CN101686918A - 减肥组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含硫酸化寡糖的制剂作为活性减肥成分用于化妆品、药物和/或营养药组合物中的用途，所述制剂捕捉精胺和/或亚精胺。本发明的一方面是提供具有减肥效果的化妆品、药物或营养药组合物。

Description

减肥组合物
本发明涉及活性减肥成分及制备这些成分的工业生产方法。
现有技术
整个化妆品和药物领域均与活性减肥成分有关。该领域的多种活性成分用于解决与欠美观组织有关的问题，例如脂肪细胞中的脂肪酸含量过多导致的“橘皮样皮肤(orange peel skin)”。
精胺和亚精胺是多胺，它们存在于脂肪组织中，特别是脂肪细胞中，其平均浓度分别为0.16和0.30nmol/mg(Pedersen等，1989，《分子与细胞内分泌学》(Mol.Cell.Endocrinol)，62，161-166)。
在体外，已经证明这些多胺刺激脂肪生成过程(脂肪酸以甘油三酯形式储存于脂肪细胞中的过程)中的三种主要酶。
这些酶是：
-sn-甘油-3-磷酸酰基转移酶或GPAT；
-1，2-二酰基-sn-甘油酰基转移酶或DGAT；
-Mg2+磷脂酸磷酸水解酶或MGPPH。
1996年，Jamdar等人(1966，《酶蛋白》(Enzyme protein)，49，222-230)发现了肥胖大鼠体内脂肪组织中包含的精胺和亚精胺浓度与体脂肪增加的关系。这种增加与参与脂肪生成过程的酶(例如GPAT、DGAT或MGPPH)的强刺激作用有关，这种关系证明了在体内多胺在脂肪储存过程中的显著参与。
第四种酶，脂蛋白脂肪酶(或LPL)负责将血流中的脂肪酸运送到脂肪细胞中，所述酶在精胺和亚精胺存在时显示出其活性刺激(Giudicelli等，1976，《欧洲生化学会联合会快报》(FEBS Lett.)，62，1，74-76)。
精胺和亚精胺最终被确定作为“胰岛素样”因子对脂肪细胞代谢起作用，这表明这些多胺可以促进葡萄糖的转运，通过刺激丙酮酸脱氢酶改善其转变为甘油三酯(Rutter等，1992，《生物化学杂志》(Biochem.J.)，285，435-439)并抑制脂肪细胞的脂解活性(Olefsky等，1979，《激素代谢研究》(Horm.Metab.Res.)，11，209-213；Lockwood等，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)，1974，249，24，7717-7722；Richelsen等，《生物化学杂志》(Biochem.J.)，1989，261，2，661-665)。
最终，Bethell等人(1981，《生物化学与生物物理学研究通讯》(Biochim.Biophys.Res.Commun.)，102，1，272-278)显示成纤维细胞向脂肪细胞的分化中伴随亚精胺率的显著增加。因此，这种多胺似乎在成纤维细胞转化为脂肪细胞的过程中起重要作用。
因此，精胺和亚精胺促进了脂肪在脂肪细胞中的储存(通过参与脂肪生成过程的酶的促进作用)并抑制这些脂肪的释放(通过抑制脂解)。如果阻断这两种多胺，预计效果将是抑制脂肪生成过程并刺激脂解，从而实现整体减肥效果。
迄今为止，尚未了解到任何活性成分可以作用于精胺和/或亚精胺。
发明目的
本发明的主要目的是解决新技术问题，该问题存在于提供用于制备活性减肥成分的工业方法中。
本发明特别要解决的新技术问题存在于对精胺和/或亚精胺的作用中，它们是参与脂肪生成/脂解的分子，特别是在脂肪细胞水平上。
本发明旨在以工业的、可再现的和可靠的方式以最低成本解决上述技术问题，尤其是在化妆品、营养药和/或药物领域。
发明详细说明
令人惊讶的发现可以制备这化物，所述组合物含有一种或多种能够捕捉精胺和/或亚精胺的活性成分，从而在脂肪细胞水平上，特别是人类中，对脂肪生成和/或脂解起作用。
因此，本发明涉及捕捉精胺和/或亚精胺的物质。
捕捉精胺和/或亚精胺能够降低脂肪生成，从而降低脂肪的储存，而且还会增加脂解作用，从而促进分解脂肪，这因此诱导了两倍的减肥效果。
对于“捕捉精胺和/或亚精胺”，发明人的意思是：通过任何方式，优选络合，使精胺和/或亚精胺与被称为“捕捉精胺和/或亚精胺的物质”的化合物结合。
有利地，以有效方式捕捉精胺和/或亚精胺的物质是这样的物质，其如对在悬液中的正常人脂肪细胞所测试的，能够抑制至少50％的脂肪生成，和/或刺激至少50％的脂解。
抑制脂肪生成被理解为减少脂肪(脂类)在脂肪细胞中的储存。刺激脂解应被理解为增加非酯化脂肪酸的浓度并使其从脂肪细胞中释放出来。
在这些被筛选的潜在活性物质中，硫酸化多糖属于硫酸化的半乳聚糖家族，例如角叉菜聚糖或琼脂，它们显示出出人意料的效果。
特别是，这些具有最佳性质的硫酸化多糖的结构为含有最多20个糖单元，优选最多10个糖单元。
有利地通过水解一种或多种硫酸化多糖制得这些化合物。
在这些优选的多糖或寡糖中，κ角叉菜聚糖优选用于更好的结果。
优先使用下述两种方法用于水解角叉菜聚糖：
■用从食鹿角菜假单胞菌(Pseudomonas carrageenovora)中提取的角叉菜聚糖酶(carrageenase)进行酶水解(Knutsen等，2001，《糖类研究》(carbohydr.res.)，331，101-106)
■化学水解：碱水解通常较慢，并且会导致开环。优选在盐酸(Ekstrom等，1983，《糖类研究》(carbohydr.res.)，116，89-94)或硫酸(Rochas等，1981，《高分子通报》(Polym.Bulletin.)，5，81-86)的存在下进行的热反应。
通过水解角叉菜聚糖制得的寡糖由角叉藻二糖单元，新角叉藻二糖(neocarrabiose)单元和新角叉藻四糖单元的链组成，(参见式1)。
式1-角叉藻二糖、新角叉藻二糖和新角叉藻四糖
通常认为，角叉菜聚糖的酶水解可产生含有新角叉藻二糖单元的寡糖，酸水解则可获得基于角叉藻二糖单元的寡糖(Kono等，第4,748,032号美国专利)。
有利地，本发明涉及改进的水解过程，其包括将至少一种角叉菜聚糖引入溶液，优选进行在足够的期间并且在足够的温度下，使角叉菜聚糖溶于溶剂介质中，所述溶剂介质优选水。温度有利地高于30℃。
有利地，水解过程包括在酸性介质(例如使用无机酸，例如盐酸)中水解。在足够的时间和足够的温度下进行这一水解，从而将角叉菜聚糖水解为寡糖。反应的pH值有利地低于3，优选低于2。通常优选进行用酸(例如无机酸，例如盐酸)的角叉菜聚糖水解，进行超过5小时的期间，优选超过10小时，甚至更优选进行超过15小时的期间。
有利地通过加入碱性溶液(例如使用无机碱，例如氢氧化钠)终止反应。制备的最终pH值通常为3.5至5.
发明人优先地选择了自κ角叉菜聚糖的酸性水解过程。该工艺包含发明人以这样的方式产生的创新的改变，通过所述方式可获得最佳量的κ角叉藻二塘单元(参见式2)，其在两个糖单元间包含β-1.4-键。但是，本发明不限于这一工艺。因此可使用自ι(iota)和/或λ角叉菜聚糖的另一改变的水解改变。
式2-κ角叉菜聚糖单元
Figure G2008800222546D00051
根据酸的性质和浓度、温度和反应时间，所得的寡糖溶液呈现不同的角叉藻二糖和新角叉藻四糖浓度。
在本发明中，表现出捕捉精胺和亚精胺的能力的寡糖溶液具有下述聚合度，或dp，其在2(dp 1＝一个角叉藻二糖单元)至20之间，优选在2至10之间，甚至更优选最大浓度为2dp单元(或角叉藻二糖)。
有利地，水解过程(化学水解或酶水解)后，通过离心或过滤从混合物中除去所有不溶部分。
如有必要，可将寡糖溶液提纯(例如通过活性炭或离子交换树脂脱色)或分离(例如用膜或凝胶色谱)。
可尤其通过冷冻干燥、喷雾、结晶等将溶液转变为粉末。
硫酸化寡糖溶液有利地含有至少0.1％角叉藻二糖，有利地至少0.2％，优选至少0.5％(p/p)，并且通常不超过10％(p/p)角叉藻二糖，所述均是相对于总溶液重量。硫酸化寡糖溶液溶液优选包含低于1％的角叉藻二塘。但是，可以将硫酸化寡糖溶液冷冻干燥，从而能够产生更高百分比的角叉藻二糖，例如其占冷冻干燥组合物的高达30％，甚至40％(p/p)，或更多。
这种硫酸化寡糖溶液在本发明中被视为活性成分，可以在最终组合物中被稀释。通常，以占最终组合物重量的0.01至10％之间，优选0.1至5％之间的浓度使用硫酸化寡糖溶液。因此，最终组合物包含的角叉藻二糖的百分比以重量计通常在1×10-5至10％之间，优选在2×10-5至0.1％之间。
硫酸化寡糖溶液的pH值有利地小于7，优选在3.5至5之间。
应将寡糖溶液理解为液体组合物，可能以凝胶或水凝胶(基于水)的形式，但是不限于这两种形式。该溶液可以为水溶液，可能含有不同类型的离子或溶液，甚至不溶或部分可溶的化合物。该溶液中还可以是这样的溶液，其包含非水溶剂，其中硫酸化寡糖是可溶的。该溶剂有利地在皮肤基础上是可接受的。
根据本发明的化合物用于制备组合物，其尤其为局部或口服施用的，并且尤其为化妆品、营养药、皮肤药物或药物组合物形式。因此，对于这些组合物，赋形剂包括例如选自以下的至少一种化合物：防腐剂、软化剂、乳化剂、表面活性剂、湿润剂、增稠剂、调节剂、磨褪剂(matte finishingagent)、稳定剂、抗氧化剂、组织形成剂(texturizer)、光亮剂、成膜剂、增溶剂、色素、染料、香料和防晒剂。这些赋形剂优选选自氨基酸及其衍生物、聚甘油类、酯类、聚合物和纤维素衍生物、羊毛脂衍生物、磷脂类、乳铁蛋白、乳过氧化物酶、基于蔗糖的稳定剂、E维生素及其衍生物、天然和合成蜡、植物油、甘油三酯、不皂化物、植物固醇类、植物酯类、硅氧烷及其衍生物、蛋白水解产物、荷荷芭油及其衍生物、脂溶性/水溶性酯、甜菜碱类、胺化物、植物提取物、蔗糖酯类、二氧化钛、甘氨酸、对羟苯甲酸酯，更优选丁二醇、硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-21、乙二醇-15硬脂酰醚、棕榈油(cetearyl alcohol)、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、丁二醇、天然生育酚、丙三醇、二羟基十六烷基磷酸钠、羟基十六烷基异丙醚、硬脂酸乙二醇酯、三异壬酸甘油酯(triisononanoin)、椰油酸辛酯、聚丙烯酰胺、异链烷烃、聚乙二醇单十二醚-7、卡波姆、丙二醇、甘油、没药醇、二甲聚硅氧烷、氢氧化钠、PEG 30-二聚羟基硬脂酸、癸酸/辛酸甘油三酯、鲸蜡硬脂醇辛酸酯(cetearyl octanoate)、己二酸二丁酯、葡萄籽油、荷荷芭油、硫酸镁、EDTA、环聚二甲基硅氧烷、黄原胶、柠檬酸、十二烷基硫酸钠、矿物蜡和矿物油、异硬脂醇异硬脂酸酯、丙二醇二壬酸、丙二醇异硬脂酸酯、PEG 8蜂蜡、氢化棕榈油甘油酯、羊毛脂油、芝麻油、鲸蜡醇乳酸酯、羊毛脂醇、蓖麻油、二氧化钛、乳糖、蔗糖、低密度聚乙烯和等渗盐溶液。
上述组合物有利地以下列形式配制，所述形式选自溶液(基于水或油的)、乳膏或水凝胶、或基于油的凝胶，特别是罐中或管中，特别在沐浴凝胶(shower gel)、香波、乳液、洗剂、乳剂、微乳剂或纳米乳剂中，特别是水包油或油包水或多种或硅氧烷的；洗剂，特别是玻璃瓶中，塑料中或泵分配器(pump dispenser)中或气溶胶中；小瓶；液体皂；皮肤条皂(dermatological bar)；软膏剂；泡沫(foam)；无水产品(优选液体、糊剂或固体，例如棒状的，特别是唇膏)。
本文使用的术语“局部应用”指将本发明的组合物用于或喷在皮肤表面和/或粘膜表面上。
本文使用的术语“可用于皮肤/皮肤可接受的”表示组合物或组合物中的组分适合用于与人的皮肤接触，而没有不允许的毒性、不相容、不稳定性、过敏反应或其等同状况。
本领域技术人员已知许多用于化妆品的活性成分能够改善皮肤健康和/或物理外观。本领域技术人员知道怎样配制化妆品或皮肤组合物以获得最佳效果。此外，本发明所述的化合物当彼此组合时具有协同作用。这些组合作用也在本发明范围内。《CFTA化妆品成分手册第二版》(CFTACosmetic Ingredient Handbook Second Edition 1992)描述了化妆品和制药工业常用的各种化妆品和药物范围，它们特别适合局部应用。这类成分的一些实例包括但不限于下列化合物：研磨剂、吸收剂、美化性化合物例如香料、色素、染料、精油、收敛剂等(例如，丁香油、薄荷脑、樟脑、桉树油、丁香酚、乳酸薄荷酯、金缕梅精馏液(hamelis distillate))，抗痤疮剂、抗絮凝剂、消沫剂、抗微生物剂(例如：碘代丙烷基丁基氨基甲酸酯)、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、发泡剂、螯合剂、添加剂、杀生物剂、变性剂、外部止痛剂、成膜材料、聚合物、遮光剂、pH调节剂、还原剂、脱色剂或澄清剂(例如，氢醌、曲酸、抗坏血酸、磷酸抗坏血酸酯镁盐、抗坏血酸葡糖胺)、调节剂(例如：吸湿剂)、皮肤舒缓剂和/或抗疤痕剂(例如：泛醇及其衍生物，例如：乙基泛醇)、芦荟、泛酸及其衍生物、尿囊素、没药醇和甘草酸二钾盐、增稠剂、维生素及其衍生物或等同物。
本发明的一个有利的实施方案包含添加至少另一种减肥活性成分，特别选自磷酸二酯酶抑制剂、腺苷酸环化酶活化剂、环AMP或脂解衍生物和/或其混合物。
优选地，本发明包含至少添加咖啡因和/或毛喉素和/或茶碱和/或可可碱。
配制操作人员通常在减肥配方中使用的不同植物提取物，例如毛喉鞘蕊花(Coleus Forskohlii)根提取物、cecropia obtuse或海莴苣(Sea lettuce)(石莼(uva lactuca))树皮提取物也可用作减肥活性成分。
特别有利地将本发明的活性成分与咖啡因组合。确实发现这些成分具有互补的作用机制。优选地，咖啡因(可能以咖啡因酸的衍生物形式和/或盐形式(特别是咖啡因羧酸盐，如法国专利申请FR2624010(PierreFabre化妆品技术)所述的那些)，与本发明的活性成分组合施用，其剂量占总组合物重量的0.001％至10％之间，优选1％至5％之间。
特别有利地是本发明的活性成分与至少一种腺苷酸环化酶活化剂的组合，所述腺苷酸环化酶特别是毛喉素或含有毛喉素的植物提取物。
优选地，毛喉素(可能作为毛喉鞘蕊花提取物或毛喉鞘蕊花(Plectanthus barbatus)提取物)将与本发明的活性成分组合施用，其剂量占总组合物重量的0.001％至1％之间，优选0.05至0.25％之间。
还特别有利地是将本发明的活性成分与选自以下的一种化合物组合：
-糖胺聚糖(GAG)刺激剂，和/或弹性蛋白刺激剂和/或胶原蛋白刺激剂，特别是视黄醇和/或维生素C及其衍生物，含50至500ppm的棕榈酰-Gly-Gln-pro-Arg的四肽(例如商品名称为MatrixylTM的可商购自Sederma，法国的那些)；
-脂蛋白脂肪酶抑制剂，如专利US2003086949(Coletica)所述的那些，特别是秘鲁藤本植物(Peru Liana)(绒被钩藤属(Uncaria tomentosa))提取物或贯叶连翘(St Jonh’s wort)提取物；
-活性组分，其模仿β内啡肽效果以改善皮肤的屏障功能，例如专利申请US 2006069032中引用的那些，可可豆壳提取物；
-活性组分，其刺激β内啡肽合成从而提供幸福感，例如Tephroline，来自植物灰毛豆(tephrosia purpurea)(Soliance)；
-活性组分，其刺激细胞增殖和/或细胞分化，意图具有抗衰老活性，例如下列分子：NGF、α-MSH、β内啡肽，或衍生物，例如专利申请FR2857874所述的那些，P3-内啡肽；
-保护成纤维细胞生长因子(特别是FGF2)不被降解的活性组分，例如申请人提交并公布的GB 244036专利申请中所述的植物提取物，特别是黄葵(Hibiscus Abelmoscus)提取物；
-刺激成纤维细胞活性和/或增殖的活性组分，例如发酵大豆肽，如申请人以PhytokineTM这一商品名销售的产品，任选地与黄葵提取物组合；
-刺激透明质酸合酶(Hyaluronase synthase)的活性组分，特别是透明质酸酶合酶2，如专利FR2893252所述；
-刺激赖氨酰氧化酶(例如LOXL)活性和/或合成的活性组分，例如专利号FR2855968所述的组分，特别是用于刺激弹性纤维的莳萝提取物。
-具有抗炎特性的活性组分(例如抑制PLA2的那些)，特别是专利FR2847267中所述的组分，特别是野葛根(pueraria lobata)提取物
Figure G2008800222546D00091
-可改变肤色的活性物质，例如用于亮化和/或美白皮肤的活性组分。
-具有消除浮肿(draining)特性的活性物质，例如橙皮素月癸酸酯(hesperitine laurate)
Figure G2008800222546D00092
或五羟黄酮辛酸酯(quercitinecaprylate)
Figure G2008800222546D00101
本发明涵盖下述组合物，其包含(i)捕捉精胺和/或亚精胺的硫酸化寡糖制剂，优选地如本发明的全部描述和实施例中更具体定义的，和(ii)下述组中的至少一种或其衍生物和/或盐，所述组由咖啡因、茶碱、可可碱和毛喉素组成。
衍生物是由相似的化合物形成的化合物或者可以设想产生于另一种化合物的化合物(如果将一个原子用另一个原子或原子团替换)。这一定义是有机化学中常用的。
本发明涵盖了用作减肥活性成分的下述的组合：(i)捕捉精胺和/或亚精胺的硫酸化寡糖制剂，优选地如本发明的全部描述和实施例中更具体定义的，和(ii)下述组中的至少一种或其衍生物和/或盐，所述组由咖啡因、茶碱、可可碱和毛喉素组成。
因此，本发明涉及用于减肥护理的方法，包括使用至少一种活性成分，或包含此类活性成分的化妆品组合物，如上下文所述。这种化妆护理包括将该活性成分局部用于需治疗的皮肤区域。可通过施用营养药组合物(口服施用)进行这种化妆护理。受试者需治疗的皮肤区域有利地是这样的区域，其包含的脂肪细胞与其余的皮肤组织脂肪细胞相比具有更多的脂肪酸。
这些区域是局部橘皮皮肤区域。
本发明还涉及减少脂肪细胞储存的脂质含量的治疗性治疗方法，尤其包括施用或局部应用至少一种活性组分，或一种包含此类活性成分的化妆品组合物，如上下文所述。治疗有利地将脂肪生成的减少和脂解作用的增加组合起来。此治疗可位于需治疗的皮肤区域上。
当阅读解释性描述时(所述描述涉及仅用于说明目的且不以任何方式限制本发明领域的实施例)，本发明的其他目的、特性和优点对本领域技术人员而言是显而易见的。
这些实施例是本发明不可或缺的一部分，并且以其整体取自说明书(包括实施例)的任何特性均为本发明在其功能及其概括方面不可或缺的一部分，所述特性相对于本领域的任何先前状态是新颖的。
因此，每个实施例均为一般范围。
此外，在实施例中，除非另有说明，所有百分比均为以重量计；除非另有说明，温度均以摄氏度表示；除非另有说明，压力为大气压。
实施例
实施例1：寡糖的制备
将38.5ml实验室用纯水加热至60℃。
加入0.49g氯化钠，以及1.67gκ角叉菜聚糖。
将所得溶液在60℃下震荡25分钟。加入8.33g 1N盐酸来启动水解反应，并且在整个过程中，将混合物的温度保持在60℃。达到所需的水解时间时，然后加入9mL 1N氢氧化钠溶液终止反应。制剂的pH因此在4和4.5之间。
然后将溶液过滤通过500nm滤器，然后可向制剂中加入防腐剂和胶凝剂。
下列大多数实施例中，实验是对滤液(无防腐剂和胶凝剂)进行的。
实施例2：寡糖制剂的组成随水解时间的发展
根据实施例1所述制备硫酸化寡糖溶液，水解时间为2小时、5小时和16小时。
然后用与折光计检测器相连的HPLC(Waters Alliance 2685，TSK凝胶2000PWXL柱)分析这些溶液。
平行分析标准范围的葡萄糖，从而能够得知我们的混合物中角叉藻二糖和新角叉藻四糖的组成。
表1中所示的结果表明，水解时间越长，角叉藻二糖浓度越显著。
表1
  水解时间(小时)   ％角叉藻二糖   ％新角叉藻四糖
  2   0.106   0.228
  5   0.365   0.180
  16   0.890   0.043
角叉藻二糖和新角叉藻四糖的百分比用重量百分比表示，是占滤液总重量的百分比，所述滤液的pH值被调至4至4.5.
实施例3：寡糖捕捉精胺和亚精胺的效果的体外证明
原理：
如果在脱氧核糖核酸(DNA)的存在下放入精胺和亚精胺，则会观察到DNA沉淀，混合物在600mn读出的光密度(optic density)将非常显著增加。
如果事先向上述多胺溶液中加入可捕捉精胺和亚精胺的化合物，则加入DNA溶液时不会出现沉淀。
然后我们可以根据多胺引起的DNA沉淀计算受试活性成分提供的保护百分比。
方案：
向160g pH 6磷酸缓冲溶液(0.06M磷酸钾和0.001M磷酸钠)中加入0.4g鱼DNA(Sigma)。
将10μL 50mM精胺水溶液(Sigma)分布到96孔板的每个孔中。然后分配下列物质：
-90μL硫酸化寡糖溶液(活性成分)或150mM三磷酸腺苷(或ATP，Sigma)水溶液。
-或90μL实验室用纯水(加入对照孔中，或“100％”孔中)
将板在室温下震荡5分钟，然后将100μL DNA溶液加入所有孔中。
手摇5秒钟后，读取600nm处的光密度。
按照下列方法计算在精胺的存在下根据DNA沉淀的活性成分提供的保护百分比：
％保护＝100-[(OD活性成分或ATP/OD100％)×100]
“OD活性成分或ATP”指反应后含有DNA、精胺或亚精胺以及活性成分或ATP的孔的光密度。
“OD 100％”指沉淀后含有DNA和精胺或亚精胺的孔的光密度。
保护百分比越显著，活性成分对精胺的捕捉越多，DNA沉淀越少。
可以用300mM亚精胺(Sigma)水溶液代替50mM精胺溶液进行相同实验。
根据实施例1所述制备寡糖溶液，水解时间为2小时、5小时和16小时。
在实验室用纯水中以10％稀释后，对不同溶液进行测试。
结果在如下表2中给出：
表2
  水解时间   ％精胺保护   ％亚精胺保护
  2   3.9   29.9
  5   4.5   28.2
  16   10.3   34.3
水解时间越长，寡糖溶液中的角叉藻二糖越多，对精胺和亚精胺的捕捉作用越大。
因此，优选至少含0.2％角叉藻二糖的活性成分，甚至更优选地，至少占硫酸化寡糖溶液重量的0.5％。
实施例4：多种硫酸化半乳聚糖水解后的角叉藻二糖率的比较
根据实施例1，用κ、ι和λ型角叉菜聚糖和琼脂制备硫酸化寡糖溶液，水解时间为16小时。
根据实施例2所述的技术用HPLC分析提取物，例外是在相同条件下不能对琼脂水解产物进行分析(琼脂二糖单元)。
在实验室用纯水中以3％稀释后，根据实施例3所述的方法进行亚精胺捕捉测试。
表3
  水解的半乳聚糖   ％捕捉   ％角叉藻二糖   ％新角叉藻四糖
  κ角叉菜聚糖   16.1％   0.878   0.155
  ι角叉菜聚糖   13.1％   0.292   0.344
  λ角叉菜聚糖   13.5％   0.179   0.197
  琼脂   8.9％   不可用   不可用
角叉菜聚糖水解产物(κ、ι和λ)显示出捕捉亚精胺方面的最佳效果。这种捕捉与产物中的角叉藻二糖百分比有关。
实施例5：寡糖对人正常脂肪细胞中脂肪生成的抑制作用的效果的证明
在人脂肪细胞悬液中对脂肪生成的离体抑制作用进行评估，所述脂肪细胞分离自对一42岁女性进行腹部整形术时获得的样品。
在37℃下将脂肪细胞悬液培养一小时，用根据实施例1制备的3％或5％的硫酸化寡糖溶液(水解时间：16小时)进行，或用标准研究溶液(1mM茶碱或咖啡因)进行，或不加这些溶液(对照)。
每个测定一式三份进行。
然后向各个测定中以浓度为2.5μCi/mL加入放射性标记物[2-14C]醋酸盐。
在37℃下培养4小时后，用甲醇/氯仿/水混合物萃取出脂质，然后脱水。然后通过液体闪烁照相术(LKB 1210Rackbeta)定量放射性(用每分钟计数(cpm)表示)。
结果在下表4中给出。
根据Dunnett’s多重比较测试进行统计分析。
表4
  处理   水中浓度   cpm   标准偏差   ％对照 P
  对照   -   472253   4474   100 -
  茶碱   1mM   27225   6195   6   P＜0.01
  咖啡因   1mM   20741   2932   4   P＜0.01
  硫酸化寡糖   5％3％   10964797139   70649691   2321   P＜0.01P＜0.01
根据实验条件，以3％至5％测试的硫酸化寡糖溶液以剂量依赖方式显著抑制脂肪生成。
实施例6：制剂对人正常脂肪细胞中脂解的刺激的效果的证明。
在人脂肪细胞悬液中对脂解的刺激活性进行评估，所述脂肪细胞分离自对一位34岁女性进行腹部整形术时获得的样品。
在37℃下将脂肪细胞悬液培养2小时，用根据实施例1制备的3％或5％(占培养物总重量的百分比)的硫酸化寡糖溶液(水解时间为16小时)进行或用标准研究溶液(1mM茶碱或咖啡因)，或不加这些溶液(对照)。每个测定进行6次。
培养期结束时，用可购得的剂量试剂盒(OXOID 46551)测量培养基中存在的非酯化脂肪酸(NEFA)。
结果在下表5中给出：
表5
  处理   浓度  NEFA(μM)   标准偏差   ％对照   P
  对照   -   96   6   100
  茶碱   1mM   537   45   560   P＜0.01
  咖啡因   1mM   525   40   547   P＜0.01
  硫酸化寡糖   5％3％   200180   1012   209187   P＜0.01P＜0.01
根据实验条件，以3％和5％测试的硫酸化寡糖溶液以剂量依赖方式刺激脂解。
实施例7：本发明的寡糖与咖啡因组合时的减肥作用的证明
比较含有“3％咖啡因+3％根据实施例1制备的硫酸化寡糖溶液(水解时间为16小时)”的水-醇凝胶与含有3％咖啡因的水-醇凝胶的减肥效果。
将上述产品用于健康志愿者的大腿上，8周后通过测量(以厘米)评估减肥效果。
在实践中，根据具体标准(身体质量指数、蜂窝组织的存在)选择并测试了25位年龄介于21至49岁的志愿者。在整个研究过程中对每位志愿者的体重进行了监测，体重变化不得超过±2kg。随机对右大腿/左大腿使用本产品：一条大腿用组合处理(咖啡因+寡糖溶液)，另一条大腿用咖啡因处理。每天使用两次凝胶，连续用8周，小圈按摩，直至所有产品渗入。
本研究所选配方为以75％水对25％变性醇的比例为基础的水-醇凝胶。
整个研究中由同一位技术人员用卷尺测量志愿者大腿中部的大腿周长(以厘米)，测量时无按压。
对测量区域使用激光范围探测系统，以确保每条大腿的被测位置相同以及精确。
使用本产品前(T0)以及之后14天、1个月和2个月后进行测量。
这一研究的结果在下表6中。
表6：
  时间   咖啡因  咖啡因+硫酸化寡糖   结果的显著性(“咖啡因+硫酸化寡糖”比“咖啡因”)
  14天   0cm   -0.1cm   不显著
  28天   -0.1cm   -0.4cm   p＜0.001
  56天   -0.3cm   -0.6cm   p＜0.01
仅处理14天后，就观察到接受含咖啡因和硫酸化寡糖的凝胶的应用的志愿者的大腿周长变小。应注意，仅含咖啡因的凝胶无减肥效果。
由于咖啡因与硫酸化寡糖组合达到的这种出色效果甚至在处理28天和56天后更加明显。
事实上，第56天时，使用咖啡因+寡糖凝胶的志愿者的大腿周长平均减少了0.6cm，而使用咖啡因凝胶的志愿者的大腿周长仅减少0.3cm(显著性差异，p＜0.01)。
实施例8：将本发明的产品用于“水包油乳剂”型化妆品或药物制剂配方
配方8a：
Figure G2008800222546D00171
配方8b：
Figure G2008800222546D00181
配方8c：
Figure G2008800222546D00182
Figure G2008800222546D00191
实施例9：将本发明产品用于“油包水”型配方
Figure G2008800222546D00192
Figure G2008800222546D00201
实施例10：将本发明产品用于“香波或沐浴凝胶”型配方
Figure G2008800222546D00202
Figure G2008800222546D00211
实施例11：将本发明产品用于水凝胶配方
Figure G2008800222546D00212
实施例12：将本发明产品用于“三乳剂”型配方
初级乳剂W1/O
Figure G2008800222546D00213
Figure G2008800222546D00221
二级乳剂W1/O/W2
Figure G2008800222546D00222
实施例13：制备含本发明产品的药物制剂
配方13a：以片剂形式制备
Figure G2008800222546D00223
＊例如，按照实施例1中描述的提取过程(水解时间16小时)，然后通过干燥阶段，获得本发明产品。
配方13b：制备软膏剂
Figure G2008800222546D00231
＊例如，按照实施例1中描述的提取过程(水解时间16小时)，然后通过干燥阶段，获得本发明产品。
配方13c：制备可注射制剂
＊例如，按照实施例1中描述的提取过程(水解时间16小时)，然后通过干燥阶段，获得本发明产品。

Claims (13)

1.包含捕捉精胺和/或亚精胺的硫酸化寡糖的制剂，作为化妆品或营养药组合物中的活性减肥成分的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中寡糖由最多20个半乳糖单元组成。
3.根据任何前述权利要求的硫酸化寡糖制剂的用途，其中硫酸化寡糖制剂通过包括多糖水解步骤的方法获得，所述多糖优选地自硫酸化半乳聚糖家族，并且优选地属于角叉菜聚糖家族。
4.根据任何前述权利要求所述的用途，其中所述制剂主要包括，现有硫酸化寡糖中，至少一种基于两个糖单元的寡糖(角叉藻二糖和新角叉藻二糖)，以及可能地，至少一种基于四个糖单元的寡糖(新角叉藻四糖)。
5.根据任何前述权利要求所述的用途，其中所述硫酸化寡糖制剂占组合物总重量的1×10-5至10％。
6.减肥化妆品组合物，其包含捕捉精胺和/或亚精胺的硫酸化寡糖制剂，所述制剂作为活性减肥成分，可能与另一活性减肥成分相联合，所述另一活性减肥成分例如咖啡因、茶碱、可可碱、毛喉素和/或其混合物。
7.减肥营养药组合物，其包含捕捉精胺和/或亚精胺的硫酸化寡糖制剂，所述制剂作为活性减肥成分，可能与另一活性减肥成分相联合，所述另一活性减肥成分例如咖啡因、茶碱、可可碱、毛喉素和/或其混合物。
8.根据权利要求1至6的任何一项定义的硫酸化寡糖制剂的用途，其用于制备具有减肥效果，尤其是用于对抗超重问题的药物组合物，所述制剂可能与另一活性减肥成分相联合，所述另一活性减肥成分例如咖啡因、茶碱、可可碱、毛喉素和/或其混合物。
9.减肥护理的美容方法，其包括局部应用或口服施用根据权利要求6或7所述的化妆品组合物。
10.减少脂肪细胞储存的脂质的量的治疗性治疗的方法，其包括施用或局部应用至少一种如权利要求1至5中的任意一项定义的活性成分，或一种如权利要求6或7定义的化妆品组合物。
11.组合物，其包含(i)捕捉精胺和/或亚精胺的硫酸化寡糖制剂，尤其是如权利要求2至5中任一项所定义的，和(ii)下述组的至少一种，所述组由咖啡因、茶碱、可可碱和毛喉素组成。
12.组合物，其包含(i)捕捉精胺和/或亚精胺的硫酸化寡糖制剂，尤其是如权利要求2至5中任一项所定义的，和(ii)咖啡因、其衍生物和/或盐。
13.组合物，其包含(i)捕捉精胺和/或亚精胺的硫酸化寡糖制剂，尤其是如权利要求2至5中任一项所定义的，和(ii)毛喉素、其衍生物和/或盐。
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