CN101647794B - 芒果叶中裂环芒果苷及含有裂环芒果苷的芒果叶提取物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了芒果叶中裂环芒果苷及含有裂环芒果苷的芒果叶提取物在抗氧化活性方面的用途,进一步表明其具有在制备用于预防或治疗与氧自由基有关症状或疾病的药物或化妆品中的用途,所述与氧自由基有关症状或疾病为皱纹、暗斑、过敏性皮炎、接触性皮炎或干癣等,实现上述用于预防或治疗与氧自由基有关症状或疾病的组合物,包含治疗和/或预防有效量的裂环芒果苷A、裂环芒果苷B或芒果叶提取物的一种或任意组合以及任选的药学或化妆品可接受的赋形剂。

Description

芒果叶中裂环芒果苷及含有裂环芒果苷的芒果叶提取物的用途
技术领域
本发明涉及芒果叶中裂环芒果苷及含有裂环芒果苷的芒果叶提取物的新用途。 
背景技术
芒果叶(Mango Leaf)为漆树科植物芒果Mangifera indica L.的叶。中医认为芒果甘酸、平、无毒。入肝、脾经。能益胃生津、止渴、止呕、利尿,适用于口渴咽干、胃气虚弱、眩晕呕逆。《食性本草》记载芒果“主妇人经脉不通”;《本草纲目拾遗》指出芒果“凡渡海者,食之不呕浪”;“能益胃气,故能止呕晕”。芒果叶的应用始见于《岭南采药录》。《陆川本草》、《南宁市药物志》(1959年,第一辑)和《全国中草药汇编》对芒果叶也有相应记载,但均附录于芒果项下。而单独将芒果叶作为中药记载则始于1977年的《中药大辞典》。据《广西中药材标准》记载:性味酸、甘、凉,平,具有行气疏滞,祛痧积的功能,用于热滞腹痛,气胀,小儿疳积,消渴等证。在我国,芒果分布于台湾、广东、广西、海南、福建、云南、以及四川等省及自治区,药材资源非常丰富。 
芒果叶的化学成分包括:抗坏血酸、鞣质、芒果苷、及鞣花酸、儿茶酚、莽草酸、奎尼酸、山奈醇、侧柏烯等多种成分。以往的药理学研究表明,芒果叶提取物具有平喘止咳祛痰作用。1973年广西中医学院将芒果叶开发成为芒果止咳片;1998年被列为国家中药保护品种;同年又被列为国家基本药物。芒果叶中的代表成分芒果苷(mangiferin)具有抗脂质过氧化、免疫、抗炎、镇痛、保肝利胆、抗病毒、抗肿瘤、中枢神经系统兴奋等作用。 
氧化应激是指体内活性氧化物质(reactive oxygen species,ROS,主要是自由基)的产生和抗氧化防御体系之间失衡,从而导致组织损伤的一种状态。研究表明,抗氧化活性——抵抗氧化应激对机体造成的损害与炎症、 表皮损伤有密切的关系。 
具有消除自由基能力的物质可以抑制自由基连锁反应,预防皱纹、暗斑的形成,也具有预防和治疗与自由基相关的皮肤病的能力。目前,维生素E作为一种天然自由基清除物质广泛使用,但由于其具有雌性激素作用不能广泛使用,合成药物BHT或BHA有强清除自由基能力,但是最近也有文献报道,这两个化合物有可能诱发癌症。因此从天然产物中寻找安全性高的天然抗氧化物质是目前研究的一个大方向。 
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供芒果叶中裂环芒果苷的新用途。 
本发明所要解决的另一技术问题在于提供含有上述裂环芒果苷的芒果叶提取物的新用途。 
为解决上述技术问题,本发明的技术方案是: 
芒果叶中裂环芒果苷在抗氧化活性方面的用途。 
优选的,芒果叶中裂环芒果苷在制备用于预防或治疗与氧自由基有关症状或疾病的药物或化妆品中的用途。 
优选的,所述芒果叶中裂环芒果苷为裂环芒果苷A(I)或裂环芒果苷B(II)的一种或其组合。 
优选的,所述裂环芒果苷A或裂环芒果苷B可用下述方法得到:将芒果叶用含水乙醇溶液提取;使所得醇提取物用乙酸乙酯萃取,弃有机层,将残余物浓缩,干燥,得芒果叶提取物;或将残余物用大孔吸附树脂吸附后取95%乙醇洗脱部分烘干得芒果叶提取物;将95%洗脱所得的芒果叶提取物进一步用硅胶层析富集裂环芒果苷A及裂环芒果苷B部分的提取物;或者进一步用反 相ODS柱层析富集裂环芒果苷A及裂环芒果苷B成分;或者进一步用聚酰胺柱层析;或者进一步用制备液相可制得裂环芒果苷A及裂环芒果苷B单体成分。 
优选的,所述与氧自由基有关症状或疾病为皱纹、暗斑、过敏性皮炎、接触性皮炎或干癣。 
优选的,实现上述用于预防或治疗与氧自由基有关症状或疾病的用途的组合物,包含治疗和/或预防有效量的裂环芒果苷A和/或裂环芒果苷B,以及任选的药学或化妆品可接受的赋形剂。 
上述药学可接受的赋形剂可以是药物制剂领域中任何常规的赋形剂,特定赋形剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态,用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如,可以作为药学可接受的赋形剂包括药学领域常规的稀释剂、载体、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂等,必要时,还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。 
上述组合物可以制成片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂、注射乳剂、注射用无菌粉针等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。 
含有上述裂环芒果苷的芒果叶提取物在抗氧化活性方面的用途,所述芒果叶提取物可用下述方法得到:将芒果叶用含水乙醇溶液提取;使所得醇提取物用乙酸乙酯萃取,弃有机层,将残余物浓缩,干燥,得芒果叶提取物;或将残余物用大孔吸附树脂吸附后取95%乙醇洗脱部分烘干得芒果叶提取物。 
优选的,上述芒果叶提取物在制备用于预防或治疗与氧自由基有关症状或疾病的药物或化妆品中的用途,所述芒果叶提取物可用下述方法得到:将芒果叶用含水乙醇溶液提取;使所得醇提取物用乙酸乙酯萃取,弃有机层,将残余物浓缩,干燥,得芒果叶提取物;或将残余物用大孔吸附树脂吸附后取95%乙醇洗脱部分烘干得芒果叶提取物。 
优选的,所述裂环芒果苷A和/或裂环芒果苷B的总量占所述芒果叶提取 物总重量的10-90%(w/w,即重量百分数,下同),优选20-80%(w/w),更优选30-60%(w/w)。 
优选的,所述与氧自由基有关症状或疾病为皱纹、暗斑、过敏性皮炎、接触性皮炎或干癣。 
优选的,实现上述用于预防或治疗与氧自由基有关症状或疾病的用途的组合物,包含治疗和/或预防有效量的上述芒果叶提取物以及任选的药学或化妆品可接受的赋形剂。 
上述药学可接受的赋形剂可以是药物制剂领域中任何常规的赋形剂,特定赋形剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态,用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如,可以作为药学可接受的赋形剂包括药学领域常规的稀释剂、载体、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂等,必要时,还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。 
上述组合物可以制成片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂、注射乳剂、注射用无菌粉针等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。 
本发明的有益效果是: 
芒果叶中裂环芒果苷,尤其是裂环芒果苷A和裂环芒果苷B两个化合物具有很强的抗氧化活性,并且含有这两个化合物的芒果叶提取物也显现出强的抗氧化活性,通过其具有的消除氧自由基能力的提示可以抑制氧自由基连锁反应,从而有望用于预防皱纹、暗斑的形成,也具有预防或治疗与氧自由基相关的皮肤病的能力。 
附图说明
图1是裂环芒果苷A的DPPH自由基清除曲线(n=4); 
图2是裂环芒果苷B的DPPH自由基清除曲线(n=4)。 
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案,下面结合附图 及具体实施方式对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。 
实施例1 
活性成分单体的制备 
芒果叶5kg用9倍量的乙醇回流提取2次,每次3小时,合并滤液,回收溶剂;用真空干燥箱50℃干燥,得浸膏1.163kg。 
取上述浸膏600g,加5L蒸馏水溶解,用乙酸乙酯5L萃取三次,分别得到乙酸乙酯层和水层;水层部分含大量沉淀,取水层混悬液体积的4/5,减压浓缩至2L,离心,过滤,上清液经过大孔吸附树脂处理(H2O→95%EtOH),得到95%乙醇洗脱物84g。 
取上述95%乙醇洗脱物72g,进行硅胶柱层析【氯仿-甲醇(10∶1→5∶1)→氯仿-甲醇-水(7∶3∶1→6∶4∶1,下层)→甲醇】,得到9个组分,从组分3中经过硅胶柱层析得到化合物四甲基环己烯型单萜苷A,从组分5中经过硅胶柱层析和制备型高效液相柱层析得到五层龙叶苷B2,组分7为34.8g,取其中的20.0g进行反相ODS柱层析【甲醇-水(0%→10%→30%→50%→70%→100%)】,得到11个组分,其中组分7-2为11.3g,取其中10.0g进行聚酰胺柱层析【乙醇-水(0%→10%→20%→40%→45%→60%→80%)→甲醇】,得到7个组分,其中7-2-4为3.9g,取其中的1.4g经制备型高效液相进行制备【色谱条件:泵:k-501;检测器:Waters 2487;温度:室温;色谱柱Cosmosilpacked column 5C18-MS-II(Size 20I.D.×250mm);流动相:MeOH:1%HAc(20∶80);流速:9.0ml/min】,得到化合物裂环芒果苷A及裂环芒果苷B分别为33.6mg和976.8mg。 
实施例2 
活性成分的结构确证 
对实施例1获得的2个化合物(即,裂环芒果苷A及裂环芒果苷B)进行了结构确认(委托天津药明康德新药开发有限公司分析测试中心检测,400MHz核磁),分析结果显示这些化合物的结构与文献报道的结构一致,具体如下: 
裂环芒果苷A,无色针晶,核磁数据如下:。 
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):7.16(1H,d,J=2.0Hz,2′-H),7.06(1H,dd, J=2.0,8.0Hz,5′-H),6.74(1H,d,J=8.0Hz,6′-H),5.95(1H,s,5-H),4.61(1H,d,J=9.6Hz,1″-H),3.63(1H,br.d,ca.12Hz,6″-H),3.55(1H,dd,J=9.6,9.6Hz,2″-H),3.51(1H,dd,J=3.2,11.6Hz,6″-H),3.22(1H,m,overlapped,3″-H),3.22(1H,m,overlapped,4″-H),3.22(1H,m,overlapped,6″-H,5″-H)。 
13C-NMR(DMSO-d6,100MHz):60.3(6″-C),69.4(4″-C),71.9(2″-C),74.6(1″-C),78.2(3″-C),80.9(5″-C),94.7(5-C),103.5(1-C),107.4(3-C),114.6(5′-C),116.1(2′-C),122.2(6′-C),130.9(1′-C),144.5(3′-C),149.9(4′-C),156.2(6-C),156.6(2-C),158.3(4-C),194.5(C=O)
裂环芒果苷B,无色粉末,核磁数据如下: 
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):7.58(2H,d,J=8.4Hz,2′,6′-2H),6.79(2H,d,J=8.4Hz,3′,5′-2H),5.97(1H,s,5-H),4.62(1H,d,J=9.6Hz,1″-H),3.63(1H,m,overlapped,2″-H),3.62(1H,m,overlapped,6″-H),3.52(1H,dd,J=3.6,11.6Hz,6″-H),3.23(1H,m,overlapped,3″-H),3.23(1H,m,overlapped,4″-H),3.23(1H,m,overlapped,5″-H)。 
13C-NMR(DMSO-d6,100MHz):60.4(6″-C),69.5(4″-C),71.9(2″-C),74.6(1″-C),78.2(3″-C),80.9(5″-C),94.8(5-C),103.6(1-C),106.9(3-C),114.6(3′-C),114.6(5′-C),130.6(1′-C),131.4(2′-C),131.4(6′-C),156.7(6-C),157.3(2-C),160.0(4-C),161.3(4′-C),194.6(C=O)
由核磁数据可知结构式为: 
Figure G2009100704174D00061
裂环芒果苷A    裂环芒果苷B 
实施例3 
本发明所述化合物抗氧化实验研究 
超氧岐化酶样自由基消除实验 
样品组:将样品溶解于2.5%二甲亚砜水溶液中,加入反应液,反应液为40mM的碳酸缓冲液(pH 10.2),其中含有100uM黄嘌呤,100uM乙二胺四乙酸二钾盐,25uM NBT(氮蓝四唑),0.005%胎牛血清,约1.8mU/mL黄嘌呤氧化酶,总体积调整为3ml,在37度水浴反应20分钟后,加入0.1mL 6mM二氯化铜溶液使反应停止,在560nm波长下测定每个样品的紫外吸收,按照以下方法计算消除自由基能力。 
其中,所述样品分别为样品1-乙醇粗提取物;样品2-组分7-2;样品3-裂环芒果苷A;样品4-裂环芒果苷B;样品5-四甲基环己烯型单萜苷A;样品6-五层龙叶苷B2。 
空白组:以等量蒸馏水替代黄嘌呤氧化酶外,其他反应条件相同。 
对照组:以2.5%二甲亚砜水溶液作为对照组,其他反应条件相同。 
抑制率(%)=(A-B)/(A-C)*100 
其中A为对照组吸收度,B为样品组吸收度;C为空白组吸收度。 
DPPH(二苯基苦基苯肼)自由基清除实验 
样品组:在试管中加入0.1M醋酸-醋酸钠缓冲溶液(pH 5.5)1.0ml,200uM二苯基苦基苯肼的无水乙醇溶液0.5ml,再加入各种浓度样品的无水乙醇溶液1.0ml,混合均匀后,室温放置30分钟后,测定517nm下紫外吸光度,按照以下方法计算消除自由基能力。 
其中,所述样品分别为样品1-乙醇粗提取物;样品2-组分7-2;样品3-裂环芒果苷A;样品4-裂环芒果苷B;样品5-四甲基环己烯型单萜苷A;样品6-五层龙叶苷B2。 
空白组:以等量无水乙醇溶液替代二苯基苦基苯肼的无水乙醇溶液作为空白组,其他反应条件相同。 
对照组:以无水乙醇溶液替代样品作为对照组,其他反应条件相同。 
抑制率(%)=(A-B)/(A-C)*100 
其中A为对照组吸收度,B为样品组吸收度;C为空白组吸收度。 
以抑制率为纵坐标,浓度为横坐标,制定抑制曲线,求出清除50%自由基 浓度为半数清除率,详见图1、图2。 
实验结果: 
在超氧岐化酶样自由基消除实验中,测定结果表明:100ug/ml浓度下,乙醇粗提取物清除率为35%,组分7-2清除率39%;在100uM浓度下,裂环芒果苷A及裂环芒果苷B能有效清除黄嘌呤氧化酶催化黄嘌呤氧化为尿酸过程中产生的自由基,清除率分别为80.9%和42.3%,同样浓度下四甲基环己烯型单萜苷A和五层龙叶苷B2的清除率小于10%。 
在DPPH自由基清除实验中,测定结果表明:乙醇粗提取物半数清除率的浓度为25ug/ml,组分7-2半数清除率的浓度为8ug/ml;裂环芒果苷A及裂环芒果苷B的半数清除率的浓度分别为6.33uM和45.4uM,裂环芒果苷A强于同样反应体系下维生素E对DPPH自由基的清除能力(半数清除率的浓度为9.5uM)。四甲基环己烯型单萜苷A和五层龙叶苷B2的半数清除率的浓度大于100uM。 
实验结果表明:裂环芒果苷A和裂环芒果苷B以及含有这两个化合物的芒果叶提取物具有很好的清除自由基的效果,因此对与氧自由基有关的症状或疾病都能预防或治疗,例如,预防或治疗皱纹、暗斑、过敏性皮炎、接触性皮炎或干癣等,鉴于此,裂环芒果苷A和裂环芒果苷B以及含有这两个化合物的芒果叶提取物用于制备预防或治疗与氧自由基有关症状或疾病的药物或化妆品具有非常大的可能性和广阔的市场前景。 
实施例4 
可采用制剂领域中的常规技术,将芒果叶中的单一活性成分裂环芒果苷A、裂环芒果苷B或者含有所述裂环芒果苷的芒果叶提取物的一种或其任意组合与一种或多种药学可接受的赋形剂混合,并形成所需的剂型,来制备用于预防或治疗与氧自由基有关症状或疾病的组合物。 
芒果叶1kg用9倍量的乙醇回流提取2次,每次3小时,合并滤液,回收溶剂。用真空干燥箱50℃干燥,得浸膏128.1g。 
取上述浸膏60g,加500ml蒸馏水溶解,用乙酸乙酯500ml萃取三次,分别得到乙酸乙酯层和水层。水层部分含大量沉淀,取水层混悬液体积的4/5, 减压浓缩至200ml,离心,过滤,上清液经过大孔吸附树脂,400ml水冲洗后25%乙醇预洗脱,后用95%乙醇洗脱,得95%乙醇洗脱物8.1g,批号:提取物090611。 
实施例5 
取实施例4所得提取物090611芒果叶提取物粉末2g,加入8g半乳糖混匀,再加入适量硬脂酸镁,装入2号胶囊中,得芒果叶抗氧化胶囊。 
实施例6 
取实施例4所得提取物090611芒果叶提取物粉末2g,以3g卡波姆940为凝胶基质,水、甘油、乙醇(1∶1∶1)为水相3g,蓖麻油为油相2g,聚山梨酯80为乳化剂,三乙醇胺为中和剂,在常温下配成乳剂型凝胶。 
实施例7 
取实施例1所得提取物20mg裂环芒果苷A,加入1g半乳糖混匀,再加入适量硬脂酸镁,装入2号胶囊中,得裂环芒果苷A胶囊。 
实施例8 
取实施例1所得提取物100mg裂环芒果苷B,加入2g半乳糖混匀,再加入适量硬脂酸镁,装入2号胶囊中,得裂环芒果苷B胶囊。 
有益效果分析: 
本发明中使用的短语“与氧自由基有关的疾病”具有本领域技术人员公知的含义,并且通常是指自由基引起皮肤或脂质的氧化、蛋白质变性、正常酶活性受阻,进而引发皮肤的炎症,也是老化或癌症的一个主要原因。自由基不能有效清除还有可能造成过敏性皮肤炎、接触性皮炎、干癣等皮肤疾病。机体的衰老,外界刺激以及自身细胞代谢过程中产生的自由基不能有效的清除,造成皮肤衰老、失去弹性、出现皱纹,因此自由基清除是祛皱抗衰老化妆品的主要功能。 
超氧化物歧化酶(SOD)能有效地清除氧自由基,保护细胞免受损伤,同时能催化超氧化自由基分解成H2O2,进而在过氧化氢酶的作用下分解成H2O和氧分子,从而抑制组织中的脂质过氧化反应。在炎症发展过程中,抗氧化能力的降低和氧自由基等的增加引发脂质过氧化,形成脂质过氧化物如丙二醛(MDA), 同时还会攻击蛋白和DNA,导致细胞结构的破坏,从而影响酶类及DNA的功能。在急性和慢性炎症患者滑膜液内自由基的增长超过了SOD的清除能力,且SOD水平低于正常人。自由基和炎症的发生与恶化有着密切的联系。 
随着机体的衰老,外界刺激以及自身细胞代谢过程中产生的自由基不能有效的清除,造成皮肤衰老、失去弹性、出现皱纹,因此自由基清除是祛皱抗衰老化妆品的主要功能。例如,紫外线能诱发自由基,这些自由基与脂质等基质发生反应,诱发连锁的氧化反应,从而对机体造成损伤。皮肤是机体最外层保护组织,受紫外线、氧化性物质损伤最大,近年研究表明,自由基引起皮肤或脂质的氧化、蛋白质变性、正常酶活性受阻,进而引发皮肤的炎症,也是老化或癌症的一个主要原因。自由基不能有效清除还有可能造成过敏性皮肤炎、接触性皮炎、干癣等皮肤疾病。 
具有消除自由基能力的物质可以抑制自由基连锁反应,预防皱纹、暗斑的形成,也具有预防和治疗与自由基相关的皮肤病的能力。为了在天然产物中寻找天然高效的抗氧化物质,本发明对芒果叶中化学成份进行系统分离,并对所得到的成分进行抗氧化活性筛选,发现其中两个化合物具有很强的抗氧化活性,具有消除自由基能力提示可以抑制自由基连锁反应,有望用于预防皱纹、暗斑的形成,也具有预防或治疗与自由基相关的皮肤病的能力。 
经上述实验研究表明,本发明通过对芒果叶化学成分进行系统分离,用DPPH自由基清除实验筛选芒果叶提取物及从提取物中分离得到的化合物的抗氧化活性成分,发现裂环芒果苷A(化学名:Maclurin-3-C-β-D-gluCoside)和裂环芒果苷B(化学名:Iriflophenone-3-C-β-D-glucoside)具有强的氧自由基清除作用,表明其具有强的抗氧化活性,并且包含裂环芒果苷A和/或裂环芒果苷B的芒果叶提取物也具有抗氧化活性。由图1、图2可知,裂环芒果苷A半数清除率的浓度为6.33uM,裂环芒果苷B半数清除率的浓度为45.4uM。 
因此裂环芒果苷A和裂环芒果苷B以及包含裂环芒果苷A和/或裂环芒果苷B的芒果叶提取物可以用于制备预防或治疗与氧自由基有关症状或疾病的药物或化妆品。 
上述参照具体实施方式对该芒果叶中裂环芒果苷及含有裂环芒果苷的芒 果叶提取物的新用途进行的详细描述,是说明性的而不是限定性的,可按照所限定范围列举出若干个实施例,因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改,应属本发明的保护范围之内。 

Claims (8)

1.芒果叶中裂环芒果苷在制备用于预防或治疗与氧自由基有关症状或疾病的药物或化妆品中的用途,所述芒果叶中裂环芒果苷为裂环芒果苷A(Ⅰ)或裂环芒果苷B(Ⅱ)的一种或其组合。
Figure FDA00001674918200011
2.裂环芒果苷A在制备用于预防或治疗与氧自由基有关症状或疾病的药物或化妆品中的用途。
3.根据权利要求1或2所述的用途,所述与氧自由基有关症状或疾病为皱纹、暗斑、过敏性皮炎、接触性皮炎或干癣。
4.含有裂环芒果苷A和/或裂环芒果苷B的芒果叶提取物在制备用于预防或治疗与氧自由基有关症状或疾病的药物或化妆品中的用途,所述芒果叶提取物可用下述方法得到:将芒果叶用含水乙醇溶液提取;使所得醇提取物用乙酸乙酯萃取,弃有机层,将残余物浓缩,干燥,得芒果叶提取物;或将残余物用大孔吸附树脂吸附后取95%乙醇洗脱部分烘干得芒果叶提取物。
5.根据权利要求4所述的用途,所述裂环芒果苷A和/或裂环芒果苷B的总量占所述芒果叶提取物总重量的10-90%(w/w)。
6.根据权利要求5所述的用途,所述裂环芒果苷A和/或裂环芒果苷B的总量占所述芒果叶提取物总重量的30-60%(w/w)。
7.根据权利要求4所述的用途,所述与氧自由基有关症状或疾病为皱纹、暗斑、过敏性皮炎、接触性皮炎或干癣。
8.治疗和/或预防有效量的裂环芒果苷A、裂环芒果苷B或权利要求4所述的芒果叶提取物的一种或任意组合以及任选的药学可接受的赋形剂在制备药物中的用途,所述药物用于预防或治疗与氧自由基有关症状或疾病。
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