CN101671706A - 一种霉酚酸发酵过程中补糖方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物发酵领域，具体涉及通过向发酵液中连续补加或间歇补加高浓度单糖、二糖或多糖溶液来培养短密青霉菌，以达到生产高浓度霉酚酸的方法。该方法在以葡萄糖为碳源的基础培养基进行霉酚酸发酵过程中，补加高浓度单糖、二糖或多糖溶液作为补充碳源。本发明所提供的在发酵过程中补糖的方法操作简单易行，而且能够使发酵效价提高80％－100％，非常适合工业生产的需要。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及通过补糖生产高浓度霉酚酸的方法，更具体的，涉及通过向发酵液中连续补加或间歇补加高浓度单糖、二糖或多糖溶液来培养短密青霉菌，以达到生产高浓度霉酚酸的方法。
背景技术
霉酚酸(mycophenolic acid，MPA，又名麦考酚酸)是某些青霉菌属的发酵产物。MPA是中间体，经酯化后形成霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)，霉酚酸酯可以抑制淋巴细胞的嘌呤核苷酸的从头合成途径，是一种新型免疫抑制剂，口服生物利用度高，无肝肾毒性和骨髓抑制等副作用，临床上可以安全地与其他免疫抑制剂联合应用(硫唑嘌呤除外)。霉酚酸酯可以预防肾移植后的排斥反应，及治疗移植后发生的急性排斥和难治性排斥反应，从而降低慢性排斥的发生率，提高移植肾的存活率，降低其他药物引起的毒性。此外，霉酚酸酯还可用于心脏移植、骨髓移植、狼疮性肾炎、原发性肾病综合症以及类风湿性关节炎的治疗。
霉酚酸最早由Gosio等于1896年在灰绿青霉Penicillium glaucum的培养物中发现的，而后发现其它青霉菌也能产生MPA，如短密青霉(P.brevicompactum)、匍枝青霉(P.stoloniferum)、娄地青霉(P.roqueforti)和鲜绿青霉(P.viridicatum)等。1952年Birkinshaw等阐明了其结构，同时发现其有抗细菌活性，但是致病葡萄球菌能迅速对其产生耐药性，因此在该领域没有更进一步的发展；另外还发现其对某些表皮真菌和毛癣菌具有抗真菌活性，对HerPes simplex病毒也证明有抗病毒活性。在以后几年里开始对其抗癌活性进行细致研究并且进行了报道，在80年代中后期证明了它的吗琳乙酯衍生物具有免疫抑制疗效。
MPA的制备主要有两种方式，即化学合成和生物发酵。Bireh等在1969年首次完成了本品的化学全合成。近年来，国外有很多关于MPA合成方法的报道，根据侧链引入方法的不同，将合成路线分为两类：其一为分别合成芳环母核和侧链，进而链接获得目标化合物：其二为先合成具有侧链结构的母环，经环化、芳香化等步骤完成目标化合物的合成。另外，1971年Birch等最先对MPA的生物合成途径进行了阐明，其生物合成在许多青霉菌，如P.glaucum、P.stoloniferum、P.brevicompactum、P.scabrum、P.nagemi、P.patrismei、P.griseobrunneum和P.viridicatum等，进行了研究证明，包括甾体合成途径和聚酮体合成途径。
MPA最先由Queener用匍枝青霉进行耐多烯类抗生素突变株育种，后来，US4452891中也提到可用甲基硝基亚硝基胍、亚硝酸、乙基甲磺酸或UV等进行诱变，得到的耐药菌在振荡、27℃条件下培养6天能产生2.4g/L，而在非振荡、27℃条件下培养14天能达到3.6g/L；Hachiro使用短密青霉菌的孢子采用甲基硝基亚硝基胍进行了人工诱变处理后，得到了大量的突变株，从中筛选许多耐药菌和甲硫氨酸或谷氨酸营养缺陷型菌株，使得霉酚酸的发酵单位由1.7g/L提高到5.8g/L。
传统的MPA发酵主要采用固体发酵(Sadhukhan AK，Murthy MVR，Kumar RA，etal.Optimization of mycophenolic acid production in solid state fermentation using responsesurface methodology[J].J Ind Microbiol Biotechnol，1999，22(1)：33-38.)。目前我国霉酚酸的发酵主要使用Penicillium brevicompactum ATCC 16024，其液体发酵水平很低(发酵7天的水平为4.5g/L)，由其反复诱变得到的诱变株发酵水平也仅有5.8g/L(Mycophenolic Acid Production by Drug-resistant and Methionine or Glutamic-Acid RequiringMutants of Penicillium brevicompactum，Hachiro OZAKI，Masaru ISHIHARA，Takao KIDA，Shigeru YAMANAKA and Hiroshiro SHIBAI)，且在霉酚酸发酵过程中普遍没有补糖操作(高兴蓉，麦考酚酸产生菌液体发酵条件的优化，中国医药工业杂志，273-276)，从而发酵水平提高很小，这在很大程度上增加了生产成本。
目前国内霉酚酸酯制剂主要依赖进口，价格昂贵，限制了病人的使用。因此实现霉酚酸酯原料和制剂的国产化，降低霉酚酸酯的价格，减少肾移植病人的经济负担，满足更多病人的需要，具有重要意义。
发明内容
本发明目的在于，针对现有霉酚酸发酵技术存在的不足，基于微生物生长动力学基础，提供一种能够提高霉酚酸收率的液体发酵过程的补糖方法。
为了实现本发明的目的，发明人提供了如下发酵生产霉酚酸的方法，即在发酵生产霉酚酸的过程中补加糖类物质，包括单糖、二糖或多糖。
发明人在研究中意外的发现，当在发酵生产霉酚酸的过程中补加葡萄糖后，其发酵水平具有显著的提高。为此，发明人作了进一步研究后发现，在霉酚酸的发酵生产过程中，补加单糖、二糖或多糖均能使发酵水平提高。这种意想不到的技术效果促使发明人对发酵生产霉酚酸的方法做了大量的研究，并得出了更为改进的生产方法。
具体地，所述单糖为葡萄糖或果糖；所述二糖为代谢能够产生葡萄糖的二糖，如乳糖、蔗糖或麦芽糖；所述多糖为分解能产生单糖的可溶性淀粉或可溶性糊精。
优选地，上述发酵生产霉酚酸的过程中，补糖的形式可以为300-500g/L单糖、二糖或多糖溶液；
优选地，上述发酵生产霉酚酸的过程中，补糖的时间为发酵液溶氧开始上升且还原糖含量低于5g/L时；
优选地，上述发酵生产霉酚酸的过程中，补糖量为使发酵液残糖浓度维持在30-40g/L即可；
优选地，上述发酵生产霉酚酸的过程中，补糖方式为间歇补加糖液或连续补加糖液；
优选地，上述发酵生产霉酚酸的过程中，发酵使用的菌株为短密青霉(P.brevicompactum)、匍枝青霉(P.stoloniferum)或娄地青霉(P.roqueforti)。
本发明所提供的在发酵过程中补糖的操作方法简单易行，非常适合工业生产的需要，而且能够增加葡萄糖的利用度，降低成本。此发明能使发酵效价比未进行补糖的正常发酵提高80％-100％。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案进一步详细描述，但本发明的实施方式不限于此。
本发明中使用的生产菌种是短密青霉菌Penicillium brevicompactum ATCC 16024，但不限于本菌种，还包括匍匐茎青霉菌(P.stoloniferum)、娄地青霉菌(P.roqueforti)等。高兴蓉在《麦考酚酸产生菌液体发酵条件的优化》一文中对发酵条件和发酵可利用碳源进行了研究，其初始发酵产量为4.532g/L，经优化后摇瓶产量为8.565g/L，但并未涉及发酵过程中补糖操作，也没有实现工业化生产。为了充分利用菌种生产能力，本发明通过在发酵过程中向发酵培养基补加碳源提高霉酚酸酯产量。
以下具体实施例中所需补加的糖溶液的配制方法、种子培养基及发酵培养基的配制方法均如下：
补加糖溶液配制：配制300-500g/L浓度的单糖溶液、二糖溶液或多糖溶液，115℃灭菌15min待用。
种子培养基(g/L)：葡萄糖10，蛋白胨2，麦芽浸出粉1，酵母浸出粉1；pH 6.5。
发酵培养基(g/L)：葡萄糖100，甘氨酸14，KH2PO4 3，MgSO4·7H2O 1，L-蛋氨酸0.5，微量元素溶液(FeSO4·7H2O 0.22％，CuSO4·5H2O 0.03％，ZnSO4·7H2O 0.246％，MnSO4·H2O 0.016％，KMnO4 0.02％)1mL；pH 4.5。甘氨酸和L-蛋氨酸的溶液与不含氮源的溶液分开消毒。
实施例1 100L发酵罐分批发酵过程中的间歇补料：
在10L发酵罐上配制种子培养基7.5L，种子培养基配制完成后，121℃-123℃灭菌30min后冷却至26℃-28℃，按10％的接种量接入12h种龄的摇瓶种子后培养12h-16h.
在100L发酵罐上配制发酵培养基75L，121℃-123℃灭菌30min，待培养基冷却至26℃-28℃按10％接种量接入种子培养基，发酵过程中，控制温度在25℃-29℃之间(初期菌体生长期控制温度在25℃-26℃，菌体进入生产型后，控制温度在26℃-29℃之间)，根据泡沫生成情况流加消泡剂，流加10％氨水溶液或10％稀盐酸控制pH在4.5-6.5之间。根据菌体需氧量，控制通风为0.20-0.30vvm.接入种子液后，将发酵罐的初始溶氧确定为100％，2h后溶氧稳定在20-30％之间。当发酵液溶氧急剧上升(升到30％以上)且发酵液残糖浓度低于5g/L，一次性向发酵液中补加500g/L的葡萄糖溶液使溶氧重新恢复到20-30％，残糖浓度维持在30-40g/L。发酵120h后，停止流加。发酵140h后，即放罐，测定最终发酵液中MPA产量为9.86g/L，发酵液中残糖在0.5以下。
实施例2 100L发酵罐间歇发酵过程中的连续补料：
在10升发酵罐上配制种子培养基8L，种子培养基配制完成后，121℃-123℃灭菌30min后冷却至26℃-28℃，按10％的接种量接入12h种龄的摇瓶种子后培养12-16h.
在100L发酵罐上配制发酵培养基75L，121℃-123℃灭菌30min，待培养基冷却至26℃-28℃按10％接种量接入种子培养基，发酵过程中，控制温度在25℃-29℃之间(初期菌体生长期控制温度在25℃-26℃，菌体进入生产型后，控制温度在26℃-29℃之间)，根据泡沫生成情况流加消泡剂，流加10％氨水溶液和10％稀盐酸控制pH在4.5-6.5之间。根据菌体需氧量，控制通风为0.20-0.30vvm，转速控制在300-400rpm.接入种子液后，将发酵罐的初始溶氧确定为100％，2h后溶氧稳定在20-30％之间。当发酵液溶氧急剧升高(升到30％以上)且发酵液残糖浓度低于5g/L，即以适当流速向发酵液中连续流加葡萄糖溶液，使发酵液溶氧浓度维持在20-30％，发酵液中残糖浓度维持30-40g/L。发酵120h后，停止流加。发酵140h后，即放罐，测定最终发酵液中MPA产量为10.14g/L，发酵液中残糖在0.5以下。
实施例3 5000L发酵罐间歇发酵过程中的间歇补料：
在10升发酵罐上配制种子培养基8L，种子培养基配制完成后，121℃-123℃灭菌30min后冷却至26℃-28℃，按10％的接种量接入12h种龄的摇瓶种子后培养12-16h.在500升发酵罐上配制种子培养基400L，种子培养基配制完成后，121℃-123℃灭菌30min后冷却至26℃-28℃，按10％的接种量接入12h种龄的摇瓶种子后培养12h-16h.
在5000L发酵罐上配制发酵培养基4000L，121℃-123℃灭菌30min，待培养基冷却至26℃-28℃按10％接种量接入种子培养基，发酵过程中，控制温度在25℃-29℃之间(初期菌体生长期控制温度在25℃-26℃，菌体进入生产型后，控制温度在26℃-29℃之间)，根据泡沫生成情况流加消泡剂，流加10％氨水溶液和10％稀盐酸控制pH在4.5-6.5之间。根据菌体需氧量，控制通风为0.20-0.30vvm，转速控制在300-400rpm.接入种子液后，将发酵罐的初始溶氧确定为100％，2h后溶氧稳定在20-30％之间。当发酵液溶氧急剧升高(升到30％以上)且发酵液中残糖浓度低于5g/L，一次性向发酵液中补加500g/L的葡萄糖溶液使溶氧重新恢复到20-30％，发酵液残糖浓度维持30-40g/L。发酵120h后，停止流加。发酵140h后，即放罐，测定发酵液中MPA最终产量为10.26g/L，发酵液中残糖在0.5以下。
实施例4 5000L发酵罐间歇发酵过程中的连续补料：
在50L发酵罐上配制种子培养基40L，种子培养基配制完成后，121℃-123℃灭菌30min后冷却至26℃-28℃，按10％的接种量接入12h种龄的摇瓶种子后培养12h-16h.在500L发酵罐上配制种子培养基400L，种子培养基配制完成后，121℃-123℃灭菌30min后冷却至26℃-28℃，按10％的接种量接入12h种龄的摇瓶种子后培养12h-16h.
在5000L发酵罐上配制发酵培养基3500L，121℃-123℃灭菌30min，待培养基冷却至26℃-28℃按10％接种量接入种子培养基，发酵过程中，控制温度在25℃-29℃之间(初期菌体生长期控制温度在25℃-26℃，菌体进入生产型后，控制温度在26℃-29℃之间)，根据泡沫生成情况流加消泡剂，流加10％氨水溶液或10％稀盐酸控制pH在4.5-6.5之间。根据菌体需氧量，控制通风为0.20-0.30vvm，转速控制在300-400rpm.接入种子液后，将发酵罐的溶氧确定为100％，2h后溶氧稳定在20-30％之间。当发酵液溶氧急剧升高(升到30％以上)且发酵液残糖浓度低于5g/L，即以适当流速向发酵液中连续流加葡萄糖溶液，发酵液溶氧浓度维持在20-30％，发酵液残糖浓度维持30-40g/L。发酵120h后，停止流加。发酵140h后，即放罐，测定最终发酵液中MPA产量为9.62g/L，发酵液中残糖在0.5以下。
实施例5 5000L发酵罐间歇发酵过程中的间歇补果糖：
在50L发酵罐上配制种子培养基40L，种子培养基配制完成后，121℃-123℃灭菌30min后冷却至26℃-28℃，按10％的接种量接入12h种龄的摇瓶种子后培养12h-16h.在500L发酵罐上配制种子培养基400L，种子培养基配制完成后，121℃-123℃灭菌30min后冷却至26℃-28℃，按10％的接种量接入12h种龄的摇瓶种子后培养12h-16h.
在5000L发酵罐上配制发酵培养基4000L，121℃-123℃灭菌30min，待培养基冷却至26℃-28℃按10％接种量接入种子培养基，发酵过程中，控制温度在25℃-29℃之间(初期菌体生长期控制温度在25℃-26℃，菌体进入生产型后，控制温度在26℃-29℃之间)，根据泡沫生成情况流加消泡剂，流加10％氨水溶液和10％稀盐酸控制pH在4.5-6.5之间。根据菌体需氧量，控制通风为0.20-0.30vvm.接入种子液后，将发酵罐的初始溶氧确定为100％，2h后溶氧稳定在20％-30％之间。当发酵液溶氧急剧升高(升到30％以上)且发酵液中残糖浓度低于为5g/L，一次性向发酵液中补加500g/L的果糖溶液使溶氧重新恢复到20-30％，发酵液中残糖浓度维持在30-40g/L。发酵120h后，停止流加。发酵140h后，即放罐，测定最终发酵液中MPA产量为9.36g/L，发酵液中残糖在0.5以下。
实施例6 5000L发酵罐间歇发酵过程中的间歇补乳糖：
在50L发酵罐上配制种子培养基40L，种子培养基配制完成后，121℃-123℃灭菌30min后冷却至26℃-28℃，按10％的接种量接入12h种龄的摇瓶种子后培养12-16h.在500升发酵罐上配制种子培养基400L，种子培养基配制完成后，121℃-123℃灭菌30min后冷却至26℃-28℃，按10％的接种量接入12h种龄的摇瓶种子后培养12h-16h.
在5000L发酵罐上配制发酵培养基4000L，121℃-123℃灭菌30min，待培养基冷却至26℃-28℃按10％接种量接入种子培养基，发酵过程中，控制温度在25℃-29℃之间(初期菌体生长期控制温度在25℃-26℃，菌体进入生产型后，控制温度在26℃-29℃之间)，根据泡沫生成情况流加消泡剂，流加10％氨水溶液和10％稀盐酸控制pH在4.5-6.5之间。根据菌体需氧量，控制通风为0.20-0.30vvm.接入种子液后，将发酵罐的初始溶氧确定为100％，2h后溶氧稳定在20-30％之间。当发酵液溶氧升高(升到30％以上)且发酵液残糖浓度低于5g/L，一次性向发酵液中补加500g/L的乳糖溶液使溶氧重新恢复到20-30％，发酵液中残糖浓度维持30-40g/L。发酵120h后，停止流加。发酵140h后，即放罐，测定最终发酵液中MPA产量为9.26g/L，发酵液中残糖在0.5以下。
实施例7 5000L发酵罐间歇发酵过程中的间歇补麦芽糖：
在50L发酵罐上配制种子培养基40L，种子培养基配制完成后，121℃-123℃灭菌30min后冷却至26℃-28℃，按10％的接种量接入12h种龄的摇瓶种子后培养12h-16h.在500L发酵罐上配制种子培养基400L，种子培养基配制完成后，121℃-123℃灭菌30min后冷却至26℃-28℃，按10％的接种量接入12h种龄的摇瓶种子后培养12h-16h.
在5000L发酵罐上配制发酵培养基4000L，121℃-123℃灭菌30min，待培养基冷却至26℃-28℃按10％接种量接入种子培养基，发酵过程中，控制温度在25℃-29℃之间(初期菌体生长期控制温度在25℃-26℃，菌体进入生产型后，控制温度在26℃-29℃之间)，根据泡沫生成情况流加消泡剂，流加10％氨水溶液和10％稀盐酸控制pH在4.5-6.5之间。根据菌体需氧量，控制通风为0.20-0.30vvm.接入种子液后，将发酵罐的初始溶氧确定为100％，2h后溶氧稳定在20-30％之间。当发酵液溶氧升高(升到30％以上)且发酵液残糖浓度低于5g/L，一次性向发酵液中补加500g/L的麦芽糖溶液使溶氧重新恢复到20-30％，发酵液中残糖浓度维持在30-40g/L。发酵120h后，停止流加。发酵140h后放罐，测定最终发酵液中MPA产量为9.56g/L，发酵液中残糖在0.5以下。
Claims (11)
1.一种发酵生产霉酚酸的方法，其特征在于，发酵过程中补加单糖、二糖或多糖。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，发酵过程中补加单糖。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述单糖为葡萄糖或果糖。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述单糖为葡萄糖。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述二糖为乳糖、蔗糖或麦芽糖。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述多糖为可溶性淀粉和可溶性糊精。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，补糖的形式为300-500g/L单糖、二糖或多糖溶液。
8.如权利要求1-6任一所述的方法，其特征在于，补糖的时间为发酵液溶氧急剧上升且还原糖含量低于5g/L时。
9.如权利要求1-6任一所述的方法，其特征在于，补糖量为使发酵液残糖浓度维持在30-40g/L即可。
10.如权利要求1-6任一所述的方法，其特征在于，补糖方式为间歇补加糖液或连续补加糖液。
11.如权利要求1-6任一所述的方法，其特征在于，发酵使用的菌株为短密青霉菌、匍匐茎青霉菌或娄地青霉菌。
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