KR20100120674A - 콜레스타놀 유도체의 병용 용도 - Google Patents

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토요 니시무라
타카유키 아사오
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오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 부작용이 경감되고, 또한 우수한 유효성을 발휘하는 암 화학요법제를 제공한다. 하기 일반식 (1) [식 중, G는 GlcNAc-Gal-, GlcNAc-Gal-Glc-, Fuc-Gal-, Gal-Glc-, Gal- 또는 GlcNAc-를 나타낸다.] 로 표시되는 콜레스타놀 유도체 또는 그의 시클로덱스트린 포접체와 항암제를 조합하여 이루어지는 암 화학요법제.

Description

콜레스타놀 유도체의 병용 용도{COMBINED USE OF CHOLESTANOL DERIVATIVE}
본 발명은 암 화학요법제에 관한 것이고, 보다 자세하게는 콜레스타놀 유도체와 항암제를 병용하는 암 화학요법제에 관한 것이다.
암치료의 일환인 화학요법을 위한 항암제는 여러 가지 연구개발이 이루어지고 있고, 구조·작용기서(action mechanism) 등에 의해 분류되고 있다. 그러나, 단제(single agent)에서의 유효성은 만족스러운 것은 아니고, 또 부작용과의 관계에서 최근 복수의 항암제를 병용하는 다제병용 요법(multi-drug therapy)이 주체가 되어 그 치료 효과가 평가되고 있다.
따라서, 종래의 화학요법을 능가하는, 부작용을 더 경감시키고 보다 우수한 유효성을 가지는, 새로운 병용 화학요법 및 그를 위한 화학요법제의 개발이 요구되고 있다.
한편, 콜레스테롤의 B환의 이중결합이 포화된 콜레스타놀에 GlcNAc-Gal-, GlcNAc-Gal-Glc-, Fuc-Gal-, Gal-Glc-, Gal-, GlcNAc- 등의 당쇄(sugar chain)가 결합한 콜레스타놀 화합물은 우수한 항종양 활성을 가진다는 것이 발견되었다(특허문헌1~4).
그러나, 상기 화합물이 다른 항암제와 병용된 예는 전혀 보고되어 있지 않다.
특허문헌 1 : 일본국특허공개 제2000-191685호 공보
특허문헌 2 : 일본국특허공개 평11-60592호 공보
특허문헌 3 : 국제공개 제2005/007172호 팸플릿
특허문헌 4 : 국제공개 제2007/026869호 팸플릿
본 발명은 부작용이 경감되고, 또한 우수한 유효성을 발휘하는 암 화학요법제를 제공하는 것에 관한 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 감안하여 검토한 바, 하기 식 (1)로 표시되는 콜레스타놀 유도체 또는 그의 시클로덱스트린 포접체를 공지의 화학요법제(항암제)와 조합하여 사용하면 항암효과가 현저히 증강되고, 상기 약제의 병용이 암화학요법으로서 매우 유용하다는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명은 이하의 1)~10)에 관한 것이다.
1) 하기 일반식 (1):
Figure pct00001
[식 중, G는 GlcNAc-Gal-, GlcNAc-Gal-Glc-, Fuc-Gal-, Gal-Glc-, Gal- 또는 GlcNAc-를 나타낸다.]
로 표시되는 콜레스타놀 유도체 또는 그의 시클로덱스트린 포접체와 항암제를 조합하여 이루어지는 암 화학요법제.
2) 일반식 (1) 중 G가 GlcNAc-Gal- 또는 GlcNAc-인 상기 1)의 암 화학요법제.
3) 항암제가 탁산계 항암제, 백금착체 항암제, 페메트렉세드 화합물 및 플루오로우라실로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 상기 1) 또는 2)의 암 화학요법제.
4) 항암제가 파클리탁셀, 도세탁셀, 알림타, 5-FU, 시스플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 상기 3)의 암 화학요법제.
5) 배합제인 상기 1)~4) 중 어느 하나인 암 화학요법제.
6) 콜레스타놀 유도체를 함유하는 약제와 항암제를 함유하는 약제로 이루어지는 키트인 상기 1)~4) 중 어느 하나인 암 화학요법제.
7) 콜레스타놀 유도체를 함유하는 약제가 리포솜 제제인 상기 6)의 암 화학요법제.
8) 암 화학요법제를 제조하기 위한, 하기 일반식 (1):
Figure pct00002
[식 중, G는 GlcNAc-Gal-, GlcNAc-Gal-Glc-, Fuc-Gal-, Gal-Glc-, Gal- 또는 GlcNAc-를 나타낸다.]
로 표시되는 콜레스타놀 유도체 또는 그의 시클로덱스트린 포접체와 항암제 조합의 사용.
9) 하기 일반식 (1):
Figure pct00003
[식 중, G는 GlcNAc-Gal-, GlcNAc-Gal-Glc-, Fuc-Gal-, Gal-Glc-, Gal- 또는 GlcNAc-를 나타낸다.]
로 표시되는 콜레스타놀 유도체 또는 그의 시클로덱스트린 포접체와 항암제를 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 암화학요법.
10) 콜레스타놀 유도체 또는 그의 시클로덱스트린 포접체와 항암제를 동시에 또는 시간을 두고 각각 투여하는 상기 9)의 암화학요법.
본 발명의 암 화학요법제 및 암화학요법을 사용하면 안전하고 보다 효율적인 암의 예방 또는 치료가 가능하게 된다.
도 1은 colon 26 세포에 대한 CDDP, GC-CD 및 CDDP + GC-CD의 증식 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 MKN45 세포, NCIH226 세포 및 colo201 세포에 대한 CDDP, GC-CD 및 CDDP + GC-CD의 증식 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 colon 26 세포, MKN45 세포, NCIH226 세포 및 colo201 세포에 대한 CDDP, GGC-CD 및 CDDP + GC-CD의 증식 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 CDDP, GC-CD 및 CDDP + GC-CD를 단회 투여한 마우스 복막파종(peritneal dissemination)에 있어서의 colon 26에 대한 증식 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 5는 CDDP, GC-CD 및 CDDP + GC-CD를 수회 투여한 마우스 복막파종에 있어서의 colon 26에 대한 증식 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 6은 복강 내 접종한 암세포에 의한 복막파종을 확인한 후의 CDDP, GC-CD 및 CDDP + GC-CD를 단회 투여한 마우스 복막파종에 있어서의 colon 26에 대한 증식 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 7은 CDDP, GC-CD 및 CDDP + GC-CD를 투여한 colon 26 마우스 복막파종에 있어서의 마우스의 생존률을 나타내는 그래프이다.
도 8은 CDDP, GGC-CD 및 CDDP + GGC-CD를 단회 투여한 마우스 피하 투여에 있어서의 colon 26의 암 체적 증가 억제 또는 암 체적 축소 효과를 나타내는 그래프이다.
도 9는 CDDP, GC-CD, GGC-CD 및 CDDP + GGC-CD를 단회 투여한 colon 26의 폐 전이 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
본 발명에 사용되는 콜레스타놀 유도체(1)는 모두 공지 화합물이다.
이와 같은 콜레스타놀 유도체(1) 중에 G가 GlcNAc-Gal-인 것은 바람직하게는 GlcNAcβ1,3-Galβ- 또는 GlcNAcβ1,4-Galβ-이고, GlcNAc-Gal-Glc-인 것은 바람직하게는 GlcNAcβ1,3-Galβ1,4-Glc-이고, Fuc-Gal-인 것은 바람직하게는 Fucα1,3 Gal-이고, Gal-Glc-인 것은 바람직하게는 Galβ1,4Glcβ-이고, Gal-인 것은 바람직하게는 Galβ-이고, GlcNAc-인 것은 바람직하게는 GlcNAcβ-이다.
이 중에서 G가 GlcNAc-Gal-, GlcNAc-인 것이 보다 바람직하고, GlcNAcβ1,4-Galβ-, GlcNAcβ-인 것이 더 바람직하다.
상기 콜레스타놀 유도체는, 예를 들면, 상기 특허문헌 1-4에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 제조할 수가 있다.
콜레스타놀 유도체(1)는 시클로덱스트린류 또는 그의 유도체에 의해 용이하게 포접화되어서 복합체를 형성하므로, 본 발명에서는 콜레스타놀 유도체로서 상기 시클로덱스트린 포접체를 사용할 수가 있다. 시클로덱스트린은 포접되는 게스트 분자의 지름, 또는 게스트 분자와의 Van der Waals력이나 시클로덱스트린 유래 히드록실기와의 수소결합이 관여하고 있다고 생각되고 있기 때문에, 불용성 화합물이라면 모두 적응할 수 있는 것은 아니나, 본 발명의 콜레스타놀 유도체에 대해서는 양호한 포접복합체가 형성된다.
본 발명의 시클로덱스트린 포접체에 있어서의 시클로덱스트린으로는 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린 등의 시클로덱스트린류 이외에, 예를 들면, 메틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 모노아세틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-γ-시클로덱스트린 등의 시클로덱스트린 유도체가 포함된다. 이 중에서 용해성 향상이란 점에서 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린이 적합하다.
이와 같은 시클로덱스트린 포접체는, 예를 들면, 시클로덱스트린류 또는 그 유도체의 적당한 수용액(예를 들면, 20~40%)을 조제하고, 이것에 본 발명의 콜레스타놀 유도체를 첨가하고 교반함으로써 조제할 수가 있다.
여기에서 사용하는 콜레스타놀 유도체(1)의 농도는 콜레스타놀 유도체가 시클로덱스트린과 포접체를 형성할 수 있는 농도이면 좋고, 통상 1~50질량%, 적합하게는 10~30질량% 정도이다.
이와 같이 하여 얻어지는 시클로덱스트린 포접체는 물에 역용성(highly water-soluble)이기 때문에 생체 내에서 효율적으로 효과를 발휘할 수가 있다. 또, 생체 외의 시험계에서 안정한 평가를 할 수가 있다는 이점도 있다.
또, 콜레스타놀 유도체(1)는 리포솜 제제로 함으로써 보다 효율적으로 작용 발현 부위에 도달시키는 것이 가능하게 된다. 또, 생체 외의 시험계에서 안정한 평가를 하는 것도 가능하다.
이와 같은 리포솜 제제는 본 발명의 콜레스타놀 유도체, 막성분 물질 및 지방족 또는 방향족 아민을 함유하는 리포솜인 것이 바람직하다.
리포솜 제제 중의 콜레스타놀 유도체의 함유량은 막성분 물질 1몰에 대하여 0.3~2.0몰, 바람직하게는 0.8~1.5몰인 것이 요구된다.
막성분 물질로는 인지질을 예로 들 수 있고, 포스파티딜콜린, 포르파티딜에탄올아민, 포르파티딜세린, 포르파티딜이노시톨 및 포스파티딘산 등의 천연 및 합성의 인지질류 및 이들 혼합물의 이외에, 수성레시틴 등의 가공한 천연 인지질을 바람직하게 사용할 수가 있다. 보다 적합하게는 포스파티딜콜린류의 1α-디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC)을 예로 들 수 있다.
지방족 또는 방향족 아민은 주로 지질막의 표면을 정(正)으로 대전시키기 위하여 첨가되는 물질이다. 이와 같은 아민으로는 스테아릴아민, 올레일아민등의 지방족 아민, 플루오렌에틸아민 등의 방향족 아민을 예로 들 수 있고, 특히 스테아릴아민을 적합하게 사용할 수가 있다.
상기 아민은 막성분 물질(인지질) 1몰에 대하여 0.04~0.15몰, 바람직하게는 0.1~0.15몰 함유하는 것이 바람직하다.
상기 리포솜에는 그 이외에도 막구조의 안정제로서 콜레스테롤, 지방산, 디아세틸포스페이트 등을 필요에 따라서 첨가하여도 좋다.
막성분을 분산시키는 수용액으로는 물, 생리식염수, 각종 완충액, 당류의 수용액 및 이들 혼합물이 바람직하게 사용된다. 완충액으로는 유기계, 무기계를 불문하고 체액 수소이온 농도 부근에 완충작용을 가지는 완충액이 적합하게 사용되고, 인산 완충액을 예로 들 수가 있다.
리포솜의 조제는 특별히 한정되는 것은 아니고, 범용의 방법을 사용할 수 있으나, 예를 들면, 일본국 특허공개 소57-82310호 공보, 일본국 특허공개 소60-12127호 공보, 일본국 특허공개 소60-58915호 공보, 일본국 특허공개 평1-117824호 공보, 일본국 특허공개 평1-167218호 공보, 일본국 특허공개 평4-29925호 공보, 일본국 특허공개 평9-87168호 공보, Methods of Biochemical Analysis(1988) 33, p337 또는 「리포솜」(난코도(Nankodo, 남강당(南江堂)))에 기재된 방법 등에 따를 수가 있다.
콜레스타놀 유도체(1) 또는 그의 시클로덱스트린 포접체와 조합하여 사용되는 항암제는 암 화학요법제로 알려져 있는 각종의 항암제를 사용할 수가 있고, 치료 대상인 암에 있어서 확립되어 있는 표준 치료약을 적합하게 사용할 수가 있다.
구체적으로는 시클로포스파미드(Cyclophosphamide), 이포스파미드(Ifosfamide), 멜팔란(Melphalan, L-PAM), 부설판(Busulfan), 카르보퀴논(Carboquone) 등의 알킬화제; 6-메르캅토퓨린(6-Mercaptopurine, 6-MP), 메토트렉세이트(Methotrexate, MTX), 5-플루오로우라실(5-Fluorouracil, 5-FU), 테가푸르(Tegafur), 에노시타빈(Enocitabine, BHAC), 엽산대사길항제(페메트렉세드(Alimta, MTA) 등) 등의 대사길항제; 악티노마이신 D(Actinomycin D), 다우노루비신(Daunorubicin), 블레오마이신(Bleomycin), 페플로마이신(Peplomycin), 미토마이신 C(Mitomycin C), 아클라루비신(Aclarubicin), 네오카르지노스타틴(Neocarzinostatin, NCS) 등의 항암성 항생물질; 빈크리스틴(Vincristine), 빈데신(Vindesine), 빈블라스틴(Vinblastine), 탁산계 항암제(탁소텔(Docetaxel, 도세탁셀), 탁솔(Paclitaxel, TXL, 파클리탁셀) 등) 등의 식물 알칼로이드; 시스플라틴(Cisplatin, CDDP), 카르보플라틴(Carboplatin), 옥살리플라틴(Oxaliplatin, L-OHP) 등의 백금화합물 등을 예로 들 수 있고, 이들을 1종 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수가 있다.
콜레스타놀 유도체(1) 또는 그의 시클로덱스트린 포접체와 항암제를 병용하면, 후술하는 실시예에 설명하는 바와 같이, 각각을 단독으로 투여하였을 경우에 비하여 각종 암세포의 증식이 강력하게 억제된다. 따라서, 이들을 조합한 화학요법은 유효성 및 부작용 경감을 향상할 수 있어서 매우 유용하고, 이들을 함유하는 의약은 암 화학요법제로서 유용하다.
본 발명의 암 화학요법제의 적용에 의해 유효하게 치료가능한 암은 제한되는 것은 아니나, 특히 위암, 대장암, 췌장암, 자궁암, 난소암, 폐암, 담낭암, 식도암, 간암, 유방암, 중피종, 전립선암 등의 악성종양을 예로 들 수 있다.
본 발명의 암 화학요법제는 배합제로서 상기 각 성분 각각의 유효량을 적당한 배합비에 있어서 1의 제형으로 제제화한 것(1제형 형태)이어도 좋고, 상기 각 성분의 각각의 유효량을 함유하는 약제를 단독으로 제제화한 것을 동시에 또는 간격을 두고 각각 별도로 사용할 수 있게 한 키트(2제형 형태)이어도 좋다.
상기 제제의 제형은 일반적 의약 제제와 마찬가지로 특별히 한정되지 않고, 정제 등의 고형제제나 주사제 등의 액제, 건조분말 등의 용시용해제(dissolving before use) 중 어느 것이라도 좋다.
이와 같은 제제의 투여형태도 한정되는 것은 아니고, 제형에 따라서 적절한 경로에 의해 투여하면 좋고, 예를 들면, 주사제는 정맥내, 근육내, 피하, 피내복강내 투여되고, 고형제제는 경구, 경장(enterally) 투여될 수가 있다.
각 제제의 조제는 통상의 방법에 따라 실시할 수가 있고, 그 때 사용할 수 있는 제제 담체(carrier)로도 관용되는 충전제, 증량제, 결합제 등의 부형제 내지 희석제를 모두 이용할 수가 있다.
예를 들면, 경구용 고형제제를 조제하는 경우는 본 발명의 약효성분에 부형제, 필요에 따라서 결합제, 붕괴제, 활택제(lubricant), 착색제, 교미제(flavoring agent), 교취제(deodorant) 등을 첨가한 후, 통상의 방법에 의해 정제, 피복정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수가 있다. 그와 같은 첨가제로는 해당 분야에서 일반적으로 사용되는 것이면 좋고, 부형제로는 유당, 백당(sucrose), 염화나트륨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미결정 셀룰로오스, 규산 등을, 결합제로는 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽(simple syrup), 포도당액, 전분액, 젤라틴액, 카복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셸락, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등을, 붕괴제로는 건조전분, 알긴산나트륨, 한천말(agar powder), 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 스테아린산모노글리세리드, 유당 등을, 활택제로는 정제탈크, 스테아린산염, 붕사(borax), 폴리에틸렌글리콜 등을, 교미제로는 백당, 등피(orange peel), 구연산, 주석산 등을 예로 들 수가 있다.
경구용 액체제제를 조제하는 경우는 본 발명의 약효성분에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 첨가하여 통상의 방법에 의해 내복액제, 시럽제, 엘릭시르제(elixir) 등을 제조할 수가 있다. 이 경우 교미제로는 상기에 예시된 것으로 좋고, 완충제로는 구연산나트륨 등이, 안정화제로는 트래건트(traganth), 아라비아 고무(gum arabic), 젤라틴 등을 예로 들 수가 있다.
주사제를 조제하는 경우는 본 발명의 약효성분에 pH조절제, 완충제, 안정화제, 등조화제(tonicity agent), 국소마취제 등을 첨가하고, 통상의 방법에 의해 피하, 근육내 및 정맥내 주사제를 제조할 수가 있다. 이 경우의 pH조절제 및 완충제로서는 구연산나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오유산 등을 예로 들 수가 있다. 국소 마취제로는 염산프로카인, 염산리도카인 등을 예로 들 수가 있다. 등조화제로는 염화 나트륨, 포도당 등을 예로 들 수가 있다.
좌제(suppository)를 조제하는 경우는 본 발명의 약효성분에 공지의 제제용 담체, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 라놀린, 카카오기름(cacao butter), 지방산 트리글리세라이드 등을 더 필요에 따라서 트윈(Tween, 등록상표)과 같은 계면활성제 등을 첨가한 후, 통상의 방법에 의해 제조할 수가 있다.
연고제를 조제하는 경우는 본 발명의 약효성분에 통상 사용되는 기제(base), 안정제, 습윤제, 보존제 등이 필요에 따라서 배합되고, 통상의 방법에 의해 혼합, 제제화된다. 기제로는 유동 파라핀, 백색 바셀린, 표백밀랍(white beeswax), 옥틸도데실알코올, 파라핀 등을 예로 들 수가 있다. 보존제로는 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산에틸, 파라옥시안식향산프로필 등을 예로 들 수가 있다.
첩부제를 제조하는 경우는 통상의 지지체에 상기 연고, 크림, 겔, 페이스트(paste) 등을 통상의 방법에 의해 도포하면 좋다. 지지체로는 면, 인조섬유(staple fiber), 화학섬유로 이루어지는 직포, 부직포나 연질 염화비닐, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등의 필름 또는 발포체 시트가 적당하다.
또한, 상기 제제 중에서의 콜레스타놀 유도체 및 항암제의 배합량은 일반적으로는 제제 중에 유효 성분량이 0.0001~80중량%가 되는 제제형태로 조제되는 것이 바람직하다.
본 발명의 암 화학요법제를 키트로 하는 경우, 상술한 바와 같이 제제화된 콜레스타놀 유도체(1) 또는 그의 시클로덱스트린 포접체와 항암제를 함유하는 약제를 각각 개별적으로 포장하여, 투여시에 각각의 패키지로부터 각각의 의약품 제제를 꺼내어 사용하도록 설계할 수가 있다. 또, 각각의 의약품 제제를 1회단위로 병용 투여에 적절한 형태로 포장해 둘 수도 있다.
본 발명의 암 화학요법제의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 증상, 투여형태 및 투여횟수 등에 따라서 다르나, 통상은 성인에 대하여 콜레스타놀 유도체(1)로 하여 1일 성인 1인당 약 0.1~30mg/kg, 적합하게는 3~10mg/kg의 범위를 예로 들 수 있고, 항암제는 이미 확립되어 있는 그것의 각 투여량 또는 그보다 저용량을 예로 들 수가 있다.
투여횟수는 특별히 한정되지 않고, 1일 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수가 있으나, 1일 1회 투여하는 것이 바람직하다. 또, 키트로 하는 경우는 각각 단독의 제제를 동시에 또는 간격을 두고 투여하여도 좋다.
이하, 본 발명을 더 상세히 설명하기 위하여 실시예를 예로 들겠으나, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: 암세포의 증식 억제에 있어서의 약제 첨가 효과
colon 26 세포(마우스 대장암 유래)를 96-웰플레이트에 접종하고(1×104cells/50μl, 10%FCS-RPMI medium/well), 37℃에서 16시간 동안 배양하였다. 시스플라틴(「CDDP」로 약칭) 및/또는 식 (1)에 있어서 G가 GlcNAcβ-인 콜레스타놀 유도체( 「GC」로 약칭)의 시클로덱스트린 포접체(「GC-CD」로 약칭)를 각 웰에 첨가하고(FCS(-)-medium으로 배수(倍數) 희석: 종농도(final concentration) 500μM이하, 50μl), 37℃에서 2일 동안 배양한다. 또한, GC-CD는 상기 특허문헌 4의 실시예 1의 (2)에 기재된 방법에 준하여 제조하였다. 즉, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린의 수용액(40%)을 조정하고, GC를 첨가하고, 교반·혼합(80℃, 30분)하여 제작하였다.
또, 콘트롤로서 FCS(-)-medium만 첨가한 것을 준비하였다. Cell counting kit(Dojin)로 생세포(viable cell)를 측정하였다.
세포 증식 억제율(Cell proliferation inhibition(CPI) rate)(%)을 다음 식에 의해 구하였다. 결과를 도 1에 도시한다.
Figure pct00004
실시예 2: 각종 암세포의 증식 억제 효과
실시예 1의 colon 26 세포를 MKN45(사람 위암 유래), NCIH226(사람 폐암 유래) 및 Colo201(사람 대장암 유래)로 바꾸어 실시예 1과 동일하게 실험을 실시하고, CPI rate(%)를 측정하였다. 결과를 도 2에 도시한다.
또, 콜레스타놀 유도체로서 식 (1)에 있어서 G가 GlcNAcβ1,4-Galβ-인 화합물(「GGC」로 약칭)의 시클로덱스트린 포접체(콜레스타놀 화합물을 GCC로 바꾼 것 이외에는 상기 GC-CD의 제조방법과 동일하게 하여 제조하였다;「GGC-CD」로 약칭)를 사용하였을 경우의 상기 암세포에 대한 CPI rate를 측정한 결과를 도 3에 도시한다.
실시예 3; 생체 내에서의 암세포 증식 억제에 있어서의 약제 첨가 효과
이하의 실시예에서는 대상 동물로 Balb/c마우스(6주령, 암컷)를 사용하였다.
(1) colon 26 세포를 1×104cells/마리로 복강내에 접종하였다(0일). 접종 후 1일째에 각각 CDDP 및/또는 GC-CD를 생리적 식염수(오오츠카생식주(Otsuka normal saline))로 농도를 조정하고, 500μl를 복강내 투여하여 그대로 사육을 계속하였다. 접종 후 19일째에 해부하여 그 장간막(mesentery) 및 대망(greater omentum) 중량을 측정하였다. 콘트롤군에는 생리적 식염수만 500μl 투여하였다. (n=10; 각 군 10 마리)
결과를 도 4에 도시한다.
(2) colon 26 세포를 1×104cells/마리로 복강 내에 접종하였다(0일). 접종 후 1일, 2일, 3일, 6일, 7일 및 8일째에 각각 CDDP 및/또는 GC-CD를 생리적 식염수(오오츠카생식주)로 농도를 조정하고, 500μl를 복강내 투여하여 그대로 사육을 계속하였다. 접종 후 21일째에 해부하여 그 장간막 및 대망 중량을 측정하였다. 콘트롤군에는 생리적 식염수만 500μl 투여하였다. (n=10; 각 군 10 마리)
결과를 도 5에 도시한다.
(3) colon 26 세포를 1×104cells/마리로 복강 내에 접종하였다(0일). 접종 후 7일째에 각각 CDDP 및/또는 GC-CD를 생리적 식염수(오오츠카생식주)로 농도를 조정하고, 500μl를 복강내 투여하여 그대로 사육을 계속하였다. 접종 후 18일째에 해부하여 그 장간막 및 체망 중량을 측정하였다. 콘트롤군에는 생리적 식염수만 500μl 투여하였다. (n=10; 각 군 10 마리)
결과를 도 6에 도시한다.
실시예 4; 약제 첨가에 의한 항종양 효과
대상 동물로서 Balb/c마우스(6주령, 암컷)를 사용하였다. colon 26 세포를 1×104cells/마리로 복강 내에 접종하였다(0일). 접종 후 2일째 및/또는 3일째(투여 스케줄은 도 7의 범례 참조)에 각각 CDDP 및/또는 GC-CD를 생리적 식염수(오오츠카생식주)로 농도를 조정하고, 500μl를 복강내 투여하여 그대로 사육을 계속하고, 접종 후 43일째까지의 생존일수를 비교하였다. 콘트롤군에는 생리적 식염수만 500μl 투여하였다. (n=10; 각 군 10 마리)
결과를 도 7에 도시하였다.
실시예 5; 약제 첨가에 의한 항종양 효과
대상 동물로서 Balb/c마우스(6주령, 암컷)를 사용하였다. colon 26 세포를 5×104cells/마리로 피하 주사에 의해 투여하였다(0일). 종양의 지름이 4mm정도가 된 것을 확인하고(접종 후 7-10일째), 각각 CDDP 및/또는 GGC-CD를 생리적 식염수(오오츠카생식주)로 농도를 조정하고, 200μl를 꼬리정맥에 투여하여 그대로 사육을 계속하고, 접종 후 21일째까지의 종양지름을 경시적으로 측정하여 체적을 구하였다. 콘트롤군에는 생리식염수만 200μl 투여하였다. (n=7; 각 군 7마리)
결과를 도 8에 도시한다.
실시예 6; 약제 첨가에 의한 암전이 억제 효과
대상 동물로서 Balb/c마우스(6주령, 암컷)를 사용하였다. colon 26 세포를 5 ×104cells/마리로 복강 내에 투여하였다(0일). 접종 후에 각각 CDDP 및/또는 GC-CD 또는 GGC-CD를 생리적 식염수(오오츠카생식주)로 농도를 조정하고, 200μl를 꼬리정맥에 투여하여 그대로 사육을 계속하고, 접종 후 14일째에 해부하여 폐의 종양 결절수를 측정하였다. 콘트롤군에는 아무것도 투여하지 않았다. (n=10; 각 군 10 마리)
결과를 도 9에 도시한다.
이상로부터 본 발명의 콜레스타놀 유도체 또는 그의 시클로덱스트린 포접체와 항암제를 병용하면, 각종 암세포의 증식이 강력하게 억제되고, 상승효과 및/또는 이미 알고 있는 항암제의 항암작용의 증강효과가 얻어지는 것을 알 수가 있었다.

Claims (10)

  1. 하기 일반식 (1):
    Figure pct00005

    [식 중, G는 GlcNAc-Gal-, GlcNAc-Gal-Glc-, Fuc-Gal-, Gal-Glc-, Gal- 또는 GlcNAc-를 나타낸다.]
    로 표시되는 콜레스타놀 유도체 또는 그의 시클로덱스트린 포접체와 항암제를 조합하여 이루어지는 암 화학요법제.
  2. 제 1항에 있어서,
    일반식 (1) 중 G가 GlcNAc-Gal- 또는 GlcNAc-인 것을 특징으로 하는 암 화학요법제.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    항암제가 탁산계 항암제, 백금착체 항암제, 페메트렉세드 화합물 및 플루오로우라실로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 암 화학요법제.
  4. 제 3항에 있어서,
    항암제가 파클리탁셀, 도세탁셀, 알림타, 5-FU, 시스플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 암 화학요법제.
  5. 제 1항 내지 제 4항에 있어서,
    배합제인 것을 특징으로 하는 암 화학요법제.
  6. 제 1항 내지 제 4항에 있어서,
    콜레스타놀 유도체를 함유하는 약제와 항암제를 함유하는 약제로 이루어지는 키트인 것을 특징으로 하는 암 화학요법제.
  7. 제 6항에 있어서,
    콜레스타놀 유도체를 함유하는 약제가 리포솜 제제인 것을 특징으로 하는 암 화학요법제.
  8. 암 화학요법제를 제조하기 위한, 하기 일반식 (1):
    Figure pct00006

    [식 중, G는 GlcNAc-Gal-, GlcNAc-Gal-Glc-, Fuc-Gal-, Gal-Glc-, Gal- 또는 GlcNAc-를 나타낸다.]
    로 표시되는 콜레스타놀 유도체 또는 그의 시클로덱스트린 포접체와 항암제 조합의 사용.
  9. 하기 일반식 (1):
    Figure pct00007

    [식 중, G는 GlcNAc-Gal-, GlcNAc-Gal-Glc-, Fuc-Gal-, Gal-Glc-, Gal- 또는 GlcNAc-를 나타낸다.]
    로 표시되는 콜레스타놀 유도체 또는 그의 시클로덱스트린 포접체와 항암제를 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 암화학요법.
  10. 제 9항에 있어서,
    콜레스타놀 유도체 또는 그의 시클로덱스트린 포접체와 항암제를 동시에 또는 시간을 두고 각각 투여하는 것을 특징으로 하는 암화학요법.
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