂O）：δ4.22（bs，1H），4.17-4.07（m，2H），3.99（dd，J=5.7Hz，12.9Hz，1H），3.60-3.51（m，2H），3.47（td，J=2.1Hz，6Hz，1H），3.22-3.15（m，7H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ72.34，72.23，68.31，66.99，62.63，57.02，56.81，48.65。

实施例13：(2R,3S,4R,5S)-N-甲基-N-丁基-2-羟甲基-3,4,5-三羟基哌啶溴化物（I-10）的制备

按照实施例2的方法以III-3和溴丁烷为原料制备化合物IV-10和I-10。

IV-10：产率为45%；¹HNMR（300MHz，350K，DMSO）δ7.34-7.29（m，20H），4.89-4.43（m，9H），4.15-3.90（m，5H），3.73-3.72（m，1H），3.55-3.25（m，6H），1.73-1.68（m，2H），1.26-1.88（m，2H），0.90-0.85（m，3H）ppm；¹³CNMR（75MHz，375K，DMSO）：δ139.29，138.98，138.89，138.50，129.29，129.22，128.82，128.74，128.64，128.56，128.50，76.10，73.46，73.31，73.09，72.26，69.56，67.61，66.08，48.66，24.66，20.13，14.24ppm。

非对映异构体：¹HNMR（300MHz，350K，DMSO）δ7.35（m，20H），4.89-4.43（m，9H），4.16-3.91（m，6H），3.60-3.53（m，1H），3.33-3.24（m，5H），1.63（bs，2H），1.37-1.26（m，2H），0.96-0.82（m，3H）ppm；¹³CNMR（75MHz，298K，DMSO）：δ138.12，137.80，137.40，128.32，128.30，128.27，128.25，128.18，127.82，127.74，127.68，127.66，127.60，127.54，127.45，80.08，74.85，72.10，71.22，70.92，70.13，64.90，57.55，55.53，48.24，23.07，19.19，13.46ppm。

I-10：产率为87%；¹HNMR（300MHz，D₂O）：δ4.29（s，1H），4.19-4.06（m，2H），4.00（dd，J=6.0Hz，12.6Hz，1H），3.63-3.42（m，5H），3.23-3.18（m，4H），1.77-1.72（m，2H），1.35-1.23（m，2H），0.87（t，J=7.32Hz，3H）；¹³CNMR（75MHz，D₂O）：δ72.32，69.43，68.42，67.88，62.73，56.58，47.47，23.50，18.99，12.77。

实施例14：(2R,3S,4R,5S)-N-甲基-N-壬基-2-羟甲基-3,4,5-三羟基哌啶溴化物（I-11）的制备

按照实施例2的方法以III-3和溴壬烷为原料制备化合物IV-11和I-11。

IV-11：总产率为36%，回收原料产率39%；¹HNMR（300MHz，350K，DMSO）δ7.34-7.29（m，20H），4.89-4.44（m，9H），4.15-4.09（m，2H），4.02-3.87（m，3H），3.80-3.76（m，1H），3.56-3.50（m，2H），3.43-3.32（m，1H），3.26-3.23（m，3H），1.71（bs，2H），1.24（bs，12H），0.88-3.85（m，3H）ppm；¹³CNMR（75MHz，370K，DMSO）：δ138.07，137.76，137.65，137.31，127.97，127.90，127.53，127.39，127.32，127.23，78.78，74.85，74.74，72.38，72.26，72.16，71.19，68.60，66.83，65.08，59.50，47.55，30.89，28.42，28.14，25.56，21.64，21.56，13.37ppm。

非对映异构体：¹HNMR（300MHz，350K，DMSO）δ7.34-7.28（m，20H），4.87-4.44（m，9H），4.17-4.05（m，3H），3.90-3.86（m，2H），3.55-3.41（m，1H），3.31-3.22（m，6H），1.26（bs，14H），0.87（bs，3H）ppm；¹³CNMR（75MHz，370K，DMSO）：δ137.96，137.61，137.28，128.02，127.99，127.96，127.94，127.76，127.64，127.50，127.42，127.39，127.34，127.28，127.25，126.22，78.69，74.62，74.18，72.36，72.30，72.05，71.10，70.55，64.94，62.89，55.69，49.63，30.89，28.62，28.50，28.39，28.27，28.16，21.63，13.36ppm。

I-11：产率为83%；¹HNMR（300MHz，D₂O）：δ4.28（bs，1H），4.20-4.10（m，2H），4.01（dd，J=5.1Hz，12.9Hz，1H），3.68-3.63（m，2H），3.52-3.49（m，3H），3.26-3.12（m，4H），1.82-1.74（m，2H），1.27-1.20（m，12H），0.79-0.77（m，3H）；¹³CNMR（75MHz，D₂O）：δ72.27，69.91，68.68，68.01，62.73，57.11，47.55，31.60，29.09，28.88，28.71，25.87，22.41，21.87，13.77。

实施例15：(2S,3S,4S)-N甲基-2-苄氧甲基-3,4-二苄氧基四氢吡咯（III-4）的制备

按照实施例1的方法以II-4为原料制备化合物III-4。

III-4：产率99%；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）δ7.33-7.25（m，15H），4.55-4.41（m，6H），3.89-3.86（m，2H），3.64-3.52（m，2H），3.17（d，J=9Hz，1H），2.58-2.52（m，2H），2.42（s，3H）.¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）δ138.4，138.2，128.4，128.3，127.9，127.8，127.7，127.6，127.5，86.4，81.7，73.3，71.5，71.0，70.9，70.6，60.4，41.7。

实施例16：(2S,3S,4S)-N,N-二甲基-2-羟甲基-3,4-二羟基四氢吡咯溴化物（I-12）的制备

按照实施例2的方法以III-4和碘甲烷为原料制备化合物IV-12和I-12。

IV-12：产率98%；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）δ7.30-7.22（m，15H），4.68-4.42（m，7H），4.30-4.28（m，1H），4.14-4.05（m，2H），4.00-3.95（m，2H），3.81（dd，J=12.9，7.8Hz，1H），3.58（s，3H），3.38（s，3H）.¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）δ136.4，136.3，128.7，128.6，128.34，128.30，128.2，128.1，83.2，79.4，77.8，73.6，72.5，72.1，69.8，64.7，55.6，49.4。

I-12：收率91%；¹HNMR（300MHz，D₂O）δ4.37-4.33（m，1H），4.15（dd，J=8.4，5.7Hz，1H），4.04-4.01（m，2H），3.89（dd，J=12.9，6.6Hz，1H），3.60-3.51（m，2H），3.21（s，3H），3.12（s，3H）.¹³CNMR（75MHz，D₂O）δ79.5，77.2，73.9，71.9，56.8，55.5，49.0。

实施例17：(2S,3S,4S)-N-甲基-N-丁基-2-羟甲基-3,4-二羟基四氢吡咯溴化物（I-13a和I-13b）的制备

按照实施例2的方法以III-4和溴丁烷为原料制备化合物IV-13和I-13。

IV-13a：IV-13b=69：42。

IV-13a：黄色油状物；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）δ7.33-7.20（m，15H），4.70（d，J=11.4Hz，1H），4.59-4.40（m，6H），4.26-4.24（m，1H），4.11-4.05（m，2H），3.99（dt，J=7.5，2.7Hz，1H），3.93-3.69（m，4H），3.31（s，3H），1.78-1.71（m，2H），1.43-1.35（m，2H），0.94（t，J=7.2Hz，3H）.¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）δ136.3，136.2，128.71，128.68，128.49，128.47，128.42，128.2，128.0，83.1，78.8，75.8，73.7，72.5，72.1，66.6，66.3，64.8，47.1，25.3，19.5，13.6。

IV-13b：黄色油状物；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）δ7.36-7.26（m，15H），4.60-4.44（m，7H），4.37-4.28（m，2H），4.22-4.20（m，1H），4.06（dd，J=12.6，2.1Hz，1H），3.88-3.74（m，2H），3.49（s，3H），3.45-3.32（m，2H），1.68-1.62（m，2H），1.31-1.21（m，2H），0.88（t，J=7.2Hz，3H）.¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）δ136.5，136.4，136.3，128.7，128.6，128.4，128.35，128.28，128.1，128.0，127.9，83.1，80.0，78.1，73.6，72.5，65.7，64.7，59.8，50.9，25.2，19.7，13.5。

I-13a：产率94%（以IV-13a计）；¹HNMR（300MHz，D₂O）δ4.34（m，1H），4.19（dd，J=7.8，2.7Hz，1H），4.06-4.04（m，2H），3.91（dd，J=13.2，6.9Hz，1H），3.61-3.48（m，3H），3.28（dt，J=12.3，5.1Hz，1H），3.11（s，3H），1.78-1.64（m，2H），1.33-1.25（m，2H），0.86（t，J=7.2Hz，3H）.¹³CNMR（75MHz，D₂O）δ79.0，76.6，73.6，68.8，67.5，56.8，46.5，24.6，19.1，12.8。

I-13b：产率94%（以IV-13b计）；¹HNMR（300MHz，D₂O）δ4.35（bs，1H）.4.19（dd，J=7.8，2.7Hz，1H），4.09-4.00（m，2H），3.75-3.64（m，2H），3.58（dt，J=7.8，3.6Hz，1H），3.35-3.29（m，2H），3.14（s，3H），1.74-1.63（m，2H），1.32-1.25（m，2H），0.84（t，J=7.2Hz，3H）.¹³CNMR（75MHz，D₂O）δ81.4，77.1，74.0，66.6，59.3，56.5，51.6，24.3，19.2，12.8。

实施例18：(2S,3S,4S)-N-甲基-N-壬基-2-羟甲基-3,4-二羟基四氢吡咯溴化物（I-14a和I-14b）的制备

按照实施例2的方法以III-4和溴壬烷为原料制备化合物IV-14和I-14。

IV-14a和IV-14b共412mg，产率41%，IV-14a：IV-14b=64：39.

IV-14a：浅黄色油状物；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）δ7.34-7.20（m，15H），4.70（d，J=12.0Hz，1H），4.57-4.39（m，6H），4.24-4.23（m，1H），4.12-3.99（m，3H），3.90-3.68（m，4H），3.31（s，3H），1.75-1.73（m，2H），1.27（m，12H），0.87（t，J=6.3Hz，3H）.¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）δ136.4，136.3，128.6，128.44，128.40，128.3，128.2，128.0，83.1，78.8，75.9，73.6，72.5，72.1，66.6，64.9，47.1，31.8，29.3，29.1，26.1，23.4，22.6，14.1。

IV-14b：浅黄色油状物；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）δ7.32-7.24（m，15H），4.60-4.44（m，7H），4.38-4.29（m，2H），4.22（d，J=6.3Hz，1H），4.06（dd，J=12.8，2.0Hz，1H），3.88-3.75（m，2H），3.48（s，3H），3.39-3.29（m，2H），1.69-1.64（m，2H），1.29-1.20（m，12H），0.88（t，J=6.5Hz，3H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）δ136.6，136.5，136.4.128.6，128.58，128，4，128，29，128，25，128，18，128，11，128.0，83.1，79.9，78.2，73.5，72.4，65.7，64.5，59.9，51.0，31.7，29.3，29.0，28.9，26.4，23.3，22.6，14.1。

I-14a：45mg，产率93%（以IV-14a计）；¹HNMR（300MHz，D₂O）δ4.36-4.34（m，1H），4.20（dd，J=7.8，2.7Hz，1H），4.13-4.06（m，2H），3.92（dd，J=13.5，6.9Hz，1H），3.62-3.50（m，3H），3.28（dt，J=12.3，5.1Hz，1H），3.12（s，3H），1.79-1.70（m，2H），1.28-1.20（m，12H），0.78（t，J=6.9Hz，3H）.¹³CNMR（75MHz，D₂O）δ79.4，76.8，73.7，69.0，67.7，57.1，46.6，31.5，28.9，28.8，28.6，25.9，22.9，22.3，13.7。

I-14b：46mg，产率96%（以IV-14b计）；¹HNMR（300MHz，D₂O）δ4.49（m，1H），4.32（dd，J=8.1，2.1Hz，1H），4.18（bs，2H），3.83-3.82（m，2H），3.77-3.71（m，1H），3.48-3.42（m，2H），3.28（s，3H），1.84（m，2H），1.38-1.30（m，12H），0.88（t，J=6.6Hz，3H）.¹³CNMR（75MHz，D₂O）δ81.6，77.2，74.0，66.8，59.4，56.5，51.7，31.4，28.8，28.7，28.5，25.9，22.5，22.3，13.6。

实施例19：(2S,3S,4S)-N-甲基-N羟乙基-2-羟甲基-3,4-二羟基四氢吡咯溴化物（I-15a和I-15b）的制备

按照实施例2的方法以III-4和溴乙烷为原料制备化合物IV-15和I-15。

IV-15a和IV-15b共199mg，产率36%，IV-15a：IV-15b=103：96。

IV-15a（浅黄色油状物）：¹HNMR（300MHz，CDCl₃）δ7.35-7.19（m，15H），5.36-5.32（m，1H），4.75-4.71（m，2H），4.58-4.36（m，5H），4.20-4.11（m，4H），4.01-3.99（m，2H）3.87-3.74（m，4H），3.31（s，3H），¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）δ136.4，136.3，136.2，128.7，128.6，128.4，128.3，128.2，128.1，82.4，79.2，78.2，73.6，72.4，72.0，68.8，68.7，64.4，56.0，46.8。

IV-15b：¹HNMR（300MHz，CDCl₃）δ7.33-7.22（m，15H），5.25-5.22（m，1H），4.67-4.56（m，3H），4.50-4.43（m，4H），4.27-4.11（m，4H），4.03（d，J=12.6Hz，1H），3.93-3.84（m，2H），3.77-3.60（m，6H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）δ136.5，136.3，136.28，128.6，128.4，128.3，128.23，128.21，128.1，83.6，80.1，79.8，73.7，72.3，66.8，65.1，61.0，55.7，52.7。

I-15a；18mg，产率91%（以IV-15a计）；¹HNMR（300MHz，D₂O）δ4.43（bs，1H），4.25（d，J=7.8Hz，1H），4.10-3.95（m，5H），3.82（dd，J=12.9，6.6Hz，1H），3.65-3.59（m，4H），3.29（s，3H）；¹³CNMR（75MHz，D₂O）δ82.4，77.1，74.1，67.8，60.3，56.6，55.5，52.6。

I-15b：16mg，产率90%（以IV-15b计）；¹HNMR（300MHz，D₂O）δ4.39-4.35（m，1H），4.25（dd，J=8.1，2.7Hz，1H），4.10-3.99（m，5H），3.84-3.46（m，5H），3.19（s，3H）；¹³CNMR（75MHz，D₂O）δ79.8，76.4，73.9，70.3，68.3，56.8，55.6，46.8。

实施例20：(2R,3R,4R)-N-甲基-2-苄氧甲基-3,4-二苄氧基四氢吡咯（III-5）的制备

按照实施例1的方法以II-5为原料制备化合物III-5。

III-5：¹HNMR（300MHz，CDCl₃）δ7.32-7.26（m，15H），4.54-4.40（m，6H），3.87（s，2H），3.64-3.51（m，2H），3.16（d，J=10.8Hz，1H），2.57-2.48（m，2H），2.42（s，3H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）δ138.3，138.2，128.4，127.9，127.8，127.8，127.7，127.6，86.4，81.6，73.3，71.5，71.0，70.9，70.6，60.4，41.8。

实施例21：(2R,3R,4R)-N,N-二甲基-2-羟甲基-3,4-二羟基四氢吡咯溴化物（I-16）的制备

按照实施例2的方法以III-5和碘甲烷为原料制备化合物IV-16和I-16。

IV-16：产率94%，浅黄色油状物；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）δ7.35-7.22（m，15H），4.69-4.41（m，7H），4.29-4.28（m，1H），4.12-3.94（m，4H），3.80（dd，J=12.9，8.1Hz，1H），3.60（s，3H），3.40（s，3H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）δ136.4，136.3，128.6，128.6，128.6，128.3，128.29，128.19，128.10，83.2，79.5，77.8，73.6，72.5，72.1，69.7，64.7，55.6，49.4。

I-16：收率89%，红色油状物；¹HNMR（300MHz，D₂O）：δ4.28（bs，1H），4.08（dd，J=7.8，1.8Hz，1H），3.96（m，2H），3.83（dd，J=13.2，6.6Hz，1H），3.53-3.45（m，2H），3.14（s，3H），3.06（s，3H）；¹³CNMR（75MHz，D₂O）δ79.5，77.1，73.9，71.9，56.7，55.4，48.9。

实施例22：(2R,3R,4R)-N-甲基-N-丁基-2-羟甲基-3,4-二羟基四氢吡咯溴化物（I-17a和I-17b）的制备

按照实施例2的方法以III-5和溴丁烷为原料制备化合物IV-17和I-17。

IV-17a和IV-17b共323mg，产率55%，IV-17a：IV-17b=201：123。

IV-17a：浅黄色油状物；¹HNMR（300MHz，CDCl3）δ7.27-7.13（m，15H），4.62（d，J=11.7Hz，1H），4.52-4.33（m，6H），4.18（d，J=5.4Hz，1H），4.05-3.99（m，2H），3.95-3.64（m，5H），3.24（s，3H），1.69-1.62（m，2H），1.35-1.28（m，2H），0.86（t，J=7.2Hz，3H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）δ136.4，136.3，128.7，128.5，128.4，128.3，128.2，128.1，83.0，78.8，75.9，73.7，72.5，72.2，66.7，66.4，64.8，47.1，25.3，19.5，13.6。

IV-17b：浅黄色油状物；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）δ7.36-7.26（m，15H），4.60-4.44（m，6H），4.37-4.29（m，2H），4.22（d，J=6.3Hz，1H），4.07（dd，J=12.9，1.8Hz，1H），3.86-3.74（m，2H），3.50-3.30（m，5H），1.74-1.58（m，2H），1.34-1.19（m，2H），0.88（t，J=7.2Hz，3H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）δ136.5，136.4，136.3，128.7，128.6，128.38，128.33，128.27，128.1，128.0，83.3，80.0，78.1，73.6，72.5，72.4，65.8，64.7，59.9，51.0，25.2，19.7，13.5。

I-17a：无色油状物，收率97%（以IV-17a计）；¹HNMR（300MHz，D₂O）δ4.37-4.35（m，1H），4.21（dd，J=8.1，3.0Hz，1H），4.08-4.06（m，2H），3.94（dd，J=13.2，6.9Hz，1H），3.63-3.50（m，3H），3.30（dt，J=12.3，5.1Hz，1H），3.13（s，3H），1.82-1.64（m，2H），1.37-1.25（m，2H），0.88（t，J=7.2Hz，3H）；¹³CNMR（75MHz，D₂O）δ79.1，76.7，73.6，68.9，67.5，56.8，46.5，24.6，19.1，12.8。

I-17b：黄色油状物，收率98%（以IV-17b计）；¹HNMR（300MHz，D₂O）：δ4.47（m，1H），4.31（dd，J=8.1，2.7Hz，1H），4.23-4.12（m，2H），3.86-3.76（m，2H），3.69（dt，J=8.1，4.2Hz，1H），3.46-3.35（m，2H），3.21（s，3H），1.85-1.75（m，2H），1.44-1.35（m，2H），0.96（t，J=7.2Hz，3H）；¹³CNMR（75MHz，D₂O）δ81.4，77.1，74.0，66.6，59.3，56.6，51.6，24.4，19.2，12.8。

实施例23：(2R,3R,4R)-(2S,3S,4S)-N-甲基-N-壬基-2-羟甲基-3,4-二羟基四氢吡咯溴化物（I-18a和I-18b）的制备

按照实施例2的方法以III-5和溴壬烷为原料制备化合物IV-18和I-18。

IV-18a：IV-18b共778mg，产率68%，IV-18a：IV-18b=286：103。

IV-18a：浅红色油状物；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）δ7.34-7.20（m，15H），4.71（d，J=11.7Hz，1H），4.59-4.40（m，6H），4.25（d，J=5.4Hz，1H），4.12-3.96（m，3H），3.94-3.68（m，4H），3.33（s，3H），1.74（m，2H），1.29-1.23（m，12H），0.88（t，J=6.3Hz，3H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）δ136.4，136.2，128.67，128.65，128.47，128.42，128.3，128.2，128.0，83.1，78.8，75.7，73.7，72.5，72.1，66.5，64.9，47.1，31.8，29.3，29.1，29.1，26.1，23.4，22.6，14.1。

IV-18b：浅红色油状物；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）δ7.35-7.26（m，15H），4.60-4.44（m，7H），4.37-4.32（m，2H），4.23（d，J=6.3Hz，1H），4.08（dd，J=12.6，1.5Hz，1H），3.88-3.76（m，2H），3.49（s，3H），3.44-3.27（m，2H），1.69-1.64（m，2H），1.29-1.20（m，12H），0.88（t，J=6.6Hz，3H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）δ136.5，136.4，136.3，128.6，128.5，128.3，128.28，128.25，128.1，127.9，83.2，80.0，78.2，73.6，72.43，72.40，65.7，64.6，60.0，50.9，31.7，29.3，29.0，28.9，26.4，23.4，22.6，14.1。

I-18a：浅红色油状物；¹HNMR（300MHz，D₂O）δ4.39-4.37（m，1H），4.19（dd，J=7.8，2.7Hz，1H），4.10-4.06（m，2H），3.98（dd，J=13.2，6.6Hz，1H）3.68-3.55（m，3H），3.37（dt，J=12.3，2.7Hz，1H），3.16（s，3H），1.76（bs，2H），1.29-1.21（m，12H），0.81（t，J=6.6Hz，3H）；¹³CNMR（75MHz，D₂O）δ79.6，76.9，73.8，69.1，67.7，57.2，46.6，31.6，29.1，28.9，28.8，26.0，23.0，22.4，13.8。

I-18b：黄色固体；46mg，收率91%（以IV-18b计）；¹HNMR（300MHz，D₂O）δ4.51（m，1H），4.34（dd，J=7.8，2.1Hz，1H），4.21-4.19（m，2H），3.85-3.74（m，3H），3.50-3.45（m，2H），3.31（s，3H），1.86-1.85（m，2H），1.40-1.31（m，12H），0.90（t，J=6.9Hz，3H）；¹³CNMR（75MHz，D₂O）δ84.3，79.9，76.6，69.4，62.0，59.1，54.3，34.2，31.7，31.5，31.3，28.7，25.3，25.0，16.4。

实施例24：(2S,3S,4S,5S)-N-甲基-2-苄氧甲基-3,4-二苄氧基-5-甲氧甲氧甲基四氢吡咯（III-6）的制备

按照实施例1的方法以II-6为原料制备化合物III-6。得到1.95g化合物III-6，产率83%。

¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ（ppm）7.32-7.25（m，15H），4.60（s，2H），4.57-4.44（m，6H），3.92（d，2H，J=3.6Hz），3.72-3.49（m，4H），3.31（s，3H），3.31-3.25（m，1H），3.16-3.14（m，1H），2.50（s，3H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ（ppm）138.3，128.3，128.3，128.3，127.9，127.7，127.6，127.5，96.7，85.2，73.3，71.5，71.4，68.6，67.3，67.3，65.7，55.3，35.6。

实施例25：(2S,3S,4S,5S)-N,N-二甲基-2,5-二羟甲基-3,4-二羟基四氢吡咯溴化物（I-19）的制备

按照实施例2的方法以III-6和碘甲烷为原料制备化合物IV-19和I-19。

IV-19：240mg，产率92%；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ（ppm）7.35-7.25（m，15H），4.70-4.40（m，10H），4.23-4.13（m，4H），3.91-3.88（m，1H），3.87-3.72（m，1H），3.54-3.52（m，6H），3.27（s，3H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ（ppm）136.3，136.2，136.2，128.7，128.4，128.4，128.3，128.0，96.7，82.2，73.6，72.4，66.2，63.7，56.1,50.4。

I-19：52mg，产率95%；¹HNMR（300MHz，D₂O）：δ（ppm）4.17-4.13（m，2H），4.10-4.00（m，4H），3.65-3.57（m，2H），3.22（s，6H）；¹³CNMR（75MHz，D₂O）：δ（ppm）79.1，73.6，56.8，50.9。

实施例26：(2S,3S,4S,5S)-N-甲基-N-羟乙基-2,5-二羟甲基-3,4-二羟基四氢吡咯溴化物I-20的制备

按照实施例2的方法以III-6和2-溴乙醇为原料制备化合物IV-20和I-20。

IV-20：淡黄色微油状物，240mg，产率46.6%；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ（ppm）7.35-7.25（m，15H），5.41（s，1H），4.69-4.44（m，10H），4.44-4.13（m，6H），3.95-3.54（m，4H），3.52（s，3H），3.26（s，3H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ（ppm）136.5，136.4，136.4，136.3，136.3，128.6，128.6，128.5，128.4，128.4，128.4，128.2，128.2，128.1，128.0，，96.6，82.5，82.4，82.3，82.2，78.6，78.6，76.1，76.0，73.5，72.4，72.4，66.2，65.9，63.7，63.3，61.8，56.1，56.1，55.7，47.3。

I-20：58mg，产率100%；¹HNMR（300MHz，D₂O）：δ（ppm）4.24-4.14（m，2H），4.03-3.91（m，7H），3.76-3.70（m，1H），3.68-3.54（m，2H），3.23（s，3H）；¹³CNMR（75MHz，D₂O）：δ（ppm）80.6，78.1，75.1，74.1，62.6，57.5，56.8，55.6，47.5。

实施例27：

按照实施例1的方法以II-7为原料制备化合物III-7。

III-7：¹HNMR（300MHz，CDCl3）：δ7.31-7.23（m，20H），4.72-4.51（m，8H），3.99（dd，J=1.8，8.1Hz，2H），3.88（s，2H），3.01（dd，J=8.7，12.9Hz，2H），2.63（dd，J=2.4，12.9Hz，2H），2.40（s，3H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl3）：δ138.9，138.6，128.32，128.28，127.8，127.7，127.51，127.48，79.9，75.9，73.4，71.6，55.4，46.9。

实施例28：(3R,4R,5R,6R)-N,N-二甲基-3,4,5,6-四羟基基氮杂环庚烷碘代物I-21的制备

按照实验例2的方法以III-7和碘甲烷为原料制备IV-21和I-21。其核磁数据为：

IV-21：284mg，产率84%；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ（ppm）7.36-7.33（m，7H），7.22-7.19（m，4H），4.67-4.63（m，2H），4.53-4.49（m，2H），3.84-3.82（m，2H），3.76（m，2H），3.71-3.69（m，4H），3.40（m，6H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ（ppm）137.4，136.6，128.7，128.5，128.3，128.1，128.0，73.7，71.9，70.1，61.9，56.2，30.9。

I-21：66mg，产率99%；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ（ppm）4.27-4.24（m，2H），3.89（m，2H），3.84-3.76（m，2H），3.30-3.26（m，8H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ（ppm）73.0，64.3，62.6，56.6。

实施例29：(3R,4R,5R,6R)-N-甲基-N-正丁基-3,4,5,6-四羟基基氮杂环庚烷溴代物I-22的制备

按照实验例2的方法以III-7和1-溴丁烷为原料制备IV-22和I-22。。

IV-22：851mg，产率81％；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ（ppm）7.32-7.18（m，24H），4.70-4.61（m，4H），4.57-4.48（m，4H），3.88-3.85（d，J=6.9Hz，1H），3.80-3.77（m，5H），3.72-3.67（m，3H），3.64-3.43（m，1H），3.28（s，3H），1.58-1.50（m，2H），1.36-1.24（m，2H），0.95-0.90（t，J=7.2Hz，3H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ（ppm）137.4，137.3，136.7，136.5，128.7，128.7，128.5，128.4，128.3，128.3，128.1，128.0，76.4，75.7，73.8，73.6，71.7，71.3，69.9，69.5，66.8，60.2，59.7，52.5，24.7，19.4，13.7。

I-22：104mg，产率99%；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ（ppm）4.30-4.21（m，2H），3.93-3.89（m，2H），3.84-3.70（m，2H），3.55-3.37（m，2H），3.27-3.22（d，J=14.4Hz，1H），3.17（m，3H），3.14-3.09（m，1H），1.82-1.75（m，2H），1.41-1.29（m，2H），0.94-0.89（t，J=7.5Hz，3H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ（ppm）72.9，72.9，67.6，63.5，63.4，60.8，60.7，52.4，24.1，19.1，13.0。

实施例30：(3R,4R,5R,6R)-N-甲基-N-正壬基-3,4,5,6-四羟基基氮杂环庚烷溴代物I-23的制备

按照实验例2的方法以III-7和1-溴壬烷为原料制备IV-23和I-23。

IV-23：1061mg，产率93％；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ（ppm）7.33-7.29（m，16H），7.23-7.18（m，4H），4.70-4.60（m，4H），4.56-4.52（m，3H），4.50-4.48（m，1H），3.88-3.85（d，J=6.9Hz，1H），3.79-3.71（m，5H），3.68-3.57（m，3H），3.52-3.45（m，1H），3.27（s，3H），1.63（m，6H），1.31-1.26（m，13H），0.91-0.87（m，3H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ（ppm）137.4，137.3，136.7，136.5，128.6，128.5，128.3，128.1，128.0，76.4，75.7，73.8，73.6，71.7，71.3，70.0，69.6，67.0，60.2，59.7，52.6，31.7，29.3，29.1，29.1，26.1，22.9，22.6，14.1。

I-23：97mg，产率95%；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ（ppm）4.30-4.21（m，2H），3.93-3.89（m，2H），3.83-3.70（m，2H），3.51-3.38（m，2H），3.26-3.21（m，1H），3.17（m，3H），3.14-3.09（m，1H），1.80（m，2H），1.33-1.23（m，12H），0.83-0.79（m，3H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ（ppm）72.9，72.8，67.7，63.6，63.5，60.9，60.9，52.6，31.7，29.2，29.0，28.9，26.0，22.5，22.4，13.9。

实施例31：(3R,4R,5R,6R)-N-甲基-N-羟乙基-3,4,5,6-四羟基基氮杂环庚烷溴代物I-24的制备

按照实验例2的方法以III-7和2-溴乙醇为原料制备IV-24和I-24。

IV-24：494mg，产率80%；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ（ppm）7.32-7.19（m，22H），4.66-4.45（m，8H），4.17-4.07（m，3H），3.85-3.62（m，9H），3.45-3.35（m，3H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ（ppm）137.5，137.0，136.7，128.7，128.6，128.5，128.2，128.2，128.1，128.0，128.0，127.9，76.4，76.3，73.6，73.6，71.6，71.4，70.3，69.8，68.0，61.1，60.6，56.0，53.0。

I-24：53mg，产率76%；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ（ppm）4.30-4.21（m，2H），3.93-3.89（m，2H），3.83-3.70（m，2H），3.51-3.38（m，2H），3.26-3.21（m，1H），3.17（m，3H），3.14-3.09（m，1H），1.80（m，2H），1.33-1.23（m，12H），0.83-0.79（m，3H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ（ppm）72.9，72.8，67.7，63.6，63.5，60.9，60.9，52.6，31.7，29.2，29.0，28.9，26.0，22.5，22.4，13.9。

实施例32：N-甲基-3,4,5,6-四苄氧基氮杂环庚烷III-8的制备

按照实施例1的方法以II-8为原料制备III-8。

III-8：¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ（ppm）7.35-7.26（m，20H），4.73-4.67（m，2H），4.66-4.63（m，1H），4.62-4.61（m，1H），4.59（s，1H），4.55（s，1H），4.44-4.43（m，2H），4.15-4.08（m，2H），3.89-3.88（d，J=2.4Hz，1H），3.67-3.64（dd，J=2.4and7.2Hz，1H），3.39-3.25（m，3H），3.12-3.08（m，1H），2.74（s，3H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ（ppm）137.74，137.67，137.6，128.49，128.45，128.4，128.1，127.9，127.8，80.4，78.8，74.0，73.1，72.7，72.3，54.4，53.8，45.7。

实施例33：(3R,4R,5R,6S)-N,N-二甲基-3,4,5,6-四羟基基氮杂环庚烷碘代物I-25的制备

按照实验例2的方法以III-8和碘甲烷为原料制备IV-25和I-25。

IV-25：291mg，产率84%；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ（ppm）7.40-7.24（m，21H），7.13-7.10（m，2H），4.74-4.52（m，6H），4.36（m，2H），4.26-4.18（dd，J=9.3and13.2Hz，1H），4.12-4.05（dd，J=7.2and13.8Hz，1H），3.96-3.95（m，1H），3.89-3.83（m，2H），3.79-3.76（m，1H），3.65-3.58（m，5H），3.40（m，3H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ（ppm）136.8，136.6，128.7，128.6，128.5，128.5，128.4，128.3，128.2，128.2，128.1，75.3，75.1，73.9，72.9，72.8，71.9，70.6，62.9，62.2，58.2，53.8，30.9。

I-25：59mg，产率96%；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ（ppm）4.26-4.25（d，J=5.4Hz，1H），3.95-3.89（m，1H），3.87-3.77（m，2H），3.69-3.64（t，J=7.8Hz，1H），3.59-3.56（dd，J=2.7Hzand7.8Hz，1H），3.42-3.38（m，2H），3.33（s，3H），3.22（s，3H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ（ppm）75.1，74.9，67.2，65.4，65.1，62.9，58.2，55.4。

实施例34：(3R,4R,5R,6S)-N-甲基-N-正丁基-3,4,5,6-四羟基基氮杂环庚烷溴代物I-26的制备

按照实验例2的方法以III-8和1-溴丁烷为原料制备IV-26和I-26。

IV-26：812mg，产率79％；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ（ppm）7.36-7.26（m，24H），4.74-4.66（m，2H），4.65-4.48（m，4H），4.74-4.66（m，2H），4.65-4.48（m，4H），4.44-4.32（m，2H），4.04-3.87（m，7H），3.83-3.76（m，1H），3.69-3.65（d，J=13.2Hz，1H），3.58-3.44（m，1H），3.29（s，3H），1.66-1.56（m，4H），1.34-1.26（m，2H），0.89-0.84（m，3H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ（ppm）136.9，136.8，136.7，128.7，128.6，128.6，128.5，128.4，128.3，128.2，128.1，128.1，128.1，128.0，78.2，76.6，75.6，73.6，72.9，72.8，72.2，70.9，69.2，60.2，60.2，50.2，24.6，19.5，13.6。

I-26:104mg，产率99％；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ（ppm）4.26-4.24（d，J=6.0Hz，1H），3.99-3.93（m，1H），3.89-3.72（m，2H），3.69-3.55（m，4H），3.36-3.31（m，1H），3.25-3.20（m，1H），3.13（s，3H），1.82-1.71（m，2H），1.39-1.27（m，2H），0.93-0.88（m，3H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ（ppm）75.2，75.0，69.5，67.1，65.6，63.8，60.7，51.2，24.0，19.2，13.0。

实施例35：(3R,4R,5R,6S)-N-甲基-N-壬基-3,4,5,6-四羟基基氮杂环庚烷溴代物I-27的制备

按照实验例2的方法以III-8和1-溴壬烷为原料制备IV-27和I-27。

IV-27：1026mg，产率90％；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ（ppm）7.35-7.26（m，24H），7.15-7.12（m，2H），4.74-4.66（m，2H），4.63-4.55（m，4H），4.48-4.33（m，2H），4.00-3.92（m，5H），3.90-3.85（m，1H），3.81-3.76（m，1H），3.69-3.64（m，1H），3.54-3.50（m，1H），3.29（s，3H），1.29-1.21（m，15H），0.90-0.86（m，4H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ（ppm）137.4，137.0，136.8，129.8，129.7，129.0，128.6，128.5，128.5，128.4，128.4，128.3，128.2，128.1，128.0，128.0，78.3，75.6，75.0，73.6，72.9，72.8，72.2，71.0，69.3，60.2，50.3，31.7，29.3，29.1，29.0，26.2，26.1，22.8，22.6，14.1。

I-27：102mg，产率97％；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ（ppm）4.26-4.23（dd，J=1.5Hz and7.7Hz，1H），3.98-3.92（t，J=8.6Hz，1H），3.88-3.74（m，2H），3.71-3.66（m，1H），3.64-3.53（m，3H），3.35-3.31（d，J=13.7Hz，1H），3.12（s，3H），1.80-1.75（m，2H），1.30-1.22（m，12H），0.83-0.78（m，3H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ（ppm）75.1，75.0，69.5，67.1，65.6，63.7，61.2，51.4，31.8，29.3，29.1，29.0，26.1，22.5，22.4，13.9。

实施例36：(3R,4R,5R,6S-N-甲基-N-羟乙基-3,4,5,6-四羟基基氮杂环庚烷溴代物I-28的制备

按照实验例2的方法以III-8和2-溴乙醇为原料制备IV-28和I-28。

IV-28：492mg，产率79％；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ（ppm）7.35-7.09（m，27H），4.73-4.50（m，7H），4.38-4.34（m，2H），4.30-3.98（m，6H），3.94-3.70（m，6H），3.59-3.48（m，3H），3.40-3.34（m，3H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ（ppm）137.5，137.0，136.7，128.6，128.6，128.5，128.5，128.3，128.1，128.0，78.3，75.4，75.2，73.7，72.8，72.6，72.0，71.9，70.6，61.4，60.6，56.0，51.1，30.9。

I-28：53mg，产率76％；¹HNMR（300MHz，CDCl₃）：δ（ppm）4.27-4.25（m，1H），4.07-4.03（m，2H），4.00-3.87（m，2H），3.83-3.77（m，2H），3.69-3.64（m，1H），3.59-3.56（m，1H），3.49-3.37（m，2H），3.33-3.21（m，3H）；¹³CNMR（75MHz，CDCl₃）：δ（ppm）75.3，74.9，70.3，67.1，65.3，64.2，61.7，55.6，52.3。

将上述实施例得到的氮杂糖化合物的结构式如下：

其中Me为甲基、Bu为正丁基、Nonyl为正壬基。

实施例37：式I所示结构的化合物对糖苷酶抑制效果测试

1）试验材料及来源

供试化合物：本发明所提供的部分氮杂糖季铵盐衍生物。

试验材料：所有4-硝基酚吡喃糖苷基质、二糖和糖苷酶（包括α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、α-甘露糖苷酶、β-甘露糖苷酶、α,α-海藻糖酶以及淀粉葡糖苷酶）均购自Sigma-Aldrich。

2）试验方法

动力学研究在37℃的50mM柠檬酸钠/磷酸缓冲液中进行。根据基质的不同，配制的酶浓度为0.1-0.5mg/mL。活性测试以4-硝基酚吡喃糖苷为基质，在每种酶的最佳活性pH下进行测试。将基质、酶溶液和抑制剂（氮杂糖季铵盐）在37℃下培养30分钟，然后在紫外可见分光光度计中启动反应，测定其对400nm波长光的吸收。最后使用GraFit程序进行数据分析[参见Leatherbarrow,R.J.Grafit4.0;ErithacusSoftware:Staines,UK,1998.]。

3）评价结果

本发明提供的氮杂糖季铵盐衍生物对糖苷酶的抑制活性结果如表1-表4所示：

表1

（）：1000μM浓度时的抑制率

表2

（）：1000μM浓度时的抑制率

表3

（）：1000μM浓度时的抑制率

表4

（）：1000μM浓度时的抑制率

以上生物测试结果表明，该类氮杂糖季铵盐化合物对各种糖苷酶表现出很好的抑制活性，其中，I-2是α-葡萄糖苷酶的抑制剂（来源于稻米的α-葡萄糖苷酶，IC₅₀=2.1umol），I-10是α-半乳糖苷酶的抑制剂（来源于咖啡豆α-半乳糖苷酶，IC₅₀=1.3umol），I-17是α-葡萄糖苷酶的抑制剂（来源于黑曲霉的α-葡萄糖苷酶，IC₅₀=13umol）。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims

1.一种氮杂糖季铵盐化合物，其特征在于，所述氮杂糖季铵盐类化合物为式I所示结构的化合物，

式I中，R¹和R²各自独立地为氢、苯基、苄基、苯环上的氢原子被羟基、碳原子数为1-4的烷氧基、硝基和卤素中的至少一种取代的苄基、碳原子数为2-10的酰基和碳原子数为2-10的醚基、丙叉、苄叉和环己叉中的任意一种；

R³和R⁴各自独立地为氢、苄氧甲基、羟甲基和碳原子数为1-4的烷基中的任意一种；

R⁵和R⁶各自独立地为碳原子数为1-10的烷基中的任意一种，其中，所述碳原子数为1-10的烷基中的氢原子可任选地被羟基、氨基和巯基中的至少一种取代；

X为氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、磺酸根离子、硫酸根离子、硫酸氢根离子、硝酸根离子、柠檬酸根离子、乳酸根离子、酒石酸根离子、磷酸根离子、碳酸根离子和碳酸氢根离子中的至少一种；

n为1-3的整数。

2.根据权利要求1所述的氮杂糖季铵盐化合物，其中，所述式I中，R¹和R²各自独立地为氢、苄基、苯基、苯甲酰基、乙酰基、甲氧甲基、乙氧甲基和丙叉中的任意一种。

3.根据权利要求2所述的氮杂糖季铵盐化合物，其中，所述式I中，R¹和R²为氢。

4.根据权利要求1-3中任意一项所述的氮杂糖季铵盐化合物，其中，所述式I中，R³和R⁴各自独立地为氢、羟甲基和碳原子数为1-4的烷基中的任意一种，且R³和R⁴不同时为氢。

5.根据权利要求1-3中任意一项所述的氮杂糖季铵盐化合物，其中，所述式I中，X为氟离子、氯离子、溴离子、碘离子或磺酸根离子。

6.根据权利要求1所述的氮杂糖季铵盐化合物，其中，所述式I所示结构的氮杂糖季铵盐化合物为下述式I-1～式I-28中的任意一种；

其中，Me均为甲基、Bu均为正丁基、Nonyl均为正壬基。

7.一种氮杂糖季铵盐化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

其中，R¹和R²各自独立地为苯基、苄基、苯环上的氢原子被羟基、碳原子数为1-4的烷氧基、硝基和卤素中的至少一种取代的苄基、碳原子数为2-10的酰基和碳原子数为2-10的醚基、丙叉、苄叉和环己叉中的任意一种；R³、R⁴、R⁵、R⁶和n的定义与权利要求1中的定义相同；Z为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；R⁷为对甲苯基、甲基和三氟甲基中的任意一种；X为氟离子、氯离子、溴离子、碘离子或磺酸根离子。

8.权利要求1-6中任意一项所述氮杂糖季铵盐化合物或其药学上可接受的水合物或药物复合物在制备糖苷酶抑制剂、预防和/或治疗糖尿病的药物、预防和/或治疗高雪氏病的药物、预防和/或治疗肿瘤的药物和抗病毒药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其中，所述糖苷酶为α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、α-甘露糖苷酶、β-甘露糖苷酶、α-L-岩藻糖苷酶、β-葡糖苷酸酶、α,α-海藻糖酶和α-L-鼠李糖苷酶中的至少一种。

10.一种药物，其特征在于，该药物的活性成分含有权利要求1-6中任意一项所述氮杂糖季铵盐化合物或其药学上可接受的水合物或药物复合物。

11.根据权利要求10所述的药物，其中，所述药物为糖苷酶抑制剂、预防和/或治疗糖尿病的药物、预防和/或治疗高雪氏病的药物、预防和/或治疗肿瘤的药物和抗病毒药物中的任意一种。

12.根据权利要求11所述的药物，其中，所述糖苷酶为α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、α-甘露糖苷酶、β-甘露糖苷酶、α-L-岩藻糖苷酶、β-葡糖苷酸酶、α,α-海藻糖酶和α-L-鼠李糖苷酶中的至少一种。