CN101646435B - 6,9-二取代的嘌呤衍生物及其在皮肤治疗中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了通过给予含有6，9-二取代的嘌呤衍生物的组合物，在体外和体内对抗哺乳动物细胞(尤其是人皮肤细胞和人皮肤)老化的不良影响，并治疗哺乳动物过度增殖和相关皮肤病的方法和组合物。
Description
相关申请
本申请是2007年7月9日提交的美国专利申请11/774,652的继续，该申请要求2006年7月10日提交的美国临时申请号60/806,871的优先权，这些申请的内容被纳入本文作为参考。
技术领域
本发明提供了通过给予含有6，9-二取代的嘌呤衍生物的组合物，在体外和体内对抗哺乳动物细胞老化的不良影响，尤其是人皮肤细胞老化，并治疗哺乳动物过度增殖和相关皮肤病的方法和组合物。
背景技术
细胞老化或细胞衰老是正常非转化细胞的一般属性，表现为形态学变化，并伴有老化相关的增殖潜力或能力的损失，包括细胞不能对外源性生长因子作出应答。已提出了许多理论来解释细胞衰老现象。实验证据提示，老化相关的增殖潜力或能力的损失可能是遗传程序的原因(参见例如，Smith等，Mech.Age.Dev.13，387(1980)；和Kirkwood等，Theor.Biol.53，481(1975))。该证据包括体外人成纤维细胞的细胞融合试验，证明静止细胞的衰老表型比增殖表型明显(参见例如，Pereira-Smith等，Somatic Cell Genet.8，731(1982)；和Norwood等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1，223(1974))，并且在与年轻细胞融合之前，衰老细胞中需要进行蛋白质合成以抑制异质双核体中年轻核内的DNA合成(参见例如，Burmer等，Exp.Cell Res.145，708(1983)；和Drescher-Lincoln等，Exp.Cell Res.153，208(1984))。并且，将衰老成纤维细胞mRNA显微注射到年轻成纤维细胞内可抑制年轻细胞合成DNA的能力(参见例如，Lumpkin等，Science 232，393(1986))和年轻细胞进入细胞周期的S期(Lumpkin等，Exp.Cell Res.160，544(1985))。而且，在体外衰老成纤 维细胞中特殊类型的mRNA发生扩增(参见例如，Wellinger等，J.Cell Biol.，34，203(1986)；Flemming等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85，4099(1988)；West等，Exp.Cell Res.184，138(1989)；和Giordano，Exp.Cell Res.185，399(1989))。还提出，衰老人成纤维细胞中存在改变的遗传程序，包括在转录水平c-fos表达的阻抑(参见例如，Seshadri等，Science 247，205(1990))。因此，年轻和衰老细胞之间存在基因型以及表型上的差异。
近年来，认为6-取代的氨基嘌呤具有重要的生物化学意义。一些这种类型的化合物能够促进植物生长，属于称为“细胞分裂素”的生长调节剂类型(Letham，Ann.Rev.Plant.Physiol.18，349(1967))。在基于植物组织培养物中诱导细胞分裂的生物试验中，活性最高的细胞分裂素类化合物是天然来源的细胞分裂素反式玉米素(6-((E)-4-羟基-3-甲基丁-2-烯基氨基)嘌呤，Letham，Planta 74，228(1967))。与玉米素紧密相关的细胞分裂素表现为可溶性RNA中的碱基(Skoog等，Science 154，1354(1966))。在酵母、植物和动物的丝氨酸和酪氨酸RNA中，细胞分裂素与反密码子相邻。哺乳动物细胞培养物的生长受到某些具有细胞分裂素活性的N6-取代的腺苷的抑制(Grace等，Proc.Am.Assoc.Cancer Res.8，23(1967))。对于主干部分、叶切削和葡萄发育，已报道6-苄基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤(BPA)能够激发比细胞分裂素6-苄基氨基嘌呤(BA)更高程度的生长。在组织培养物生物试验和一些园艺植物中，BPA也显示了更高活性(Werbrouck等，Physiol.Plant 98，291(1996))。
此外，某些6-(取代的氨基)嘌呤(包括激动素和玉米素)已显示具有显著的抗-老化和其他性质，适用于治疗哺乳动物细胞，包括人皮肤和/或人皮肤细胞。局部施用这些组合物能够改善皮肤美容外观；这些组合物也可用于治疗皮肤及相关疾病或病症。重要的是，这些6-(取代的氨基)嘌呤在特定用量下不会显著提高经治疗的哺乳动物细胞的生长速率和总的增殖能力。参见例如，美国专利5,371,089(1994年12月6日)和5,602,139(1997年2月11日)(皮肤美容外观的改善)；美国专利5,614,407(1997年3月25日)(延缓或延迟培养物中伴随哺乳动物细胞老化正常发生的形态学改变)；和美国专利5,021,422(1991年6月4日)和5,164,394(1992年11月17日)(某些过度增殖皮肤病的治疗)。所有上述专利的内容被纳入本文作为参考。Rattan和Clark在培养的人成纤维细胞中也证明 了6-(取代的氨基)嘌呤对人皮肤的抗老化作用(Biochem.Biophys.Res.Commun.201，665-672(1994))，激动素(N6-糠基-腺嘌呤)的存在能延迟与细胞连续传代有关的许多形态学和生物化学特征的发生并且降低其程度。这种6-(取代的氨基)嘌呤能在老化细胞中有效地维持正常细胞功能，提供了它们在保持老化皮肤活力中的应用的基础。最近，由GeraldWeinstein博士在欧文(Irvine)加利福尼亚大学进行的临床研究(CosmeticDermatology 15，29-32(2003))表明，浓度0.005-0.10％的外用激动素产品(Kinerase 
)能够改善轻度到中度光致损伤面部皮肤的状况。治疗12和24周后，医师和患者都发现，皮肤质地、斑点状色素过度沉着和细纹状况与原本相比得到显著改善。治疗还能改善皮肤屏障功能，经表皮的水分损失减少。
防止、逆转或减缓细胞老化过程是生物科学领域持久而难以实现的目标，可导致许多重要且实用的结果。防止人皮肤或其他器官的细胞老化与保持结构和功能完整性有关，也与美容完整性有关。如果可以处理培养细胞使其保留年轻细胞的特征，那么这些培养细胞产生有价值的产物的能力也有所提高。
虽然6-(取代的氨基)嘌呤，尤其是激动素和玉米素，具有显著的抗老化和其他性质，需要提供额外的生长调节性、分化和/或抗-衰老化合物。尤其希望与目前使用的6-(取代的氨基)嘌呤相比，该化合物的选择性和效力更高(即，毒性较小和/或更有效)。本发明提供了这种改良的抗老化合物。
发明概述
本发明涉及6，9-二取代的嘌呤衍生物及其药学上可接受的盐，所述6，9-二取代的嘌呤衍生物通式如下
式中R6是糠基、甲氧基取代的糠基、苯基、甲氧基取代的苯基或甲氧基取代的苄基；R9是2-四氢吡喃基或2-四氢呋喃基。甲氧基取代的糠基包括例如，3-甲氧基糠基、4-甲氧基糠基和5-甲氧基糠基。甲氧基取代的苯基包括例 如，2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基和2，3，5-三甲氧基苯基。甲氧基取代的苄基包括例如，2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2，3-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，5-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基，3，5-二甲氧基苄基、2，3，4-三甲氧基苄基和2，3，5-三甲氧基苄基。优选的6，9-二取代的嘌呤衍生物是6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤(也称为N6-糠基-9-(2-四氢吡喃基)腺嘌呤或吡喃基激动素)，通式如下：
这些6，9-二取代的嘌呤衍生物具有抗衰老、抗炎和/或免疫抑制特性。
本发明6，9-二取代的嘌呤衍生物可用作美容组合物，可用于抑制哺乳动物表皮细胞(例如角质形成细胞或成纤维细胞)的老化和衰老，改善其美容外观，和/或改善哺乳动物表皮细胞(例如角质形成细胞或成纤维细胞)老化的不良影响。它们尤其适合用作能够抑制人表皮细胞和/或人皮肤的老化和衰老、和/或改善其美容外观的美容组合物。因此，本发明提供了一种改善哺乳动物细胞老化不良影响的方法，所述方法包括对哺乳动物的细胞施用有效量的6，9-二取代的嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述6，9-二取代的嘌呤衍生物通式如下：
式中，R6是糠基、甲氧基取代的糠基、苯基、甲氧基取代的苯基或甲氧基取代的苄基；R9是2-四氢吡喃基或2-四氢呋喃基。
本发明6，9-二取代的嘌呤衍生物也适用于治疗某些皮肤病，包括过度增殖性皮肤病。含有这些6，9-二取代的嘌呤衍生物的组合物(例如)可用于治疗皮肤疾病，如狼疮、变应性湿疹、毒性湿疹、特应性皮炎、鱼鳞病、乳头瘤、鲍恩病、脂溢性角化病、光化性角化病、基底细胞和鳞状细胞癌等。因此，本发明还提供了用于治疗哺乳动物细胞的皮肤病的方法，所述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物细胞施用有效量的6，9-二取代的嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述6，9-二取代的嘌呤衍生物通式如下：
式中，R6是糠基、甲氧基取代的糠基、苯基、甲氧基取代的苯基或甲氧基取代的苄基；R9是2-四氢吡喃基或2-四氢呋喃基。
本发明6，9-二取代的嘌呤衍生物也可用于治疗炎症相关疾病。所述炎症相关疾病包括例如，炎症，病损(例如，加速其治愈)，疼痛和其他炎症导致的免疫应答(例如，提供缓解作用)，和/或治疗炎性皮肤病(例如，特应性皮炎、扁平苔藓、过度色素沉着、单纯疱疹损伤等)。因此，本发明也提供了治疗哺乳动物细胞的炎性疾病的方法，所述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物细胞施用有效量的6，9-二取代的嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述6，9-二取代的嘌呤衍生物通式如下：
式中，R6是糠基、甲氧基取代的糠基、苯基、甲氧基取代的苯基或甲氧基取代的苄基；R9是2-四氢吡喃基或2-四氢呋喃基。
本发明6，9-二取代的嘌呤衍生物可以上述通式的游离化合物或其药学上可接受的盐的形式用于组合物中。药学上可接受的盐可用(例如)碱金属、铵或胺形成。所述衍生物或它们的盐可以是外消旋混合物或光学活性异构体的形 式；它们也可以是酸加成盐的形式。
发明内容
本发明6，9-二取代的嘌呤衍生物具有以下通式：
式中，R6是糠基、甲氧基取代的糠基、苯基、甲氧基取代的苯基或甲氧基取代的苄基；R9是2-四氢吡喃基或2-四氢呋喃基。甲氧基取代的糠基包括例如，3-甲氧基糠基、4-甲氧基糠基和5-甲氧基糠基.甲氧基取代的苯基包括例如、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基和2，3，5-三甲氧基苯基。甲氧基取代的苄基包括例如、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2，3-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，5-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、2，3，4-三甲氧基苄基和2，3，5-三甲氧基苄基。优选的6，9-二取代的嘌呤衍生物是6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤。这些6，9-二取代的嘌呤衍生物与哺乳动物细胞(包括人细胞)接触时具有抗衰老、抗炎和/或免疫抑制特性。
本发明6，9-二取代的嘌呤衍生物可用作美容组合物，用于抑制哺乳动物表皮细胞(例如角质形成细胞或成纤维细胞)的老化和衰老和/或改善其美容外观。它们尤其适合用作能够抑制人表皮细胞和/或人皮肤的老化和衰老和/或改善其美容外观的美容组合物。
本发明6，9-二取代的嘌呤衍生物也可用于治疗某些皮肤疾病或病症，包括(但不限于)过度增殖性皮肤病。含有这些6，9-二取代的嘌呤衍生物的组合物可用于治疗(例如)狼疮、变应性湿疹、毒性湿疹、特应性皮炎、鱼鳞病、乳头瘤、鲍恩病、脂溢性角化病、光化性角化病、基底和鳞状细胞癌、痤疮、红斑等。
本发明6，9-二取代的嘌呤衍生物也可用于治疗炎症，加速病损的治愈，提供疼痛及炎症导致的其他免疫应答的缓解作用，和/或治疗炎性皮肤疾病或病症(例如，特应性皮炎、扁平苔藓、过度色素沉着、单纯疱疹损伤、红斑等)。
本发明6，9-二取代的嘌呤衍生物可以上述通式的游离混合物或其药学上可接受的盐形式用于组合物中；可使用单独的6，9-二取代的嘌呤衍生物或其混合物。药学上可接受的盐可用(例如)碱金属、铵或胺形成。所述衍生物或它们的盐可以是外消旋混合物或光学活性异构体的形式；它们也可以是酸加成盐的形式。
本发明6，9-二取代的嘌呤衍生物通常包含在适合应用于感兴趣细胞(例如，人皮肤)的载体组合物中，含量与指定应用相适应。这些组合物包括例如美容和药物组合物。通常，这种组合物包含约0.005-20％的活性剂，优选约0.05-10％，更优选约0.1-2％。组合物，尤其是美容和药物组合物，可以溶液、乳膏、气溶胶、乳状洗剂、洗剂、凝胶、膏药、泥敷剂、香波、唇膏、软膏、糊剂、泡沫、酊剂、喷雾剂等形式。组合物的形式不是关键，只要其适合指定应用。
适用于本文所述化合物的给予的美容和药学载体或运载体包括本领域技术人员已知适合特定给药模式的载体。此外，化合物可配制成组合物中的单一药物活性成分，或者可与其他活性成分组合。活性化合物在载体中的含量足以产生治疗和/或美容学上有用的效果，而不会对治疗个体造成严重毒副作用。有效浓度可通过采用体外和体内系统测试化合物凭经验确定，包括组织培养物和无毛小鼠或其他合适的动物模型。治疗和/或美容学上有用的效果包括但不限于：延迟、减缓、防止、逆转、减轻和以其他有益的方式改变与哺乳动物细胞(尤其是人细胞，甚至更具体是人皮肤细胞)老化有关的疾病状态或不良美容反应。这些美容作用可包括例如，改善已经老化或接触日光/风造成损伤的人皮肤的外观，首先防止(或减缓)未受损皮肤发生这种损伤，和/或防止(或减缓)已经受损皮肤中再次发生这种损伤。这种治疗效果可包括例如，改善已存在疾病状态导致的损伤的人皮肤的状况，防止(或减缓)这种疾病状态的发生，和/或防止(或减缓)这种疾病状态的再次复发。
组合物中活性化合物的浓度将取决于活性化合物的吸收、灭活和排泄率，剂量方案和给药量，以及本领域技术人员已知的其他因素。一般，治疗和/或美容有效剂量应将浓度至少约0.005％，优选至少约0.05，更优选至少约0.1％的 活性化合物递送至所治疗的组织。活性成分可一次性给予，或者可分成多个较小的剂量在一定的时间间隔分批给予。应理解，精确剂量和治疗持续时间视待治疗的组织而定，可采用已知的测试方案凭经验确定或者通过体内和体外试验数据外推得到。应注意，浓度和剂量值也可因治疗个体的老化而变化。还应理解，对于任意特定的对象，具体的剂量方案应随时间根据个体需要、以及给予组合物或监控组合物给予人员的专业判断进行调整，本文所述浓度范围仅仅是示例性的，并不旨在限制所述组合物的范围和实践。
为治疗皮肤，化合物可配制成局部应用或外用于皮肤的美容或药物组合物的形式，其中，6，9-二取代的嘌呤衍生物与药学或美容学上可接受的载体混合。该组合物可以是凝胶、乳膏、洗剂、固体、溶液、混悬剂、气溶胶等形式。
配制局部应用的用于治疗人皮肤的组合物，在乳膏、软膏、洗剂、凝胶、溶液、本领域已知无毒且皮肤病学上可接受的固体基质或运载体中，6，9-二取代的嘌呤衍生物的有效浓度范围约0.005-20％，优选约0.05-10％和更优选约0.1-2％。用于人皮肤的组合物中溶解、悬浮、分散或以其他方式混合的6，9-二取代的嘌呤衍生物浓度或重量分数，使得6，9-二取代的嘌呤衍生物以有效浓度，通常至少约0.005％，优选至少约0.05％，优选至少约0.1％，递送至皮肤活细胞(例如，成纤维细胞)，从而减轻、逆转或延迟老化不良影响。应将上限调节成不会使得细胞分裂速率或总的细胞增殖能力显著增加，具体是使治疗细胞或组织不会显示任何典型的癌症或癌前改变的征兆或任何其他美容学上不希望的改变，如损伤的形成。虽然上限最高可达约20％，通常优选较低的上限(如10％，2％，或者甚至是1％)，因为在该水平下抗老化作用明显，并且引起所不希望的细胞分裂速率或细胞总的增殖能力升高的风险最小。通常，相对于挥发性运载体(例如乙醇，可造成皮肤干燥)，更优选有助于水合皮肤的软化或润滑运载体。
用于制备应用于人体皮肤组合物的合适的基质或运载体的例子是：凡士林、凡士林加挥发性硅酮、羊毛脂、冷霜(USP)和亲水软膏(USP)。可制备局部应用的包含有效量的一种或多种6，9-二取代的嘌呤衍生物的组合物，例如乳化、悬浮、或以其他方式与合适的软膏或乳膏基质混合。
合适的运载体的选择在较大程度上由6，9-二取代的嘌呤衍生物的给药途 径决定。所述方法包括局部给药。适合于局部施用的药学和皮肤病学上可接受的运载体包括适用于洗剂、乳膏、溶液、混悬剂、凝胶、固体等的那些物质。通常，运载体是有机溶剂或水性乳剂，6，9-二取代的嘌呤衍生物能够分散、悬浮或溶解在其中。运载体可包括例如，药学上可接受的软化剂、皮肤吸收促进剂、UV保护剂、抗氧化剂、缓冲剂、着色剂、芳香剂、乳化剂、填充剂、增稠剂、溶剂等。
这些剂型的更详细列表和描述如下所述(不是排他性的)。
(1)洗剂。洗剂含有有效浓度的一种或多种6，9-二取代的嘌呤衍生物。有效浓度优选能够将浓度约0.05-10％的6，9-二取代的嘌呤衍生物递送至皮肤活细胞，尤其是真皮中的成纤维细胞。洗剂还可包含约1-50％，优选约3-15％的软化剂和平衡水，合适的缓冲剂，C2或C3醇，或水或缓冲剂和醇的混合物。可使用本领域技术人员已知的适用于人体皮肤的任何软化剂。这些软化剂包括但不限于：
(a)烃油和蜡，包括(但不限于)：矿物油、凡士林、石蜡、纯地蜡、地蜡、微晶蜡、聚乙烯和全氢鲨烯。
(b)硅酮油，包括(但不限于)：二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、水溶性和醇溶性硅酮-乙二醇共聚物。
(c)甘油三酯脂肪和油，包括从植物、动物和海洋来源获得的那些。例子包括(但不限于)：蓖麻油、红花油、棉花籽油、玉米油、橄榄油、鱼肝油、杏仁油、鳄梨油、棕榈油、芝麻油和大豆油。
(d)乙酰甘油酯，包括(但不限于)乙酰化甘油一酯。
(e)乙氧基化甘油酯，包括(但不限于)乙氧基化单硬脂酸甘油酯。
(f)具有10-20个碳原子的脂肪酸烷基酯。本文可使用的有脂肪酸甲酯、脂肪酸异丙酯和脂肪酸丁酯。例子包括(但不限于)：月桂酸己酯、月桂酸异己基酯、棕榈酸异己基酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、油酸异癸酯、硬脂酸十六烷基酯、硬脂酸癸酯、异硬脂酸异丙酯、己二酸二异丙酯、己二酸二异己基酯、己二酸二己基癸基酯、癸二酸二异丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯和乳酸鲸蜡酯。
(g)具有10-20个碳原子的脂肪酸烯酯。例子包括(但不限于)：肉豆蔻酸油 酯、硬脂酸油酯和油酸油酯。
(h)具有9-22个碳原子的脂肪酸。合适的例子包括(但不限于)：壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、羟基硬脂酸、油酸、亚油酸、蓖麻油酸、花生四烯酸、山酸和芥酸。
(i)具有10-22碳原子的脂肪醇，包括(但不限于)：月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、十六醇、硬脂醇、异硬脂醇、羟基硬脂醇、油醇、蓖麻油醇、山醇、芥醇和2-辛基十二烷基醇。
(j)脂肪醇醚，包括(但不限于)10-20个碳原子的乙氧基化脂肪醇，例如(但不限于)：连接1-50个环氧乙烷基团或1-50个环氧丙烷基团或它们的混合物的月桂醇、鲸蜡醇、硬脂醇、异硬脂醇、油醇和胆固醇。
(k)醚-酯，包括(但不限于)乙氧基化脂肪醇的脂肪酸酯。
(1)羊毛脂及其衍生物，包括(但不限于)：羊毛脂、羊毛脂油、羊毛脂蜡、羊毛脂醇、羊毛脂脂肪酸、羊毛脂酸异丙酯、乙氧基化羊毛脂、乙氧基化羊毛脂醇、乙氧基化胆固醇、丙氧基化羊毛脂醇、乙酰化羊毛脂、乙酰化羊毛脂醇、羊毛脂醇亚油酸酯、羊毛脂醇蓖麻油酸酯、羊毛脂醇蓖麻油酸酯的乙酸酯、乙氧基化醇-酯的乙酸酯、羊毛脂的氢解、乙氧基化氢化羊毛脂、乙氧基化山梨糖醇羊毛脂以及液体和半固体羊毛脂吸收基质。
(m)多羟基醇和聚醚衍生物，包括(但不限于)：丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇(M.W.2000-4000)、聚氧乙烯聚丙二醇、聚氧丙烯聚乙二醇、甘油、乙氧基化甘油、丙氧基化甘油、山梨糖醇、乙氧基化山梨糖醇、羟丙基山梨糖醇、聚乙二醇(M.W.200-6000)、甲氧基聚乙二醇350、550、750、2000、5000、聚[环氧乙烷]均聚物(M.W.100,000-5,000,000)、聚烷二醇和衍生物、己二醇(2-甲基-2，4-戊二醇)、1，3-丁二醇、1，2，6，-己三醇、乙基己二醇USP(2-乙基-1，3-己二醇)、C15-C18邻位二醇和三羟甲基丙烷的聚氧丙烯衍生物。
(n)多羟基醇酯，包括(但不限于)：单脂肪酸乙二醇酯和二脂肪酸乙二醇酯、单脂肪酸二乙二醇和二脂肪酸二乙二醇酯、聚乙二醇(M.W.200-6000)、单-和二-脂肪酯、单脂肪酸丙二醇酯和二脂肪酸丙二醇酯、聚丙二醇2000单油酸酯、聚丙二醇2000单硬脂酸酯、乙氧基化丙二醇单硬脂酸酯、单脂肪酸甘油酯和二脂肪酸甘油酯、聚脂肪酸多聚甘油酯、乙氧基化单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸 1，3-丁二醇酯、二硬脂酸1，3-丁二醇酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯、去水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯。
(o)蜡酯，包括(但不限于)：蜂蜡、鲸蜡、肉豆蔻酸肉豆蔻酯和硬脂酸硬脂酰酯和蜂蜡衍生物，包括但不限于聚氧乙烯山梨糖醇蜂蜡，它是蜂蜡与形成醚-酯混合物的各种环氧乙烷含量的乙氧基化山梨糖醇的反应产物。
(p)植物蜡，包括(但不限于)：巴西棕榈蜡(camauba)和小烛树蜡。
(q)磷脂，包括(但不限于)：卵磷脂及其衍生物。
(r)固醇，包括(但不限于)：胆固醇和胆固醇脂肪酸酯。
(s)酰胺，包括(但不限于)：脂肪酸酰胺，乙氧基化脂肪酸酰胺和固体脂肪酸烷醇酰胺。
洗剂可还包含约1-10％，更优选约2-5％的乳化剂。乳化剂可以是非离子型、阴离子型或阳离子型。令人满意的非离子乳化剂的例子包括(但不限于)：具有10-20个碳原子的脂肪醇，与2-20摩尔环氧乙烷或环氧丙烷缩合的具有10-20个碳原子的脂肪醇，与2-20摩尔环氧乙烷缩合的烷基链中含有6-12个碳原子的烷基酚，单脂肪酸环氧乙烷酯和二脂肪酸环氧乙烷酯，单脂肪酸乙二醇酯和二脂肪酸乙二醇酯，其中脂肪酸部分含有10-20个碳原子，二乙二醇，分子量200-6000的聚乙二醇，分子量200-3000的丙二醇，甘油，山梨糖醇，去水山梨糖醇，聚氧乙烯山梨糖醇，聚氧乙烯去水山梨糖醇和亲水蜡酯。合适的阴离子乳化剂包括(但不限于)：脂肪酸皂，如钠、钾和三乙醇胺皂，其中脂肪酸部分含有10-20个碳原子。其他合适的阴离子乳化剂包括(但不限于)：碱金属、铵或取代的铵烷基硫酸酯，烷基芳基磺酸酯和烷基乙氧基醚磺酸酯，烷基部分具有10-30个碳原子。烷基乙氧基醚磺酸酯含有1-50个环氧乙烷单元。令人满意的阳离子乳化剂包括季铵、吗啉鎓(morpholinium)和吡啶鎓化合物。某些前述软化剂也具有乳化性质。配制含有这类软化剂的洗剂时，无需使用额外的乳化剂，虽然组合物中也可包含乳化剂。
洗剂的平衡通常用水、或C2或C3醇、或水和醇的混合物。可简单地将所有成分混合在一起来配制洗剂。优选地，将6，9-二取代的嘌呤衍生物溶解、悬浮或以其他方式均匀分散在混合物中。
这种洗剂可包含其他常规成分。一种添加剂是占组合物水平约1-10％的增 稠剂。合适的增稠剂的例子包括但不限于：交联的聚羧乙烯聚合物、乙基纤维素、聚乙二醇、黄芪树胶、梧桐胶(gum karaya)、黄原胶和膨润土(bentonire)、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。
适合以洗剂形式的施用于人面部皮肤的一种优选的组合物的例子，在基质中含有约0.5-10％的本发明的6，9-二取代的嘌呤衍生物(优选吡喃基激动素)，通过将10份单硬脂酸甘油酯、10份鲸蜡醇、30份鲸蜡、10份吐温20(单硬脂酸去水山梨糖醇酯的聚氧亚烷基衍生物)、10份司盘20(单月桂酸去水山梨糖醇酯)、12.5份甘油和100份水混合在一起进行制备。
(2)乳膏。配制含有有效浓度的一种或多种6，9-二取代的嘌呤衍生物的乳膏。有效浓度通常是能将6，9-二取代的嘌呤衍生物有效递送至治疗组织的量，约0.5-10％递送至皮肤活细胞，尤其是真皮中的成纤维细胞。乳膏也可包含约5-50％，优选约10-25％的软化剂，其余是水或其他合适的无毒性载体，如等渗缓冲液。上文洗剂部分中描述的软化剂也可用于乳膏组合物中。乳膏也可包含合适的乳化剂，如上所述。乳化剂在组合物中的含量约为3-50％，优选约5-20％。
(3)溶液和混悬液。配制含有有效量的一种或多种6，9-二取代的嘌呤衍生物的溶液，通常含量能够将约0.5-10％的6，9-二取代的嘌呤衍生物有效递送至皮肤活细胞，尤其是真皮中的成纤维细胞；用水、合适的有机溶剂或其他合适的溶剂或缓冲液平衡。适合用作溶剂或溶剂体系的一部分的合适的有机材料包括：丙二醇、聚乙二醇(M.W.200-600)、聚丙二醇(M.W.425-2025)、甘油、山梨糖醇酯、1，2，6-己三醇、乙醇、异丙醇、酒石酸二乙酯、丁二醇以及它们的混合物。这些溶剂系统也可包含水。
配制成溶液或混悬液形式的这些组合物可应用于皮肤，或者可配制成气溶胶并以喷雾剂的形式应用于皮肤。气溶胶组合物还包含约25-80％，优选约30-50％的合适的推进剂。推进剂的例子包括：氯化、氟化、和氯氟化的低分子量烃。氧化亚氮，二氧化碳，丁烷和丙烷也可用作推进剂气体。在本领域所理解的用量并在适合排出容器内容物的压力下使用这些推进剂。
(4)凝胶。可简单地将合适的增稠剂与前述溶液或混悬液组合物混合来配制凝胶组合物。合适的增稠剂的例子已在上文洗剂部分中描述。
凝胶组合物含有：有效量的一种或多种6，9-二取代的嘌呤衍生物，通常含 量能够将0.05-10％的6，9-二取代的嘌呤衍生物有效递送至皮肤活细胞，尤其是真皮中的成纤维细胞；约5-75％，优选约10-50％如上所述的有机溶剂；约0.5-20％，优选约1-10％的增稠剂；用水或其他水性载体平衡。
(5)固体。可将固体形式的组合物配制成指定应用于唇部或身体其他部分的棒型组合物。这种组合物包含有效量的一种或多种6，9-二取代的嘌呤衍生物。通常含量能够将0.05-10％的6，9-二取代的嘌呤衍生物递送至皮肤活细胞，尤其是真皮中的成纤维细胞。固体也可包含约50-98％，优选约60-90％的前述软化剂。该组合物可还包含约1-20％，优选约5-15％合适的增稠剂，希望或需要的话，还可包含乳化剂和水或缓冲剂。固体形式的组合物中可适当地采用上文洗剂部分中描述的增稠剂。
局部应用或其他应用的所述组合物类型中的任一种也可采用其他成分，如防腐剂，包括对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸乙酯，香料，染料等，本领域已知能为应用于皮肤的组合物提供所需的稳定性、芳香性或颜色，或者其他所需性质，如避免太阳光化射线。
除6，9-二取代的嘌呤衍生物外，组合物还可包含其他改善老化不良反应的活性成分，如类视黄醇、激动素、和/或玉米素，但不应包含诸如生长素等能加强或诱导细胞分裂诱导性的成分。优选的组合物仅包含一种或多种6，9-二取代的嘌呤衍生物作为老化不良反应改善性成分。
用于人皮肤的组合物优选每天一次，或者需要时为实现所需结果，每天多次应用于需要治疗的皮肤区域。应理解，明确的治疗方案取决于待治疗的个体，可根据配方、尤其是所治疗个体的老化凭经验确定。任何方案都是可以接受的，只要能够实现所需的老化改善作用而不导致显著有害或持久的不良副作用。
对人皮肤进行治疗的方法通过以下方式实施：对皮肤施用适用于人体皮肤治疗的上述本发明组合物，优选每天进行，持续一段时间，时间长度不确定，通常只要在患者需要改善皮肤老化不良影响的时候。要求对皮肤每天施用一次组合物，持续至少约1个月，最多至少约1年，取决于患者老化、需要施用组合物的皮肤状况，以及组合物中6，9-二取代的嘌呤衍生物的浓度，然后有益效果(例如延迟皮肤基底细胞层的成纤维细胞中的老化相关的形态学改变)开始在皮肤表面显现。如果终止施用6，9-二取代的嘌呤衍生物，一段时间后上述方法 改善的老化作用再次继续。
对于人皮肤成纤维细胞(或其他活细胞，如角质形成细胞)，该方法通过对皮肤外表面施用配制成适用于皮肤外表面的生理学上可接受的乳膏、软膏、洗剂、凝胶、溶液、香水、固体、或其他合适的形式的组合物来实施，其中，所述组合物包含一种或多种6，9-二取代的嘌呤衍生物，其浓度能有效改善真皮中活细胞(例如成纤维细胞)的老化不良影响，使得经处理皮肤比未处理皮肤更慢老化，和/或从外观上变得比处理之前更年轻，表现为皱纹和/或松垂或其他老化的美容指示现象减少。所述浓度通常约为0.05-10％(优选约0.1-2％)。准确浓度可凭经验，根据载体或递送运载体以及组合物呈现给皮肤表面的形式而定。
本发明还涉及治疗上文所述细胞衰老和疾病状态以及改善哺乳动物细胞，尤其是人细胞(更具体是人皮肤细胞)的老化不良影响的方法。一种或多种本发明的6，9-二取代的嘌呤衍生物可以上文所述组合物的形式并以上文所述有效量预防性或治疗性地给予。
如本文所用，改善哺乳动物细胞的老化不良影响表示在体外或体内减缓、逆转和/或延迟正常哺乳动物细胞中随老化正常发生的形态学改变。老化不良影响也包括基因表达和蛋白质生物合成中的老化相关改变。改善作用在这里指在不会显著提高经处理细胞生长速率或总的增殖能力的情况下实现。
改善细胞老化不良影响，包括对体外和/或体内细胞的效果，可以检测为随细胞老化正常发生的老化相关形态学和表型改变发生的延迟和逆转作用。这些改变包括组织培养细胞中检测的改变，例如较老的细胞不能响应外源性生长因子和/或在老细胞中发现较高水平的自身荧光。随着细胞的老化，它们表现为老化依赖性的增殖潜力损失。培养的老化成纤维细胞显示许多老化相关性特征，包括扁平且不规则的形态，异常大的尺寸，稀疏生长，每单位面积培养基质细胞产率低，相当频率的多核细胞，难以胰酶消化，不能生长至融合，和/或培养基中高的碎片产生率。与老细胞相比，年轻细胞显示对生长因子较高的响应且DNA和蛋白质合成速率较高。组织培养物中的年轻哺乳动物(包括人)成纤维细胞健康且干净；具有规则、长形、薄的纺锤状形态；以阵列形式紧密填充，在培养基质上形成融合；不会相互重叠生长；很少发生单核以外的情况；培养基中产生碎片较少。老化相关性体内变化包括哺乳动物组织的变化，例如皮肤发生褶皱、线条、松垂、变色、斑点、皮革样、和/或与皮肤美容状况有关的变黄，或其数量或深度增加，以及组织结构和功能完整性方面的相关变化。本发明组合物能有效改善皮肤整体外观和状态，包括老化相关性改变和不与老化紧密相关的变化(例如，痤疮、红斑、发红等)。出于本发明的目的，这些不与老化紧密相关的改变或者甚至是与老化无关的改变包括在老化相关性改变的范围内
本发明的方法可与其他治疗或美容方法(尤其是与人皮肤的治疗相关的那些方法)联合使用。因此，本发明方法可与例如激光或其他基于光的治疗或装置联合使用。
如本文所用，正常细胞(例如成纤维细胞)总的增殖能力是细胞有限增殖能力的衡量，表示该细胞的培养物在培养物生长停止之前能够经历的细胞数量倍增的总数，根据获取细胞的供者年龄而定。从胚胎组织获取的细胞比从成人组织获取的细胞具有更大的增殖能力。
如本文所用，生长速率或增殖速率是细胞分裂速率的衡量。本领域技术人员所理解的一个量度单位是倍增时间的倒数。在正常细胞培养物的生存期间的最后阶段，培养物生长很快停止，在仅仅几个倍增时间内从接近年轻细胞的正常值降至零。
如本文所用，显著改变生长速率或总的增殖能力表示使细胞分裂速率或细胞倍增数量改变超出细胞和组织间正常变化范围的程度。具体说，生长速率或总的增殖能力的改变不会使经处理的细胞永生化或经历恶性转化。体内处理细胞的情况下，经处理的组织不会显著改变尺寸，厚度或变成致癌或癌细胞。评价生长速率和总的增殖能力的方法是本领域技术人员已知的。可使用任何方法，包括本文所举例的那些，来评价生长速率或总的增殖能力的改变。
本发明6，9-二取代的嘌呤衍生物通常可通过相应的6-氯-9-取代的嘌呤与合适的胺反应来制备：
6-氯-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤可用于制备本发明优选的6，9-二取代的嘌呤衍生物，它可采用对甲苯磺酸，由6-氯嘌呤和3，4-二氢吡喃，根据文献(Robins等，J.Am.Chem.Soc.83，2574(1961))制得。以未取代的或甲氧基取代的苄胺、苯基胺和糠基胺(非市售)(否则从西格玛阿尔德里奇(Sigma Aldrich)或荧光化学(Fluorochem)购得)作原料，可以在合适的金属催化剂的存在下，由相应的醛制得。6-氯-9-(2-四氢呋喃基)嘌呤可采用对甲苯磺酸，从6-氯嘌呤和3，4-二氢呋喃合成。
包括下面的实施例仅仅是为了阐述的目的，不是为了限制本发明的范围。除非另有说明，所有浓度、比率等都基于重量。本文引用的所有参考文献的内容被纳入本文作为参考。
实施例1：本实施例阐述了6-氯-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤的制备。将6-氯嘌呤(60克，388毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(1克)在乙酸乙酯(750毫升)中的混合液在50℃剧烈搅拌。在30分钟的时间内逐滴加入3，4-二氢吡喃(40毫升，438毫摩尔)，维持反应温度55-60℃(Robins等，1961)。将该溶液再搅拌1小时，其间冷却至室温。加入浓氨水(35毫升)，溶液搅拌5分钟。随后用2×200毫升水对该均匀的深绿色溶液进行提取。将黄色乙酸乙酯提取物在硫酸钠上干燥过夜，然后在-20℃冷却。产生的黄色固体再在五氧化二磷上37℃真空干燥。产率：66.9克(72.2％).MS(ES)：[M+H]+＝239(100)。
实施例2：本实施例也阐述了6-氯-9-(2-四氢呋喃基)-嘌呤的制备。将6-氯嘌呤(50克，323毫摩尔)和对甲苯磺酸(2.5克，14.5毫摩尔)在乙酸乙酯(200毫升)中的混合物在室温下剧烈搅拌。30分钟的时间内逐滴加入2，3-二氢呋喃(37.5克，535毫摩尔)。将该溶液再搅拌1小时，其间6-氯嘌呤完全溶解(Lewis等，J.Org.Chem.；26；1961；3837)。随后，加入摩尔比1∶1的氨水(150毫升)和水的混合液。然后用2×100毫升水对该均匀的暗黄色溶液进行提取。将黄色乙酸乙酯提取物在硫酸钠上干燥过夜。然后，溶液过滤并蒸发。真空蒸发后，粗品黄色油在五氧化二磷上37℃真空干燥。黄色粗品由石油醚重结晶。产率：80％，黄色固体。熔点：92-95℃。TLC(甲苯∶乙酸乙酯，1∶2(v∶v)，单点。HPLC纯度：＞97％.1H-NMR(400MHz，DMSO)：2.05七重峰(1H，J＝6.8Hz)；2.22七重峰(1H，J＝6.8Hz)；2.48m(2H)；3.95q(1H，J＝7.4Hz)；4.20qq(1H， Ja＝7.4Hz，Jb＝1.9Hz)；6.40m(1H)；8.78s(1H)；8.80s(1H)。MS(ES)：[M+H]+＝225(100)。
实施例3：本实施例阐述了6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤的制备。向糠基胺(100克，91毫升，1030毫摩尔)中加入30.3克6-氯-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤(126.9毫摩尔)。充分混合后固体完全溶解。将均匀溶液在90℃加热60分钟，然后室温下冷却。无色结晶盐酸糠基胺立即沉积并过滤。剩余的滤液真空蒸发。将异辛烷(600毫升)加入黄色油中，充分震摇，室温下静置。产品在约1小时内缓慢结晶。过滤白色固体沉淀，用乙醚(50毫升)洗涤，空气干燥过夜以去除溶剂。粗产物在甲醇中重结晶。产率：24.4克(81.52毫摩尔，64.2％)。熔点：峰值在144-145℃，无降解。TLC(氯仿∶甲醇(95∶5(v∶v)))：单点(Rf＝0.35)。TLC(氯仿)：单点(Rf＝0.34)。HPLC纯度：99+％。元素分析％(预期值/实测值)：C＝60.19/60.14，H＝5.72/5.70，N＝23.40/23.30。
实施例4：本实施例阐述了6-糠基氨基-9-(2-四氢呋喃基)嘌呤的制备。向用100毫升正丙醇配制的糠基胺(1456毫克，15毫摩尔)中加入6-氯-9-(2-四氢呋喃基)嘌呤(2247毫克，10毫摩尔)和三乙胺(3.6毫升，25毫摩尔)。充分混合后固体完全溶解。将均匀溶液在100℃加热3小时，然后在室温下冷却。真空蒸发后，所得材料用水(100毫升)处理，用乙酸乙酯(100毫升)提取。将乙酸乙酯提取物蒸发，残余物用50毫升乙醚洗涤。白色粗产物在甲醇中重结晶。产率：85％，白色固体。熔点：128-129℃。TLC(CHCl3∶甲醇，8∶2(v∶v)，单点。HPLC纯度：＞99％.1H-NMR(400MHz，DMSO)：2.02七重峰(1H，J＝6.8Hz)；2.22七重峰(1H，J＝6.8Hz)；2.42m(2H)；3.91q(1H，J＝7.4Hz)；4.14q(1H，J＝7.4Hz)；4.70bs(2H)；6.23dd(1H，Ja＝3.2Hz，Jb＝0.9Hz)；6.26m(1H)；6.36t(1H，J＝2.4Hz)；7.53m(1H)；8.19bs(1H)；8.24s(1H)；8.27s(1H)。MS(ES)：[M+H]+＝286(100)。
实施例5：本实施例阐述了6-(4-甲氧基苄基氨基)-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤的制备。将10毫摩尔6-氯-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤(由1546毫克6-氯嘌呤制备)、12毫摩尔4-甲氧基苄胺和5毫升三乙胺的混合物在正丙醇中回流3小时。正丙醇真空蒸发后，所得材料用水处理并用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相在硫酸钠上干燥，过滤，蒸发，残余物用30毫升乙醚洗涤。过滤固体残余物，粗产物 在甲醇中重结晶。产率：80％，白色固体。熔点：137-138℃。TLC(CHCl3∶甲醇(8∶2(v∶v)))：单点。HPLC纯度：＞98％.1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.55m(2H)；1.68m(1H)；1.93m(2H)；2.26qq(Ja＝11.0Hz，Jb＝4.3Hz)；3.64qq(1H，Ja＝11.0Hz，Jb＝4.3Hz)；3.70s(3H)；4.00d(1H，J＝11.0Hz)；4.65s(2H)；5.63dd(1H，Ja＝11.0Hz，Jb＝2.2Hz)；6.85d(2H，J＝8.8Hz)；7.28d(2H，J＝8.8Hz)；8.23s(1H)；8.29bs(1H)；8.34s(1H)。MS(ES)：[M+H]+＝340(100)。
实施例6：本实施例阐述了6-(2-甲氧基苄基氨基)-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤的制备。将由1546毫克6-氯嘌呤制备的6-氯-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤(2387毫克，10毫摩尔)、2-甲氧基苄胺(1470毫克，12毫摩尔)和5毫升三乙胺(35毫摩尔)的混合物在正丙醇中回流3小时。充分混合后固体完全溶解。正丙醇真空蒸发后，所得材料用水(100毫升)洗涤，用乙酸乙酯(100毫升)提取。蒸发乙酸乙酯提取物，残余物用50毫升石油醚洗涤。白色粗产物在甲醇中重结晶。产率：90％，白色固体。熔点：106-108℃。TLC(CHCl3∶甲醇，(8∶2(v∶v)，单点。HPLC纯度：＞98％。1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.56m(2H)；1.71m(1H)；1.94m(2H)；2.27qq(1H，Ja＝12.3Hz，Jb＝3.8Hz)；3.67m(1H)；3.83s(3H)；4.20m(1H)；4.71bs(2H)；5.64dd(1H，Ja＝11.3Hz，Jb＝1.9Hz)；6.83tt(1H，Ja＝7.4Hz，Jb＝0.9Hz)；6.97dd(1H，Ja＝8.2Hz，Jb＝0.7Hz)；7.14d(1H，J＝7.3Hz)；7.20tt(1H，Ja＝7.8Hz，Jb＝1.7Hz)；8.09s(1H)；8.21s(1H)；8.36s(1H)。MS(ES)：[M+H]+＝340(100)。
实施例7：本实施例阐述了6-(4-甲氧基苄基氨基)-9-(2-四氢呋喃基)嘌呤的制备。将10毫摩尔6-氯-9-(2-四氢呋喃基)嘌呤(由1546毫克6-氯嘌呤制备)、12毫摩尔4-甲氧基苄胺和5毫升三乙胺在正丙醇中回流3小时。真空蒸发正丙醇后，所得材料用水处理并用乙酸乙酯提取。蒸发乙酸乙酯相，残余物用30毫升乙醚洗涤。过滤固体残余物，粗产物在甲醇中重结晶。产率：80％，白色固体。熔点：182-183℃。TLC(CHCl3∶甲醇(8∶2(v∶v))：单点。HPLC纯度：＞98％.1H NMR(400MHz，DMSO)：2.02六重峰(1H，J＝7.4Hz)；2.21六重峰(1H，J＝7.4Hz)；2.44m(2H)；3.72s(3H)；3.90q(1H，J＝7.4Hz)；4.15q(J＝7.4Hz)；4.67s(H)；6.28m(1H)；6.86d(2H，J＝8.7Hz)；7.31d(2H，J＝8.7Hz)；8.1bs(1H)；8.19s(1H)；8.29s(1H)。MS(ES)：[M+H]+＝326(100)。
实施例8：本实施例阐述了6-(2-甲氧基苄基氨基)-9-(2-四氢呋喃基)嘌呤的制备。将2247毫克(10毫摩尔)6-氯-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤(由1546毫克6-氯嘌呤制备)、2-甲氧基苄胺(1470毫克，12毫摩尔)和5毫升三乙胺(35毫摩尔)在正丙醇中回流3小时。充分混合后固体完全溶解。真空蒸发正丙醇后，所得材料用水(100毫升)处理并用乙酸乙酯(100毫升)提取，蒸发乙酸乙酯提取物，残余物用50毫升己烷洗涤。白色粗产物在甲醇中重结晶。产率：90％，白色固体。熔点：97-99℃。TLC(CHCl3∶甲醇，8∶2(v∶v)，单点。HPLC纯度：＞98％。1H-NMR(400MHz，DMSO)：2.02m(1H)；2.21七重峰(1H，J＝6.8Hz)；2.43m(2H)；3.83s(3H)；3.91q(1H，J＝7.4Hz)；4.14q(1H，J＝7.4Hz)；4.68bs(2H)；6.26m(1H)；6.83tt(1H，Ja＝7.4Hz，Jb＝0.9Hz)；6.98dd(1H，Ja＝8.2Hz，Jb＝0.7Hz)；7.12d(1H，J＝7.3Hz)；7.20tt(1H，Ja＝7.8Hz，Jb＝1.7Hz)；8.05bs(1H)；8.18s(1H)；8.27s(1H)。MS(ES)：[M+H]+＝326(100)。
实施例9：本实施例阐述了6-(3-甲氧基苄基氨基)-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤的制备。将10毫摩尔6-氯-9-(2-四氢吡喃基)-嘌呤、12毫摩尔3-甲氧基苄胺和5毫升三乙胺的混合物在正丙醇中回流3小时。真空蒸发正丙醇后，所得材料用水处理并用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相在硫酸钠上干燥，过滤，然后蒸发。当油状残余物用30毫升正己烷处理时，形成白色粉末状产物。粗产物在甲醇中重结晶。产率：70％，白色固体。熔点：134-135℃。TLC(CHCl3∶CH3OH(85∶15(v∶v))：单点。HPLC纯度：＞99％.1H NMR(400MHz，DMSO)：1.56m(2H)；1.70m(1H)，1.94m(2H)；2.30qq(1H，Ja＝11.0，Jb＝4.3Hz)；3.67tt(1H，Ja＝11.0Hz，Jb＝4.3Hz)；3.83s(3H)；4.00d(1H，J＝11Hz)；4.71s(2H)；5.64dd(1H，Ja＝11.0Hz，Jb＝4.3Hz)；6.83t(1H，J＝7.7Hz)；6.97d(1H，J＝7.7Hz)；7.14d(J＝7.7Hz)；7.20tt(1H，Ja＝7.7Hz，Jb＝1.5Hz)；8.09bs(1H)；8.21s(1H)；8.36s(1H)。MS(ES)：[M+H]+＝340(100)。
实施例10：本实施例阐述了6-(4-甲氧基苯基氨基)-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤的制备。将2387毫克(10毫摩尔)6-氯-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤(由1546毫克6-氯嘌呤制备)、4-甲氧基苯基胺(1803毫克，15毫摩尔)和5毫升二异丙胺(35毫摩 尔)在正丙醇(100毫升)中回流5小时。充分混合后固体完全溶解。真空蒸发正丙醇后，所得材料用水(50毫升)处理并用乙酸乙酯(50毫升)提取。蒸发乙酸乙酯提取物，残余物用50毫升石油醚洗涤。产率：90％，白色固体。熔点：150-151℃。TLC(乙酸乙酯∶甲苯，3∶1(v∶v)，单点。HPLC纯度：＞98％。1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.59m(2H)；1.73m(1H)；1.97m(2H)；2.31qq(1H，Ja＝12.3Hz，Jb＝3.8Hz)；3.69m(1H)；4.02m(1H)；5.68dd(1H，Ja＝11.3Hz，Jb＝1.9Hz)；6.91d(1H，J＝9.0Hz)；7.78d(1H，J＝9.0Hz)；8.34s(1H)；8.47s(1H)；9.72s(1H)。MS(ES)：[M+H]+＝326(100)。
实施例11：本实施例阐述了6-(3-甲氧基苄基氨基)-9-(2-四氢呋喃基)嘌呤的制备。将10毫摩尔6-氯-9-(2-四氢呋喃基)嘌呤(由1546毫克6-氯嘌呤制备)、12毫摩尔3-甲氧基苄胺和5毫升三乙胺的混合物在正丙醇中回流3小时。真空蒸发正丙醇后，所得材料用水处理并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发。然后，残余物用30毫升正己烷洗涤。过滤白色固体，粗产物在甲醇中重结晶。几小时后，得到纯的透明结晶。产率：80％，白色固体。熔点：87-88℃。TLC(CHCl3∶甲醇(8∶2(v∶v))：单点。HPLC纯度：＞98％。 1H NMR(400MHz，DMSO)：2.02六重峰(1H，J＝7.4Hz)；2.22六重峰(1H，J＝7.4Hz)；2.45m(2H)；3.84s(3H)；3.91q(1H，J＝7.4Hz)；4.14q(1H，J＝7.4Hz)；4.68s(2H)；6.26m(1H)；6.83t(1H，J＝7.7Hz)；6.98d(1H，J＝7.7Hz)；7.11d(1H，J＝7.7Hz)；7.20t(1H，J＝7.7Hz)；8.06bs(1H)；8.17s(1H)；8.27s(1H)。MS(ES)：[M+H]+＝326(100)。
实施例12：本实施例阐述了6-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤的制备。将2387毫克(10毫摩尔)6-氯-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤、2，5-二甲氧基苄胺(2006毫克，12毫摩尔)和5毫升三乙胺(35毫摩尔)在正丙醇中回流3小时。充分混合后固体完全溶解。真空蒸发正丙醇后，所得材料用水(100毫升)处理并用乙酸乙酯(100毫升)提取。蒸发乙酸乙酯提取物，残余物用50毫升乙醚洗涤。过滤白色固体并真空干燥。产率：95％，白色固体。熔点：150-152℃。TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶2(v∶v)，单点。HPLC纯度：＞98％.1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.56m(2H)；1.7Om(I H)；1.94m(2H)；2.27qq(1H，Ja＝12.3Hz，Jb＝3.8Hz)；3.60s(3H)；3.70s(3H)；3.66m(1H)；3.78s(3H)；4.00m(1H)；4.68bs(2H)； 5.64dd(1H，Ja＝11.2Hz，Jb＝2.0Hz)；6.75m(2H)；6.89dd(1H，Ja＝9.2Hz，Jb＝1.9Hz)；8.10bs(1H)；8.21s(1H)；8.36s(1H)。MS(ES)：[M+H]+＝370(100)。
实施例13：本实施例阐述了6-(2，5-二甲氧基苄基氨基)-9-(2-四氢呋喃基)嘌呤的制备。将2247毫克(10毫摩尔)6-氯-9-(2-四氢呋喃基)嘌呤(由1546毫克6-氯嘌呤制备)、2，5-二甲氧基苄胺(2006毫克，12毫摩尔)和5毫升三乙胺(35毫摩尔)的混合物在正丙醇中回流3小时。充分混合后固体完全溶解。真空蒸发正丙醇后，所得材料用水(100毫升)处理并用乙酸乙酯(100毫升)提取。蒸发乙酸乙酯提取物，残余物用50毫升乙醚洗涤。白色产物在甲醇中重结晶。产率：90％，白色固体。熔点：103-104℃。TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶2(v∶v)，单点。HPLC纯度：＞98％.1H-NMR(400MHz，DMSO)：2.02m(1H)；2.21七重峰(1H，J＝6.8Hz)；2.43m(2H)；3.60s(3H)；3.78s(3H)；3.91q(1H，J＝7.4Hz)；4.14q(1H，J＝7.4Hz)；4.65bs(2H)；6.26m(1H)；6.74m(2H)；6.90d(1H，J＝8.8Hz)；8.10bs(1H)；8.18s(1H)；8.28s(1H)。MS(ES)：[M+H]+＝356(100)。
实施例14：本实施例阐述了6-(2，3，4-三甲氧基苄基氨基)-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤的制备。将2387毫克(10毫摩尔)6-氯-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤、2，3，4-三甲氧基苄胺盐酸盐(2799毫克，12毫摩尔)和8毫升三乙胺(57毫摩尔)的混合物在正丁醇(45毫升)中回流3小时。充分混合后固体完全溶解。真空蒸发正丁醇后，所得材料用水(50毫升)处理并用乙酸乙酯(50毫升)提取。蒸发乙酸乙酯提取物，残余物用30毫升乙醚洗涤。过滤白色固体并在甲醇中重结晶。产率：90％，白色固体。熔点：142-143℃。TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶2(v∶v)，单点。HPLC纯度：＞98％.1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.57m(2H)；1.72m(1H)；1.95m(2H)；2.27qq(1H，Ja＝12.3Hz，Jb＝3.8Hz)；3.67m(1H)；3.73s(3H)；3.75s(3H)；3.84s(3H)；4.00m(1H)；4.66bs(2H)；5.63dd(1H，Ja＝11.3Hz，Jb＝1.9Hz)；6.69d(1H，J＝8.7Hz)；6.91d(1H，J＝8.7Hz)；8.04bs(1H)；8.20s(1H)；8.34s(1H)。MS(ES)：[M+H]+＝400(100)。
实施例15：本实施例阐述了6-(2)3，4-三甲氧基苄基氨基)-9-(2-四氢呋喃基)嘌呤的制备。将2247毫克(10毫摩尔)6-氯-9-(2-四氢呋喃基)嘌呤(由1546毫克6-氯嘌呤制备)、2，3，4-三甲氧基苄胺盐酸盐(2799毫克，12毫摩尔)和8毫升三 乙胺(57毫摩尔)的混合物在正丁醇中回流3小时。充分混合后固体完全溶解。真空蒸发正丁醇后，所得材料用水(50毫升)处理并用乙酸乙酯(50毫升)提取。蒸发乙酸乙酯提取物，残余物用50毫升己烷洗涤。白色粗产物在甲醇中重结晶。产率：90％，白色固体。熔点：140-141℃。TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶2(v∶v)，单点。HPLC纯度：＞98％。1H-NMR(400MHz，DMSO)：2.02七重峰(1H，J＝6.8Hz)；2.22七重峰(1H，J＝6.8Hz)；2.44m(2H)；3.73s(3H)；3.75s(3H)；3.84s(3H)；3.91q(1H，J＝7.4Hz)；4.13q(1H，J＝7.4Hz)；4.65bs(2H)；6.26m(1H)；6.70d(1H，J＝8.6Hz)；6.90d(1H，J＝8.6Hz)；8.03bs(1H)；8.19s(1H)；8.26s(1H)。MS(ES)：[M+H]+＝386(100)。
实施例16：6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤对培养的人皮肤成纤维细胞的作用的一些短时初步研究。最初的研究涉及将6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤(40-400μM)加入培养的人皮肤成纤维细胞中。处理6小时后，细胞对培养瓶表面的贴附百分率不受影响。在本实施例报道的其余实验中，在细胞接种的同时将6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤直接加入培养基中。
测定较宽的浓度范围(从0.01到500μM)，用于确定处理3天后6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤对培养的人皮肤成纤维细胞的存活率的影响。1-200μM的浓度下，可见轻微刺激细胞生长和存活。用6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤处理细胞不会造成毒性或其他副作用。
也评价了6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤(0-400μM)处理对年轻的人成纤维细胞的短时生长的影响。未处理样品和用40、80和200μM 6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤处理样品中细胞生长类似。在约400μM的处理水平下，可见细胞生长稍微降低。进行类似的实验以确定在6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤-处理细胞和未处理细胞中的凋亡程度和β-半乳糖苷酶染色程度。在用各种剂量的6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤处理的人成纤维细胞中未发现诱导凋亡或过早衰老。
也检查了6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤对衰老细胞的作用。将相同数量的衰老细胞接种到单独的培养瓶中，然后用各种浓度的6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤(0-400μM)进行处理。处理7天和14天后，胰酶消化并使细胞 重新悬浮后，用库尔德计数仪测定细胞数量。7天后未观察到任何副作用。处理14天后，发现200μM或更高浓度的6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤对衰老细胞的存活具有轻微副作用。较低浓度下，未观察到任何副作用，虽然6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤-处理的衰老细胞的细胞数量稍微增加。
生存期间大于95％的后续传代衰老细胞也用各种浓度的6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤(0-200μM)进行处理以评价老化相关性变化。3天后检查肌动蛋白染色分布图。用6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤处理通常能改变肌动蛋白染色分布图，从高度聚合的分布图变成聚合度较低的细丝分布图。聚合度较低且扩散的肌动蛋白染色分布图通常与人成纤维细胞的年轻特征有关。因此，6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤似乎能够逆转衰老细胞肌动蛋白组织结构中的一些老化相关性改变。
衰老的人皮肤成纤维细胞也用6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤(0-400μM)进行处理，评价对老化相关性改变的逆转作用。处理7天和30天后细胞状况存在显著性差异。处理30天后，处理细胞通常看上去更年轻，变得更薄且以阵列形式排列。即使在较高的浓度下(200和400μM)，与未处理细胞相比，6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤处理的细胞较小且细胞内碎片较少。
基于上述研究，似乎年轻和衰老的人皮肤成纤维细胞能够很好地耐受6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤，在将衰老细胞的肌动蛋白分布图和形态逆转至相对较年轻的特征方面具有阳性结果。对额外的生长或细胞分裂无显著诱导作用。
实施例17：使用钙黄绿素AM的微量滴定分析和一系列不同组织发生和物种来源的细胞系，测定一些本发明6，9-二取代的嘌呤衍生物的体外细胞毒活性；也检测了激动素作为对照。因为只有代谢活性细胞能够裂解钙黄绿素AM(钙黄绿素的四乙酰氧基甲基酯)，钙黄绿素的细胞内浓度对应于培养物中活细胞的数量。
采用以下细胞系：人骨肉瘤细胞(HOS)；乳腺癌细胞MCF-7；人骨髓白血病细胞K-562；和小鼠成纤维细胞NIH3T3。将细胞维持在Nunc/康宁(Corning)80cm2塑料组织培养瓶中，在细胞培养液(含有5g/l葡萄糖，2mM谷 胺酰胺，100U/ml青霉素，100μg/ml链霉素，10％胎牛血清和碳酸氢钠的DMEM)中进行培养。
制备细胞悬液并根据具体的细胞类型和预期的细胞密度进行稀释(基于细胞生长特征，每孔2.500-30.000个细胞)，由移液管(80μl)加入96/孔微量滴定板中。接种后为稳定起见，在37℃、5％CO2中预孵育24小时。将四倍稀释的指定测试浓度在零时间以20μl的等分试样加入微量滴定板各孔中。测定化合物通常以6种四倍稀释物进行评价。本研究中使用的最高浓度为166.7μM。所有样品三复孔。细胞与测试混合物在37℃、5％CO2环境和100％湿度下孵育72小时。孵育结束时，加入钙黄绿素AM至最终浓度1μg/ml，孵育1小时。用Labsystem FIA荧光扫描计数仪(UK)测定荧光强度(FI)。用以下方程计算细胞存活率(GI50)：GI50＝(FI接触化合物的孔/平均FI对照孔)/(平均FI对照孔-平均FI空白)×100％。由所得剂量响应曲线计算GI50值，即导致50％细胞死亡的药物浓度。
获得以下结果：
本发明6，9-二取代的嘌呤衍生物在最高达166.7μM的浓度下对细胞几乎没有或没有毒性，因此适用于美容应用。
实施例18：通过96-孔优化的标准MTT试验测定一些本发明6，9-二取代 的嘌呤衍生物对人二倍体成纤维细胞的体外细胞毒活性。该试验基于活细胞线粒体的MTT代谢转化产物的分光光度测量。
中间代的人包皮成纤维细胞(细胞系BJ)维持在75cm2塑料组织培养瓶中并在细胞培养液(含有5g/l葡萄糖，2mM谷胺酰胺，100U/ml青霉素，100μg/ml链霉素，10％胎牛血清和碳酸氢钠的DMEM)中进行培养。
每孔约5,000个细胞接种到96孔板中。24小时后，用含有测试化合物的细胞培养液更换细胞培养液。以六种2倍稀释物评价测试化合物。本研究采用的最高浓度通常是200μM。对于在培养液中溶解度有限的化合物，可调节最高浓度。以五复孔测定每种测试化合物。细胞与测试化合物在37℃、5％CO2环境和100％湿度下孵育72小时。孵育结束时，用含有MTT(0.5mg/ml)的细胞培养液更换培养基，细胞再孵育3小时。形成的甲 
用DMSO溶解，在570nm处测定吸光度。由下式计算测试化合物抑制细胞MTT还原活性的能力：IC＝(A 接触化合物的孔-平均A空白)/(平均A对照孔-平均A空白)×100％。由所得剂量响应曲线计算IC10，即导致MTT还原活性降低10％的药物浓度。
得到以下结果：
| 化合物 | 测试的最大浓度 (μmol/l) | IC10(μmol/l) |
| 6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤 | 200 | ＞200 |
| 6-糠基氨基-9-(2-四氢呋喃基)嘌呤 | 200 | ＞200 |
| 6-(4-甲氧基苄基氨基)-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤 | 100 | ＞100 |
| 6-(4-甲氧基苄基氨基)-9-(2-四氢呋喃基)嘌呤 | 100 | ＞100 |
| 6-(3-甲氧基苄基氨基)-9-(2-四氢呋喃基)嘌呤 | 100 | ＞100 |
| 6-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤 | 25 | ＞25 |
| 6-(3，5-二甲氧基苄基氨基)-9-(2-四氢呋喃基)嘌呤 | 200 | ＞200 |
| 6-(3，4-二甲氧基苄基氨基)-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤 | 200 | ＞200 |
| 6-(3，4-二甲氧基苄基氨基)-9-(2-四氢呋喃基)嘌呤 | 200 | ＞200 |
| 6-(2，3，4-三甲氧基苄基氨基)-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤 | 37.5 | ＞37.5 |
| 6-(2，3，4-三甲氧基苄基氨基)-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤 | 200 | ＞200 |
| 6-(2，4，5-三甲氧基苄基氨基)-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤 | 200 | ＞200 |
| 6-(2，4，5-三甲氧基苄基氨基)-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤 | 200 | ＞200 |
| 6-(2，4，6-三甲氧基苄基氨基)-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤 | 50 | ＞50 |
| 6-(3，4，5-三甲氧基苄基氨基)-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤 | 100 | ＞100 |
| 6-(3，4，5-三甲氧基苄基氨基)-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤 | 200 | ＞200 |
测试的本发明6，9-二取代的嘌呤衍生物显示在广泛的浓度范围内对线粒 体活性和细胞活力无有害作用，因而适用于美容应用。
实施例19：测定一些本发明6，9-二取代的嘌呤衍生物对衰老的抑制作用；也评价了激动素作为对照。对人二倍体成纤维细胞(各种代数水平的HCA细胞：第25代-称为HCA25；第45代-称为HCA45；和第80代-称为HCA80)进行染色，测定β-半乳糖苷酶活性。去除细胞培养用培养液，细胞在PBS中洗涤两次，然后在2-3毫升含2％甲醛和0.2％戊二醛的PBS固定液中固定。细胞在室温下孵育5分钟，然后用PBS洗涤两次。随后，细胞在2-3毫升由铁氰化钾(5mM)、亚铁氰化钾(5mM)、MgCl2(2mM)、X-gal(5-溴-4-氯-3-吲哚基-β-D-吡喃半乳糖苷)(1mg/ml)、柠檬酸/磷酸盐缓冲液(pH 6.0)构成的溶液中，在37℃(不含CO2)孵育1-16小时。每一代将测试化合物(约50μM)加入培养液中。孵育结束后，观察细胞样品以检测蓝色细胞的存在，表明X-gal已裂解(阳性衰老细胞)。在该实验中，只有衰老细胞由于β-半乳糖苷酶对底物的作用被染成蓝色。
结果如下所示：
6，9-二取代的嘌呤衍生物在80代之后保持较低的衰老细胞水平方面通常比激动素更有效。
实施例20：测定一些本发明6，9-二取代的嘌呤衍生物的抗炎活性；也评价了激动素作为对照。大鼠C6神经胶质瘤(ATCC No.CCL107)在含有Ham′sF10/MEM(最低必需培养基)(1∶1v/v)，2mM L-谷胺酰胺，1％(v/v)最低必需培养基维生素(100×)，1％(v/v)最低必需培养基非必需氨基酸(100×)，100U/ml 青霉素，100mg/ml链霉素和30nM亚硒酸钠的无血清化学限定的培养液中单层培养。在37℃湿润环境下进行孵育。在细胞密度2.5×105个细胞/平方厘米的对数生长期进行测定。加入5mM(-)-异丙基肾上腺素诱导胞内cAMP合成；在加入(-)-异丙基肾上腺素的同一时间加入各种量的测试化合物。在37℃孵育30分钟后，除去培养液，用安玛西亚(Amersham)的cAMP-酶免疫分析试剂盒测定细胞cAMP含量。根据复孔的剂量-响应曲线测定I50值。
得到以下结果：
6，9-二取代的嘌呤衍生物具有抗炎活性。激动素在测试方案中无活性。
实施例21：用常规接受的方法和过程进行一系列6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤的安全性相关测试。这些试验的结果总结在这里。
艾姆斯氏试验(Ames Test)：该试验根据标准方案和过程，采用DMSO作为溶剂，2.5、5.0、15、50、500、1500和5000μg/板剂量水平的6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤进行(Ames等，Mutation Research，31，347-364(1975)；Maron等，Mutation Research，113，173-215(1983))。采用鼠伤寒沙门菌组氨酸营养缺陷型TA98和TA100，在含有或不含Aroclor诱导的大鼠肝S9的情况下，在测试水平下未观察到6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤的阳性诱变反应。
体外染色体畸变筛选试验：在染色体畸变筛选试验中采用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，在含和不含Acroclor-诱导的S9活化体系的情况下评价诱裂潜力，对6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤进行测试。使用DMSO作为溶剂，剂量范围从0.272到272μg/ml。在6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤处理样品中结构和数目畸变的细胞百分率并没有显著超过溶剂对照样品。基于该试验，认为6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤不会诱导CHO细胞染色体的结构和数目畸变。
绒毛膜尿囊膜血管试验：采用Bagley等，《毒物学替代方法》(AlternativeMethods in Toxicology)，第6卷，“体外毒物学进展”(Progress in In VitroToxicology)，131-138(1988)所述的方法，评价6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤对眼睛刺激的可能性。白来亨鸡蛋的绒毛膜尿囊膜孵育14天后，加入40μl测试化合物(和三种用蒸馏水配制的较低浓度)，然后再孵育约30分钟，此时检查绒毛膜尿囊膜的血管出血、毛细管充血和/或幻影血管(ghost vessels)的存在。RC50值(在50％处理鸡蛋中产生阳性反应的浓度计算值)为105％。在试验条件下，认为RC50值低于1％有刺激性，而RC50值高于3％无刺激性。因此，基于该试验，发现测试化合物无刺激性。
表皮MTT活力试验：采用MatTek公司的EpiDermTM系统(包括正常人源性表皮角质形成细胞(NHEK)，经培养形成多层结构的、高度分化的人表皮模型)，测定发现6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤无刺激性。
急性口服毒性：对雌性Wistar大鼠口服给予2000mg/kg 6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤，然后在给药后1/2、1、2、3和4小时，随后是每天一次，持续14天，观察毒性和药理学作用；试验后所有动物用二氧化碳人道处死并检查总的病理学状态。所有动物在整个口服给药期间存活；试验过程中的重量变化正常；并且尸体剖检结构正常。
人反复创伤贴片试验：将含有约0.1％6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤的测试凝胶(约0.2ml)置于2平方厘米的封闭贴片上，放置到每个对象的背部，保留24小时。该过程每周一、周三、周五重复进行直到在系统区域完成9次施用(诱导过程)。每次施用前对该区域进行观察。去除第9个贴片后约10-14天，对新的背部区域施用一挑战贴片(挑战过程)，随后在24和72小时检查反应性。皮肤反应是基于六点标尺(0＝无反应迹象；+＝几乎不能察觉；1＝轻微；2＝中度；3＝显著；和4＝严重)。
52位对象完成了诱导和挑战过程(每位对象总共10次施用)。在完成试验的对象中，仅有一位对象在挑战过程中施用后为几乎不能察觉评分(+)(仅24小时；72小时检查时无反应迹象)；不认为这一观察到的反应是刺激或是过敏性的证据。所有其他对象在诱导或挑战过程期间不存在任何刺激迹象(即在标尺上为0)。人对象中没有观察到诱导的过敏性接触皮炎或其他刺激性证据。
实施例22：采用无毛小鼠模型(已经建立的用于研究光致老化的治疗的模型)检查本发明6，9-二取代的嘌呤衍生物作为局部皮肤抗老化处理的安全性和效力。将雌性SKH-1无毛小鼠(5周龄，20-25克，马萨诸塞州威尔明顿的查尔斯河实验室(Charles River Laboratories，Wilmington，MA))单独饲养在顶部过滤器的笼子中使其适应5-7天。将小鼠分成处理组(n＝6)，包括两个不同的对照组(未处理对照，运载体对照)和阳性对照组(市售0.05％反式-视黄酸乳膏)。小鼠自由进水和进食。
试验组(每组6只小鼠)包括以下处理：(1)未处理对照；(2)运载体对照(MillCreek洗剂)；(3)激动素(0.1％在MillCreek洗剂中)；(4)6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤(0.1％在MillCreek洗剂中)；和(5)阳性对照(0.05％反式-视黄酸乳膏)。每天(周一到周五)以20毫克的剂量水平将各种处理施用于无毛小鼠背侧皮肤(约2cm×2cm)，持续3周。
基线(在第一次处理之前)和每周，检查背侧皮肤经表皮的水分损失(TEWL)，皮肤含水量和皮肤弹性。用溴脱氧尿苷作为细胞增殖的免疫组化标记物，测定这些外用制剂对表皮细胞增殖的可能影响。对处理和对照皮肤进行组织学检查，来测定这些外用制剂的皮肤影响。
每天进行检查，用已建立的评分标准评价处理部位可能的红斑发生(刺激性)，其中0分＝无反应；1分＝非常轻微的发红；2分＝轻微发红；3分＝中度发红/刺激；4分＝严重发红/刺激；5分＝非常严重的发红/刺激；和6分＝坏死。
皮肤含水量和皮肤弹性是用于表征皮肤保湿和抗皱作用的重要的非侵入性方法。采用DermaLabTM组合设备在基线和每周测量目标皮肤部位的皮肤含水量和弹性。该设备配备有双探针，置于皮肤表面，取各自参数进行定量测量，测量结果记录在整合的计算机上。
最终施用后4小时所有动物组腹膜内注射溴脱氧尿苷(100mg/kg)。3小时后然后通过吸入二氧化碳再是颈椎错位处死动物。切除测试部位，由每个测量部位和未处理对照部位获取6mm钻取活检组织。将活检组织置于含有4％中性缓冲福尔马林的标记试管内，用于石蜡包埋和抗-BrdU染色。将石蜡切片切割成5μM厚度，采用BrdU免疫组化试剂盒(X1545K，得自EB有限公司 (Exalpha Biologicals，Inc.))和标准染色方法进行染色。切片在迈尔(Mayer′s)苏木精中稍稍复染，在光学显微镜下测定每个切片每毫米表皮中BrdU-阳性细胞的数量。
每个处理部位和未处理对照皮肤取皮肤活检组织。将活检组织在4％中性缓冲福尔马林中固定，在石蜡中包埋，并用苏木精和伊红染色。检查染色的皮肤切片以确定对表皮、真皮和角质层组织学的影响。也用显微镜检查活检组织中的炎性细胞。
皮肤刺激性：测试产品能很好地耐受持续3周的长时间处理。仅反式-视黄酸乳膏在1-3周处理后导致显著刺激(3分)。所有其他处理都低于1.5分，6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤处理在3周时间内评分不到1分。
皮肤含水量：阳性对照显示皮肤传导性显著降低，因而表明皮肤含水量降低。相反，测试化合物和单独的运载体导致皮肤含水量逐渐升高。第3周时，所有测试化合物的平均含水量大于运载体和未处理对照组。通常，6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤是检查的化合物中处理导致皮肤含水量升高最高的物质之一。
皮肤弹性：所有测试组在3周的试验过程中都没有观察到处理组皮肤弹性的显著变化。因此，处理组的皮肤与未处理组和单独运载体处理组相当。
溴脱氧尿苷(BrdU)染色：测量表皮溴脱氧尿苷染色以确定测试化合物对表皮细胞增殖的影响。与未处理或运载体对照相比，测试化合物中不存在表皮BrdU染色的统计学差异，或测试化合物中BrdU染色的任何差异。阳性对照处理组织无表皮BrdU染色，但真皮中的一些局部区域存在染色，可能与类视黄醇诱导的炎症有关。
3周处理后试验完成时获取组织活检样品。组织学评价显示所有测试化合物中正常“健康”的皮肤状况。相反，阳性对照显示表皮厚度显著增加和真皮中的炎性变化。光学显微镜测定H&E染色活检组织的皮肤房室厚度。将处理3周后测定的表皮、真皮和角质层厚度与运载体和未处理对照进行比较。相反，阳性对照的表皮和真皮厚度升高。
这些结果提供了用于改善美容状况和保留老化皮肤活力而没有刺激性的6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤的安全性和效力的证据。
实施例23：进行临床研究以确定每天两次持续12周，外用6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤(0.10％)以改善光致损伤面部皮肤的临床征兆和症状的美容效力和对象耐受性。本试验中采用年龄40-65岁的存在轻度到中度光致损伤面部皮肤征兆的40位女性志愿者对象。34位对象完成试验；完成试验的对象的平均年龄约为54岁。要求对象将测试产品施用于整个面部皮肤，每天两次(即早晨和临睡前大约1小时施用)，连续12周。还要求对象除了防晒剂或温和清洁剂及彩妆外，试验期间面部不使用其他外用皮肤护理产品或药物。测试产品包含以MillCreek洗剂作为运载体的0.1％6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤。
第2、4、8和12周评价对象。使用开始时(基线)以及第2、4、8和12周评价经处理的面部皮肤的皮肤老化临床征兆(例如粗纹和细纹，粗糙度，斑驳的过度色素沉着)。对象自我评价也获取相对基线的改善效果(皱纹、质地、斑点、颜色和总体改善效果。此外，在所有对象脸颊上获取经表皮的水分损失(TEWL)和皮肤含水量测定结果。
经表皮的水分损失(TEWL)：TEWL表示通过角质层水分蒸发损失的量。TEWL值升高提示蒸发性水分损失(例如，出汗或蒸发)或皮肤屏障损伤。TEWL值降低表示屏障功能改善或皮肤屏障的存在。TEWL测量结果用TEWL测量计(德国库林的C&K公司(Courage&Khazaka， 
，Germany))获取，该装置包括与中央处理单元相连的探针构成(包括湿度和温度感应器)。对于每一位对象，将探针置于两颊中央，获取双重测量结果。
皮肤含水量测量：通过测量皮肤电学性质的变化来间接测定皮肤含水量。采用NOVA DPM 9003 
(美国马萨诸塞州格洛斯特的诺伐科技公司(NOVATechnologies，Gloucester，MA，USA))在皮肤上获取基于电容的电阻测量结果。该装置在各种预先选择的应用交流电的频率(最高1Hz)下进行测量。以任意单位测定直接与电容相关的值；较高的值表示较高的电容，表示测试部位处含水量升高。在每位测试对象两颊中央获取三重测定结果。
对象面部皮肤的专家评估：在基线(第0天)拜访时，研究人员采用5点标尺(0＝无；1＝最少；2＝轻微；3＝中度；和4＝严重)评价每位对象面部的细纹、粗 纹、粗糙度、斑驳的过度色素沉着及其他参数。用10点标尺(0＝无；1-3＝轻微；4-6＝中度；和7-9＝严重)评价皮肤光致损伤的总的严重程度(皱纹、粗糙度、斑驳的过度色素沉着)；将基线时严重性评分大于6的对象排除在试验之外。
每一次随后的拜访，研究人员采用6-点标尺(1＝优异改善；2＝显著改善；3＝中度改善；4＝轻微改善；5＝无改善；和6＝恶化)评价相对于基线的总体改善效果。
对象的效力感知：每一次随后拜访，要求对象完成自评问卷以评价皮肤质地、皮肤颜色、斑点(即棕色点)、细纹相对于基线的改善效果；用5-点标尺评价总体改善效果(1＝改善很多；2＝一些改善；3＝无变化；4＝一些恶化；和5＝严重恶化)。
结果：得到以下测试结果，对所有对象取平均并以均值记录。
| 基线 | 第2周 | 第4周 | 第8周 | 第12周 | |
| TEWL (g/m2/hr) | 13.15 | 12.89 | 11.70* | 13.08 | 9.54* |
| 相对于基线的变化 | / | -1.98％ | -9.62％ | 0.11％ | -27.79％ |
| 皮肤含水量 (任意单位) | 118.03 | 125.37* | 141.30* | 158.04* | 165.42* |
| 相对于基线的变化 | / | 6.22％ | 20.96％ | 35.10％ | 41.21％ |
*与基线相比存在显著性差异(p≤0.05)。
TEWL值降低表明皮肤屏障功能的改善；TEWL值升高表明屏障性的破坏。皮肤含水量的升高间接表明湿度水平的升高。
研究人员对皮肤一般状况的评价，采用5-点标尺(0＝无；1＝最小；2＝轻微；3＝中度；和4＝严重)获得以下结果。
| 基线 | 第2周 | 第4周 | 第8周 | 第12周 | |
| 细纹 | 2.23 | 2.18 | 1.97* | 1.74* | 1.62* |
| 相对于基线的变化 | / | -1.28％ | -11.25％ | -21.79％ | -27.63％ |
| 粗纹 | 2.25 | 2.35 | 2.22 | 2.20 | 2.03* |
| 相对于基线的变化 | / | 4.44％ | -4.76％ | -7.23％ | -13.75％ |
| 粗糙度 | 1.68 | 1.05* | 0.58* | 0.23* | 0.26* |
| 相对于基线的变化 | / | -37.31％ | -63.79％ | -85.71％ | -83.64％ |
| 斑驳的过度色素沉着 | 1.73 | 1.70 | 1.50* | 2.23* | 1.03* |
| 相对于基线的变化 | / | -1.45％ | -15.63％ | -30.65％ | -40.68％ |
| 皮肤刺激 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 相对于基线的变化 | / | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 痤疮 | 0.63 | 0.60 | 0.53 | 0.53 | 0.32* |
| 相对于基线的变化 | / | -4.00％ | -13.64％ | -9.52％ | -45.00％ |
| 红斑+ | 0.60 | 0.40++ | 0.31* | 0.20* | 0.21* |
| 相对于基线的变化 | / | -33.33％ | -47.62％ | -66.67％ | -66.67％％ |
*与基线相比存在显著性差异(p≤0 05)
+如果数据仅限于基线时具有红斑征兆的对象，在所有时间范围内存在显著性差异。如果数据仅限于基线时没有红斑征兆的对象，在任意时间范围都没有显著升高，表明不会诱导可见的红斑征兆。
++高度提示(p＝0.056)在第2周红斑显著减少。
上述表格中参数变化的负百分率表示相关参数的改善。专家评价人员在一个或多个时间范围对于细纹和粗纹、粗糙度、斑驳的过度色素沉着、痤疮和红斑观察到显著改善。未发现皮肤刺激。
研究者采用10-点标尺(0＝无；1-3＝轻微；4-6＝中度；和7-9＝严重)基于皮肤老化相关的美容外观评价总体皮肤状态：基线时4.10；第2周4.05(相对于基线的变化为-1.22％)；第4周3.56(相对于基线的变化为-15.23％)；第8周3.20(相对于基线的变化为-24.32％)；和第12周3.03(相对于基线的变化为-27.97％)。第4、8和12周存在显著性差异(p≤0.001)。总体皮肤状态的负百分变化表示皮肤老化相关美容外观的改善。
研究者采用6-点标尺(1＝优异改善；2＝显著改善；3＝中度改善；4＝轻微改善；5＝无改善；和6＝恶化)评价皮肤状态的总体改善效果：第2周4.95；第4周4.44(相对于第2周的数据变化为-10.61％)；第8周4.11(相对于第2周的数据变化为-16.67％)；和第12周4.12(相对于第2周的数据变化为-17.16％)。第4、 8和12周存在显著性差异(p≤0.001)。总体改善效果的负百分变化表示皮肤状态的改善。
试验期间对象采用5-点标尺(1＝改善很多；2＝一些改善；3＝无变化；4＝一些恶化；和5＝严重恶化)对皮肤状态的自评结果如下：
| 基线 | 第2周 | 第8周 | 第12周 | |
| 皮肤质地 | 2.21 | 2.03* | 1.91* | 1.74* |
| 相对于第2周数据的变化 | / | -8.97％ | -15.58％ | -23.38％ |
| 皮肤颜色 | 2.74 | 2.50* | 2.23* | 2.12* |
| 相对于第2周数据的变化 | / | -5.32％ | -18.28％ | -22.58％ |
| 斑点/棕色点 | 2.70 | 2.58 | 2.26* | 2.15* |
| 相对于第2周数据的变化 | / | -6.19％ | -18.95％ | -23.16％ |
| 细纹 | 2.62 | 2.11* | 2.00* | 1.88* |
| 相对于第2周数据的变化 | / | -18.68％ | -23.60％ | -28.09％ |
| 总体改善效果 | 2.36 | 2.14 | 1.97* | 1.91* |
| 相对于第2周数据的变化 | / | -6.17％ | -16.25％ | -18.75％ |
*与第2周的数据相比存在显著性差异(p≤0.05)。
上表中参数的负百分变化表示相关参数的改善。对象在一个或多个时间范围报告皮肤质地、皮肤颜色、斑点、棕色点和细纹的显著改善。此外，对象报告在第8周和第12周皮肤总体状态和外观的显著改善。
总之，专家评价和自评都表明，试验期间对象的总体皮肤状态得到显著改善，老化相关的不良影响显著降低。未观察到皮肤刺激或其他不良影响。
实施例24：本实施例比较了局部施用来自实施例23的6-糠基氨基-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤(0.10％)的临床数据与局部施用来自较早试验的激动素(0.1％)产生的类似临床数据。较早的激动素临床试验的方法类似于用于本发明化合物的实施例23中所述的方法；32位女性志愿者完成较早的激动素试验。比较是基于第8周和第12周对试验中评价的一些参数的数据的皮肤状态的专家评价和自评结果。
基于专家评价的比较结果如下：
*临床显著性改善(p≤0.05)
基于对象自评的比较结果如下：
Claims (14)
1.6，9-二取代的嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐在制备改善哺乳动物细胞老化的不良影响的药物中的应用，其中，所述6，9-二取代的嘌呤衍生物通式如下：
式中R6是糠基、甲氧基取代的糠基、苯基、甲氧基取代的苯基或甲氧基取代的苄基；R9是2-四氢吡喃基或2-四氢呋喃基。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，R6是糠基或甲氧基取代的糠基，R9是2-四氢吡喃基。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，R6是糠基，R9是2-四氢吡喃基。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，用量为0.05-10％。
5.如权利要求2所述的应用，其特征在于，用量为0.05-10％。
6.如权利要求3所述的应用，其特征在于，用量为0.05-10％。
7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，用量为0.1-2％。
8.如权利要求2所述的应用，其特征在于，用量为0.1-2％。
9.如权利要求3所述的应用，其特征在于，用量为0.1-2％。
10.6，9-二取代的嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐在制备改善皮肤的细纹和粗纹、粗糙度、斑驳的过度色素沉着、痤疮和红斑的药物中的应用，其中，所述6，9-二取代的嘌呤衍生物的通式如下：
式中R6是糠基、甲氧基取代的糠基、苯基、甲氧基取代的苯基或甲氧基取代的苄基；R9是2-四氢吡喃基或2-四氢呋喃基。
11.6，9-二取代的嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗哺乳动物炎症的药物中的应用，其中，所述6，9-二取代的嘌呤衍生物的通式如下：
式中R6是糠基、甲氧基取代的糠基、苯基、甲氧基取代的苯基或甲氧基取代的苄基；R9是2-四氢吡喃基或2-四氢呋喃基。
12.6，9-二取代的嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐在制备改善人皮肤老化的不良影响的药物中的应用，其中，所述6，9-二取代的嘌呤衍生物的通式如下：
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于，所述用量为0.05-10％。
14.如权利要求12所述的应用，其特征在于，所述用量为0.1-2％。
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