CN101678086A - 固体纤维蛋白原制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有提高的溶解性、可在短时间内制备并可在临床上快速使用的纤维蛋白原制剂。固体纤维蛋白原制剂包含纤维蛋白原作为主要成分，并还包含以下组分：白蛋白；非离子性表面活性剂；碱性氨基酸或其盐；和选自酸性氨基酸或其盐和中性氨基酸或其盐中的至少二种氨基酸或其盐。本发明的固体纤维蛋白原组合物可被承载在医学材料上形成承载纤维蛋白原的支撑材料。除此以外，承载纤维蛋白原的支撑材料可与包含凝血酶作为主要成分的组分结合提供纤维蛋白粘合剂。

Description

固体纤维蛋白原制剂
技术领域
本发明涉及医疗用药品领域，特别是作为组织粘合剂成分的纤维蛋白原和纤维蛋白原制剂。更具体地，本发明涉及固体纤维蛋白原制剂和使用它的组织粘合剂，其中固体纤维蛋白原制剂包含纤维蛋白原作为主要成分，并还包含白蛋白、非离子性表面活性剂、碱性氨基酸和选自酸性氨基酸或中性氨基酸中的至少二种氨基酸，并具有提高的溶解性。
背景技术
纤维蛋白原是在凝血级联系统最后阶段中起作用的非常重要的凝血因子。例如，当受伤后凝血系统激活时，凝血酶将纤维蛋白原从其可溶形式转变成在止血和伤口愈合中起重要作用的不溶纤维蛋白。
纤维蛋白原在止血和伤口愈合中很重要。例如，在抵抗先天性和获得性纤维蛋白原缺乏等的替代疗法中已在临床上使用纤维蛋白原作为静脉给药制剂来通过提高血液中的纤维蛋白原水平阻碍严重出血。另外，近年来，在手术中使用与凝血酶混合的纤维蛋白原作为软器官如肝脏和脾脏缝合线替代品的粘合剂或作为缝合线的辅助药剂。纤维蛋白原也广泛用在其它临床设施中。
能粘着到伤口或组织表面的这类制剂可增强粘合部位或结合伤口的抗拉强度，可在活体内被充分吸收并可促进伤口愈合。
如专利文献1中所述，已知包含纤维蛋白原和凝血因子XIII(XIII因子)的组织粘合剂的制备方法。XIII因子在钙离子存在时被凝血酶激活(激活的XIII因子)。激活的XIII因子在纤维蛋白分子之间形成异肽键的交联，即γ二聚物，借此增加纤维蛋白凝块的物理强度和稳定性。因此，广泛用作组织粘合剂的纤维蛋白粘合剂包含实质上必要量的XIII因子，不管所述XIII因子是作为纯化的XIII因子从外部添加，还是作为纤维蛋白原制备时的原料污染物被包含。这里使用的术语“实质上必要量的XIII因子”是指产生γ二聚物的浓度(非专利文献1)。
组织粘合剂在溶液形式时不稳定，因此在临床实践中以冷冻溶液或冻干粉末的剂型使用。因此，市售制剂在使用前不得不解冻或再水合，在任何一种情况下都浪费大量时间。
另外，为了得到作为纤维蛋白粘合剂的充分粘合作用，必需以高浓度溶解纤维蛋白原。要凝结的纤维蛋白原的浓度越高，就越有利。但是，存在一个问题，即这类高浓度纤维蛋白原溶液不适合用在紧急手术中，因为需要长的时间从冻干纤维蛋白原制剂制备溶液。认为包括冻干纤维蛋白原溶解的长时间制备可能对患者有负面影响。
此外，当制备高浓度纤维蛋白原溶液时，冻干粉末的再水合往往导致起泡。再水合后，得到的纤维蛋白原溶液被转移到施加器具如注射器内，但由于起泡，制备时间被进一步延长。因此，临床实践中需要消泡性能提高的制剂。
因此，医生需要缩短制备时间，因为快速可用性至关重要，尤其在包括外科处理的紧急情况下。
出于上述原因，进行了许多努力来得到具有改善的再水合时间的冻干产品。例如，专利文献2描述了通过使用结合了加热和搅拌的装置来提高冻干药物溶解性的方法和过程，但是其对再水合时间改善仍不充分。
已知可通过添加某些添加剂来改善溶解性差蛋白质的溶解度。例如，专利文献3公开了含脲或具有胍残基的物质的冻干纤维蛋白原组合物。另外，专利文献4公开了包含至少一种生物相容性表面活性剂的冻干纤维蛋白原组合物。但是，在通过任何方法制造的任何市售制剂中，需要大量时间再水合冻干粉末，因此需要进一步改善溶解时间。
专利文献1：日本专利公开No.63-40546
专利文献2：加拿大专利1182444
专利文献3：日本专利公开No.4-7328
专利文献4：日本专利公开No.2-36872
非专利文献1：Dickneite，G.等，Pharma Medica 21(9)，105-118页(2003)
发明公开
(发明要解决的技术问题)
在这些情况下，本发明的目的是提供相对于采用现有技术的制剂具有减少的制备时间并可快速用于临床的纤维蛋白原制剂，和包含其的组织粘合剂。
达到上述目的的困难在于能够以与采用现有技术的制剂类似的方式使用纤维蛋白原制剂并还减少制备时间。
(解决问题的手段)
因此，鉴于上述问题，本发明人勤勉地研究，结果通过在包含纤维蛋白原作为主要成分的组合物中联合白蛋白、非离子性表面活性剂、碱性氨基酸和选自酸性氨基酸或中性氨基酸中的二种或多种氨基酸成功减少再水合时间，并借此完成本发明。
作为固体状态下稳定并具有减少的制备时间的纤维蛋白原制剂，本发明包括以下发明。
(1)一种固体纤维蛋白原制剂，其包含纤维蛋白原作为主要成分，并还包含以下成分：
(a)白蛋白；
(b)非离子性表面活性剂；
(c)碱性氨基酸或其盐；和
(d)选自酸性氨基酸或其盐和中性氨基酸或其盐中的至少二种氨基酸或其盐。
(2)根据上面(1)的固体纤维蛋白原制剂，其中所述碱性氨基酸或其盐为精氨酸或其盐和赖氨酸或其盐中的任何一种。
(3)根据上面(1)的固体纤维蛋白原制剂，其中所述酸性氨基酸或其盐为谷氨酸、天冬氨酸或它们的盐中的任何一种，所述中性氨基酸或其盐为异亮氨酸、亮氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺或它们的盐中的任何一种。
(4)根据上面(3)的固体纤维蛋白原制剂，其中所述组分(d)包括选自以下组中的至少二组的至少二种氨基酸或其盐：
(d-1)谷氨酸或天冬氨酸
(d-2)异亮氨酸或亮氨酸
(d-3)甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸或谷氨酰胺。
(5)根据上面(1)-(4)中任何一个的固体纤维蛋白原制剂，其中所述组分(c)和组分(d)的组合为下面中的任何一个：
精氨酸、谷氨酸和异亮氨酸，或它们的盐；
精氨酸、谷氨酸和甘氨酸，或它们的盐；
精氨酸、甘氨酸和异亮氨酸，或它们的盐；
精氨酸、异亮氨酸、甘氨酸和谷氨酸，或它们的盐；
赖氨酸、异亮氨酸、甘氨酸和谷氨酸，或它们的盐；
精氨酸、亮氨酸、甘氨酸和谷氨酸，或它们的盐；
精氨酸、异亮氨酸、丙氨酸和谷氨酸，或它们的盐；
精氨酸、异亮氨酸、丝氨酸和谷氨酸，或它们的盐；
精氨酸、异亮氨酸、苏氨酸和谷氨酸，或它们的盐；
精氨酸、异亮氨酸、谷氨酰胺和谷氨酸，或它们的盐；
精氨酸、异亮氨酸、甘氨酸和天冬氨酸，或它们的盐。
(6)根据上面(1)-(5)中任何一个的固体纤维蛋白原制剂，其还包括选自XIII因子、氯化钠、柠檬酸钠或抑酶肽中的至少一个。
(7)一种纤维蛋白粘合剂，其包括上面(1)-(6)中任何一个所述的固体纤维蛋白原制剂和包含凝血酶作为主要成分的组分。
(8)一种承载纤维蛋白原的支撑材料，其中上面(1)-(6)中任何一个所述的固体纤维蛋白原制剂的组分被承载到医学材料上。
(9)一种纤维蛋白粘合剂，其包括上面(8)所述的承载纤维蛋白原的支撑材料和包含凝血酶作为主要成分的组分。
发明效果
根据本发明，可提供能在比采用现有技术的制剂短的时间内再水合到液态的固体纤维蛋白原制剂。本发明的纤维蛋白原制剂，由于其减少的再水合时间，具有可在紧急情况下可更快速使用的优点。另外，本发明的纤维蛋白原制剂具有另一个优点，即由于表面活性剂的消泡效果，重构的纤维蛋白原溶液可被快速吸到施加器内，从而进一步减少了制备时间。
此外，通过本发明得到的纤维蛋白原组合物可初步被承载在支撑材料上提供不用溶液再水合就可直接施加到感染区域的纤维蛋白原制剂。承载在支撑材料上的本发明的纤维蛋白原制剂可被施加区域上的少量水快速溶解，从而在较短的时间内提供强的粘合力。
附图说明
图1为本发明和现有技术的纤维蛋白原组合物的再水合时间的图。
图2为显示减少再水合时间所需的添加剂的图。
图3包括显示各氨基酸被代替的本发明纤维蛋白原组合物的再水合时间的图。
图4为比较本发明和现有技术的纤维蛋白原组合物的抗拉强度的图。
具体实施方式
本发明的固体纤维蛋白原制剂在合适缓冲溶液如含氯化钠、柠檬酸三钠的溶液中包含作为主要成分的纤维蛋白原和实质上必要量的白蛋白、非离子性表面活性剂、碱性氨基酸和选自酸性氨基酸或中性氨基酸中的二种或多种氨基酸。
本发明的制剂中包含的纤维蛋白原的浓度优选为40mg/mL或以上，更优选80mg/mL或以上。
本发明的制剂中包含的白蛋白优选为血清白蛋白。当本发明的制剂用于人时，人血清白蛋白是优选的。本发明的制剂中包含的白蛋白的浓度优选为5mg/mL或以上。可根据本领域中的常规知识适宜地决定浓度上限，例如但不限于15mg/mL。
本发明的制剂中包含的非离子性表面活性剂包括脂肪酸表面活性剂如蔗糖脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸烷醇酰胺等，高级醇表面活性剂如聚氧乙烯烷基醚、烷基糖苷等，和烷基酚表面活性剂如聚氧乙烯烷基苯基醚等。在这些中，合适的例子为吐温表面活性剂和Triton表面活性剂。这些合适非离子性表面活性剂的例子包括聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(吐温80)和泰洛沙泊。
所述非离子性表面活性剂的浓度需要超过每种表面活性剂的临界胶束浓度，并优选为0.1mg/mL或以上。可根据本领域的常规知识适宜地确定浓度上限，例如但不限于0.5mg/mL。
本发明的制剂中包含的碱性氨基酸选自精氨酸或其盐和赖氨酸或其盐中的任何一种。
对于本发明的制剂中包含的酸性氨基酸或中性氨基酸，二种或多种氨基酸可选自酸性氨基酸如谷氨酸、天冬氨酸或其盐或中性氨基酸如异亮氨酸、亮氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺或其盐。
另外，对于所述酸性氨基酸或中性氨基酸，至少二种氨基酸或其盐可选自以下组中的至少2组：
(1)谷氨酸或天冬氨酸
(2)异亮氨酸或亮氨酸
(3)甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸或谷氨酰胺。
此外，所述碱性氨基酸与所述酸性氨基酸或中性氨基酸的优选组合包括以下这些：
精氨酸、谷氨酸和异亮氨酸，或它们的盐；
精氨酸、谷氨酸和甘氨酸，或它们的盐；
精氨酸、甘氨酸和异亮氨酸，或它们的盐；
精氨酸、异亮氨酸、甘氨酸和谷氨酸，或它们的盐；
赖氨酸、异亮氨酸、甘氨酸和谷氨酸，或它们的盐；
精氨酸、亮氨酸、甘氨酸和谷氨酸，或它们的盐；
精氨酸、异亮氨酸、丙氨酸和谷氨酸，或它们的盐；
精氨酸、异亮氨酸、丝氨酸和谷氨酸，或它们的盐；
精氨酸、异亮氨酸、苏氨酸和谷氨酸，或它们的盐；
精氨酸、异亮氨酸、谷氨酰胺和谷氨酸，或它们的盐；
精氨酸、异亮氨酸、甘氨酸和天冬氨酸，或它们的盐。
本发明的制剂中包含的各氨基酸或其盐的浓度优选为2mg/mL或以上。在氨基酸的特别优选组合，即包含精氨酸、异亮氨酸、甘氨酸和谷氨酸中，各氨基酸的浓度分别优选为3mg/mL或以上、3mg/mL或以上、2mg/mL或以上和2.5mg/mL或以上。可根据本领域的常规知识适宜地确定浓度上限，例如分别为但不限于36mg/mL、13mg/mL、15mg/mL和30mg/mL。
另外可添加XIII因子到本发明的纤维蛋白原制剂中，以便增强纤维蛋白凝块的物理强度和稳定性。本发明的制剂中包含的XIII因子的浓度是使得可形成纤维蛋白分子之间异肽键的交联，即γ二聚物的浓度，并优选为例如0.4单位或以上/mL制剂。
对制备本发明中使用的纤维蛋白原、白蛋白和XIII因子的方法没有特殊限制，并包括例如从人血中分离或通过基因重组技术。
可通过已知的方法制备本发明制剂的主要成分纤维蛋白原，报告了例如结合降低纤维蛋白原溶解性的甘氨酸的冷乙醇沉淀(Blomback，B.和Blomback，M.，Arkiv Kemi，10，415-443页(1956))和单独使用甘氨酸的甘氨酸沉淀(Kazal，L.A.等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，113，989-994页(1963))等。或者，还可使用通过基因重组技术生产的纤维蛋白原。
可通过已知方法制备XIII因子，包括例如所报道的由血浆纯化(Curtis，CG.，Lorand，L.，Methods Enzymol.，45，177-191页(1976))。或者，还可使用基因重组技术制备XIII因子。
除了以收容在小瓶中的剂型的形式被提供外，本发明的纤维蛋白原制剂可被承载在医学材料上形成承载纤维蛋白原的支撑材料。
具体地，医学材料可被浸泡在包含本发明的组成的纤维蛋白原溶液中，然后干燥，例如通过冻干，产生承载纤维蛋白原的支撑材料。
对所述支撑材料的例子没有特殊限制，只要它可在医学上使用即可，包括例如纤维素、纤维素衍生物、胶原、明胶、聚羟基乙酸、聚乳酸、羟基乙酸-乳酸共聚物、聚谷氨酸、直链淀粉等。支撑材料为下述形状：如单丝、棉、纸、无纺布、织物、编织物等纤维集合体，薄膜、海绵等。优选的例子为聚羟基乙酸的无纺布，一种可生物吸收材料，如说明书实施例中所使用的。
另外，本发明的纤维蛋白原制剂和承载纤维蛋白原的支撑材料不仅可单独使用，而且可结合包含凝血酶作为主要成分的组分使用，从而形成可广泛应用在临床设施中的人和动物组织用生物粘合剂(纤维蛋白粘合剂)。
借助下面的试验和实施例更详细地解释本发明，但不限于此。
实施例
试验：试验和方法
(1)纤维蛋白原冻干粉末的制备
在低温下解冻国产冷冻捐赠血浆，通过冷乙醇沉淀和甘氨酸沉淀的组合处理得到的冷沉淀物产生纤维蛋白原。通过在包含氯化钠的柠檬酸缓冲溶液中溶解纤维蛋白原然后添加各添加剂制备用于冻干的纤维蛋白原溶液(以最终浓度的1/4制备)。对得到的纤维蛋白原溶液进行无菌过滤，并将各12mL分配到最终容器(玻璃瓶)内，然后冻干并密封。
(2)再水合时间
在添加3mL溶剂(H2O)到冻干粉末后，测定在23-26℃下完全溶解所需时间的，作为再水合时间。为了溶解冻干粉末，用手强烈振荡包含溶剂的瓶容器。设定溶解后可凝蛋白(纤维蛋白原)的含量为80mg/mL至90mg/mL。以四次测量的平均值(±SD)作为再水合时间。
(3)消泡时间
测定从冻干粉末溶解并在室温下静置的时点到溶解时形成的泡消失和纤维蛋白原溶液表面出现的总时间，作为消泡时间。以三次测量的平均值(±SD)作为记录消泡时间。
(4)可凝蛋白(纤维蛋白原)的含量
按照可凝固蛋白质含量和纯度试验测定可凝蛋白(纤维蛋白原)含量，该试验为编号(itemized)产品的试验，并描述在厚生省，“MINIMUMREQUIREMENTS FOR BIOLOGICAL PRODUCTS”中。简单地说，测定加入凝血酶到样品时沉淀的蛋白质量。实施例中使用的材料的纯度(可凝蛋白与总蛋白质的量比)为90％或更高。以二次测量的平均值作为实施例中描述的纤维蛋白原含量。
(5)纤维蛋白原片的制备
用50μL/cm2纤维蛋白原溶液浸泡聚羟基乙酸(Gunze：Neoveil(注册商标))片，一种片状医学材料，然后冻干来制备纤维蛋白原片。制备纤维蛋白原片使得用50μL/cm2生理食盐水再水合纤维蛋白原片时其具有80mg/mL至90mg/mL的最终纤维蛋白原浓度。
(6)生理食盐水对纤维蛋白原片的饱和时间
测定从滴加生理食盐水(200μL)到纤维蛋白原片(2×2cm)至在静置状态下生理食盐水到片内的吸收完成的时间(秒)，作为饱和时间。以三次测量的平均值(±SD)作为饱和时间。
(7)抗拉强度试验
通过ASTM(American Society for Testing and Materials，美国材料与试验协会)中描述的方法(F2258：标准试验)测定纤维蛋白原片的抗拉强度，有一些改动。首先，得到2片猪真皮，并分别用夹具固定(2.5×2.5cm)。然后，将300μL 30U/mL的凝血酶吸收到猪真皮片内，并在这些真皮之间塞进纤维蛋白原片(2.5×2.5cm)，并静置1-5分钟。然后，在以2mm/min的移动速度向上和向下拉猪真皮片，测定抗拉强度。设定溶解后可凝蛋白(纤维蛋白原)的含量为80mg/mL-90mg/mL。
(8)其它试剂
下面实施例中使用的NaCl购自富田制药。柠檬酸三钠二水合物、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸、丙氨酸和异亮氨酸购自和光纯药。甘氨酸、精氨酸一盐酸盐、谷氨酸钠、天冬氨酸钠、赖氨酸一盐酸盐和泰洛沙泊(Triton WR-1339)购自nacalai tesque，吐温80购自日本油脂。白蛋白在财团法人化学及血清疗法研究所由国内血浆捐赠物纯化。
实施例1：相对于现有技术的再水合时间
制备冻干纤维蛋白原粉末，其包括纤维蛋白原作为主要成分，和实质上必要量的白蛋白、作为中性氨基酸的异亮氨酸或甘氨酸、作为碱性氨基酸的精氨酸一盐酸盐、作为酸性氨基酸的谷氨酸钠，和作为表面活性剂的吐温80或泰洛沙泊，在加入溶剂时测定再水合时间。
制备本发明的冻干纤维蛋白原粉末组合物，其在再水合后包括84mg/mL或以上的纤维蛋白原、17.5mg/mL的NaCl、12mg/mL的柠檬酸三钠二水合物、10mg/mL的HSA(人血清白蛋白)、0.2mg/mL的吐温80或0.3mg/mL的泰洛沙泊、异亮氨酸、甘氨酸、精氨酸一盐酸盐和谷氨酸钠，并按上面所述测定再水合时间。除此以外，作为现有技术，参考市售纤维蛋白胶粘合剂(三种)说明中描述的纤维蛋白原组成制备冻干粉末，并以相同方式测定再水合时间，用于与本发明的组成的那些比较。
表1示出了组合物、各组分的浓度和溶解后可凝蛋白(纤维蛋白原)的含量。另外，图1示出了本发明的组成(No.1至No.3)和基于现有技术的组成(现有技术1至现有技术3)的再水合时间。这些结果表明，与现有技术1、现有技术2和现有技术3相比，本发明的组成(No.1至No.3)的再水合时间显著减少(参考图1)。因此，证实本发明的组成与现有技术相比具有优势。
Figure A20088001692600131
实施例2：减少再水合时间所需的添加剂
制备冻干纤维蛋白原粉末组合物，其在再水合后除了84mg/mL或以上的纤维蛋白原、17.5mg/mL的NaCl和12mg/mL的柠檬酸三钠二水合物外，还包含4mg/mL的异亮氨酸(I)、2mg/mL的甘氨酸(G)、12mg/mL的精氨酸一盐酸盐(R)、10mg/mL的谷氨酸钠(E)、10mg/mL的HSA(人血清白蛋白：Al)和0.2mg/mL的吐温80(De)(IGRE-AlDe)，还制备从IGRE-AlDe除去HAS、异亮氨酸、甘氨酸、精氨酸一盐酸盐、谷氨酸钠或吐温80中任何一种的组成(分别为IGRE-De、GRE-AlDe、IRE-AlDe、IGE-AlDe、IGR-AlDe和IGRE-De)的冻干纤维蛋白原粉末组合物。按上面所述测定再水合时间。除此以外，作为现有技术，制备如实施例1中使用的现有技术1至现有技术3的组成的冻干纤维蛋白原粉末，并测定再水合时间与如上所述的组成的那些结果比较。
表2示出了组成、各组分的浓度和溶解后可凝蛋白(纤维蛋白原)的含量。另外，图2示出了再水合时间的测量值。结果，表明IGRE-AlDe、GRE-AlDe、IRE-AlDe和IGR-AlDe都在比现有技术(现有技术1至3)短的时间内被再水合，IGRE-AlDe表现出最短的再水合时间。另一方面，IGRE-De、IGE-AlDe和IGRE-Al的再水合时间类似于使用现有技术的制剂的时间。这表明，为了获得本发明的减少的再水合时间，白蛋白、精氨酸和表面活性剂是必需的，并且异亮氨酸、甘氨酸或谷氨酸中的至少二种是必需的。
Figure A20088001692600151
实施例3：替换氨基酸时的再水合时间
制备在再水合后包括实施例2中制备的IGRE-AlDe的组成的冻干纤维蛋白原粉末组合物，以及用其它氨基酸代替IGRE-AlDe的四种氨基酸中的每一种的冻干纤维蛋白原粉末组合物。按如上所述测定再水合时间。除此以外，作为现有技术，制备如实施例1中使用的现有技术2的组成的冻干纤维蛋白原粉末，并测定再水合时间与本发明的组成的那些结果比较。
IGRE-AlDe的氨基酸被替代的组成
异亮氨酸(I)的替代：
用中性氨基酸亮氨酸(L)替代异亮氨酸(I)(LGRE-AlDe)。
甘氨酸(G)的替代：
用中性氨基酸丙氨酸(A)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)或谷氨酰胺(Q)替代甘氨酸(G)(分别为IARE-AlDe、ISRE-AlDe、ITRE-AlDe、IQRE-AlDe)。
精氨酸(R)的替代：
用与精氨酸一样分类成碱性氨基酸的赖氨酸(K)替代精氨酸(R)(IGKE-AlDe)。
谷氨酸(E)的替代：
用与谷氨酸一样分类成酸性氨基酸的天冬氨酸(D)代替谷氨酸(E)(IGRD-AlDe)。
表3示出了组成、各组分的浓度和溶解后可凝蛋白(纤维蛋白原)的含量。另外，图3示出了再水合时间的测量值。结果，表明异亮氨酸可被亮氨酸替代(图3，左上)，甘氨酸可被丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸和谷氨酰胺替代(图3，右上)。还表明，精氨酸可被赖氨酸替代(图3，左下)，谷氨酸可被天冬氨酸替代(图3，右下)。表4示出了被认为可替代四种氨基酸的每一种的那些氨基酸。因此，证实本发明的冻干纤维蛋白原粉末中包含的氨基酸不限于四种氨基酸，即异亮氨酸、甘氨酸、精氨酸和谷氨酸，如上面表1和2中所述，而是可为具有与这四种氨基酸类似性质的任何其它氨基酸。
Figure A20088001692600171
表4
Figure A20088001692600181
实施例4：表面活性剂的消泡效果
制备再水合后包括如实施例2中所制备的IGRE-AlDe组成的冻干纤维蛋白原粉末组合物以及从IGRE-AlDe除去吐温80或一种氨基酸的冻干纤维蛋白原粉末组合物。测定再水合后的消泡时间。
表5示出了组成、各组分的浓度、溶解后可凝蛋白(纤维蛋白原)的含量和消泡时间。结果，对于包含表面活性剂的组成：IGRE-AlDe，IGRE-AlDe(用泰洛沙泊替代吐温80)，GRE-AlDe，IRE-AlDe和IGR-AlDe，大约2.5-6min检测到消泡，而不包含表面活性剂的组成IGRE-Al需要121min消泡。这表明，表面活性剂的添加使得因冻干纤维蛋白原粉末再水合而产生的泡沫快速消失。
Figure A20088001692600191
实施例5：纤维蛋白原片的饱和性质和抗拉强度
使用实施例2中制备的IGRE-AlDe组成、除去异亮氨酸或谷氨酸的IGRE-AlDe组成(分别是GRE-AlDe、IGR-AlDe)和市售纤维蛋白胶粘合剂(现有技术1至3)组成的纤维蛋白原溶液制备纤维蛋白原片，并测定饱和时间和抗拉强度。
表6示出组成、添加生理食盐水时各组分的浓度和饱和时间。另外，图4示出抗拉强度试验的结果。结果，与现有技术(现有技术1至3)相比，使用本发明的组成(IGRE-AlDe、GRE-AlDe、IGR-AlDe)制备的纤维蛋白原片在极短的时间内被生理食盐水饱和，并提供较高的抗拉强度。
这些结果证明，事实上，可在没有现有技术常规使用的于溶液中溶解冻干粉末的过程的情况下得到有效粘合。因此，期待使用包括本发明的组成的固体纤维蛋白原制剂可提供能在短的时间内提供有效粘合的制剂。
Figure A20088001692600211
产业实用性
根据本发明，可提供在比采用现有技术的制剂短的时间内被再水合至液态的固体纤维蛋白原制剂。本发明的纤维蛋白原制剂由于其减少的再水合时间，具有在紧急情况下可更快速使用的优点。另外，本发明的纤维蛋白原制剂具有另一个优点，即由于表面活性剂的消泡效果，重构的纤维蛋白原溶液可被快速吸到施加器内，从而进一步减少制备时间。
此外，通过本发明得到的纤维蛋白原组合物可初步被承载在支撑材料上提供不用溶液再水合就可直接施加到感染区域的纤维蛋白原制剂。承载在支撑材料上的本发明的纤维蛋白原制剂可被施加区域上的少量水快速溶解，从而在较短的时间内发挥强的粘合力。

Claims (9)

1.一种固体纤维蛋白原制剂，其包含纤维蛋白原作为主要成分，并还包含以下成分：
(a)白蛋白；
(b)非离子性表面活性剂；
(c)碱性氨基酸或其盐；和
(d)选自酸性氨基酸或其盐和中性氨基酸或其盐中的至少二种氨基酸或其盐。
2.根据权利要求1的固体纤维蛋白原制剂，其中所述碱性氨基酸或其盐为精氨酸或其盐、或赖氨酸或其盐。
3.根据权利要求1的固体纤维蛋白原制剂，其中所述酸性氨基酸或其盐为谷氨酸、天冬氨酸或它们的盐，所述中性氨基酸或其盐为异亮氨酸、亮氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺或它们的盐。
4.根据权利要求3的固体纤维蛋白原制剂，其中所述组分(d)包括选自以下组中至少二组的至少二种氨基酸或其盐：
(d-1)谷氨酸或天冬氨酸；
(d-2)异亮氨酸或亮氨酸；
(d-3)甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸或谷氨酰胺。
5.根据权利要求1-4中任何一个的固体纤维蛋白原制剂，其中所述组分(c)和组分(d)的组合为下面中的任何一个：
精氨酸、谷氨酸和异亮氨酸，或它们的盐；
精氨酸、谷氨酸和甘氨酸，或它们的盐；
精氨酸、甘氨酸和异亮氨酸，或它们的盐；
精氨酸、异亮氨酸、甘氨酸和谷氨酸，或它们的盐；
赖氨酸、异亮氨酸、甘氨酸和谷氨酸，或它们的盐；
精氨酸、亮氨酸、甘氨酸和谷氨酸，或它们的盐；
精氨酸、异亮氨酸、丙氨酸和谷氨酸，或它们的盐；
精氨酸、异亮氨酸、丝氨酸和谷氨酸，或它们的盐；
精氨酸、异亮氨酸、苏氨酸和谷氨酸，或它们的盐；
精氨酸、异亮氨酸、谷氨酰胺和谷氨酸，或它们的盐；
精氨酸、异亮氨酸、甘氨酸和天冬氨酸，或它们的盐。
6.根据权利要求1-5中任何一个的固体纤维蛋白原制剂，还包括选自XIII因子、氯化钠、柠檬酸钠或抑酶肽中的至少一个。
7.一种纤维蛋白粘合剂，其包含权利要求1-6中任何一个所述的固体纤维蛋白原制剂和包含凝血酶作为主要成分的组分的组合。
8.一种承载纤维蛋白原的支撑材料，其中权利要求1-6中任何一个所述的固体纤维蛋白原制剂的组分被承载到医学材料上。
9.一种纤维蛋白粘合剂，其包括权利要求8所述的承载纤维蛋白原的支撑材料和包含凝血酶作为主要成分的组分的组合。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110087689A (zh) * 2016-12-22 2019-08-02 法国血液分割暨生化制品实验室 液体人纤维蛋白原组合物
CN111956788A (zh) * 2020-09-22 2020-11-20 上海利康瑞生物工程有限公司 一种猪源纤维蛋白原冻干制剂、制备工艺及其应用

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010124931A (ja) * 2008-11-26 2010-06-10 Kanae Co Ltd 凍結乾燥製剤の包装体の製造方法
CN102802682A (zh) * 2009-06-11 2012-11-28 一般财团法人化学及血清疗法研究所 创伤覆盖材料
KR101127127B1 (ko) * 2011-10-27 2012-03-21 주식회사 녹십자 고농도 피브리노겐 용액의 제조 방법 및 이를 이용한 피브린 실란트 제품의 제조방법
EP2797681B1 (en) 2011-12-29 2017-02-01 Omrix Biopharmaceuticals Ltd. Method and device for fast dissolution of solid protein composition
MX355012B (es) * 2012-05-14 2018-03-28 Teijin Ltd Composicion de proteinas resistente a esterilizacion por radiacion.
CA3004272C (en) 2015-11-06 2023-11-07 Ethicon, Inc. Compacted hemostatic cellulosic aggregates
US11413335B2 (en) 2018-02-13 2022-08-16 Guangzhou Bioseal Biotech Co. Ltd Hemostatic compositions and methods of making thereof
CN107754005B (zh) 2016-08-15 2021-06-15 广州倍绣生物技术有限公司 止血组合物及其制造方法
CA3224328A1 (en) 2021-08-13 2023-02-16 Biotest Ag Fibrinogen compositions and methods of preparation

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT359652B (de) 1979-02-15 1980-11-25 Immuno Ag Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes
AT371719B (de) 1980-08-25 1983-07-25 Immuno Ag Verfahren und vorrichtung zur beschleunigung des aufloesens von schwerloeslichen lyophilisierten arzneimitteln
DE3203775A1 (de) 1982-02-04 1983-08-11 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Fibrinogenzubereitung, verfahen zu ihrer herstellungund ihre verwendung
DE3212412C2 (de) 1982-04-02 1986-01-02 Dr. Ruhland Nachf. GmbH, 8425 Neustadt Gewebeverklebbare kollagene Wundauflage
JPS5980253A (ja) 1982-10-28 1984-05-09 ユニチカ株式会社 創傷部治療用材料
JPH06102628B2 (ja) * 1984-03-27 1994-12-14 イムノ・アクチエンゲゼルシャフト 組織接着材の製法
US4822280A (en) 1986-05-19 1989-04-18 Rider John D M Dispenser for light curable substances
DE3622642A1 (de) 1986-07-05 1988-01-14 Behringwerke Ag Einkomponenten-gewebekleber sowie verfahren zu seiner herstellung
AT397203B (de) 1988-05-31 1994-02-25 Immuno Ag Gewebeklebstoff
JPH047328A (ja) 1990-04-25 1992-01-10 Daicel Chem Ind Ltd ポリカーボネートの製造法
JP2894224B2 (ja) * 1994-11-29 1999-05-24 吉富製薬株式会社 フィブリノゲン製剤およびそれを用いたフィブリン糊調製用キット
US6121232A (en) * 1997-01-31 2000-09-19 Omrix Biopharmaceuticals Sa Stabilized mixture comprising fibrinogen
US20060051340A1 (en) 2003-01-20 2006-03-09 Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute Hemostatic materials
WO2004067704A2 (en) * 2003-01-30 2004-08-12 Prochon Biotech Ltd. Freeze-dried fibrin matrices and methods for preparation thereof
JP4398651B2 (ja) 2003-02-21 2010-01-13 財団法人化学及血清療法研究所 動脈瘤治療用コーティング材料
DE102004009400A1 (de) * 2004-02-24 2005-09-08 Zlb Behring Gmbh Fibrinogen Reinigung
JPWO2005113030A1 (ja) 2004-05-21 2008-07-31 財団法人化学及血清療法研究所 組織閉鎖剤

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110087689A (zh) * 2016-12-22 2019-08-02 法国血液分割暨生化制品实验室 液体人纤维蛋白原组合物
CN110087689B (zh) * 2016-12-22 2023-09-29 法国血液分割暨生化制品实验室 液体人纤维蛋白原组合物
CN111956788A (zh) * 2020-09-22 2020-11-20 上海利康瑞生物工程有限公司 一种猪源纤维蛋白原冻干制剂、制备工艺及其应用

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