CN101678110B - 固体透析用制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供固体透析用制剂，其是在使用完全不含醋酸的固体有机酸作为PH调节剂的粉末透析制剂中，抑制了葡萄糖分解的固体透析用制剂，所述固体透析用制剂包含电解质成分、葡萄糖和PH调节剂，其特征在于，作为所含的固体有机酸，使用微细粉末状态含量少的固体有机酸，具体地，其特征在于，使用粒径250μm以下的粒子在20％以下的固体有机酸，或使用粒径150μm以下的粒子在10％以下的固体有机酸，优选固体有机酸为柠檬酸。

Description

固体透析用制剂
技术领域
本发明涉及固体透析用制剂，特别涉及抑制了所含葡萄糖的分解的固体透析用制剂及其制备方法。
背景技术
用于血液透析的透析液，近年来从以往的醋酸透析液逐渐变为患者的负担少的碳酸氢盐透析液。但是，对于碳酸氢盐透析制剂，所含成分即碳酸氢根离子与作为电解质成分而含有的钙离子和镁离子反应，生成不溶性的化合物(碳酸氢钙、碳酸氢镁等碳酸氢根金属盐)，因此难于一剂化(一剤化)。因此，广泛使用的是包括浓缩液[A剂]和粉末[B剂]的2剂构成的透析用制剂，其中所述浓缩液[A剂]包含含有钙离子和镁离子等的电解质成分、根据需要添加的葡萄糖及PH调节剂，所述粉末[B剂]包含碳酸氢根离子的碳酸氢钠。
但是，该浓缩液[A剂]通常为约5～15L左右的浓缩液填充于聚乙烯容器中，由于其大小和重量的原因，其运输成本、在医院的保存空间和使用后的废弃方法等成为大问题。因此，作为解决这些问题的方法，考虑将A剂提供为粉末制剂，并已经成品化(专利文献1)。对于这样的粉末透析制剂，广泛进行的是将构成透析制剂的各原料成分(粉末)混合，根据情况添加粘合剂溶液并进行制粒、干燥、整粒，提供为粉末～颗粒剂。
但是在这些制剂中，所含成分自身多为细粉末状物，将制剂投入溶解装置时会产生粉尘、或用作PH调节剂的醋酸所致的强醋酸气味，因而成为导致制备现场、医疗现场等的作业环境恶化的原因。另外，作为PH调节剂而少量含有的醋酸本来在生物体内几乎不存在(0.1mEq/L以下)，并且在最近，被认作起因于醋酸的透析中的头痛或血压降低等临床症状的表现开始被视为问题。
即，曾认为在碳酸氢盐透析制剂中添加作为PH调节剂的8～12mEq/L左右的少量醋酸是没有问题的。但是，由于近年来透析疗法的长期化、或透析器性能的提高等，使得自身过度负荷所添加的醋酸，给循环器官带来不良影响，还逐渐认识到醋酸不耐受症等、醋酸副作用比预想的要强烈。因此，出现了使用完全不含醋酸的柠檬酸等固体有机酸的透析制剂(专利文献2、3)。
可是，所含作为PH调节剂的柠檬酸等固体有机酸与葡萄糖一起在接触的状态下长时间保存时，由于其强酸性导致葡萄糖发生分解，引起葡萄糖分解物即5-羟甲基糠醛(5-HMF)等的生成，特别是在水分过多时该分解剧烈。
现有的情况是，作为以往的PH调节剂使用醋酸-醋酸盐(醋酸钠)时，醋酸迅速地浸透固体状的醋酸钠并被中和至PH4～5，所以醋酸自身与葡萄糖无直接接触，不会产生上述问题，但是使用醋酸之外的固体有机酸作为PH调节剂时却存在大问题，因而抑制了所述葡萄糖分解的粉末透析用制剂的开发受到期待。专利文献1：日本特公昭57-88116号公报专利文献2：日本特开平9-301875号公报专利文献3：日本特开2005-330241号公报
发明内容
因此，鉴于上述现状，本发明的课题在于：在使用不含有醋酸的固体有机酸作为PH调节剂的粉末透析制剂中，提供抑制了葡萄糖分解的固体透析用制剂。
为解决上述课题，本发明人等进行了深入研究，结果发现：对于固体有机酸，通过减少微细粉末状态的固体有机酸含量，具体地，对于含有的固形有机酸，通过控制特定粒径以下的粒子的比例，或通过对固体有机酸进行包衣，可以解决所述问题，从而完成了本发明。
这样，作为其一个基本方案，权利要求1记载的本发明为：固体透析用制剂，所述固体透析用制剂包含电解质成分、葡萄糖和PH调节剂，其特征在于，作为所含的固体有机酸，使用其粒径150μm以下的粒子在20％以下的固体有机酸。
更优选的权利要求2记载的发明为：固体透析用制剂，其中，作为所含的固体有机酸，其粒径150μm以下的粒子在10％以下。
另外，作为其它的基本方案的权利要求3记载的本发明为：固体透析用制剂，所述固体透析用制剂包含电解质成分、葡萄糖和PH调节剂，其特征在于，所含的固体有机酸是经包衣的固体有机酸。
进而，本发明在上述各方案中，具体包含以下构成。(1)上述记载的固体透析用制剂，其特征在于，固体有机酸是柠檬酸；(2)上述记载的固体透析用制剂，其特征在于，用柠檬酸钠溶液进行固体有机酸的包衣。
另外，本发明作为更其它的方案是固体透析用制剂的制备方法，具体地为包含电解质成分、葡萄糖和PH调节剂的固体透析用制剂的制备方法，权利要求6记载的发明是固体透析用制剂的制备方法，其特征在于，向包含电解质成分和葡萄糖的经干燥制粒物中，作为固体有机酸，添加其粒径250μm以下的粒子在10％以下的固体有机酸，且权利要求7记载的发明是固体透析用制剂的制备方法，其特征在于，向包含电解质成分的经干燥制粒物中，作为固体有机酸，添加利用柠檬酸钠进行了包衣的固体有机酸，特别是特征在于固体有机酸是柠檬酸的上述固体透析用制剂的制备方法。
进而，对于本发明，作为其它的基本方案的权利要求9记载的发明为：固体透析制剂，所述固体透析制剂包含电解质成分、葡萄糖和PH调节剂，其特征在于，作为所含的固体有机酸，使用细粉末状态粒子的含量少的固体有机酸。
更优选的是上述固体透析用制剂，其特征在于使用粒径250μm以下的粒子在20％以下的固体有机酸，进一步的特征在于固体有机酸是柠檬酸。
另外，对于本发明，作为更其它的方案的权利要求12记载的发明为：固体透析用制剂的制备方法，所述固体透析用制剂包含电解质成分、葡萄糖和PH调节剂，其特征在于，向包含电解质成分和葡萄糖的经干燥制粒物中，作为固体有机酸，添加细粉末状态粒子的含量少的固体有机酸，优选的是下述固体透析用制剂的制备方法，其特征在于，添加粒径250μm以下的粒子在20％以下的固体有机酸，或添加粒径150μm以下的粒子在10％以下的固体有机酸。
另外，本发明为固体透析用制剂的制备方法，所述固体透析用制剂包含电解质成分、葡萄糖和PH调节剂，其特征在于，向包含电解质成分的经干燥制粒物中，作为固体有机酸，添加利用柠檬酸钠进行了包衣的细粉末状态粒子的含量少的固体有机酸。
进而本发明作为其它的方案为：人工肾脏透析用制剂，其特征在于，将上述记载的固体透析用制剂与包含碳酸氢钠的B剂组合而成。
根据本发明所提供的固体透析用制剂的优点在于，通过使用不含醋酸的固体有机酸作为PH调节剂，没有醋酸不耐受症等副作用，同时提供抑制了葡萄糖分解物即5-羟甲基糠醛(5-HMF)等的生成的、稳定性更高的粉末透析用制剂。
附图说明
[图1]是在试验例1中，改变过100目筛(过150μm)的柠檬酸的添加比例时的5-羟甲基糠醛(5-HMF)的生成示意图。[图2]是在试验例2中，基于过100目筛(过150μm)的柠檬酸含有比例变化的5-羟甲基糠醛(5-HMF)的生成示意图。[图3]是在试验例2中，基于过60目筛(过250μm)的柠檬酸含有比例变化的5-羟甲基糠醛(5-HMF)的生成示意图。[图4]是在试验例3中，基于添加柠檬酸前的制粒物中微细粉碎物含量的5-羟甲基糠醛(5-HMF)的生成示意图。
具体实施方式
本发明提供的固体透析用制剂是指包含电解质成分、PH调节剂和葡萄糖的所谓的[A剂]，在与包含碳酸氢钠的[B剂]一起稀释到适当浓度、混合后，用作血液透析用灌流液。此时各成分的配合量优选为例如以下浓度。Na+ 130～145mEq/LK+ 0～4mEq/LCa++ 0～4mEq/LMg++ 0～2mEq/LCl- 55～135mEq/LHCO3 - 20～45mEq/L固体有机酸离子 0.02～10mEq/L葡萄糖 0～2.0g/L
作为特别优选的电解质成分，有氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁，但其它电解质成分也可以根据需要而无特别限制地使用。
作为PH调节剂的固体有机酸，除柠檬酸外，还可举出例如乳酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、富马酸等固体有机酸，另外还可以将这些成分组合使用。其中特别优选将柠檬酸用作PH调节剂。
本发明提供的固体透析用制剂中，作为用作PH调节剂的上述固体有机酸，可以使用微细粉碎状态粒子的含量少的固体有机酸。作为这样的微细粉碎状态粒子的含量少的固体有机酸，具体地，为了避免或尽可能地少与一起所配合的葡萄糖或作为电解质成分的氯化钠、氯化钙等氯化物接触，可以使用粒径250μm以下的粒子在20％以下的，更优选在10％以下的含量的固体有机酸，或使用粒径100μm以下的粒子在10％以下的，更优选在5％以下的含量的固体有机酸。
另外，作为其它方法，将作为所述PH调节剂的固体有机酸包衣进行使用。所述包衣例如可以对固体有机酸利用葡萄糖溶液，或作为PH调节剂的柠檬酸钠溶液，对其表面以葡萄糖或柠檬酸钠进行包衣。
应予说明，作为包衣的方法，可以使用流化床、旋转床、包衣锅等一般的包衣方法进行。
本发明提供的固体透析用制剂为含有电解质成分、葡萄糖和作为PH调节剂的如上述那样的特异性固体有机酸的粉末制剂，其制备方法是通过向包含电解质成分和根据需要的葡萄糖的经干燥制粒物中，添加固体有机酸而进行。对于所述制粒工序，为将固体透析用制剂制粒，可以使用通常进行的制粒方法、制粒装置，虽没有特别限定，但特别优选的是一边添加粘合剂溶液一边进行捏合、制粒、干燥的湿式制粒法。此时，作为使用的装置，可以是能够进行均匀捏合、造粒的混合装置，例如有立式制粒机或高速混合机等。
在本发明的制粒中，优选将氯化钙和/或氯化镁用水和/或乙醇溶解用作粘合剂溶液。此时，可以在原料总重量的约0.2～20％左右，更优选约0.3～10％左右，进一步优选约0.5～5％左右的水和/或乙醇中溶解。粘合剂的含水量在约0.2％以下时，各粒子的附着凝聚作用小，制粒难以进行。另一方面，当含水量在20％以上时，在制粒装置内粉末湿润成为饴状，难于制粒。
作为制粒物的粒度，从与所使用的固体有机酸混合时的良好均一性和防止使用时扬起微粉所致的周围污染(以及机械等的腐蚀)的观点出发，150μm以上1700μm以下的粒子在95％以上，更优选150μm以上1400μm以下的粒子在95％以上，进一步优选250μm以上1200μm以下的粒子在95％以上。应予说明，该原料总重量是指，在作为透析用制剂的构成成分的电解质成分、PH调节剂之中，供于制粒的成分的重量总和。
另外，根据原料总重量，水和/或乙醇的量减少，使氯化钙和/或氯化镁溶解时形成饱和状态，在无法使全部量都溶解时，也可以使氯化钙或者氯化镁的任一者，或者氯化钙和氯化镁的一部分溶解用作粘合剂。此时，对于未溶解于粘合剂溶液的残留氯化钙和/或氯化镁，可以与其它成分一起粉碎，进行制粒。
对于粘合剂溶液的添加方法，为防止形成粗大颗粒、制备含量的均一性优异的制剂，粘合剂溶液可以以均匀地分布的方式添加，例如优选向搅拌混合着的粉末进行喷雾，或进行滴加的方法等。这样，通过将具有潮解性的氯化钙和/或氯化镁用作粘合剂溶液，可以配制含有均一性优异的固体透析用制剂。另外，通过溶解于原料总重量的约0.2～20％左右的水和/或乙醇中，可以减少水和/或乙醇的含量、缩短干燥时间，因此能够制得制备效率也高、分解少的制剂。
在本发明中，还可以纳入破碎工序以将制粒前的各成分粉碎、统一为一定大小，成为约1.5mm以下的粒子。其结果，在随后的制粒工序中，由于原料可以进行均匀混合，最终能够制备出含量均一性优异的透析用制剂。在该破碎工序中，在作为透析用制剂的构成成分即电解质成分之中，优选将作为粘合剂的氯化钙和/或氯化镁之外的成分破碎为约1.5mm以下的粒子。此时，作为使用的破碎装置，只要是可以将各成分破碎为1.5mm以下大小的即可，可以使用一般的破碎型整粒机进行，作为制粒物，平均粒度以标准筛计优选为12～100目。
另外，在本发明的所述破碎工序中，也可以只将氯化钠另外破碎为1.5mm左右以下。即，可以将不放氯化钠的电解质成分进行制粒、整粒、干燥，制备含有氯化钠之外的成分的透析用制剂的制粒物，之后混合或者分包破碎下的氯化钠，制成透析制剂。在本发明提供的固体透析用制剂中，由于含有成分之中氯化钠占有原料总重量的约60～80％左右，因此在不放氯化钠的制粒物的情况下，可以减小装置的规模、降低制备成本和提高制备效率。进而在进行分包时，例如通过将不放氯化钠的制粒物装入内部隔开的分隔成多个腔室的袋子中，可以提供在开封时可同时开封，可防止成分忘记放入或者成分放错的情况，操作性也良好的制剂。
其次，作为对经如此制粒、整粒的制粒物进行干燥的干燥工序中使用的干燥机，可以使用一般用于固体透析用制剂的整粒·干燥工序的干燥装置，例如流化床干燥机或振动式干燥机。
然后，将作为本发明的特异性的固体有机酸的PH调节剂与上述经干燥制粒物进行混合。优点在于，可通过在电解质成分等制粒物干燥后，混合固体有机酸，从而抑制葡萄糖分解物即5-羟甲基糠醛(5-HMF)等的生成，得到稳定的固体透析用制剂。此时的混合装置可以为一般使用的混合装置，并没有特别限定。
在本发明中，葡萄糖不对固体有机酸进行包衣时，可以将葡萄糖预先与电解质成分一起进行制粒。或者，也可以在经干燥的电解质成分的制粒物中混合作为PH调节剂的固体有机酸时一起混合。或者，也可以在混合固体有机酸之前，先将葡萄糖与经干燥的电解质成分的制粒物混合。
如此配制的本发明的固体透析用制剂以适当的容器包装材料包装，提供为透析用[A剂]。作为所述包装材料，优选防止水蒸汽和气体透过的材料，例如优选使用透湿度(40℃、90％RH)在1.0g/m2/24小时以下的包装材料。作为材质，例如可举出以下层叠材料。PET/玻璃蒸镀PET/PE、PET/氧化铝/尼龙、PET/SiOx/CPP、PET/SiOx/尼龙/CPP和OPP/SiOx/CPP等。
实施例
以下通过试验例、实施例等对本发明进行具体说明，但是本发明不限于这些实施例等。
试验例1：对于作为PH调节剂的固体柠檬酸，粒径在150μm以下的柠檬酸的存在对 葡萄糖分解造成的影响对于包含下表1记载配方的固体透析用制剂，向包含氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、葡萄糖和柠檬酸钠的干燥制粒物中，作为PH调节剂，混合添加比例变化的过100目筛(150μm以下)的固体有机酸即柠檬酸，得到固体透析用制剂。
[表1]
氯化钠 2148g
氯化钾 52g
氯化钙 77g
氯化镁 36g
葡萄糖 525g
柠檬酸钠 10g
柠檬酸 35g
在50℃保存各混合物，在保存开始后第3、第5和第10天，测定生成的葡萄糖分解物即5-羟甲基糠醛(5-HMF)的生成。将样品2.9g溶解于21mL水，利用分光光度计测定284nm处的吸光度，5-HMF的生成量通过该值表示。其结果示于图1。
如图中所示结果也可以判明，过100目筛(150μm以下)的柠檬酸的添加比例越高，葡萄糖分解物即5-HMF的生成也越多，在20％以下时观察到5-HMF的生成抑制效果，在10％以下时该效果特别显著。
试验例2：微细粉碎状的柠檬酸(粒径在250μm以下，或150μm以下)的存在对葡萄糖 分解造成的影响使用含有下表2记载的过60目筛(250μm以下)和过100目筛(150μm以下)的微细粉碎状态柠檬酸的柠檬酸4.9g，与下述实施例1中所得的干燥制粒物400g混合，将混合物以60℃保存20小时，测定生成的葡萄糖分解物即5-羟甲基糠醛(5-HMF)的生成。溶解使得葡萄糖浓度为2.5％，利用分光光度计测定284nm处的吸光度，测定通过该值表示。其结果一并示于表2。
[表2]
基于上表的结果，以含有过100目筛(150μm以下)的微细粉碎状态柠檬酸的柠檬酸为基准的结果示于图2。另外，基于上述结果，以含有过60目筛(250μm以下)的微细粉碎状态柠檬酸的柠檬酸为基准的结果示于图3。如表2和图2以及图3所示结果也可以判明，由于添加微细粉末状柠檬酸的含量多的柠檬酸，5-HMF的生成增多，理解为过100目筛(150μm以下)的柠檬酸的含有比例越低，越观察到5-HMF的生成抑制效果，在10％以下时该效果特别显著。另一方面，对于过60目筛(250μm以下)的柠檬酸的含有比例，理解为其在20％以下，优选在10％以下时5-HMF的生成抑制效果显著。
试验例3：研究在混合柠檬酸前的干燥制粒物中的微细粉末物对葡萄糖分解是否 造成影响对于下述实施例1中所得的干燥制粒物，将其微细粉末物[过100目筛(150μm以下)]的含量不同的样本A～C以60℃保存20小时，测定生成的葡萄糖分解物即5-羟甲基糠醛(5-HMF)的生成。应予说明，各样本A～C的微细粉末物[过100目筛(150μm以下)]的含量如下表3所记载。
[表3]
溶解使得葡萄糖浓度为2.5％，利用分光光度计测定284nm处的吸光度，5-HMF的测定通过该值表示。其结果一并示于表3。
基于上述表3的结果，含有过100目筛(150μm以下)的微细粉碎状态干燥制粒物的各样本的5-HMF吸光度表示于图时则如图4所示。如图中所示结果也可以判明，对于添加柠檬酸前的制粒物，即使存在将其制粒物微细粉碎化的微细粉末物，对葡萄糖的分解也几乎没有影响。
由以上试验例1～3的结果可以充分理解本发明的特征：通过减少经微细粉碎化的柠檬酸的添加量，即，在包含电解质成分、葡萄糖和PH调节剂的固体透析用制剂中，作为所含有的固体有机酸例如柠檬酸，通过使用微细粉碎状态粒子的含量少的柠檬酸，形成抑制了葡萄糖分解的稳定的固体透析制剂。
实施例1：固体透析用制剂的配制向用立式制粒机(VG-25型，パウレツクス社制)混合了氯化钠9429g、氯化钾228g、氯化钙338g、柠檬酸钠42g和葡萄糖2305g的混合物中添加粘合剂溶液，该粘合剂溶液是将氯化镁158g溶解于水117(1％)中而制备的，并进行捏合、混合，该制粒物用流化床干燥机干燥。然后，使用该干燥制粒物2848g，用V型混合机与粒径在150μm以下的粒子不足5％的柠檬酸34g进行混合，得到本发明的固体透析用制剂。产业实用性
如以上所述，本发明在下述方面存在极大医疗价值，即、在包含电解质成分、葡萄糖和PH调节剂的固体透析用制剂中，提供抑制了葡萄糖分解的稳定的粉末透析用制剂。

Claims (7)

1.固体透析用制剂，所述固体透析用制剂包含电解质成分、葡萄糖和作为pH调节剂的固体有机酸，其特征在于，所含的固体有机酸是粒子比例控制为粒径150μm以下的粒子为20％以下的柠檬酸。
2.固体透析用制剂，其是添加包含电解质成分和葡萄糖的制粒物和作为pH调节剂的固体有机酸而成的固体透析用制剂，所含的固体有机酸是粒子比例控制为粒径150μm以下的粒子为20％以下的柠檬酸。
3.根据权利要求1所述的固体透析用制剂，其中，柠檬酸是粒子比例控制为粒径150μm以下的粒子为10％以下的柠檬酸。
4.根据权利要求1所述的固体透析用制剂，其中，柠檬酸是粒子比例控制为粒径250μm以下的粒子为20％以下的柠檬酸。
5.固体透析用制剂的制备方法，所述固体透析用制剂包含电解质成分、葡萄糖和作为pH调节剂的固体有机酸柠檬酸，其特征在于，
(a)向包含电解质成分和葡萄糖的经干燥制粒物中，作为柠檬酸，添加粒子比例控制为粒径250μm以下的粒子不足10％的柠檬酸。
6.根据权利要求5所述的固体透析用制剂的制备方法，其特征在于，添加粒子比例控制为粒径150μm以下的粒子为10％以下的柠檬酸。
7.人工肾脏透析用制剂，其特征在于，将包含碳酸氢钠的B剂与作为A剂的权利要求1～4中任一项所述的固体透析用制剂组合而成。
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