CN101678037B - 胆甾烷醇衍生物的合用用途 - Google Patents

胆甾烷醇衍生物的合用用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101678037B
CN101678037B CN2009800001938A CN200980000193A CN101678037B CN 101678037 B CN101678037 B CN 101678037B CN 2009800001938 A CN2009800001938 A CN 2009800001938A CN 200980000193 A CN200980000193 A CN 200980000193A CN 101678037 B CN101678037 B CN 101678037B
Authority
CN
China
Prior art keywords
gal
glcnac
dihydrocholesterol
preparation
derivant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2009800001938A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101678037A (zh
Inventor
矢泽伸
西村东洋
浅尾高行
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gunma University NUC
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Gunma University NUC
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gunma University NUC, Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Gunma University NUC
Publication of CN101678037A publication Critical patent/CN101678037A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101678037B publication Critical patent/CN101678037B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/664—Amides of phosphorus acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J17/005—Glycosides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供一种副作用被减轻且发挥优异的有效性的癌化学疗法制剂。所述癌化学疗法制剂，将下述通式(1)表示的胆甾烷醇衍生物或其环糊精包合物与抗癌剂组合而成。

Description

胆甾烷醇衍生物的合用用途
技术领域
本发明涉及癌化学疗法制剂，更详细而言，涉及合用胆甾烷醇衍生物和抗癌剂而成的癌化学疗法制剂。
背景技术
关于用于作为癌症治疗一环的化学疗法的抗癌剂，进行了各种研究开发，根据结构、作用机制等进行了分类。但是，单一制剂的有效性并不令人满意，而且从与副作用的关系来看，近年来将多个抗癌剂进行合用的多制剂合用疗法成为主体，并对其治疗效果进行了评价。
因此，迫切期待开发出一种超越以往的化学疗法、进一步减轻副作用且具有更优异的有效性的新的合用化学疗法及用于该疗法的化学疗法制剂。
另一方面，发现了在胆固醇B环的双键为饱和的胆甾烷醇上结合GlcNAc-Gal-、GlcNAc-Gal-Glc-、Fuc-Gal-、Gal-Glc-、Gal-、GlcNAc-等糖链而得到的胆甾烷醇化合物具有优异的抗肿瘤活性(专利文献1～4)。
然而，将该化合物与其他抗癌剂合用的例子完全没有报道。
专利文献1：特开2000-191685号公报
专利文献2：特开平11-60592号公报
专利文献3：国际公开第2005/007172号文本
专利文献4：国际公开第2007/026869号文本
发明内容
本发明涉及提供-种副作用得到减轻且发挥优异的有效性的癌化学疗法制剂。
本发明人等鉴于上述课题进行了研究，结果发现将下述式(1)表示的胆甾烷醇衍生物或其环糊精包合物与公知的化学疗法制剂(抗癌剂)组合使用，抗癌效果显著地增强，该药剂的合用作为癌化学疗法极为有用。
即，本发明涉及以下的1)～10)。
1)一种癌化学疗法制剂，将下述通式(1)表示的胆甾烷醇衍生物或其环糊精包合物与抗癌剂组合而成。
Figure G2009800001938D00021
(式中，G表示GlcNAc-Gal-、GlcNAc-Gal-Glc-、Fuc-Gal-、Gal-Glc-、Gal-或GlcNAc-。)
2)根据上述1)所述的癌化学疗法制剂，在通式(1)中，G是GlcNAc-Gal-或GlcNAc-。
3)根据上述1)或2)所述的癌化学疗法制剂，抗癌剂是选自紫杉烷系抗癌剂、铂配合物抗癌剂、培美曲唑化合物及氟脲嘧啶中的一种以上的抗癌剂。
4)根据上述3)所述的癌化学疗法制剂，抗癌剂是选自紫杉醇、多烯紫杉醇、培美曲塞二钠、5-FU、顺铂及奥沙利铂中的一种以上的抗癌剂。
5)根据上述1)～4)中任一项所述的癌化学疗法制剂，是配合剂。
6)根据上述1)～4)中任一项所述的癌化学疗法制剂，是由含有胆甾烷醇衍生物而成的药剂和含有抗癌剂而成的药剂制成的试剂盒。
7)根据上述6)所述的癌化学疗法制剂，含有胆甾烷醇衍生物而成的药剂是脂质体制剂。
8)下述通式(1)表示的胆甾烷醇衍生物或其环糊精包合物与抗癌剂的组合在制造癌化学疗法制剂中的应用。
Figure G2009800001938D00031
(式中，G表示GlcNAc-Gal-、GlcNAc-Gal-Glc-、Fuc-Gal-、Gal-Glc-、Gal-或GlcNAc-。)
9)一种癌化学疗法，其特征在于，将下述通式(1)表示的胆甾烷醇衍生物或其环糊精包合物与抗癌剂进行组合给药。
Figure G2009800001938D00032
(式中，G表示GlcNAc-Gal-、GlcNAc-Gal-Glc-、Fuc-Gal-、Gal-Glc-、Gal-或GlcNAc-。)
10)根据上述9)所述的癌化学疗法，其特征在于，将胆甾烷醇衍生物或其环糊精包合物与抗癌剂同时给药或者间隔开分别给药。
如果使用本发明的癌化学疗法制剂和癌化学疗法，则可以安全且更有效地进行癌的预防或治疗。
附图说明
图1是表示单独或合用CDDP和GC-CD对colon26细胞的增殖抑制效果的图。
图2是表示单独或合用CDDP和GC-CD对MKN45细胞、NCIH226细胞和colo201细胞的增殖抑制效果的图。
图3是表示单独或合用CDDP和GGC-CD对colon26细胞、MKN45细胞、NCIH226细胞和colo201细胞的增殖抑制效果的图。
图4是表示单独或合用CDDP和GC-CD进行单次给药对小鼠腹膜播种的colon26的增殖抑制效果的图。
图5是表示单独或合用CDDP和GC-CD进行多次给药对小鼠腹膜播种的colon26的增殖抑制效果的图。
图6是表示在确认腹腔内接种的癌细胞进行了腹膜播种后，单独或合用CDDP和GC-CD进行单次给药对小鼠腹膜播种的colon26的增殖抑制效果的图。
图7是表示单独或合用CDDP和GC-CD进行给药的colon26小鼠腹膜播种的小鼠的存活率的图。
图8是表示单独或合用CDDP和GGC-CD进行单次给药对小鼠皮下给药的colon26的癌体积增加抑制或癌体积缩小效果的图。
图9是表示单独或合用CDDP和GC-CD或GGC-CD进行单次给药对colon26的肺转移抑制效果的图。
具体实施方式
本发明中使用的胆甾烷醇衍生物(1)均是公知化合物。
在该胆甾烷醇衍生物(1)中，G为GlcNAc-Gal-时，优选是GlcNAcβ1，3-Galβ-或GlcNAcβ1，4-Galβ-；G为GlcNAc-Gal-Glc-时，优选是GlcNAcβ1，3-Galβ1，4-Glc-；G为Fuc-Gal-时，优选是Fucα1，3Gal-；G为Gal-Glc-时，优选是Galβ1，4Glcβ-；G为Gal-时，优选是Galβ-；G为GlcNAc-时，优选是GlcNAcβ-。
其中，更优选G是GlcNAc-Gal-、GlcNAc-的胆甾烷醇衍生物，进一步优选G是GlcNAcβ1，4-Galβ-、GlcNAcβ-的胆甾烷醇衍生物。
上述胆甾烷醇衍生物可以通过例如上述专利文献1～4中记载的方法或以其为标准的方法来制造。
胆甾烷醇衍生物(1)由于容易被环糊精类或者其衍生物包合而形成复合体，因此在本发明中，可以使用该环糊精包合物作为胆甾烷醇衍生物。由于考虑到与如下情况相关：待包合的客体分子的直径、或者环糊精与客体分子之间的范德华力、客体分子与来源于环糊精的羟基之间的氢键，因此环糊精不是能够适合所有不溶性化合物，但环糊精能够与本发明的胆甾烷醇衍生物形成良好的包合复合体。
作为本发明的环糊精包合物中的环糊精，除了α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精等环糊精类之外，还包括例如甲基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、单乙酰基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精等环糊精衍生物。其中，从提高溶解性的角度出发，2-羟丙基-β-环糊精是适合的。
这样的环糊精包合物可以通过如下方式进行配制：例如，配制环糊精类或其衍生物的适当水溶液(例如20～40％)，向其中添加本发明的胆甾烷醇衍生物，进行搅拌。
这里使用的胆甾烷醇衍生物(1)的浓度，只要是胆甾烷醇衍生物能够与环糊精形成包合物的浓度即可，通常是1～50质量％，优选是10～30质量％左右。
如此得到的环糊精包合物，对水为易溶性，因此能够在活体内高效发挥效果。并且，还具有能够在体外试验体系中进行稳定的评价的优点。
此外，胆甾烷醇衍生物(1)通过制成脂质体制剂，可以更有效地到达作用表达部位。并且，还可以在体外试验体系中进行稳定的评价。
这样的脂质体制剂优选是含有本发明的胆甾烷醇衍生物、膜成分物质以及脂肪族或芳香族胺的脂质体。
相对于膜成分物质1摩尔，脂质体制剂中的胆甾烷醇衍生物的含量期望是0.3～2.0摩尔，优选0.8～1.5摩尔。
作为膜成分物质，可列举磷脂，例如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂酸等天然和合成的磷脂类以及它们的混合物，除此之外可以优选使用水溶性卵磷脂等加工后的天然磷脂。更适合地，可列举磷脂酰胆碱类的1α二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)。
脂肪族或者芳香族胺主要是为了使脂质膜表面带正电而添加的物质。作为这样的胺，可列举例如硬脂胺、油胺等脂肪族胺；芴乙基胺等芳香族胺，特别是，可以优选使用硬脂胺。
相对于膜成分物质(磷脂)1摩尔，优选含有该胺0.04～0.15摩尔，优选0.1～0.15摩尔。
根据需要，在该脂质体中除了上述物质以外还可以添加作为膜结构稳定剂的胆固醇、脂肪酸、二乙酰磷酸酯(diacetyl phosphate)等。
作为使膜成分分散的水溶液，优选使用水、生理盐水、各种缓冲液、糖类的水溶液以及它们的混合物。作为缓冲液，无论是有机类、无机类，都可优选使用在体液氢离子浓度附近具有缓冲作用的缓冲液，例如可列举磷酸缓冲液。
脂质体的配制没有特别限定，可以使用通用的方法，例如可以依照特开昭57-82310号公报、特开昭60-12127号公报、特开昭60-58915号公报、特开平1-117824号公报、特开平1-167218号公报、特开平4-29925号公报、特开平9-87168号公报、Methods of BiochemicalAnalysis(1988)33，p337或者《脂质体》(南江堂)中记载的方法等。
关于与胆甾烷醇衍生物(1)或其环糊精包合物组合使用的抗癌剂，可以使用作为癌化学疗法制剂已知的各种抗癌剂，可以优选使用对作为治疗对象的癌而言已确定的标准治疗药物。
具体而言，可以举出环磷酰胺(Cyclophosphamide)、异环磷酰胺(Ifosfamide)、左旋苯丙氨酸氮芥(Melphalan，L-PAM)、白消安(Busulfan)、卡波醌(Carboquone)等烷基化制剂；6-巯基嘌呤(6-Mercaptopurine，6-MP)、甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)、5-氟脲嘧啶(5-Fluorouracil，5-FU)、替加氟(Tegafur)、依诺他滨(Enocitabine，BHAC)、叶酸代谢拮抗剂(培美曲塞(Alimta，MTA)等)等代谢拮抗剂；放线菌素D(Actinomycin D)、柔红霉素(Daunorubicin)、博来霉素(Bleomycin)、培洛霉素(Peplomycin)、丝裂霉素C(Mitomycin C)、阿克拉霉素(Aclarubicin)、新制癌菌素(Neocarzinostatin，NCS)等抗癌性抗生素；长春新碱(Vincristine)、长春地辛(Vindesine)、长春碱(Vinblastine)、紫杉烷系抗癌剂(泰索帝(Docetaxel，多烯紫杉醇)、泰素(Paclitaxel，TXL，紫杉醇)等)等植物生物碱；顺铂(Cisplatin，CDDP)、卡铂(Carboplatin)、奥沙利铂(Oxaliplatin，L-OHP)等铂化合物等，可以将它们使用1种或2种以上组合使用。
如果将胆甾烷醇衍生物(1)或其环糊精包合物与抗癌剂合用，则如后述实施例所示，与分别单独给药的情况相比，各种癌细胞的增殖被强烈抑制。因此，组合这些物质的化学疗法能够使有效性和副作用的减轻得到提高，是极为有用的，含有这些物质的药品作为癌化学疗法制剂也是有用的。
可以通过应用本发明的癌化学疗法制剂进行有效治疗的癌，没有限制，尤其可以举出胃癌、大肠癌、胰腺癌、子宫癌、卵巢癌、肺癌、胆囊癌、食道癌、肝癌、乳腺癌、间皮瘤、前列腺癌等恶性肿瘤。
关于本发明的癌化学疗法制剂，作为配合剂，可以是将上述各成分各自的有效量以适当的配合比制成一个剂型而得到的制剂(单一剂型形态)，也可以是将含有上述各成分各自有效量的药剂单独进行制剂化，将制成的制剂同时使用或者间隔开来分别使用的试剂盒(双剂型形态)。
上述制剂的剂型与普通的药物制剂相同，没有特别限定，可以是片剂等固体制剂、注射剂等液剂、干燥粉末等即用即溶制剂中的任一种。
对该制剂的给药形式也没有限定，根据剂型采用适当的路径给药即可，例如注射剂可以经静脉内、肌内、皮下、皮内腹腔内来给药，固体制剂可以口服、经肠给药。
各制剂的制备可以按照常法来进行，可以利用所有作为此时可以使用的制剂载体而惯用的填充剂、增容剂、粘结剂等赋形剂乃至稀释剂。
例如在制备口服用固体制剂时，可以在向本发明的药效成分中添加赋形剂、根据需要添加粘结剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、矫臭剂等后，根据常规方法制造片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。作为这种添加剂，可以是本领域中通常使用的添加剂，例如作为赋形剂可示例乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、微晶纤维素、硅酸等；作为粘结剂可示例水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、紫胶、磷酸钙、聚乙烯吡咯烷酮等；作为崩解剂可示例干燥淀粉、海藻酸钠、琼脂粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、乳糖等；作为润滑剂可示例精制滑石、硬脂酸盐、硼砂、聚乙二醇等；作为矫味剂可以列举白糖、橙皮、柠檬酸、酒石酸等。
在制备口服用液体制剂时，可以向本发明的药效成分中添加矫味剂、缓冲剂、稳定剂、矫臭剂等，根据常规方法制备内服液剂、糖浆剂、酏剂等。作为此时的矫味剂，可以是上述列举的矫味剂；作为缓冲剂可列举柠檬酸钠等；作为稳定剂可列举黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶等。
在制备注射剂时，可以向本发明的药效成分中添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局麻剂等，根据常规方法制备皮下、肌内以及静脉内注射剂。此时的pH调节剂和缓冲剂可列举柠檬酸钠、EDTA、巯基乙酸、硫代乳酸等。作为局麻剂可列举盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因等。作为等渗剂可示例氯化钠、葡萄糖等。
在制备栓剂时，可以向本发明的药效成分中添加公知的制剂用载体，例如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、三脂肪酸甘油酯等，进一步根据需要添加Tween(注册商标)这类的表面活性剂等后，根据常规方法进行制备。
在制备软膏剂时，根据需要向本发明的药效成分中配合通常使用的基质、稳定剂、湿润剂、保存剂等，根据常规方法进行混合、制剂化。作为基质，可列举液体石蜡、白凡士林、白蜂蜡、辛基十二烷醇、石蜡等。作为保存剂可列举对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等。
在制备贴剂时，根据常规方法向通常的支撑体上涂布前述软膏、乳脂、凝胶、糊等即可。作为支撑体，由棉、人造纤维、化学纤维制成的织布、无纺布；软质氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯等膜或者发泡体片是适合的。
另外，上述制剂中的胆甾烷醇衍生物及抗癌剂的配合量，通常优选以制剂中的有效成分量为0.0001～80重量％的制剂形态进行配制。
在将本发明的癌化学疗法制剂制成试剂盒时，可以设计成如下方式，即，将如上述制剂化而得到的含有胆甾烷醇衍生物(1)或其环糊精包合物与抗癌剂而成的药剂分别单独包装，在给药时从各自的包装中取出各个药物制剂来使用。此外，也可以采用将各个药物制剂以适合于每次的合用给药形态来进行包装。
本发明的癌化学疗法制剂的给药量根据患者的体重、年龄、性别、症状、给药形态和给药次数等而不同，通常对于成人而言，作为胆甾烷醇衍生物(1)，可以举出每个成人每天的给药量为约0.1～30mg/kg，优选举出3～10mg/kg的范围，抗癌剂可以举出已经确定的它们各自的给药量或者低于它们的用量。
给药次数没有特别限定，可以是一天给药一次或分数次给药，但是优选一天给药一次。此外，在制成试剂盒时，可以将各个单独的药剂同时给药或者间隔开给药。
下面，为了更详细地说明本发明，举出实施例，但是本发明不限于这些实施例。
实施例
实施例1在癌细胞的增殖抑制方面的药剂添加效果
在96孔板上播种colon26细胞(源自小鼠大肠癌)(1×104个细胞/50μl、10％FCS-RPMI培养基/孔)，在37℃培养16小时。将顺铂(简称为“CDDP”)和/或式(1)中G为GlcNAcβ-的胆甾烷醇衍生物(简称为“GC”)的环糊精包合物(简称为“GC-CD”)加入到各孔中(用FCS(-)-培养基稀释数倍：最终浓度为500μM以下、50μl)，在37℃培养2天。另外，GC-CD按照上述专利文献4的实施例1的(2)中记载的方法来制造。即，制备羟丙基-β-环糊精的水溶液(40％)，添加GC，进行搅拌、混合(80℃、30分钟)来制备。
此外，作为对照，准备仅加入FCS(-)-培养基而得到的制剂。用活细胞计数试剂盒(Dojin)对活细胞进行测定。
细胞增殖抑制率(Cell proliferation inhibition(CPI)率)(％)用下述式求出。结果示于图1。
Figure G2009800001938D00101
实施例2各种癌细胞的增殖抑制效果
将实施例1的colon26细胞变为MKN45(源自人胃癌)、NCIH226(源自人肺癌)和Colo201(源自人大肠癌)，与实施例1同样地进行实验，测定CPI率(％)。结果示于图2。
此外，在使用式(1)中G为GlcNAcβ1，4-Galβ-的化合物(简称为“GGC”)的环糊精包合物(除了将胆甾烷醇化合物变为GCC以外，其余与上述GC-CD的制造方法同样地制造；简称为“GGC-CD”)作为胆甾烷醇衍生物的情况下，测定对上述癌细胞的CPI率，将其结果示于图3。
实施例3活体内在癌细胞增殖抑制方面的药剂添加效果
在以下的实施例中，作为对象动物，使用Balb/c小鼠(6周龄、雌性)。
(1)将Colon26细胞以1×104个细胞/只接种到腹腔内(0天)。在接种后第1天，分别用生理盐水(大塚生食注)对CDDP和/或GC-CD进行浓度调节，腹腔内给药500μl，在该状态下接着饲养。在接种后第19天进行解剖，测定其肠系膜和大网膜的重量。对对照组仅给与生理盐水500μl。(n＝10；每组10只)
结果示于图4。
(2)将Colon26细胞以1×104个细胞/只接种到腹腔内(0天)。在接种后第1天、第2天、第3天、第6天、第7天和第8天，分别用生理盐水(大塚生食注)对CDDP和/或GC-CD进行浓度调节，腹腔内给药500μl，在该状态下接着饲养。在接种后第21天进行解剖，测定其肠系膜和大网膜的重量。对对照组仅给与生理盐水500μl。(n＝10；每组10只)
结果示于图5。
(3)将Colon26细胞以1×104个细胞/只接种到腹腔内(0天)。在接种后第7天，分别用生理盐水(大塚生食注)对CDDP和/或GC-CD进行浓度调节，腹腔内给药500μl，在该状态下接着饲养。在接种后第18天进行解剖，测定其肠系膜和大网膜的重量。对对照组仅给与生理盐水500μl。(n＝10；每组10只)
结果示于图6。
实施例4添加药剂所带来的抗肿瘤效果
作为对象动物，使用Balb/c小鼠(6周龄、雌性)。将Colon26细胞以1×104个细胞/只接种到腹腔内(0天)。在接种后第2天和/或第3天(给药模式参照图7的注释)，分别用生理盐水(大塚生食注)对CDDP和/或GC-CD进行浓度调节，腹腔内给药500μl，在该状态下接着饲养，比较到接种后第43天为止的生存天数。对对照组仅给与生理盐水500μl。(n＝10；每组10只)
结果示于图7。
实施例5添加药剂所带来的抗肿瘤效果
作为对象动物，使用Balb/c小鼠(6周龄、雌性)。将Colon26细胞以5×104个细胞/只进行皮下注射给药(0天)。肿瘤的直径确认为4mm左右(接种后第7-10天)，分别用生理盐水(大塚生食注)对CDDP和/或GGC-CD进行浓度调节，尾静脉给药200μl，在该状态下接着饲养，经时测定到接种后第21天为止的肿瘤直径，求出体积。对对照组仅给与生理盐水200μl。(n＝7；每组7只)
结果示于图8。
实施例6添加药剂所带来的癌转移抑制效果
作为对象动物，使用Balb/c小鼠(6周龄、雌性)。将Colon26细胞以5×104个细胞/只进行腹腔内给药(0天)。接种后，分别用生理盐水(大塚生食注)对CDDP和/或GC-CD或者GGC-CD进行浓度调节，尾静脉给药200μl，在该状态下接着饲养，在接种后第14天进行解剖，测定肺中的肿瘤结节数。对对照组什么都没给。(n＝10；每组10只)
结果示于图9。
从以上内容可知，将本发明的胆甾烷醇衍生物或其环糊精包合物与抗癌剂进行合用时，各种癌细胞的增殖被强烈抑制，得到协同效果和/或已知抗癌剂的抗癌作用的增强效果。

Claims (6)

1.一种癌化学疗法制剂，将下述通式(1)表示的胆甾烷醇衍生物或其环糊精包合物与铂配合物抗癌剂组合而成，
Figure FSB00000636062800011
式中，G表示GlcNAc-Gal-或GlcNAc-。
2.根据权利要求1所述的癌化学疗法制剂，其中，抗癌剂是选自顺铂及奥沙利铂中的一种以上的抗癌剂。
3.根据权利要求1或2所述的癌化学疗法制剂，是配合剂。
4.根据权利要求1或2所述的癌化学疗法制剂，是由含有胆甾烷醇衍生物而成的药剂和含有抗癌剂而成的药剂制成的试剂盒。
5.根据权利要求4所述的癌化学疗法制剂，含有胆甾烷醇衍生物而成的药剂是脂质体制剂。
6.下述通式(1)表示的胆甾烷醇衍生物或其环糊精包合物与铂配合物抗癌剂的组合在制造癌化学疗法制剂中的应用，
Figure FSB00000636062800012
式中，G表示GlcNAc-Gal-或GlcNAc-。
CN2009800001938A 2008-03-05 2009-03-04 胆甾烷醇衍生物的合用用途 Expired - Fee Related CN101678037B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008055284 2008-03-05
JP055284/2008 2008-03-05
PCT/JP2009/000985 WO2009110235A1 (ja) 2008-03-05 2009-03-04 コレスタノール誘導体の併用用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101678037A CN101678037A (zh) 2010-03-24
CN101678037B true CN101678037B (zh) 2012-07-25

Family

ID=41055800

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009800001938A Expired - Fee Related CN101678037B (zh) 2008-03-05 2009-03-04 胆甾烷醇衍生物的合用用途
CN2009800001957A Expired - Fee Related CN101969961B (zh) 2008-03-05 2009-09-03 胆甾烷醇衍生物的合用用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009800001957A Expired - Fee Related CN101969961B (zh) 2008-03-05 2009-09-03 胆甾烷醇衍生物的合用用途

Country Status (27)

Country Link
US (6) US8088744B2 (zh)
EP (1) EP2251014B8 (zh)
JP (1) JP5336466B2 (zh)
KR (1) KR20100120674A (zh)
CN (2) CN101678037B (zh)
AR (1) AR070857A1 (zh)
AU (1) AU2009220699C1 (zh)
BR (2) BRPI0908756A2 (zh)
CA (1) CA2717135A1 (zh)
CO (2) CO6311080A2 (zh)
CY (1) CY1115217T1 (zh)
DK (1) DK2251014T3 (zh)
ES (1) ES2437640T3 (zh)
HK (1) HK1145455A1 (zh)
HR (2) HRP20140154T1 (zh)
IL (1) IL207874A (zh)
MX (1) MX2010009794A (zh)
NZ (2) NZ587729A (zh)
PL (1) PL2251014T3 (zh)
PT (1) PT2251014E (zh)
RU (1) RU2492865C2 (zh)
SG (2) SG188805A1 (zh)
SI (1) SI2251014T1 (zh)
TW (1) TWI492759B (zh)
UA (2) UA101831C2 (zh)
WO (1) WO2009110235A1 (zh)
ZA (1) ZA201006228B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2384744A1 (en) * 2004-01-14 2011-11-09 Gilead Sciences, Inc. Lipid-based dispersions useful for drug delivery
JP5480241B2 (ja) * 2009-03-04 2014-04-23 大塚製薬株式会社 コレスタノール誘導体の併用用途
NZ594996A (en) * 2009-03-04 2014-02-28 Otsuka Pharma Co Ltd Cholestanol derivative for combined use
WO2013179310A1 (en) * 2012-05-31 2013-12-05 Mylan Laboratories Limited Stable aqueous compositions of pemetrexed
WO2024018412A1 (en) * 2022-07-20 2024-01-25 University Of The Witwatersrand, Johannesburg 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin as a cancer therapy neoadjuvant or adjuvant

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1822844A (zh) * 2003-07-17 2006-08-23 大塚制药株式会社 含配糖物的脂质体

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5782310A (en) 1980-11-11 1982-05-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd Production of liposome preparation
JPS6012127A (ja) 1983-06-30 1985-01-22 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd リポソ−ムの製法
JPS6058915A (ja) 1983-09-12 1985-04-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 薬物含有脂質小胞体製剤
JPH0610131B2 (ja) 1987-10-30 1994-02-09 テルモ株式会社 リポソームの製法
JPH01167218A (ja) 1987-12-22 1989-06-30 Sumitomo Electric Ind Ltd 超電導薄膜の作製方法
JPH082780B2 (ja) 1990-05-28 1996-01-17 テルモ株式会社 リポソームの製法
JP3831958B2 (ja) 1995-09-20 2006-10-11 日本油脂株式会社 リポソーム用混合脂質及びリポソーム分散液
JP4105258B2 (ja) 1997-08-19 2008-06-25 大塚製薬株式会社 コレスタノール化合物及びこれを含有する医薬
JP4351314B2 (ja) 1998-12-24 2009-10-28 大塚製薬株式会社 コレスタノール化合物及びこれを含有する医薬
EE200200565A (et) * 2000-03-31 2004-06-15 Angiogene Pharmaceuticals Ltd. Vaskulaarse kahjustava toimega kombinatsioonravi
CA2548491A1 (en) * 2003-12-08 2005-06-23 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Synergistic anti-cancer compositions
ES2309765T3 (es) * 2004-05-28 2008-12-16 4Sc Ag Tetrahidropiridotiofenos.
TWI373473B (en) 2005-09-02 2012-10-01 Otsuka Pharma Co Ltd Anticancer agent

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1822844A (zh) * 2003-07-17 2006-08-23 大塚制药株式会社 含配糖物的脂质体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
郭华等.联合应用抗肿瘤药物的原则.《药理学》.2007,第261-262页. *

Also Published As

Publication number Publication date
US20150374730A1 (en) 2015-12-31
AU2009220699B2 (en) 2013-06-20
CN101969961A (zh) 2011-02-09
SG188805A1 (en) 2013-04-30
SG10201400171PA (en) 2014-06-27
CY1115217T1 (el) 2017-01-04
EP2251014A4 (en) 2012-05-23
BRPI0908756A2 (pt) 2015-07-21
NZ595615A (en) 2013-06-28
RU2492865C2 (ru) 2013-09-20
CO6361931A2 (es) 2012-01-20
PL2251014T3 (pl) 2014-04-30
AR070857A1 (es) 2010-05-12
US20100062053A1 (en) 2010-03-11
HRP20150418T1 (hr) 2015-05-08
ES2437640T3 (es) 2014-01-13
EP2251014A1 (en) 2010-11-17
EP2251014B8 (en) 2014-01-08
SI2251014T1 (sl) 2014-02-28
AU2009220699C1 (en) 2014-01-16
IL207874A (en) 2014-05-28
JP5336466B2 (ja) 2013-11-06
US20130101679A1 (en) 2013-04-25
CN101678037A (zh) 2010-03-24
KR20100120674A (ko) 2010-11-16
ZA201006228B (en) 2011-11-30
CO6311080A2 (es) 2011-08-22
NZ587729A (en) 2012-03-30
US20120015025A1 (en) 2012-01-19
PT2251014E (pt) 2014-02-14
EP2251014B1 (en) 2013-11-20
HRP20140154T1 (hr) 2014-03-14
JPWO2009110235A1 (ja) 2011-07-14
TW200940097A (en) 2009-10-01
US20140178464A1 (en) 2014-06-26
MX2010009794A (es) 2010-12-21
US8088744B2 (en) 2012-01-03
HK1145455A1 (en) 2011-04-21
CN101969961B (zh) 2013-01-16
TWI492759B (zh) 2015-07-21
US20120009251A1 (en) 2012-01-12
WO2009110235A1 (ja) 2009-09-11
BRPI0924525A2 (pt) 2016-03-01
IL207874A0 (en) 2010-12-30
UA101831C2 (uk) 2013-05-13
CA2717135A1 (en) 2009-09-11
UA101884C2 (uk) 2013-05-13
DK2251014T3 (da) 2013-12-02
AU2009220699A1 (en) 2009-09-11
RU2010140611A (ru) 2012-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101678037B (zh) 胆甾烷醇衍生物的合用用途
CN103221040A (zh) 双硫仑制剂及用途
CN109152839A (zh) 双极性反式类胡萝卜素连同化疗和放射治疗在治疗癌症中的用途
EP2404608B1 (en) Cholestanol derivative for combined use
Van Laar et al. Activity of irofulven against human pancreatic carcinoma cell lines in vitro and in vivo
CN107519494B (zh) 一种含有短葶山麦冬皂苷c的药物组合物
JPWO2010100686A1 (ja) コレスタノール誘導体の併用用途
CN100352446C (zh) 含有n－(3－氯－1h－吲哚－7－基)－4－氨磺酰基苯磺酰胺和另一种细胞毒药物的药物组合
CN106974910A (zh) 含索拉非尼和gsk2656157的药物组合物及用途
CN101980713A (zh) 含有胞嘧啶核苷衍生物与卡铂的抗肿瘤剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20120725

Termination date: 20170304