CN101678153A - 血管支架 - Google Patents

Abstract

为了提供不必使用抗增殖活性物质就能够降低再狭窄风险的血管支架，提出了形稳材料的载体，以及一个或多个至少部分布置在载体上的层，所述层是基于交联明胶的材料，在生理条件下可再吸收，其中载体与层之间和/或各个层之间的粘附可以被失效。

Description

血管支架

本申请涉及血管支架，具体为冠脉支架。

支架在医学上用作植入物，以保持身体内器官的中空结构的开放和/或阻塞(狭窄)后的重新开放。通常来说，在这种情况下，将压缩形式的管状小支架导入到相关器官中，然后展开以支撑器官的壁。

支架对于开放血管是特别重要的，并且在此特别是在冠状血管的区域中(冠脉支架)。作为血栓(血凝块)、血脂或钙在血管壁上沉积的结果导致的冠状血管狭窄或阻塞，是心肌区域供血不足的常见原因，因此是心肌梗塞的常见原因。用于防止或消除这种狭窄的支架通常包括小的管状网格构架，所述构架被导入相关血管中，利用球囊导管放射状展开，以便将血管拓宽到足够的尺寸。

然而，这种涉及血管支架的疗法惯常产生所谓的再狭窄问题。这是指由于在支架上沉积和/或组织在支架上过度生长而引起的血管再度狭窄，这是由血小板和凝集因子在支架的“外源材料”(通常为金属或塑料材料)上的活化诱导的。再狭窄通常需要对受影响的血管重新治疗。

一段时间以来，现在已经使用药物涂层支架(药物洗脱支架，DES)来避免或减少这种问题。这些支架具有涂层，从中释放出抑制组织形成的特定活性物质(例如抗增殖剂、细胞抑制药物或免疫抑制剂)。通过使用这样的支架，相关血管的再狭窄风险将被显著降低(参见M.C.Morice等，New England Journal of Medicine 2002(346)1773-1780)。

药物涂层支架被公开在例如已公布的专利申请US 2005/0019404A1中。

然而，在最近的研究中发现，对于在冠状血管狭窄后植入了药物涂层支架的患者来说，死亡率高于用无涂层的金属支架治疗的患者。该研究的定量结果是，在支架植入后6个月到3年之间的时期内，前一个提到的患者组中心肌梗塞导致的死亡概率比后一个提到的患者组高32％(参见B.Lagerqvist等，New England Journal of Medicine 2007(356)1009-1019)。

本发明的目标是提供支架，使用该支架不必使用抗增殖活性物质也能降低再狭窄的风险。

根据本发明，该目标通过在简介中描述的血管支架类型来实现，该支架包括形稳材料的载体，以及一个或多个至少部分放置在载体上的层，所述层是基于交联明胶的材料，在生理条件下可被再吸收，其中载体与层之间和/或各个层之间的粘附可以被失效。

这种粘附的失效，促进了在生理条件下一个或多个层与本发明的支架分离。本发明的血管支架在人类或动物体内使用期间所暴露于的生理条件，即具体来说血液中的普遍条件，在这种情况下可以由所谓的生理标准条件来定义，并可以在体外重建。在本发明的背景中，生理标准条件是指在37℃下在PBS缓冲液(pH 7.2)中温育。

优选，一个或多个可再吸收材料的层可以各个脱离。在本发明的意义上，层的脱离是指形成层的可再吸收材料至少部分与下面的层或载体二维分离。换句话说，发生的是层的仍然具有一定结构完整性的部分或片段脱离。这种分离过程应该被视为与层在分子水平上的连续降解或再吸收相反，在后一种情况下，层在上述意义上的脱离发生之前，基本上完全被再吸收了。

本发明的支架的有利作用基于这样的事实，即由于粘附的失效以及一个或多个可再吸收材料层与血管支架分离，已经在支架表面上形成的细胞、组织或血栓也与支架分离，并被血流从血管的相关区域移除。因此，该过程导致支架的清理及其表面的更新，从而完全不需要使用抗增殖剂或类似的活性物质即可防止或至少延迟再狭窄。

对于本发明来说，在层与载体之间和/或层之间最初存在粘附是重要的，以便通过可控地使粘附失效，有可能以有目的的定时和可预先确定的方式进行二维层的部分分离，并且支架表现出确定的性质，直到分离开始。

根据本发明提供使各个层之间粘附失效的可能性，可以通过各种不同的措施来实现。首先，可以在可再吸收材料的各个层之间提供在生理条件下可溶的材料的粘附性层。对于这样的粘附性层来说，可以设想各种不同的材料，例如低分子量、可溶的胶原水解物。

优选的载体具有在显微镜下光滑、封闭的表面。当将层施加到载体上时，这防止了材料沉积在孔中，从而产生基于强制联锁效应的粘附。这也特别适用于使用小的管状网格构架形式的载体的情况，所述管状网格构架也特别适合本发明。在载体具有网格构架结构的情况下，实现了特定的优点，即在层的二维分离过程中，没有从生理学来说过大并因此在医学上具有危险的层碎片释放到血液循环中。

在载体具有网格结构的情况下，优选目标是载体网的涂层，其横截面优选完全被层和/或多个层包围。即使在载体网涂层后，网之间的空间优选仍保持开放。

然后有可能展开支架而不威胁到载体上的层、即载体网上的层的完整性。

此外，也可以在可再吸收材料的各个层之间提供分离层，这将在下面进一步更详细讨论。

可再吸收材料的各个层之间(和/或载体与邻近的层之间)的粘附失效，还特别可以基于材料在生理条件下的至少部分降解，其中降解主要是指那些最终也导致材料的再吸收的过程。在这种情况下，可再吸收材料的降解性质可以有目的地通过各种措施加以影响，例如使用不同分子量的明胶，和/或将其它生物聚合物与基于明胶的材料混合。

根据本发明的优选实施方案，粘附可以根据明胶交联度来失效。明胶的交联度较高，导致基于明胶的材料降解(以及再吸收)较慢，从而根据该参数，可以用简单的方式调整各个层的分离行为。

在特别优选的方式中，明胶的交联方式是使得一个或多个可再吸收材料层内的交联度朝载体的方向降低。层的面向载体一侧上明胶的交联度较低所达到的效果是，该区域中材料的降解发生较快，因此与载体(和/或与下方的层)的粘附失效，而在层的外侧，由于明胶的交联度较高，保持了一定的结构完整性，实现了以前描述的层的至少部分的二维分离。

形成载体的形稳的材料，优选在生理条件下是惰性的材料，特别是金属和/或塑料材料。作为载体，可以使用特别是小管或软管形式的可展开的网格构架或类似结构。

本发明的血管支架优选用于心血管区域，在本文中具体是用于治疗冠状血管(冠脉支架)，因为在这里，血管狭窄可能导致心肌梗塞。但是，支架同样可用于治疗身体其它区域的狭窄。

通过将层以部分安排在载体上，可能已经达到本发明的至少降低再狭窄风险的效果。但是，如果至少一个层覆盖了载体表面的大约75％以上，特别是大约90％以上，则是优选的。在特别优选的方式中，至少一层覆盖了载体的基本整个表面。

根据本发明，使用明胶作为可再吸收材料的层的基础材料提供的优点在于，明胶是基本上可完全再吸收的产品，身体对其的耐受性极好，并可以制造成可复制的纯度和质量。

而且，在本发明的构架内，就促进血管生成、即血管再生的方面来说，明胶具有特别有利的效果。与此相关的研究显示，通过将含有明胶的成型体导入到人类或动物的身体中，发生了局部的血管生成促进效应。这不仅适用于有孔的成型体，在其中观察到毛细血管生长到有孔结构中(参见德国专利申请10 2005 054 937)，而且也特别适用于无孔的成型体，例如薄膜，其中在成型体周围的区域中观察到了血管生成促进效应。

已经发现，开头提到的使用药物涂层支架的死亡率较高的原因，主要在于在涂层支架中使用的抗增殖活性物质的不良副作用，即阻止相关血管周围区域中的血管生成。在狭窄事件中，身体的自然反应是通过再生血管来桥跨阻塞。因为该过程被抗增殖剂等抑制，如果仍然发生了再狭窄的话，没有侧支血管可用，结果是心肌梗塞(P.Meier等，Journal of American Cardiology 2007(49)15-20)。

在本发明的支架中摒弃抗增殖活性物质的可能性，意味着不仅避免了血管生成抑制效应，而且相反，通过基于明胶的材料刺激了血管生成。

因此，一方面，本发明的血管支架由于支架表面的自身清理效应而降低或延迟了再狭窄的风险，另一方面，得益于明胶的血管生成促进效应，同时促进了相关血管周围区域中侧支血管的生成。如果仍然发生再狭窄，特别是在支架的所有层都已经分离之后，侧支血管可用作天然的旁路系统。

摒弃抗增殖剂还提供了其它优点。例如，这些活性物质不仅阻止了可能导致再狭窄的组织沉积物，而且使支架内皮化。内皮化在支架周围产生与血液成分相容的结缔组织层，从而防止支架材料上血小板和凝血因子的活化，即该过程抵制了支架区域中的血栓形成。

本发明的可再吸收材料优选主要由交联的明胶形成。这是指与材料中使用的任何其它成分相比，明胶占最大的部分。

特别适合的明胶类型是猪皮明胶，它优选具有高分子量，并具有大约160到320g的布卢姆值(Bloom value)。

为了保证本发明的支架的最佳生物相容性，优选使用内毒素含量特别低的明胶作为起始材料。内毒素是在动物原材料中存在的微生物的代谢产物或片段。明胶的内毒素含量用每克的国际单位数(I.U./g)来表示，并根据LAL试验来测定，其执行描述在欧洲药典第四版中(Ph.Eur.4)。

为了保持内毒素含量尽可能低，在明胶生产过程中尽可能早地破坏微生物是有利的。此外，在生产过程中应该观察恰当的卫生标准。

因此，明胶的内毒素含量可以通过在生产过程中的特定措施而急剧降低。这些措施主要包括使用新鲜的原材料(例如猪皮)避免储存期，在明胶生产马上开始之前仔细清洁整个生产工厂，以及任选更换生产厂的离子交换器和过滤系统。

在本发明的构架内使用的明胶优选具有大约1,200I.U./g以下的内毒素含量，更加优选为大约200I.U./g以下。最佳内毒素含量为大约50I.U./g以下，在每种情况下都按照LAL试验测定。与此相比，许多可商购的明胶具有超过20,000I.U./g的内毒素含量。

通过将这样的可溶明胶按照本发明进行交联，将明胶转化成不溶性的、但是可以在生理条件下可再吸收的材料。在这种情况下，材料的再吸收和/或降解速度取决于明胶的交联度，并可以在相当宽的范围内进行调整，这在上面已经提到。具体来说，各个层分开的时间点，可以根据各自的明胶交联度来预先选择。

基于交联明胶的成型物、其再吸收性质和制造，描述在已公布的专利申请DE 10 2004 024 635 A1中。

明胶的交联可以通过化学和酶交联剂二者来实现。在化学交联剂中，优选使用甲醛交联，它同时实现了灭菌。

优选的酶交联剂是谷氨酰胺转移酶。

制造基于交联明胶的成型体的适当程序是两阶段交联过程，在第一个阶段中，明胶在溶液中部分交联。然后从部分交联的明胶溶液制造成型体，并进行第二个交联步骤。

具体来说，第二个交联步骤可以通过气体相交联剂、优选甲醛的作用来进行。

按照本方法，本发明的血管支架可以通过将基于明胶材料的部分交联的溶液施加到载体表面上来制造，例如通过将载体浸入溶液。在溶液干燥后，获得具有可再吸收材料层的载体，然后将其进行第二个交联步骤，例如用气体相甲醛。

该第二个交联步骤是获得优选的交联度梯度的简单方法，因为交联剂只能够从层的外侧渗透到层中，这导致外侧的交联度较高，而面向载体的内侧的交联度较低。

在本发明的构架内，同样可以设想在溶液中不提供明胶的交联，而是仅仅在将层施加到载体上之后进行单一的交联步骤。

可再吸收材料优选含有一种或多种软化剂。这增加了材料的柔性，对于支架在植入后展开来说可能特别有利。足够的柔性使得在支架展开过程中，高度可能防止至少一个层变得损坏或从载体上机械分离。

优选的软化剂是例如甘油、低聚甘油、低聚乙二醇、山梨糖醇和甘露糖醇。可再吸收材料中软化剂的含量优选为大约12到大约40wt.％，更优选为大约16到大约25wt.％。

根据本发明的优选实施方案，在载体上放置了多个可再吸收材料的层。通过提供在每种情况下优选单独分开的多个层，本发明的支架表面可以反复免除沉积物，因此可以显著延长再狭窄风险降低的时间期间。血管支架优选包含2到5层可再吸收材料。

本发明的具有多个层的支架，通过连续多次执行上面概述的方法步骤(施加任选部分交联的明胶溶液，干燥以及第二次交联)，相对容易制造。

每层内明胶的交联度优选朝载体的方向降低。这促进了粘附的失效，用于分离每个单独的层。

可再吸收材料的各个层有利地可从外向内相继脱离。这样的相继脱离已经被下述事实所促进，即在每种情况下，位于更内部的层在一定程度上受到位于上面的层的保护而免于降解。即使在所有的层都具有同样的平均明胶交联度的情况下，这也同样适用。

然而，如果各个层的平均交联度朝邻近载体的层的方向增加，则是优选的。通过内部层的高程度交联，这些层的降解和脱离可以被进一步延迟。此外，各个层的分离行为可以被目的地适应相应的需要，即具体来说适应支架上沉积物和/或组织形成的预期强度。理想的是，直到最内层脱离为止的时间，长得足以允许在该脱离发生之前，由基于明胶的材料的血管生成促进效应促进的侧支血管得以产生。

各个层的平均交联度可以例如这样的方式进行选择，其使得最外层在大约1到2周后脱离，邻近载体的最内层在大约3到6个月后脱离。所指的时间段是指本发明的支架暴露于生理条件、即具体来说是插入到血管中的时间。

在前述制造方法中，各个层的不同交联度，可以通过明胶溶液中不同的交联剂浓度，和/或通过在第二个交联步骤中交联剂的不同浓度或反应时间来实现。

各个可再吸收材料层的厚度优选在大约5到大约50μm的范围内。

根据本发明的另一个实施方案，一个或多个分离层布置在多个可再吸收材料层之间和/或所述层的外侧。利用这样的分离层，可以实现多种有利效应。

首先，多个层之间的粘附可以通过分离层降低。随着相应的最外层中基于明胶的材料的逐渐降解，该层的粘附失效和分离被分离层加速，其中分离层本身保持在位于下方的层的外侧。

优选分离层使用可再吸收材料。该材料优选具有比至少一个层中基于明胶的材料更长的再吸收时间，以便在该层脱离时，分离层仍然存在于层的外侧面上。

分离层可以由例如脱离蜡形成。

可以通过放置在相应的最外层上的分离层实现的另一种效应，是可以减少支架表面上的细胞和组织沉积物，这是因为分离层对这些沉积物具有粘附抑制效应。这也进一步抵制了再狭窄的风险。如果沉积物的程度降低，也可以选择可再吸收材料层的脱离时间推后。

至少一个分离层优选包含改性的明胶。已经发现，通过明胶的化学改性，可以获得针对细胞的粘附抑制效应。

根据本发明的另一个实施方案，提供了将改性的明胶包含在基于明胶材料的一个或多个层中。以这种方式，可以获得的效应与在改性明胶的分离层的情况下相当。

尽管分离层可以在很大程度上或基本上完全由改性明胶形成，但就应当避免对明胶的交联能力和降解行为的不利影响而言，改性明胶在层中的可能含量是受限的。

改性明胶优选用脂肪酸基团改性的明胶。这种改性的一个例子是使用十二烯基琥珀酸酯改性明胶。

在这里，改性具体是在明胶的赖氨酸基团的游离氨基处进行。优选，改性明胶的大约10到大约80％的赖氨酸基团被脂肪酸基团改性。

获得粘附抑制效应的另一种可能方法是明胶的阴离子改性，例如侧链的琥珀酸化。

本发明的这些以及其它的优点，将通过下面的实施例并参考附图详细描述。图具体显示：

图1：本发明的支架在植入前处于压缩状态的图；

图2：本发明的支架在植入后处于展开状态的图；

图3：本发明的支架的结构细节图；

图4：本发明支架的层的示意性横截面图；

图5和6：与改性明胶的粘附抑制效应有关的图；

图7：在小鼠皮下组织中血管生成的照片图；

图8a到c：在存在基于交联明胶的各种血管生成促进物质的情况下，血管生成增加的照片图；以及

图9：两层基于明胶的材料的时间依赖性分离行为的照片图。

图1和2显示了本发明的血管支架的实施方案，它们具体用作冠脉支架。支架包含由金属或塑料材料制成的小的管状网格构架形式的载体，在其表面上布置有多层基于交联明胶的可再吸收材料。

图1显示了处于压缩状态的支架。处于这种状态的支架只具有相对小的横截面，因此可以被导入受狭窄影响的血管区域。

在被植入后，支架通过例如球囊导管拓宽，即放射状展开，使得患病的血管被支架张开和支撑。支架的这种展开状态显示在图2中。载体的网格构架和可再吸收材料层都足够柔性，使得这种展开过程能够发生。

图3显示了本发明的支架的构架结构的放大细节。载体的网格构架由多个互连的网形成，其中层被放置在这些网的表面上。优选在本情况下，载体的总表面的尽可能大的比例被覆盖。

图3中显示的网格结构的几何形状和/或网的安排，在本情况下仅仅是举例。但是，网格结构应该被设计成使得通过网的弯曲或变形，支架可以展开。

沿着例如线A-A穿过载体的网10的横截面示意图显示在图4中。具有例如100到200μm范围直径的网，被三个层围绕，即邻近网10的内层21，中层22和外层23。作为本实施方案的替代，可以提供一个、两个或三个以上的层。

所有的层都由在生理条件下可再吸收的基于交联明胶的材料形成。为了增加层的柔性，材料可以另外包含软化剂，例如甘油。

在三个层21、22和23中的每层内，明胶的交联度优选朝载体的网10的方向降低。这意味着例如外层23在其内侧面、即面向中层22的侧面处，具有比其外侧面20处低的交联度。

这种逐渐的交联度，在生理条件下导致层23的内侧面处基于明胶的材料较快降解，因此在预选的时间后，导致与层22的粘附的失效，并导致层23与层22上至少部分地二维分离。同时，已经在层23的外侧面20上、即支架的表面上形成的细胞或组织沉积物，通过血流从相关的血管区域移除。在该分离之后，层22成为外层，因此对于该层可以重复刚刚描述的过程。

在各个层21、22和23中，明胶的平均交联度优选朝网10的方向增加，即层23的平均交联度最低和层21最高。

例如，选择各个层中的交联度，使得在将血管支架导入血管中之后，层23在大约1到2周脱离，层22在大约4到8周脱离，层21在大约3到6个月脱离。

各个层21、22和23优选具有大约5到大约50μm范围内的厚度。

在各个层21、22和23之间，和/或在层23的外侧面20上，可以布置分离层。另一方面，这样的分离层可以加速各个层之间粘附的失效，和/或抵制细胞和组织的粘附。

分离层和/或层21、22和23可以特别含有改性明胶。以这种方式，可以降低细胞对未改性明胶的粘附，正如在下面的实施例1中证明的。

实施例1：通过改性明胶抑制细胞粘附

明胶中赖氨酸基团的氨基可以使用琥珀酸酐转变成琥珀酸化的形式，结果使明胶材料的pK_S值，从在未改性的明胶中发现的8到9，降低到大约4。

另一种改性明胶的可能方式是将赖氨酸基团的氨基转变成十二烯基琥珀酰基团。在这种情况下，pK_S值减小到大约5，同时发生由脂肪酸基团引起明胶轻度疏水。

在这两种情况下，对于以这种方式处理的明胶来说，细胞粘附显著降低，使用猪软骨细胞的实施例，这在下面描述的试验中得到了证实。

改性明胶的赖氨酸基团的转变程度优选为30％以上。在十二烯基琥珀酸化明胶的情况下，40到50％的转变程度通常就明显足够，而在琥珀酸化明胶的情况下，赖氨酸基团的80％到几乎完全转变产生的结果最好。

图5和6显示了出于试验目的施加在玻璃表面上的明胶材料测试区域的细胞粘附结果，明胶材料是从猪皮明胶(MW 119kDa)，和同样类型的分别在赖氨酸基团上大约95％被琥珀酸化的明胶(图5)，和大约45％十二烯基琥珀酸化的明胶(图6)制造的。在每种情况下，测试了未改性明胶与改性明胶比率为100∶0、80∶20、50∶50和0∶100的混合物。

在测试中，每种情况下，将20,000个猪软骨细胞在测试区域上37℃下温育4小时。除去过量的细胞，洗涤表面，将残留在表面上的细胞固定，用于随后在光学显微镜下进行分析。使用人软骨细胞获得可比的结果。

图中指示的百分率表示在执行了前面描述的程序之后，在薄膜测试区域上发现的细胞与温育使用的数量相比的比例。

对于两种类型的改性明胶来说，在只使用改性明胶的情况下，获得了接近零的群体效应。

化学改性的明胶对细胞粘附的这种显著抑制，可以在本发明的构架内利用，以减少支架相应外层上的细胞和组织沉积物。

优选布置在各个层之间的分离层，在这种情况下可以含有直至100％的非常高比例的改性明胶。作为这些分离层，位于上方的层脱离后，在每种情况下形成了支架的表面，因此可以实现本发明支架的非常强的粘附抑制效应。

实施例2：促进血管生成

下面的实施例目的在于证明基于明胶的材料的局部血管生成促进效应。

从基于明胶的材料制造薄膜

通过两阶段交联过程，制造了具有三种不同交联度的明胶薄膜(薄膜A、B和C)。

对于三个批次25g的猪皮明胶(300g Bloom)的每一批，将9g 85wt.％甘油溶液与66g蒸馏水混合，将明胶在60℃的温度溶解。在将溶液超声除气后，为了进行第一个交联步骤，加入水性甲醛溶液(2.0wt.％，室温)，即在A批次中加入3.75g该溶液，在B和C批次的每种中加入6.25g溶液。

将混合物匀化，在大约60℃下使用刮刀施加到聚乙烯支撑物上，厚度为大约250μm。

在30℃和30％相对空气湿度下干燥大约一天后，从PE支撑物上取下薄膜，在同样条件下进一步干燥大约12小时。为了进行第二个交联步骤，将干燥的薄膜(厚度大约50μm)在室温下在干燥器中暴露于17wt.％水性甲醛溶液的平衡蒸汽压下。在薄膜A和B的情况下，暴露于甲醛蒸汽的时间是2小时，在薄膜C的情况下是17小时。

在这样生产的成形体中，薄膜A整体上具有最低的交联度，薄膜C整体上具有最高的交联度，薄膜B介于之间。这反映在薄膜的不同降解行为中，其中在动物实验中(参见下面)，所述薄膜在生理条件下的再吸收时间在大约14天(薄膜A)到大约21天(薄膜C)之间。

在动物实验中证实血管生成促进效应

在动物实验中研究了明胶薄膜A、B和C的体内血管生成促进效应。作为试验动物，使用Charles River公司(Sulzfeld)10周龄的Balb/C系小鼠，体重为20g。

在每种情况下，使用5×5mm²前面描述的明胶薄膜片作为基材。在每种情况下，将两片特定交联度的薄膜皮下植入到小鼠颈后区域中。为此，将动物麻醉，刮掉颈后皮毛。使用手术钳夹起一片颈部皮肤，切出大约1cm长的切口。通过该切口用钝头手术钳产生皮下囊袋，使用手术钳将每种薄膜两片插入到其中。使用两条单扣缝线封闭伤口。

12天后，杀死动物，目测评估植入物质的血管生成效应。

图7显示了小鼠皮下组织相应区域的阴性对照，其中没有进行血管生成促进物质的植入。只观察到了相对轻微的血管分布，这对于小鼠的皮下皮肤组织来说是正常的。

图8a到8c显示了在植入后12天杀死相应的小鼠后，植入薄膜片A、B和C的区域中皮下皮肤组织的照片。薄膜片的位置用黑色方块标出(对于相应薄膜来说指代字母为A、B或C)，因为薄膜本身在照片中难以看见。为了实验，某些薄膜用考马斯亮蓝染色，在图8a中可以看到。

所有三张照片中在植入的薄膜片周围的区域中，显示出显著增加的血管生成。血管的数量和尺寸都明显大于图7的阴性对照。该结果证明，血管生成可以通过在生理条件下可再吸收的、基于交联明胶的材料局部刺激。

基于交联明胶的材料的这种局部血管生成促进效应，在本发明的血管支架中，产生了特别有利的效应。含有明胶的材料层在用支架治疗的血管区域中刺激了侧支血管的产生，使得在例如所有的层完全脱离后，如果发生再狭窄的话，可以显著降低心肌梗塞的风险。

实施例3：多个基于明胶的材料层的时间依赖性分离行为

为了能够对多层基于交联明胶的材料的时间依赖性分离行为进行定性和定量测定，进行了下面描述的试验。

为了便于目测评估，这里使用的载体不是支架的网格构架，而是平的聚乙烯支撑物，其上以较大面积施加了两层可再吸收材料。在本发明的构架内，同样组成的可再吸收材料可以施加到本发明的血管支架的载体的表面上。

为了能够在试验中观察到两层可再吸收材料之间的差异，将第一个层用白色颜料(二氧化钛)染色，第二个层用红色食品染料(Candurin酒红)染色。出于同样的原因，制造了比在本发明支架的构架内优选的厚度更厚的层。

第一个试验批次3-1如下进行：

将20g猪皮明胶(300g Bloom)、8g甘油、1g二氧化钛和69g蒸馏水混合，在室温下将明胶浸泡30分钟。然后通过将混合物加热到60℃使明胶溶解，将溶液匀化并超声除气。

使用刮刀将该明胶溶液以大约550μm的厚度施加到平的聚乙烯载体上，以便在载体上形成第一层可再吸收材料。

为了进行明胶的交联，将带有第一个层的聚乙烯载体在室温下在干燥器中暴露于10wt.％水性甲醛溶液的平衡蒸汽压下17小时。

因为甲醛蒸汽基本上只能从远离载体的一侧渗透到可再吸收材料层中，因此通过该方法获得朝载体方向减小的明胶交联度。

然后将第一层基于明胶的材料在26℃和10％相对空气湿度下干燥过夜。干燥过的层的厚度为大约100μm。

将带有交联的第一个层的载体冷却到大约4℃。为了产生分离层，将Boeson脱离蜡喷洒在层上，用软布均匀铺开。

用于第二层可再吸收材料的明胶溶液按照与第一层的溶液相同的方式制造，其中20g明胶、4g甘油、73g蒸馏水、以及代替二氧化钛的1g Candurin酒红被用作起始材料。

将得到的溶液同样以大约550μm的厚度施加到提供有脱离蜡的第一层可再吸收材料上。

第二层同样地按照第一层的描述使用甲醛蒸汽进行交联，区别只在于暴露于交联剂的时间仅仅2小时，而不是17小时。结果，第二层具有比第一层低的平均交联度，其中在第二层内，明胶的交联度同样朝载体的方向降低。

干燥按照第一层所描述的方式进行。干燥后，第二层的厚度为大约70μm。

通过在37℃下在PBS缓冲液(pH 7.2)中温育，测定了两个基于明胶的材料层在生理条件下的时间依赖性分离行为。利用这些生理标准条件，有可能重建例如本发明血管支架在体内使用过程中的普遍条件的条件。

图9显示了在PBS缓冲液中温育5、6、7、10、11和12天后，试验批次3-1的具有两层的载体的照片。

可以在上方三张照片看到，在温育第5天到第7天之间，发生了第二(外)层粘附的失效和该层与位于下方的第一层的分离。在图9上方三张照片中，最初染为红色的第二层表现为暗区域，而染为白色的第一层可见为明显更亮的区域。在5天后，第二层的大约20％已经分离，可见到第一层的各个白色斑点。6天后，第二层的大约65％已经分离，第二层基本上仅出现在载体的右下方区域中。温育7天后，第二层最终已经基本上完全分离。在试验批次的整个区域上，现在可以看到第一层，其中该层已经部分膨胀和起泡，但是基本上仍然完整。

第一层基于明胶的材料与载体的分离基本上发生在温育的第10天到第12天之间，可以在图9的底部三张照片中看到。在第一层(白色区域)的分离过程中，聚乙烯载体作为暗背景变得可见。在温育10天后，第一层的大约35％已经从载体分离，11天后大约80％、和12天后大约95％。

描述的结果证实，使用多层基于交联明胶的可再吸收材料，有可能利用在各个层中不同的平均交联度来实现分离行为的控制，达到在每种情况下，在下方层开始分离以前，外部层已经基本上完全分离的效应。利用这种效应，在本发明的血管支架的情况下，由于多个可再吸收材料层的相继分离，有可能实现支架表面的重复更新。

试验也进一步证明，通过使基于明胶的材料层之间的粘附失效，将发生层与下方的层或与载体至少部分的二维分离。这由相应层内侧处的较低明胶交联度进行促进。

第二个试验批次3-2以与前面描述的试验批次3-1相同的方式进行，区别在于摒弃了两层基于明胶的材料之间的分离层(Boeson脱离蜡)。在该批次中，第一层的厚度为大约80μm，第二层的厚度为大约100μm。

在试验批次3-2中，也观察到了两个层的相继分离行为。但是，在该情况下，在温育6天后，第一层的大约20％已经分离，温育7天后大约55％，只在温育10天后才几乎100％。

在13天后，批次3-2的第二层仍基本上完整。18天后大约20％、25天后大约70％的第二层已经分离。

该结果特别证实了，假定明胶的交联度相同，通过使用分离层，各个层与下方层的分离可以被加速(批次3-1的第二层与批次3-2的相比)。批次3-2的第一层的较晚分离可能归因于它的厚度较大，并被分离层所遮蔽。

另一个试验批次3-3以与批次3-2同样的方式进行，区别在于在每种情况下，在用刮刀施加之前，向第一层和第二层的明胶溶液中加入2ml 1wt.％的水性甲醛溶液。作为这种两阶段交联的结果，该批次的两个层都具有与批次3-1和3-2相比更高的平均交联度。这再一次导致了该批次的第一层的分离时间延后，在温育25天后，该层只有不到大约5％已经从载体上分离。完全的分离只在32天后才发生。

Claims (28)

1.血管支架，特别是冠脉支架，包括形稳材料的载体，以及一个或多个至少部分布置在载体上的基于交联明胶材料的层，所述基于交联明胶材料在生理条件下可再吸收，其中载体与层之间和/或各个层之间的粘附可以失效。

2.权利要求1的血管支架，其中一个或多个可再吸收材料层可各个脱离。

3.权利要求1或2的血管支架，其中在可再吸收材料的各个层之间，布置在生理条件下可溶材料的粘附性层。

4.权利要求1到3任一项的血管支架，其中粘附可以根据明胶的交联度而失效。

5.权利要求4的血管支架，其中在一个或多个层内，明胶的交联度朝载体的方向降低。

6.前述权利要求任一项的血管支架，其中载体从金属和/或从塑料材料形成。

7.前述权利要求任一项的血管支架，其中所述至少一个层覆盖载体表面的大约75％以上。

8.权利要求7的血管支架，其中所述至少一个层覆盖载体表面的大约90％以上。

9.权利要求8的血管支架，其中所述至少一个层覆盖基本上全部的载体表面。

10.前述权利要求任一项的血管支架，其中基于明胶的材料具有血管生成促进效应。

11.前述权利要求任一项的血管支架，其中可再吸收材料主要由交联的明胶形成。

12.前述权利要求任一项的血管支架，其中明胶的布卢姆值在大约160到大约320g的范围内。

13.前述权利要求任一项的血管支架，其中明胶的内毒素含量按照LAL试验测定为大约1,200I.U./g以下，特别是大约200I.U./g以下，。

14.前述权利要求任一项的血管支架，其中明胶使用甲醛进行交联。

15.权利要求1到13任一项的血管支架，其中明胶使用谷氨酰胺转移酶进行交联。

16.前述权利要求任一项的血管支架，其中可再吸收材料含有一种或多种软化剂。

17.前述权利要求任一项的血管支架，其中所述血管支架包含多层可再吸收材料。

18.权利要求17的血管支架，其中所述血管支架含有2到5层可再吸收材料。

19.权利要求17或18的血管支架，其中每层内明胶的交联度朝载体的方向降低。

20.权利要求17到19任一项的血管支架，其中各个可再吸收材料层可从外侧向内相继脱离。

21.权利要求17到20任一项的血管支架，其中各个层中明胶的平均交联度朝邻近载体的层的方向增加。

22.前述权利要求任一项的血管支架，其中层的厚度为大约5到大约50μm。

23.前述权利要求任一项的血管支架，其中一个或多个分离层布置在多个可再吸收材料层之间和/或层的外侧上。

24.权利要求23的血管支架，其中所述至少一个分离层具有比基于明胶的材料层更长的再吸收时间。

25.权利要求23或24的血管支架，其中所述至少一个分离层含有改性明胶。

26.前述权利要求任一项的血管支架，其中一个或多个层含有改性明胶。

27.权利要求25或26的血管支架，其中改性明胶是用脂肪酸基团改性的明胶。

28.权利要求27的血管支架，其中改性明胶的大约10％到大约80％的赖氨酸基团被脂肪酸基团改性。

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