CN101621993A - 包含钙受体拮抗剂的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供包含钙受体拮抗剂的药物组合物，当口服施用至个体时，其诱导钙受体拮抗剂的快速并短时吸收和/或甲状旁腺激素的迅速并短时释放。

Description

包含钙受体拮抗剂的药物组合物
本发明涉及药物组合物，特别是涉及作为活性剂的钙受体拮抗剂(calcilytic)的口服施用组合物。
骨质疏松症特征在于低骨量和骨组织的微结构退化，它们致使易碎并增加骨折风险。治疗骨质疏松症的当前疗法基于骨质吸收的抑制，从而阻止进一步骨丢失。靶向于成骨细胞通过使骨丢失减速的用于治疗骨质疏松症的被批准的疗法是双膦酸盐类(例如阿屈膦酸盐、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐)、降钙素、雌激素和选择性雌激素受体调节剂。钙和维生素D是基准疗法。因为许多骨质疏松症患者在诊断时已经丢失了大量的骨，所以需要开发通过刺激新骨形成增加骨量的药物。目前，骨质疏松症的仅有的合成代谢性治疗是特立帕肽，甲状旁腺激素(PTH)的1-34片断或甲状旁腺激素本身。它们显著增加骨量并显著降低椎骨骨折的风险。这些肽必须通过皮下注射即时施用，这对患者而言是不方便的。
刺激甲状旁腺激素释放到血浆的另一途径是动员该激素的内源性储备。甲状旁腺激素以相对大的量贮存在甲状旁腺细胞中，并且它的分泌由位于所述细胞表面的钙敏感受体(PCaR)控制。甲状旁腺的钙敏感受体的拮抗剂或别构调节剂模拟低血钙状态并刺激甲状旁腺激素释放。它们还被称为钙受体拮抗剂(calcilytic agent)。已经发现，甲状旁腺激素的短期升高对于有效的治疗效果是十分关键的，因为甲状旁腺激素的恒定升高的血浆水平不仅增加骨形成，而且增加骨吸收，致使大部分皮质骨净丢失。
令人惊奇的是，本发明人现已发现一种包含钙受体拮抗剂的药物组合物，当口服施用至个体时，其诱导甲状旁腺激素迅速并短时(short-lasting)地释放至血浆中。所述迅速并短时的释放可能跟随着甲状旁腺激素迅速降低至基线水平。
在另一方面，本发明提供了包含钙受体拮抗剂的药物组合物，当口服施用至个体时，该药物组合物导致所述钙受体拮抗剂的迅速释放和迅速胃肠道吸收，并导致钙受体拮抗剂的血浆水平随后迅速并短时增加。
在本发明的另一方面，甲状旁腺激素和钙受体拮抗剂可以显示出重叠的血浆浓度曲线(profiles)。
在另一方面，本发明提供了包含钙受体拮抗剂的药物组合物，当口服施用至个体时，该药物组合物导致所述钙受体拮抗剂的迅速并短时的胃肠道吸收和甲状旁腺激素的迅速释放。钙受体拮抗剂可以被胃肠道迅速吸收，引起甲状旁腺激素迅速并短时地释放至血浆中。随后，这可以跟随有甲状旁腺激素迅速降低至基线水平。吸收后，钙受体拮抗剂可以被迅速地消除。
如文中所用，“迅速并短时的释放”意指甲状旁腺激素可以以基线浓度的5-7倍的药效学相关浓度在血浆中存在4小时的最大持续时间，例如存在15-90min或30-60min，后者是可能的优选范围的示例。
迅速并短时的释放可以用下面的药物动力学参数表征。
如文中所用，术语“T起始”是指口服施用后当钙受体拮抗剂的血浆浓度等于或大于20％最大血浆浓度(C最大，参见下文)或甲状旁腺激素超过基线水平100％时。
如文中所用，术语“T最大”是指口服施用后，活性剂或甲状旁腺激素达到峰血浆浓度的时间。
如文中所用，术语最大浓度或“C最大”是指口服施用后钙受体拮抗剂或甲状旁腺激素在血浆中的最大浓度。
根据本发明的药物组合物可以诱导甲状旁腺激素的迅速并短时释放，其中甲状旁腺激素可以显示如下释放曲线：该曲线具有在T起始后不迟于90分钟的T最大和与基线水平相比增大5-7倍的C最大。
根据本发明的药物组合物可以诱导钙受体拮抗剂迅速并短时地吸收，其中钙受体拮抗剂可以显示具有在T起始后不迟于90分钟的T最大的释放曲线。
本发明的组合物有利地能使钙受体拮抗剂在口服施用后诱导内源性甲状旁腺激素释放。不需要通过注射或任何其它方式(例如口服、鼻或吸入方式)施用外源性甲状旁腺激素。
根据本发明，钙受体拮抗剂可以容易地穿透胃肠道上皮，但可以具有有限的溶解度和缓慢的溶出度。如文中所用，术语“有限的溶解度”理解为意指在20℃在水中的小于1％例如0.05％重量/体积的溶解度。
在本发明的优选的方面，钙受体拮抗剂是式IV化合物或其药学上可接受的酯或酸加成盐
Figure G2008800065032D00031
其中R1’表示独立选自下列基团的1或2个取代基：H、OH、卤素、NO2、任选取代的(C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C2-C7链烯基、C2-C7链烯基氧基、C2-C7炔基、C2-C7炔基氧基、C1-C7烷酰基或氨基)，其中任选的取代基是1或2个独自选自下列基团的取代基：卤素、C1-C7烷基、C2-C7链烯基、C2-C7炔基、环烷基或氰基；
R2”是任选取代的芳基-甲基，所述任选的取代基为至多5个通常1、2或3个独立选自下列基团的取代基：卤素、硝基、氰基、氨基、OH、SH、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7硫代烷氧基、C1-C7烷氧基羰基、C1-C7烷基磺酰基、C1-C7烷氧基磺酰基、C1-C7烷基羰基氧基、三氟甲基、任选卤素-取代的芳基、任选氧代-取代的吡咯烷基或-X-A-Z，其中
-X-是-CO-O-、-O-、-CH2-O-、-CO-NR5-、-NR5-、-CH2-NR5-、-CO-CH2-、-S-、-SO-NR5-、-SO2-NR5-、-NR5-CO-或-O-CO-，其中R5是H或任选取代的(C1-C7烷基、C2-C7链烯基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、芳基C1-C7烷基或任选单-或二-C1-C7烷基-取代的氨基C1-C7烷基)，
-A-是C1-C10烷基，优选任选被1、2或3个-O-、-S-或-NR5-间隔的C3-C8烷基，且
Z是H、卤素、C1-C7烷氧基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基、-NR5R5’、-N+R5R5’R5”、-COOH、咪唑基、任选R5取代的-哌嗪基、-CH(COOH)2、-SO3 -、-NR5-(CH2)n-CH2-NR5R5’、-NR5-(CH2)n-CH2-OR5、吗啉代或四氢吡喃基，
其中R5、R5’和R5”独立地是H或任选取代的(C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基或芳基C1-C7烷基)，或
R5、R5’或R5”可以在含有3-8个环原子的任选的N-杂环中连接在一起，所述环原子中的一个或多个可以包括选自O、S或-NR5的其它杂原子，其中R5如上所定义；
R3”是C1-C7烷基。
例如，钙受体拮抗剂可以是选自以下的化合物(优选一个化合物)：
6-氨基-1-苄基-4-(4-叔丁基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
6-炔丙基氨基-1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
6-烯丙基氨基-1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
[1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-喹唑啉-6-基氧基]-乙腈
1-(3-氯-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1-(3-氯-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1-(3-氟-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-萘-2-基甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮
4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苄腈
4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯
3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸甲酯
4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(3-硝基-苄基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸
3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酰胺
3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺
3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸2-二甲基氨基-乙基酯
3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-N-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸异丙酯
3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-乙基酯
3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔基氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-乙基酯(三氟乙酸盐)
3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸4-二甲基氨基-丁基酯
3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸3-二甲基氨基-丙基酯
3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基酯
1-(3-氨基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1-(3-甲酰基氨基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1-(2-氟-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(4-氟-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-2-酮
(2-苄基氨基-5-炔丙基氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮
1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
乙酸4-{[2-(4-异丙基-苯甲酰基)-4-炔丙基氧基-苯基氨基]-甲基}-苯基酯
6-烯丙基氧基-1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
乙酸4-[6-烯丙基氧基-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯基酯
乙酸4-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯基酯
1-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
[2-(2-羟基-苄基氨基)-4，5-二甲氧基-苯基]-(4-异丙基-苯基)-甲酮
1-(2-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(2-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(3-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(4-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-[2-(6-氯-己基氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-[2-(6-二甲基氨基-己基氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-[2-(6-咪唑-1-基-己基氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-[3-(7-哌啶-1-基-庚基氧基)-苄基]-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮(三氟乙酸盐)
(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基甲酸4-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔基氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基酯(三氟乙酸盐)
4-(4-异丙基-苯基)-1-{3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苄基}-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-[3-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-苄基]-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-[4-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-苄基]-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基]-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苄基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苄基}-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-[3-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苄基}-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苄基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
甲磺酸2-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔基氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基酯
2-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺
(4-异丙基-苯基)-[2-(3-硝基-苄基氨基)-5-炔丙基氧基-苯基]-甲酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-硝基-苄基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(3-氨基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-溴-N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-丁酰胺
N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-丁酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-1-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
2-[(3-二甲基氨基(mino)-丙基)-甲基-氨基]-N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺
2-氯-N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺
2-[(3-二甲基氨基(mino)-丙基)-甲基-氨基]-N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺
2-(4-烯丙基-哌嗪-1-基)-N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺
N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺
N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺
N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺
N-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-乙酰胺
N-{3-[4-(4-环丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺
4-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-丁酰胺
N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丁酰胺
N-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-4-吗啉-4-基-丁酰胺
N-{3-[6-烯丙基氧基-4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-1-(4-硝基-苄基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(4-氨基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(2-硝基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(2-氨基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-苄基-4-(3-氯-4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮(2-苄基氨基-5-丙-2-炔基氧基-苯基)-(3-氯-4-异丙基苯基)-甲酮(盐酸盐)
1-苄基-4-(3-氯-4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(3-氟-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-硫酮
1-(4-氯-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1-(4-溴-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1-(4-氟-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
乙酸4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯基酯
4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基-苄基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
1-(4-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(4-硝基-苄基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(4-甲基硫烷基-苄基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
1-(4-氨基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸甲酯
4-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲烷磺酰基-苄基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1-[4-(2-氯-乙氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酰胺
4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-.N.-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺
N-(2-乙基氨基-乙基)-4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酰胺
1-(2-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1-(2-氯-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(2-甲基-苄基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(2-硝基-苄基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
2-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苄腈
4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-2-氧代-2.H.-喹唑啉-1-基甲基]-苄腈
1-(2，6-二氟-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1-(2，4-二氟-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1-(3，4-二氟-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1-(3，4-二氯-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(2，4，6-三氟-苄基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-五氟苯基甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-吡啶-3-基甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮
1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(5-硝基-呋喃-2-基甲基)-1.H.-喹唑啉-2-酮
或其药学上可裂解的酯或酸加成盐。
在本发明的另一优选方面，钙受体拮抗剂是式I化合物：
Figure G2008800065032D00101
其中Y是O或S；
R1表示独立选自下列基团的1-3个取代基：OH、SH、卤素、NO2、任选取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级链烯基氧基、低级炔基、低级炔基氧基、低级烷酰基、环烷基、低级烷基砜(低级烷基-SO2-)、低级烷基亚砜(低级烷基-SO2-O-)或氨基)；
R2表示选自下列基团的1-3个取代基：卤素、任选取代的(低级烷基、低级链烯基、环烷基或低级烷氧基)；
R3是
A)低级烷基，其任选被1-3个选自下列基团的取代基取代：环烷基、低级亚烷基、低级烷基、Br、F、CF3、CN、COOH、低级烷基-羧酸酯、OH、低级烷氧基或-Ox-(CH2)y-SOz-低级烷基，其中x是0或1，y是0、1或2，且z是0、1或2；或
B)苄基，其
a.被-Ox-(CH2)y-SOz-低级烷基或-Ox-(CR，R’)y-COO-R单-或二-(优选单-)取代，其中x、y和z如上所定义，且R或R’是H或低级烷基，
b.被1或2个选自下列基团的取代基取代：吗啉代-低级烷氧基、芳基-低级烷氧基、任选N-低级烷基取代的芳基氨基-低级烷氧基，
c.在2-位被低级烷氧基-、羟基-低级烷氧基-或低级烷氧基-低级烷氧基取代，
d.在其-CH2-基团上被取代；或
C)任选取代的(芳基-C2-C8-烷基、芳基-C2-C8-链烯基、杂芳基甲基或4-杂芳基苄基)；或
当R1是2个取代基，其中之一是优选在6-位的OH，并且另一个是优选在5-位的任选取代的(低级烷基、环烷基-低级-烷基或低级链烯基)时，则R3是H或任选取代的(低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、芳基环烷基、环烷基-低级烷基、环烯基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、杂芳基或羰基低级烷基)；或
当R1是2-丙炔基氧基且R2是异丙基时，R3是苄基，其被1-3个选自下列基团的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素、卤代-低级烷基例如CF3；或
当R1是2-丙炔基氧基且R2是异丙基时，R3是苄基，其被OH以及选自下列的第二个和任选的第三个取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素、-O-CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基)；或
当R1是2-丙炔基氧基且R2是环丙基时，R3是任选取代的低级烷基或苄基(R3优选是苄基，其被选自下列基团的1-3个取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素、-O-CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基))；或
当Y是S且R1如上所定义但不是甲氧基时，R3是任选取代的苄基；或
选自下列的化合物：4-(4-异丙基-苯基)-1-(3，4-二氨基-苄基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮、1-(2，6-二氯-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮、1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮；1-(3，5二-叔丁基-4-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮或1-[3-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮；
或其药学上可接受并可裂解的酯或酸加成盐，并且
前提是当Y是O且R3是低级烷基或环烷基时，R3不是异丙基或环戊基。
在本发明的更优选的方面，钙受体拮抗剂是式I’化合物
Figure G2008800065032D00121
其中Y是O或S，优选O；
R1和R2如式I化合物中所定义；
R3’是
A)被独立选自下列基团的1-3个取代基取代的低级烷基：-S-低级烷基、低级亚烷基、环烷基、Br、F或CF3；或
B)苄基，其
a.被-Ox-(CH2)y-SOz-低级烷基单-或二-(优选单-)取代，其中x是0或1，y是0、1或2，且z是0、1或2，
b.被选自下列的1或2个取代基取代：吗啉代-低级烷氧基、芳基-低级烷氧基、任选N-低级烷基取代的芳基氨基-烷氧基，
c.在2-位被下列基团取代：低级烷氧基-、羟基-低级烷氧基-或低级烷氧基-低级烷氧基；或
C)任选取代的(芳基乙烯基、芳基乙基、杂芳基甲基或4-杂芳基苄基)；或
当R1是2个取代基，其中之一是OH(优选在6-位)，且另一个是任选取代的(低级烷基或低级链烯基)(优选在5-位)时，R3是H或任选取代的(低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、芳基环烷基、环烷基-低级烷基、环烯基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、杂芳基或羰基低级烷基)；或
当R1是2-丙炔基且R2是异丙基时，R3’是苄基，其被选自下列基团的1-3个取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素、卤代-低级烷基例如CF3、-O-CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基)；或
当R1是2-丙炔基且R2是异丙基时，R3’是苄基，其被OH以及选自下列的第二个和任选的第三个取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素、-O-CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基)；或
当R1是2-丙炔基且R2是环丙基时，R3’是任选取代的苄基(R3’优选是被选自下列基团的1-3个取代基取代的苄基：低级烷基、低级烷氧基、卤素、-O-CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基))；或
当X是S且R1如上所定义但不是甲氧基时，R3’是任选取代的苄基；或
选自下列的化合物：
4-(4-异丙基-苯基)-1-(3，4-二氨基-苄基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮、
1-(2，6-二氯-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮、
1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮；
1-(3二-叔丁基-4-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮；或
1-[3-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮；
或其药学上可接受的并可裂解的酯或酸加成盐；并且
前提是当X是O且R3是低级烷基或环烷基时，R3不是异丙基或环戊基。
钙受体拮抗剂例如可以是选自下列的化合物：
1-(2，3-二甲氧基-喹喔啉-6-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-甲烷-磺酰基-苄基)-5-炔丙基氧基-苯基-甲酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-甲烷-磺酰基-苄基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-[3-(2-甲烷亚磺酰基-乙氧基)-苄基]-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-[3-(2-甲烷磺酰基-乙氧基)-苄基]-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-四唑-5-基甲基]-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-甲烷-磺酰基-苄基)-5-炔丙基氧基-苯基-甲酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-甲烷-亚磺酰基-苄基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1-吡啶-2-基甲基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1-(4-[1，2，3]三唑-2-基-苄基)-1H-喹唑啉-2-酮
1-(3-溴-丙基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1-吡啶-3-基甲基-1H-喹唑啉-2-酮
1-[2-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-[3-(2-羟基-乙氧基)-噻吩-2-基甲基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(2-乙氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(3-乙氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(2-羟基-6-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(1H-吲哚-4-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(2-羟基-4-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(3-氯-4-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(2-氯-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(2，5-二甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔基氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
1-(2-乙基-丁基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔基氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸
1-(2，3-二甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-(4-氧代-4H-色烯-3-基甲基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-(2-甲基-丁基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(2，6-二氯-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(2，3-二氯-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-喹唑啉-2-酮
1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-苯基-丁基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(3，4-二乙氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
{4-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔基氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸
4-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苄基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(4-苄基氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(3-羟基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
{2-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔基氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-6-甲氧基-苯氧基}-乙酸
4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-甲氧基-苄基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苄基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-(3，5-二甲氧基-苄基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-(3，5-二甲氧基-苄基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-(4-乙氧基-2-羟基-苄基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-(2，4-二乙氧基-苄基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-(2，4-二乙氧基-苄基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-(2-甲氧基-苄基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-(4-乙氧基-苄基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-异丙氧基-苄基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-(2，4-二乙氧基-苄基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(4-溴-3-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-羟基-4-甲氧基-苄基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-(2-甲氧基甲氧基-苄基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(4-溴-3-乙氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(4-氯-4-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(3-氯-4-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(3-氯-4，5-二甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(4-氯-3-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(3-氟-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(3，4-二氟-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(4-氯-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(4-氟-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(3-氯-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(4-溴-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(3-溴-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(3-溴-4，5-二甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(3，4-二溴-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(3，4-二氯-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(4-甲基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(3-甲基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(4-乙基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(3，4-二甲基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-环丙基甲基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(2-溴-噻唑-5-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(4，5-二氯-噻吩-2-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1-喹啉-2-基甲基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1-[2-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-乙基]-1H-喹唑啉-2-酮
4-乙基-4-{[2-(4-异丙基-苯甲酰基)-4-丙-2-炔基氧基-苯基氨基]-甲基}-己酸
4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-喹唑啉-2-酮
1-(3，3-二甲基-丁基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(2，2-二甲基-戊-4-烯基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(5-溴-噻吩-2-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(5-羟基甲基-呋喃-2-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(2-丁基-5-氯-1H-咪唑-4-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
7-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔基氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲腈
1-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(6-羟基甲基-吡啶-2-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔基氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯
4-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲基氨基-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基甲基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苄基}-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-(2-甲基-己-4-烯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1-(4-吡嗪-2-基-苄基)-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-甲基硫烷基-丙基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1-噻吩-2-基甲基-1H-喹唑啉-2-酮
1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-甲烷-磺酰基-苄基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1-噻吩-2-基甲基-1H喹唑啉-2-硫酮
1-[3-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮
1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基甲基]-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基甲基]-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮
1-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮
乙酸2-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-2-硫代-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯氧基}-乙基酯
1-(2，3-二甲氧基-喹喔啉-6-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉
1-[3-(2-羟基-乙氧基)-噻吩-2-基甲基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮
1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮
1-苄基-4-(4-环丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-环丙基-苯基)-1-(3，3-二甲基-丁基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-环丙基-苯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-环丙基-苯基)-1-异丙基-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-苄基-4-(4-环丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮
2-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯氧基(peony)}-丁酸
2-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙基氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
4-(4-异丙基-苯基)-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基甲基]-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-[6-氯-吡啶-3-基甲基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
(4-异丙基-苯基)-(2-{[6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-氨基}-5-炔丙基氧基-苯基)-甲酮
1-(2-羟基-吡啶-3-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-(5-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(2-氯-吡啶-4-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-{6-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-吡啶-2-基甲基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基)-吡啶-2-基甲基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
5-烯丙基-1-苄基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮
5-烯丙基-1-[3-(2-氯-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮
5-烯丙基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-1-噻吩-2-基甲基-1H-喹唑啉-2-酮
5-烯丙基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-甲基硫烷基-丁基)-1H-喹唑啉-2-酮
5-烯丙基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-1-(1-甲基-2-苯基-乙基)-1H-喹唑啉-2-酮
5-烯丙基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-1-吡啶-3-基甲基-1H-喹唑啉-2-酮
5-烯丙基-6-羟基-1-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮
5-烯丙基-6-羟基-1-[2-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮
5-烯丙基-6-羟基-1-[3-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮
5-烯丙基-1-(3，5-二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮
1-苄基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-5-丙基-1H-喹唑啉-2-酮
6-羟基-1-异丁基-4-(4-异丙基-苯基)-5-丙基-1H-喹唑啉-2-酮
5-环丙基甲基-1-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮
1-苄基-5-环丙基甲基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮
5-环丙基甲基-1-(3，4-二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮
5-环丙基甲基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-喹唑啉-2-酮
5-环丙基甲基-1-(3，5-二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮
5-环丙基甲基-6-羟基-1-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮
1-[(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基)]-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮
2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮
{4，5-二甲氧基-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮
{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-5-丙-2-炔基氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮
{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-丙-2-炔基氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮
{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮
4-乙基-4-{[2-(4-异丙基-苯甲酰基)-4，5-二甲氧基-苯基氨基]-甲基}-己腈
1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-4-羟基-5-甲氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮
氯化(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙基)-[5-羟基-2-(4-异丙基-苯甲酰基)-4-甲氧基-苯基]-铵；
[2-(环丙基甲基-氨基)-4-羟基-5-甲氧基-苯基]-(4-异丙基-苯基)-甲酮
1-[2-羟基-2-(2，4，6-三甲基-苯基)-乙基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-乙基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1-[(E)-2-(2，4，6-三甲基-苯基)-乙烯基]-1H-喹唑啉-2-酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1-((E)-苯乙烯基)-1H-喹唑啉-2-酮
1-[(E)-2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1-[(E)-2-(3，5-二甲基-苯基)-乙烯基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
2-苄基硫烷基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉
4-(4-异丙基-苯基)-2-异丙基硫烷基-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉
2-异丁基硫烷基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉。
在本发明的另一方面，钙受体拮抗剂可以是式(I＊)化合物或其药学上可接受的盐或前药酯：
Figure G2008800065032D00251
其中
R1＊选自任选取代的(C1-C6烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、环烷基氧基-低级烷基、低级烷硫基、低级烷硫基-低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、低级链烯基和低级炔基)；
R2＊选自任选取代的(低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基)；
R3＊选自卤素、氰基、任选取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烯基硫基、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基、低级链烯基、低级炔基、杂芳基、芳基-低级烷基和杂芳基-低级烷基和氨基)；
R4＊选自H、卤素、氰基、羟基、任选取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烯基硫基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、链烯基、炔基和氨基)和具有式R8＊-Z(CH2)n-结构的基团；
其中Z表示直接的键或选自O、NH、CH2、CO、SO、SO2或S；
其中R8＊选自任选取代的(芳基、杂芳基、碳环芳基、环烷基、杂环烷基)；
且其中n是0、1、2或3；
R5＊选自H、卤素、氰基、羟基、任选取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、链烯基、炔基和氨基)；
R6＊选自卤素、氰基、任选取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基-低级烷基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基和氨基)；
R7＊表示独立选自下列基团的一个或多个取代基：H、卤素、羟基、任选取代的(低级烷基、低级烷氧基、氨基、氰基和羰基)；
在R1＊-R8＊上的任选取代基独立地选自卤素、羟基、低级烷基、单或二-低级烷基氨基、氨基羰基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、单或二-低级烷基氨基羰基、氨基、羧基、低级烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、硝基、芳基；除了卤素外，它们都独立地任选被选自下列基团的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、低级烷基、单或二-低级烷基氨基、氨基羰基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、单或二-低级烷基氨基羰基、氨基、羧基、低级烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、硝基、芳基。
钙受体拮抗剂更优选可以是式(I＊＊)化合物或者其药学上可接受的盐或前药酯：
Figure G2008800065032D00261
其中
R1 ＊＊选自任选取代的(C1-C6烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级炔基、低级烷硫基-低级烷基、环烷基-低级烷基)；
R2 ＊＊是低级烷基；
R3 ＊＊选自卤素、氰基、任选取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烯基硫基、低级炔基、芳基和芳基-低级烷基)；
R4 ＊＊选自H、卤素、氰基、任选取代的(低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基、杂芳基-低级烷基)和具有式R8 ＊＊-Z(CH2)n-的基团；
其中Z表示直接的键或选自O、NH、CH2、CO、SO、SO2或S；
其中R8 ＊＊选自任选取代的(芳基、吡唑基、噻唑基、环丁基、四唑基、吡啶基、吲唑基、吡嗪基、呋喃基、异噁唑基、吡咯烷基、苯并咪唑基、咪唑基、噁唑基)；
并且其中n是0、1、2或3；
R5 ＊＊是H、卤素或低级烷基；
R6 ＊＊选自卤素、任选取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级炔基)；
R7 ＊＊表示一个或多个独立选自下列基团的取代基：H、卤素、羟基、任选取代的(低级烷基、低级烷氧基、氨基、氰基和羰基)；
在R1 ＊＊-R8 ＊＊上的任选取代基独立地选自卤素、羟基、低级烷基、单或二-低级烷基氨基、氨基羰基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、单或二-低级烷基氨基羰基、氨基、羧基、低级烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、硝基、芳基；除了卤素外，它们都独立地任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、低级烷基、单或二-低级烷基氨基、氨基羰基、亚磺酰基、磺酰基、单或二-低级烷基氨基羰基、氨基、羧基、低级烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、硝基、芳基。
例如，钙受体拮抗剂可以是选自下列的化合物：
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲基硫烷基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲基硫烷基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-溴-1-环丙基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑
4-溴-1-丙基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑
4-溴-1-丁基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑
4-溴-1-乙基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑
{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺
4-氯-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-乙炔基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-苯基-1H-苯并咪唑
3-[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-4-基]-苯酚
2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-4-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-乙基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-乙基硫烷基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-溴-2-(4-环丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-溴-2-(4-环丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲基硫烷基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-溴-1-环丙基甲基-2-(4-环丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑
5-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4，5-二溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4，5-二溴-2-(4-环丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4，5-二溴-2-(4-异丙基-2-甲氧基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-碘-5-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
5-溴-4-碘-2-(4-异丙基-2-甲氧基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑
4-溴-1-环丙基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑
4-溴-5-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
5-溴-4-乙炔基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈
4-溴-5-氟-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
5-苄基-4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
5-苄基-4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
5-苄基-4-乙炔基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-乙炔基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-苄基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-溴-5-乙基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-溴-5-环丁基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-溴-5-(3-氟-苄基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-溴-5-(3-氯-苄基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-噻唑-2-基甲基-1H-苯并咪唑
4-溴-5-(3，5-二氟-苄基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲基硫烷基-苄基)-1H-苯并咪唑
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲烷亚磺酰基-苄基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲烷磺酰基-苄基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑
4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-苄基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-苄基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-溴-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(3-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑
5-苄基-4-乙基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(3-甲氧基-苄基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(1-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈
2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈
4-异丁基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-苄基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4，7-二溴-2-(4-异丙基-苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4，7-二溴-2-(4-异丙基-苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基-1H-苯并咪唑
4-溴-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
3-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯酚
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑
3-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯甲酸乙酯
4-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯甲酸乙酯
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑
3-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苄腈
1-{5-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基-苯基}-乙酮
2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苄腈
2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑
4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑
4-溴-5-咪唑-1-基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-溴-5-(4-溴-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-溴-5-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基甲基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-溴-5-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
1-[4-溴-1-(2-羟基-乙基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲氧基甲基-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲基硫烷基-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑
1-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-苯并咪唑-2-酚
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲基硫烷基-苯并咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲烷亚磺酰基-苯并咪唑-1-基甲基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯并咪唑-1-基甲基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
3-[4-溴-1-(2-羟基-乙基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
2-[4-溴-5-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-乙醇
2-[4-溴-5-吲唑-1-基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-乙醇
2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-2-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙醇
4-溴-5-(4-溴-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-2-(4-环丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-1-(2-甲基硫烷基-乙基)-1H-苯并咪唑
4-溴-5-异丙氧基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
1-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-吡咯烷-2-酮
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基硫烷基-1H-苯并咪唑
5-苯亚磺酰基-4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
5-苄基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑
2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-苄基)-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑
2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-2-基甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑
2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡唑-1-基甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯氧基甲基-1H-苯并咪唑
2-{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙醇
2-{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-乙醇
{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-甲醇
N-{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙酰胺
2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯甲酰胺
2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯磺酰胺
2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基胺
1-{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙酮
2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯酚
2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-吡啶-3-酚
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-2-基氧基甲基)-1H-苯并咪唑
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-1H-苯并咪唑
{3-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲醇
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-3-基氧基甲基)-1H-苯并咪唑
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲烷磺酰基-苯氧基甲基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
2-{3-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-乙醇
2-{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙酰胺
2-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-乙醇
2-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙醇
[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-苯基-胺
[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(2-甲烷磺酰基-苯基)-胺
[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-[2-(2-甲烷磺酰基-乙基)-苯基]-胺
2-(2-{[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯基)-乙酰胺
2-{[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯磺酸
[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(2-氟-苯基)-胺
[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-吡啶-2-基-胺
2-{[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯甲酸甲酯
[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-吡啶-3-基-胺
[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-甲基-苯基-胺
[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(3-甲烷磺酰基-苯基)-胺
2-(2-{[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯基)-乙酰胺
[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(2-甲烷磺酰基-苯基)-胺
[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-[2-(2-甲烷磺酰基-乙基)-苯基]-胺
1-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸甲酯
1-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸二甲基酰胺
1-{1-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-基}-乙酮
1-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-吲哚-2，3-二酮
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-噁唑-2-基甲基-1H-苯并咪唑
1-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲腈
1-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸甲基酰胺
2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-溴-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑
[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-苯基-胺
[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-吡啶-2-基-胺
2-{[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯磺酰胺
2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯氧基甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑
2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-2-基氧基甲基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑
2-[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯磺酰胺
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-2-基氧基)-1H-苯并咪唑。
在本发明的另一个实施方案中，钙受体拮抗剂是式(I＊＊＊)化合物或其药学上可接受的盐或前药酯：
Figure G2008800065032D00381
其中：
Q是CH或N；
R2 ＊＊＊是C1-C4烷基；
Y选自：R5＊＊＊-O-、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4炔基、R5＊＊＊-NH-；
其中R5＊＊＊是C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4炔基；
X选自芳基、杂芳基、C1-C10烷基、C1-C10烷基氧基、环烷基、杂环烷基、芳基C1-C4烷基、杂芳基C1-C4烷基、环烷基C1-C4烷基、杂环烷基C1-C4烷基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基C1-C4烷基氨基、杂芳基C1-C4烷基氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基C1-C4烷基氧基、杂芳基C1-C4烷基氧基、环烷基C1-C4烷基氨基、杂环烷基C1-C4烷基氨基、环烷基C1-C4烷基氧基或杂环烷基C1-C4烷基氧基，其各自任选被取代一次或多次；
在X上的任选取代基独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羟基、任选取代的(C1-C4烷基、C1-C4烷基氧基、氨基、硫烷基、磺酰基、氨基、氧基羰基、羟基、亚磺酰基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、羰基、羰基氧基、羰基氨基、羧基、酰基、酰基氨基或氨基甲酰基)；所述任选的取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、羧基、羟基、羟基C1-C4烷基；基各自可以依次被C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基、C1-C3氟化烷基、C1-C6烷基氧基、羧基、羟基、羟基C1-C4烷基、卤素、氰基、硝基取代。
R3 ＊＊＊和R4 ＊＊＊各自表示一个或多个独立选自下列基团的取代基：H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷基氧基、CF3；
在R3 ＊＊＊或R4 ＊＊＊上的任选取代基独立地选自C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷基氧基、氰基、硫烷基、磺酰基、氨基、氧基羰基、羟基，其依次可以被下列基团任选取代一次或多次：C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷基氧基、氰基、硫烷基、磺酰基、氨基、氧基羰基或羟基。
在本发明的另一实施方案中，钙受体拮抗剂是式(II)化合物或其药学上可接受的盐或前药酯：
Figure G2008800065032D00391
其中：
X’选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-C1-C4烷基芳基、-C1-C4烷基杂芳基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基C1-C4烷基氨基、杂芳基C1-C4烷基氨基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基C1-C4烷基氧基、杂芳基C1-C4烷基氧基、芳基C1-C4烷基、杂芳基C1-C4烷基、C1-C6烷基、-C1-C4烷基氨基或氨基，其各自任选被取代一次或多次；
在X’上的任选取代基独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羟基、任选取代的(C1-C4烷基、C1-C4烷基氧基、氨基、硫烷基、磺酰基、氨基、氧基羰基、羟基、亚磺酰基、羰基、羧基、酰基、酰基氨基、氨基甲酰基或氨基酰基)；任选的取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、羧基、羟基、羟基C1-C4烷基；其各自依次可以被C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、羧基、羟基、羟基C1-C4烷基、卤素、氰基、硝基任选取代。
R2”’是C1-C4烷基。
例如，钙受体拮抗剂可以是选自下列的化合物：
(4-叔丁基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-苯基-甲酮
(2-甲氧基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(3-甲氧基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-甲氧基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-氟-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(3-氟-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(3-氯-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-氯-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-氟-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(3-氟-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(3-溴-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-溴-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-甲基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-异丙基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-乙基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-丙基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-氰基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-甲硫基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-二甲基氨基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-乙氧基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-羰基]-苯甲酸甲酯
(4-二甲基氨基-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-二甲基氨基-苯基)-[4-(4-环丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
4-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-羰基]-苯甲酸乙酯
(4-甲氧基-苯基)-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-乙氧基-苯基)-[4-(4-环丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-叔丁基氧基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-羟基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(4-丁基氧基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
呋喃-2-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
呋喃-3-基-[4-(4-叔丁基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
呋喃-3-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
噻吩-2-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(3-甲基-噻吩-2-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
苯并[b]噻吩-2-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮噻吩-3-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
(1-甲基-1H-吡咯)-2-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲酸乙酯
[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-吡啶-3-基-甲酮
[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-萘-1-基-甲酮
[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-萘-2-基]-甲酮苯并噻唑-2-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-噻唑-5-基-甲酮
[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-哌啶-1-基-甲酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-甲氧基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-甲酸(3-甲基硫烷基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-甲酸(3-甲烷磺酰基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-三氟甲基硫烷基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-甲酸(3-氨磺酰基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-甲酸[3-(2-羟基-乙烷磺酰基)-苯基]-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-甲酸(5-乙烷磺酰基-2-羟基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-硝基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺
3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯
3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯
3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸异丙酯
3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸叔丁酯
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氨基甲酰基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-乙酰基-苯基)-酰胺
3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-叔丁基氨基甲酰基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-二甲基氨基甲酰基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺
3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯
3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-5-三氟甲基-苯甲酸异丙酯
2-氟-5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯
2-氟-5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸异丙酯
2-氯-5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯
2，5-二氯-3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯
2，5-二氯-3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-苯甲酸异丙酯
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氰基-5-氟-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，4-二氰基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-乙酰基氨基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-2-甲基-苯甲酸甲酯
3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-4-甲基-苯甲酸甲酯
3-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-间苯二甲酸二甲酯
4-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-邻苯二甲酸二甲酯
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，5-二氯-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-氯-4-氟-苯基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰胺
5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-吡啶-2-甲酸甲酯
5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-烟酸甲酯
5-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-烟酸异丙酯
[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-基]-吡咯-1-基-甲酮
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
(2-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸萘-1-基酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸异喹啉-8-基酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸酞嗪-5-基酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸喹啉-5-基酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸喹啉-8-基酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸异喹啉-4-基酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(5-乙酰基-喹啉-8-基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(3-溴-6-甲氧基-喹啉-8-基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸喹啉-2-基酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸喹啉-6-基酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(2-甲基-喹啉-6-基)-酰胺
(6-{[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-喹啉-8-基氧基)-乙酸乙酯
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(1H-苯并咪唑-4-基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸苯并噻唑-2-基酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺
4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔基氧基-喹唑啉-2-甲酸3-甲氧基-苯基酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸乙酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸1，2-二甲基-丙基酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸异丁基酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸环丙基甲基酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸苄基酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸2-甲氧基-苄基酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸3-甲氧基-苄基酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸4-甲氧基羰基-苄基酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸苯乙基酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸1-苯基-乙基酯
1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-甲酸[3-(2-羟基-乙烷磺酰基)-苯基]-酰胺
[1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
[1-(4-异丙基-苯基)-7-丙-2-炔基氧基-异喹啉-3-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮。
在本发明的另一个实施方案中，钙受体拮抗剂是式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或前药酯：
其中
RA是卤素或任选取代的C1-C6烷基；
XA选自O、NH、CH2、CO、SO、SO2或S；
YA表示选自下列的基团：任选取代的C1-C6烷基、-SRA1、-S(O)R1、-S(O)2RA1、-ORA1，其中RA1是C1-C4烷基；
在RA和YA上的任选取代基独立地选自卤素、羟基、低级烷基、单或二-低级烷基氨基、氨基羰基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、单或二-低级烷基氨基羰基、氨基、羧基、低级烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、硝基、芳基；除了卤素外，它们都独立地任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、低级烷基、单或二-低级烷基氨基、氨基羰基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、单或二-低级烷基氨基羰基、氨基、羧基、低级烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、硝基、芳基。
例如，钙受体拮抗剂可以选自下列化合物之一：
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲基硫烷基-吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑
2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲基硫烷基-吡啶-3-基甲基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲烷亚磺酰基-吡啶-3-基甲基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲烷亚磺酰基-吡啶-3-基甲基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑
2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲烷磺酰基-吡啶-3-基甲基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑
2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑。
或者，钙受体拮抗剂可以是描述在文献中的任何其它钙受体拮抗剂，例如描述下列专利申请之一中的化合物：WO2006042007、WO2005030749、WO2002014259、WO2006041968、WO9737967。
在一个优选的实施方案中，钙受体拮抗剂是如上所示的式IV化合物或药学上可接受的酯和/或(优选或)其酸加成盐，其中R1’如上对式IV化合物所定义，尤其是C2-C7-炔基氧基、更尤其是炔丙基氧基，其中R1’优选在环系统的6-位处；
R2”是如上定义的取代的芳基-甲基，更优选被至多三个独立选自以下的基团取代的苄基：卤素、氰基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷基和三氟甲基，尤其是这些取代基之一，优选在苄基的苯基的4-(＝对-)位处取代，尤其是卤素，更尤其是溴；
并且R3是C1-C4-烷基、更尤其是C2-C4-烷基、尤其是异丙基，其中R3优选在其连接的苯基环的对位。
在上下文中，优选将所有引用的文献引入作为参考，尤其是就与本公开相关的特征方面引入。引入这些参考文献中的任何一件都不意味着承认它们是影响本发明的专利性的现有技术。
本发明的组合物可以配制为可自发分散的药物组合物。
上下文中使用的通用符号和表述优选具有以下含义，其中一个或多个更通用的符号或定义可以被一个或多个或所有在下面给出的符号或定义(其是优选含义的示例)替换，可以独立地与其它特征结合以定义本发明的更优选的方面：
例如以C1-C7或C2-C7或C1-C7或C2-C7表示的跟随有数字的碳原子，不管数字是在同一行中还是下标，指相应基团的碳原子数目的下限和上限。
术语“低级”在上下文中，与有机基团或化合物相关时，分别限定例如支链或无支链的至多并包括7个，优选至多并包括4个，并且有利地是1或2个碳原子。
低级烷基基团是支链的或无支链的，并且含有1-7个碳原子、优选1-4个碳原子。低级烷基代表例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或叔丁基。
卤素-取代的低级烷基是被至多6个卤素原子取代的C1-C7低级烷基。
低级烷氧基基团是支链的或无支链的，并且含有1-7个碳原子、优选1-4个碳原子。低级烷氧基代表例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
低级烯烃、链烯基或链烯基氧基基团是支链的或无支链的，并且含有2-7个碳原子、优选2-4个碳原子，并且含有至少1个碳-碳双键。低级烯烃、低级链烯基或低级链烯基氧基代表例如乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、异丙烯基或异丁烯基和其氧基等同物。
低级炔烃、炔基或炔基氧基基团是支链的或无支链的，并且含有2-7个碳原子、优选2-4个碳原子，并且含有至少1个碳-碳叁键。低级炔烃或炔基代表例如乙炔基、丙-1-炔基、炔丙基(炔丙基)、丁炔基、异丙炔基或异丁炔基和其氧基等同物。
在本说明书中，含有氧的取代基例如烷氧基、链烯基氧基、炔基氧基、羰基等包括它们的含硫类似物例如硫代烷氧基(thioalkoxy)、硫代链烯基氧基、硫代炔基氧基、硫代羰基、砜、亚砜等。
芳基表示碳环或杂环芳基。
碳环芳基代表单环、二环或三环芳基，例如苯基或被1、2或3个选自下列的基团单-、二-或三-取代的苯基：低级烷基、低级烷氧基、芳基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、低级亚烷基二氧基和氧基-C2-C3-亚烷基；或1-或2-萘基；或1-或2-菲基。低级亚烷基二氧基是连接至苯基的两个相邻碳原子上的二价取代基，例如亚甲二氧基或亚乙二氧基。氧基-C2-C3-亚烷基也是连接至苯基的两个相邻碳原子上的二价取代基，例如氧基亚乙基或氧基亚丙基。氧基-C2-C3-亚烷基-苯基的示例是2，3-二氢苯并呋喃-5-基。
优选的碳环芳基是萘基、苯基或被下列基团单-或二取代的苯基：低级烷氧基、苯基、卤素、低级烷基或三氟甲基，尤其是苯基或被低级烷氧基、卤素或三氟甲基单-或二取代的苯基，并特别是苯基。
杂环芳基(或杂芳基)表示单环或二环杂芳基，例如吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并噻二唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基，或取代的(尤其是如上所述单-或二-取代基的)任何上述基团。
优选地，杂环芳基是吡啶基、吲哚基、喹啉基、吡咯基、噻唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基，或取代的(尤其是如上所述单-或二-取代基的)任何上述基团。
环烷基表示任选被低级烷基取代的饱和环状烃，其含有3-10个环碳并有利地是任选被低级烷基取代的环丙基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
杂环烷基优选是对应于上面的杂芳基(杂环芳基)尤其是上面作为优选提及的基团之一的饱和或部分饱和的基团。
卤素优选是氟、氯、溴或碘。
如文中所用，“可自发分散的药物组合物”尤其指含有文中所定义的活性剂并且当用含水介质例如水稀释或在胃液中稀释时能够产生胶体结构的组合物。胶体结构优选是在微乳剂尺寸范围内的液滴，例如具有300nm或更小的尺寸，例如如下面所述。还可以存在固体药物颗粒，例如晶体或无定形物。可自发分散的药物组合物优选是微乳剂预浓缩物。
如文中所用，“微乳剂预浓缩物”意指在含水介质例如水中例如经1∶1至1∶300、优选1∶1至1∶70但尤其是1∶1至1∶10稀释或在口服施用后在胃液中自发形成微乳剂的组合物。
如文中所用，“微乳剂”意指当其组份与含水介质接触时自发或基本上自发形成的半透明、轻度不透光、乳白色的、透明的或基本上透明的胶态分散体。微乳剂是热力学稳定的并通常含有分散的微滴。
微乳剂更易于制备，因为与粗乳剂相比其自发形成、热稳定、透明和美观、药物载量增加、通过生物膜的渗透增加、生物利用度增加和药物动力学中个体间和个体内差异更低。
微乳剂的其它特性可见于英国专利说明书GB 2,222,770；Rosof，Progress in Surface and Membrane Science，12，405页及之后(et seq)Academic Press(1975)；Friberg，Dispersion Science and Technology，6(3)，317页及之后(1985)；和Muller等人Pharm.Ind.，50(3)，370页及之后(1988)]。
在另一方面，本发明提供包含活性剂的药物组合物，其施用至个体致使甲状旁腺激素快速并短时释放进血浆中，随后甲状旁腺激素水平快速降低，其中药物组合物是可自发分散的组合物形式。
在另外方面，本发明提供包含钙受体拮抗剂的可自发分散的药物组合物。
在另外方面，本发明提供包含钙受体拮抗活性剂和载体介质的可自发分散的药物组合物，所述载体介质包含亲脂组分、表面活性剂、亲水组分和任选的共溶剂。
可自发分散的药物组合物可以适于颊施用、肺施用、局部施用、直肠施用或阴道施用，优选口服施用。
在另一方面，本发明提供包含活性剂的药物组合物，其施用至个体致使甲状旁腺激素快速并短时释放进血浆中随后甲状旁腺激素水平快速降低至基线水平，其中药物组合物是微乳剂预浓缩物的形式。
在另外方面，本发明提供包含钙受体拮抗活性剂和载体介质的微乳剂预浓缩物，所述载体介质包含亲脂组分、表面活性剂、亲水组分和任选的共溶剂。
当用水稀释时，微乳剂预浓缩物优选形成o/w(水包油)微乳剂。
亲脂组分、表面活性剂、亲水组分和任选的共溶剂的相对比例优选位于标准三元相图(standard three way plot graph)的“微乳剂”区域。这些相图可以如例如GB 2,222,770或WO 96/13273中所述那样以常规方法产生。
在另一方面，本发明提供包含活性剂的药物组合物，其施用至个体致使甲状旁腺激素快速并短时释放进血浆中随后甲状旁腺激素水平快速降低至基线水平，其中药物组合物是微乳剂的形式。
在另外方面，本发明提供包含钙受体拮抗活性剂的微乳剂。
微乳剂优选是o/w(水包油)微乳剂。
在另外方面，本发明提供包含钙受体拮抗活性剂、亲脂组分、表面活性剂、水、亲水组分和任选的共溶剂的微乳剂。
当使本发明的组合物的组分与含水介质接触(例如用手简单振摇短时间例如10秒)时，微乳剂的胶体结构自发或基本上自发地形成。本发明的组合物是动力学稳定的，例如稳定至少15分钟或高达4小时，甚至达24小时或更长时间。
在本发明的组合物的一些实施方案中，载体介质包含亲脂组分、表面活性剂(在文献中也称为辅助表面活性剂)和亲水组分。在其它实施方案中，载体介质包含亲脂组分、表面活性剂、亲水组分和共溶剂，或仅包含表面活性剂和亲水溶剂。
亲脂组分包括一种或多种亲脂化合物(＝物质)。亲水组分包括一种或多种亲水物质(＝物质)。载体介质可以包含一种或多种表面活性剂。载体介质可以含有一种或多种共溶剂。
本发明的组合物还可以包含多种添加剂，包括抗氧化剂、抗微生物剂、酶抑制剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂、甜味剂和其它成分，例如在Fiedler，H.P.″Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzendeGebiete″，Editio Cantor，D-7960Aulendorf，第五次修订和扩充版(2002)中描述的那些。这些添加剂方便地溶解在载体介质中。
本发明的组合物包含亲脂组分或亲脂相、或两种或多种此类组分的混合物。活性剂可以被包含在载体介质的该组分中。亲脂组分(当存在时)优选特征在于低于10例如至多8的低HLB(亲水亲油平衡)值。HLB根据例如1954年所述的用于非离子表面活性剂的Griffin方法测定，如下：
HLB＝20＊Mh/M
其中Mh是分子的亲水部分的分子量，M是整个分子的分子量，得到0-20的任意标度。为0的HLB值对应于完全疏水分子，为20的值对应于完全由亲水成分构成的分子。
适当的亲脂组分包括：
1)甘油基单-C 6 -C 14 -脂肪酸酯
这些由甘油与植物油酯化随后进行分子蒸馏而获得。适于在本发明的组合物中使用的甘油单酯类包括对称的(即β-甘油单酯类)和不对称的甘油单酯类(α-甘油单酯类)。它们还包括均匀的甘油酯类(其中脂肪酸构分(constituent)主要由单一的脂肪酸组成)和混合的甘油酯类(即其中脂肪酸构分由不同的脂肪酸组成)。脂肪酸构分可以包括具有例如C8-C14链长的饱和的和不饱和的脂肪酸。特别适合的是商业可得的辛酸或月桂酸的甘油单酯，例如商品名分别为
Figure G2008800065032D00531
或
Figure G2008800065032D00532
例如来自sasol(沙索公司)。例如
Figure G2008800065032D00533
包含至少80％甘油单酯类并且具有下面的附加特征数据：游离的甘油最多为6％、酸值最大为3、皂化值245-265、碘值最大为1、水含量最大为1％。它通常包含1％游离的甘油、90％甘油单酯类、7％甘油二酯类、1％甘油三酯类(H.Fiedler，在上述引文中(loc.Cit.)，第1卷，第906页)。另一个示例是Capmul物质，例如来自AbitecCorporation的Capmul MCM C8(主要为单-和二-甘油基辛酸酯)。
2)C 6 -C 18 脂肪酸的甘油单-和二-酯类的混合物
这些包括对称的(即β-甘油单酯类和α，α1-甘油二酯类)以及不对称的甘油单酯类和甘油二酯类(即α-甘油单酯类和α，β-甘油二酯类)和其乙酰化的衍生物。它们还包括均匀的甘油酯类(其中脂肪酸构分主要由单一的脂肪酸组成)和混合的甘油酯类(即其中脂肪酸构分由不同的脂肪酸组成)和其与乳酸或柠檬酸的任何衍生物。脂肪酸构分可以包括具有例如C8-C10链长的饱和的和不饱和的脂肪酸。特别适合的是商业可得的混合的辛酸和癸酸甘油单-和二-酯类，例如商品名为
Figure G2008800065032D00534
或Imwitor 928，例如来自Sasol。例如
Figure G2008800065032D00535
包含至少45％甘油单酯类并且具有下面的附加特征数据：游离的甘油最多为2％、酸值最大为2、皂化值250-280、碘值最大为1、水最多为2％(H.Fiedler，loc.Cit.，第1卷，第906页)。其它适当的混合物包括来自例如Abitec Corporation的已知并且商业可得的例如商品名为
Figure G2008800065032D00541
的在甘油中的辛酸/癸酸的甘油单/二酯类。
Figure G2008800065032D00542
具有下列另外的特征数据：酸值最大2.5、α-单(作为油酸酯)最少为80％、游离的甘油最大2.5％、碘值最大为1、链长分布：己酸(C6)最大为3％、辛酸(C8)最少为75％、癸酸(C10)最少为10％、月桂酸(C12)最大为1.5％、水分(采用Karl Fisher)最大0.5％(制造商资料)。与乳酸或柠檬酸进行另外衍生化的甘油单/二酯类的适当的示例是来自sasol以商品名Imwitor 375、377或380市售的那些。此外，脂肪酸构分可以包括具有例如C16-C18链长的饱和的和不饱和的脂肪酸。适当的示例是
Figure G2008800065032D00543
(甘油基油酸酯)具有下列附加特征数据：甘油单酯含量55-65％、过氧化物值最大为10、水含量最大1％、酸值最大为2、碘值70-76、皂值158-175、游离的甘油最多为2％(制造商资料)。
3)甘油基二-C 6 -C 18 -脂肪酸酯
这些包括对称的(即α，α1-甘油二酯类)和不对称的甘油二酯类(即α，β-甘油二酯类)和其乙酰化的衍生物。它们还包括均匀的甘油酯类(其中脂肪酸构分主要由单一的脂肪酸组成)和混合的甘油酯类(即其中脂肪酸构分由不同的脂肪酸组成)和任何其乙酰化的衍生物。脂肪酸构分可以包括具有C6-C18、例如C6-C16、例如C8-C10、例如C8链长的饱和的和不饱和的脂肪酸。特别合适的是商业可得的辛酸甘油二酯类，例如商品名为
Figure G2008800065032D00544
Figure G2008800065032D00545
例如来自Taiyo Kagaku Co.，Ltd。具有约0.3的酸值、约78.8％的甘油二酯含量和约8.9的单酯含量。
4)中链脂肪酸甘油三酯
这些包括具有6-12、例如8-10个碳原子的饱和脂肪酸的甘油三酯类。适当的中链脂肪酸甘油三酯类是已知的且可以以如下商品名商购的那些：
Figure G2008800065032D00547
Figure G2008800065032D00551
是最优选的。
Figure G2008800065032D00552
是包含辛酸-癸酸甘油三酯类并且具有约520道尔顿分子量的分馏椰子油。脂肪酸组成＝C6最大为约3％、C8约50-65％、C10约30-45％、C12最大为5％；酸值约0.1；皂化值约330-345；碘值最大为1。可得自Condea。
Figure G2008800065032D00554
是得自椰子油的分馏的辛酸-癸酸甘油三酯；酸值最大为0.2；皂化值约335-360；碘值最大为0.5，水含量最大为0,15％，D.200,930-0,960，nD 201,448-1,451(制造商资料)。
Figure G2008800065032D00555
可得自Stepan Europe。另一个示例是含有与琥珀酸所成的另外的酯的Miglyol 829。
5)甘油基单-C 16 -C 18 -脂肪酸酯
这些由甘油与植物油酯化随后进行分子蒸馏而获得。适于在本发明的组合物中使用的甘油单酯类包括对称的(即β-甘油单酯类)和不对称的甘油单酯类(α-甘油单酯类)。它们还包括均匀的甘油酯类(其中脂肪酸构分主要由单一的脂肪酸组成)和混合的甘油酯类(即其中脂肪酸构分由不同的脂肪酸组成)。脂肪酸构分可以包括具有例如C16-C18链长的饱和的和不饱和的脂肪酸。适当的示例包括Eastman的GMOrphic、Danisco Ingredients的Rylo MG20蒸馏的甘油单酯或Henkel的Monomuls 90-O18。例如
Figure G2008800065032D00556
(甘油基单油酸酯)具有下列另外的特征数据：甘油单酯含量最小为94％、C18:1含量最小为75％、过氧化物值最大为2.5、C18:2+C18:3最大15％、C16:0+C18:0+C20:0最大为10％、水最大为2％、酸值最大为3、碘值65-75、皂化值155-165、游离的甘油最大为1％、羟基数300-330(制造商资料)。
6)混合的甘油单-、二-、三-酯类
这些包括来自Gattefossé或Gruenau Gmbh，Illertissen，德国的可以以商品名
Figure G2008800065032D00557
商购的混合的甘油单-、二-、三-酯类。它们是玉米油和甘油的酯交换产品。此类产品主要由亚油酸和油酸的甘油单-、二-、三-酯类以及少量棕榈酸和硬脂酸的甘油单-、二-、三-酯类组成(玉米油本身由约56％重量的亚油酸、30％油酸、约10％棕榈酸和约3％硬脂酸组成)。物理特征是：游离的甘油最多10％、甘油单酯类约40％、甘油二酯类约40％、甘油三酯类约10％、游离的油酸含量约1％。其它物理特征是：酸值最大为2、85-105的碘值、150-175的皂化值、矿物酸含量＝0。的脂肪酸含量通常是：棕榈酸约11％、硬脂酸约2.5％、油酸约29％、亚油酸约56％、其它约1.5％(H.Fiedler，loc.Cit.，第2卷，第1079页；制造商资料)。
混合的甘油单-、二-、三-酯类优选包括C8-C10或C12-20脂肪酸甘油单-、二-和三-酯类的混合物，尤其是混合的C16-18脂肪酸甘油单-、二-和三-酯类。混合的甘油单-、二-和三-酯类的脂肪酸组分可以包括饱和的和不饱和的脂肪酸残基。但是，它们优选主要由不饱和的脂肪酸残基、特别是C18不饱和脂肪酸残基构成。适当的混合的甘油单-、二-、三-酯类包含至少60％、优选至少75％、更优选至少85％重量的C18不饱和脂肪酸(例如亚麻酸、亚油酸和油酸)甘油单-、二-和三-酯类。混合的甘油单-、二-、三-酯类适宜包含少于20％、例如约15％或10％重量或更少的饱和脂肪酸(例如棕榈酸和硬脂酸)甘油单-、二-和三-酯类。混合的甘油单-、二-、三-酯类优选主要由甘油单酯类和甘油二酯类组成；例如甘油单酯类和甘油二酯类构成亲脂相或亲脂组分的总重的至少50％、更优选至少70％。更优选地，甘油单酯类和甘油二酯类构成亲脂组分重量的至少75％(例如约80％或85％)。甘油单酯类优选构成混合的甘油单-、二-、三-酯类的约25-约50％(基于亲脂组分的总重)。更优选存在约30-约40％(例如35-40％)甘油单酯类。甘油二酯类优选构成混合的甘油单-、二-、三-酯类的约30-约60％(基于亲脂组分的总重)。更优选存在约40-约55％(例如48-50％)甘油二酯类。甘油三酯类适宜构成混合的甘油单-、二-、三-酯类的至少5％但少于约25％(基于亲脂组分的总重)。更优选存在约7.5-约15％(例如约9-12％)甘油三酯类。混合的甘油单-、二-、三-酯类可以通过以适当相对比例混合单独的甘油单-、二-或三-酯类制备。但是，它们方便地包括植物油(例如杏仁油、花生油、橄榄油、桃子油、棕榈油或优选玉米油、葵花子油或红花油并最优选玉米油)与甘油的酯交换产物。此类酯交换产物通常如GB 2 257 359或WO94/09211中所述那样获得。当制备软明胶胶囊时，优选首先除去一些甘油，以得到“基本无甘油批次”。玉米油和甘油的纯化的酯交换产物提供下文称为“精炼油”的特别合适的混合的甘油单-、二-和三-酯类，其根据英国专利说明书GB 2,257,359或国际专利公布WO 94/09211中所述的方法生产。
7)乙酰化的甘油单酯类(C18)
这些包括Myvacet 9-45。
8)丙二醇单脂肪酸酯类
其脂肪酸构分可以包括具有例如C8-C12的链长的饱和的和不饱和的脂肪酸。特别适合的是商业可得的辛酸和月桂酸的丙二醇单酯，例如商品名为
Figure G2008800065032D00571
或
Figure G2008800065032D00572
得自例如Nikko ChemicalsCo.，Ltd.或Gattefossé；或得自Abitec Corporation的Capmul PG-8。例如
Figure G2008800065032D00573
具有下列另外的特征数据：酸值最大为8、皂化值200-220、碘值最大为5、游离的丙二醇含量最大5％、单酯含量最小90％(H.Fiedler，loc.Cit.，第2卷，第1025页，制造商资料)；
Figure G2008800065032D00574
具有下列另外的特征数据：酸值最大为5、羟基值220-280。
9)丙二醇单-和二-脂肪酸酯类
这些包括Laroglycol FCC和Capryol PGMC。
10)丙二醇二酯类
丙二醇二-脂肪酸酯类例如丙二醇二辛酸酯(其是商业可得的，商品名为来自例如sasol；H.Fiedler，loc.cit.，第2卷，第1130页)或来自Abitec Corporation的Captex 200。
11)丙二醇单乙酸酯和丙二醇二乙酸酯
12)酯交换的乙氧基化的植物油
这些包括酯交换的乙氧基化的植物油，例如通过使各自天然植物油(例如，玉米油、玉蜀黍油、蓖麻油、核油、杏仁油、花生油、橄榄油、大豆油、葵花子油、红花油和棕榈油或其混合物)与具有200-800平均分子量的聚乙二醇类在适当催化剂存在下反应获得的那些。这些方法描述在美国专利说明书US 3,288,824中。酯交换的乙氧基化的玉米油是特别优选的。
酯交换的乙氧基化的植物油是公知的并且可以以商品名(H.Fiedler，loc.cit.，第2卷，第994页)商业获得。示例是
Figure G2008800065032D00582
(获自玉米油并具有少于约2的酸值、155-175的皂化值、3-4的HLB值和90-110的碘值)和
Figure G2008800065032D00583
(获自核油并具有约2的酸值、145-175的皂化值和60-90的碘值)。还可以使用(其是C12-18甘油酯和聚乙二醇的酯交换产物，并且其具有约35-40℃的熔点、小于约2的酸值、185-200的皂化值和小于约3的碘值)。优选的酯交换的乙氧基化的植物油是
Figure G2008800065032D00585
其可以获自例如Gattefossé，Saint-Priest Cedex，法国。
13)脱水山梨糖醇脂肪酸酯类
此类酯包括从例如uniqema可商业获得的商品名为
Figure G2008800065032D00586
的脱水山梨糖醇单C12-18脂肪酸酯或脱水山梨糖醇三C12-18脂肪酸酯。尤其优选的该类产品是例如
Figure G2008800065032D00587
(脱水山梨糖醇单月桂酸酯)或
Figure G2008800065032D00588
(脱水山梨糖醇单油酸酯)(Fiedler，loc.cit.，2，第1571页；Handbook ofPharmaceutical Excipients，loc.cit.，第511页)。
14)脂肪酸和伯醇的酯化的化合物
这些包括具有8-20个碳原子的脂肪酸和具有2-3个碳原子的伯醇的酯化的化合物，例如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、亚油酸乙酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯等，特别优选亚油酸和乙醇的酯化的化合物，还优选肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯。
15)甘油三乙酸酯或(1，2，3)-三醋汀
这通过使甘油与乙酸酐酯化获得。甘油三乙酸酯是商业可得的，例如来自Unichema International的
Figure G2008800065032D00589
或来自Eastman的EastmanTM三醋汀，或来自Courtaulds Chemicals Ltd。甘油三乙酸酯具有下列另外的特征数据：分子量218,03、D.20，31,159-1,163、nD 201,430-1,434、水含量最大为0.2％，粘度(25°)17.4mPa s、酸值最大为0.1、约766-774的皂化值、三醋汀含量最小为97％(H.Fiedler，loc.cit.，第2卷，第1720页；Handbook of Pharmaceutical Excipients，loc.cit.，第534页，制造商资料)。
16)乙酰基柠檬酸三乙酯
其通过使柠檬酸和乙醇酯化然后用乙酸酐进行乙酰化而获得。乙酰基柠檬酸三乙酯是商业可得的，例如商品名为
Figure G2008800065032D00591
得自例如Morflex Inc。
17)柠檬酸三丁酯或乙酰基柠檬酸三丁酯
18)聚甘油脂肪酸酯类
这些具有例如2-10个、例如6个甘油单元。脂肪酸构分可以包括具有例如C8-C18链长的饱和的和不饱和的脂肪酸。特别合适的例如是来自Gattefossé的Plurol Oleique CC497，其具有133-155的皂化值和196-244的皂化值。其它适当的聚甘油脂肪酸酯包括二甘油基单油酸酯(DGMO)和Hexaglyn-5-O，其是已知的并可商业获自例如Nikko Chemicals Co.，Ltd。
19)PEG-脂肪醇醚
其包括Brij 30TM聚氧乙烯(4)月桂基醚。
20)脂肪醇和脂肪酸
脂肪酸可以通过水解各种动物和植物脂肪或油类例如橄榄油并随后分离液体酸而获得。脂肪酸/醇构分可能包括具有例如C6-C20链长的饱和的及单-或二-不饱和脂肪酸/醇。特别适合的是例如油酸、油醇、亚油酸、癸酸、辛酸、己酸、十四醇、十二醇或癸醇。油醇可以以商品名
Figure G2008800065032D00592
商业得自例如Henkel KgaA。油醇具有下列另外的特征数据：酸值最大为0.1、约210的羟基值、约95的碘值、皂化值最大为1、D.20约0,849、nD 201,462，分子量268、粘度(20°)约35mPa s(制造商资料)。油酸具有下列另外的特征数据：分子量282,47、D.200,895、nD 201,45823、酸值195-202、碘值85-95、粘度(25°)26mPa s(H.Fiedler，loc.cit.，第2卷，第1236页；“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，第2版，编者A.Wade和P.J.Weller(1994)，Joint publication of American Pharmaceutical Assoc.，华盛顿，USA和The Pharmaceutical Press，伦敦，英国，第325页)。
21)生育酚和其衍生物(例如乙酸酯)
这些包括Coviox T-70、Copherol 1250、Copherol F-1300、Covitol 1360和Covitol 1100。
22)药学上可接受的油
或者，亲脂组分包括例如药学上可接受的油、优选具有不饱和的成分，例如植物油。
23)亚烷基多元醇醚类或酯类
这些包括C3-5亚烷基三元醇类，特别是甘油、醚类或酯类。适当的C3-5亚烷基三元醇醚类或酯类包括混合的醚类或酯类，即所述组分包含其它醚或酯成分，例如C3-5亚烷基三元醇酯类与其它单-、二-或多-元醇类的酯交换产物。特别适当的亚烷基多元醇醚类或酯类是混合的C3-5亚烷基三元醇/聚-(C2-4亚烷基)二醇脂肪酸酯类，尤其是混合的甘油/聚乙二醇或聚丙二醇脂肪酸酯类。
尤其适当的亚烷基多元醇醚类或酯类包括可通过甘油酯类例如甘油三酯类与聚-(C2-4亚烷基)二醇类例如聚乙二醇类和任选的甘油进行酯交换得到的产物。此类酯交换产物通常通过使甘油酯类例如甘油三酯类在聚-(C2-4亚烷基)二醇类例如聚乙二醇和任选的甘油存在下进行醇解(即由甘油酯与聚-亚烷基二醇/甘油成分进行酯交换，即经聚-亚烷基二醇解/甘油解)而得到。
通常，此类反应通过使指明的成分(甘油酯、聚亚烷基二醇和任选的甘油)在升高的温度下在惰性气氛并连续搅动情况下进行。
优选的甘油酯类是脂肪酸甘油三酯类，例如(C10-22脂肪酸)甘油三酯类，包括天然和氢化的油，特别是植物油。适当的植物油包括例如橄榄油、杏仁油、花生油、椰子油、棕榈油、大豆油和小麦胚芽油，并且特别是富含(C12-18脂肪酸)酯残基的天然或氢化的油。优选的聚亚烷基二醇物质是聚乙二醇类，特别是具有约500-约4,000、例如约1,000-约2,000分子量的聚乙二醇。
适当的亚烷基多元醇醚类或酯类包括C3-5亚烷基三元醇酯类例如单-、二-和三-酯类(以可变的相对量存在)和聚(C2-4亚烷基)二醇单-和二-酯类以及少量游离的C3-5亚烷基三元醇和游离的聚-(C2-5亚烷基)二醇的混合物。如上文所述，优选的亚烷基三元醇部分是甘油基；优选的聚亚烷基二醇部分(moiety)包括聚乙二醇类，特别是具有约500-约4,000的分子量的；并且优选的脂肪酸部分是C10-22脂肪酸酯残基，特别是饱和的C10-22脂肪酸酯残基。
特别适当的亚烷基多元醇醚类或酯类包括天然或氢化的植物油和聚乙二醇以及任选的甘油的酯交换产物；或包含以下物质或由其组成的组合物：甘油基单-、二-和三-C10-22脂肪酸酯类和聚乙二醇单-和二-C10-22脂肪酯类(以及任选的例如少量的游离的甘油和游离的聚乙二醇)。
与上述定义相关的优选的植物油、聚乙二醇或聚乙二醇部分和脂肪酸部分如上文所定义。
如上所述的用于本发明的特别适当的亚烷基多元醇醚类或酯类包括来自例如Gattefossé商品名为
Figure G2008800065032D00611
的商业可得的那些，特别是以下产品：
a)
Figure G2008800065032D00612
其具有m.p.＝约33-37℃和约230-255的皂化值；
b)
Figure G2008800065032D00613
m.p.＝约37.5-41.5℃，皂化值＝约225-245；
c)
Figure G2008800065032D00614
m.p.＝约42-46℃，皂化值＝约220-240；
上述产品(a)-(c)都具有最大为3的酸值。本发明的组合物可以包含所述醚类或酯类的混合物。
24)烃类
这些包括例如角鲨烯，可得自例如Nikko Chemicals Co.，Ltd。
25)乙二醇酯类
这些包括
Figure G2008800065032D00615
(乙二醇单硬脂酸酯)，可得自例如Gattefossé。
26)季戊四醇脂肪酸酯类和聚亚烷基二醇醚类
这些包括例如季戊四醇-二油酸酯、-二硬脂酸酯、-单月桂酸酯、-聚乙二醇醚和-单硬脂酸酯以及季戊四醇-脂肪酸酯类(Fiedler，loc.cit.，2，第1288-1290页，引入文中作为参考)。
其中一些例如(1-3、5-6、8-9、12-13、19)表现出表面活性剂样行为并还可以称为辅助表面活性剂。
亲脂组分优选构成本发明的组合物重量的5-85％，例如10-85％；优选15-60％(重量)、更优选约15-约40％(重量)。
亲脂化合物尤其优选是玉米油甘油酯类、Capmul MCM C8和LabrafilM2125CS。
其中除了亲脂组分和表面活性剂外，载体介质还包含亲水组分，亲脂组分、亲水组分和表面活性剂的相对比例位于标准三元相图的“微乳剂”区域(参见“Lawrence，M.J.，和G.D.Rees，作为新的药物递送系统的基于微乳剂的介质(Microemulsion-based media as novel drug deliverysystems)，Advanced Drug Delivery Reviews，45(2000)89-121)。
本发明的组合物包含亲水组分或亲水相或者两种或更多种此类组分的混合物。
用作亲水组分的适当的亲水化合物包括：
1)聚乙二醇甘油基C 6 -C 10 脂肪酸酯类
该脂肪酸酯可以包括单和/或二和/或三脂肪酸酯类。它任选包括具有例如C8-C10链长的饱和的和不饱和的脂肪酸。聚乙二醇可以具有例如5-10个[CH2-CH2-O]单元，例如7个单元。特别合适的脂肪酸酯是聚乙二醇(7)甘油基单椰油酸酯(cocoate)，其是商业可得的，例如商品名为
Figure G2008800065032D00621
例如得自Henkel KGaA。
Figure G2008800065032D00622
具有1,05的D.(20°)、小于5的酸值、约95的皂化值、约180的羟基值和小于5的碘值(H.Fiedler，loc.cit.，第1卷，第410页)或Lipestrol E-810。
2)N-烷基吡咯烷酮
特别合适的是例如N-甲基-2-吡咯烷酮，例如得自例如InternationalSpecialty Products(ISP)的以商品名PharmasolveTM可购得的。N-甲基吡咯烷酮具有下列另外的特征数据：分子量99,1、D.25 1,027-1,028、纯度(通过GC，面积％)(包括甲基异构体)最小为99.85％(H.Fiedler，loc.cit.，第2卷，第1303页，制造商资料)。
3)苄醇
其可商购自例如Merck或可以通过将苄氯与碳酸钾或碳酸钠一起蒸馏获得。苄醇具有下列另外的特征数据：分子量108,14、D.1,043-1,049、nD1,538-1,541。(H.Fiedler，loc.cit.，第1卷，第301页；Handbook ofPharmaceutical Excipients，第3版，loc.cit.，第41页)。
4)柠檬酸三乙酯
它可以通过使柠檬酸与乙醇酯化而获得。柠檬酸三乙酯是商业可得的，例如以商品名
Figure G2008800065032D00631
或药物级别的名字TEC-PG/N得自例如Morflex Inc。特别合适的是分子量276.3、比重1.135-1.139、折光率1.439-1.441、粘度(25°)35.2mPa s、含量测定(基于无水物)99.0-100.5％、水最多为0.25％的柠檬酸三乙酯(Fiedler，H.P.，loc.cit.，，第1卷，第446页；“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，loc.cit.，第573页)。
5)聚乙二醇类，例如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇300(PEG300)。
其它适当的亲水化合物包括二乙二醇单乙醚(transcutol)(C2H5-[O-(CH2)2]2-OH)、glycofurol(也称为四氢糠醇聚乙二醇醚)、1，2-丙二醇、二甲基异山梨醇(Arlasolve)、聚乙二醇、三甘醇(triethylenglycol)、乙酸乙酯和乳酸乙酯。
亲水组分可以占本发明的组合物的重量的5-60％，例如10-50％；优选10-40％重量、更优选约10-约30％重量。
亲水组分可以包含两种或更多种亲水组分的混合物。主要的亲水组分与亲水的共成分(co-component)的比例通常为约0.5∶1-约2∶1。
本发明的组合物优选含有一种或多种表面活性剂，以降低界面张力，从而提供热稳定性。
表面活性剂可以是含有与其制备相关的副产物或未反应的起始物质的复杂混合物，例如由聚氧乙基化反应制备的表面活性剂可以含有另外的副产物，例如聚乙二醇。该或每种表面活性剂优选具有8-17、尤其是10-17的亲水-亲油平衡(HLB)值。HLB值优选是平均HLB值。
适当的表面活性剂包括：
1)天然或氢化的蓖麻油和环氧乙烷的反应产物
可以使天然或氢化的蓖麻油与环氧乙烷以约1∶35-约1∶60的摩尔比例反应，并任选从产物中除去聚乙二醇成分。多种此类表面活性剂是商业可得的。特别合适的表面活性剂包括可以以商品名
Figure G2008800065032D00641
得到的聚乙二醇-氢化蓖麻油；
Figure G2008800065032D00642
其具有约50-60的皂化值、小于约1的酸值、水含量(Fischer)小于约2％、约1.453-1.457的nD 60和约14-16的HLB；和
Figure G2008800065032D00643
其具有约40-50的皂化值、小于约1的酸值、小于约1的碘值、约4.5-5.5％的水含量(Fischer)、约1.453-1.457的nD 60和约15-17的HLB。
尤其是优选的这类产品是
Figure G2008800065032D00644
该类中的其它有价值的产品是商品名如下的那些：(例如和HCO-60)、
Figure G2008800065032D00647
(例如
Figure G2008800065032D00648
Figure G2008800065032D00649
(例如
Figure G2008800065032D006410
Figure G2008800065032D006411
)、
Figure G2008800065032D006412
(例如聚氧乙烯-甘油-脂肪酸酯类，例如
Figure G2008800065032D006413
)和Simulsol OL-50(PEG-40蓖麻油，其具有约55-65的皂化值、最大为2的酸值、25-35的碘值、最大8％的水含量和约13的HLB，可得自Seppic)。这些表面活性剂还描述在Fiedler loc.cit.中。
该类中的其它适当的表面活性剂包括聚乙二醇蓖麻油，例如可以以商品名得到的，其具有约1630的分子量(由蒸汽渗透压测定法测得)、约65-70的皂化值、约2的酸值、约28-32的碘值和约1.471的nD 25。
2)聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-脂肪酸酯类
这些包括已知类型的并且来自Uniqema商品名为
Figure G2008800065032D006415
(Fiedler，loc.cit.第1754页ff)的单-和三-月桂基、棕榈基、硬脂基和油基酯类，包括以下产品：
Figure G2008800065032D006416
[聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯]、
Figure G2008800065032D006417
[聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单月桂酸酯]、
Figure G2008800065032D00651
[聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯]、
Figure G2008800065032D00652
[聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯]、
Figure G2008800065032D00653
[聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三硬脂酸酯]、
[聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯]、
Figure G2008800065032D00655
[聚氧乙烯(5)脱水山梨糖醇单油酸酯]和
[聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三油酸酯]。
尤其优选的该类产品是和
Figure G2008800065032D00658
3)聚氧乙烯脂肪酸酯类
这些包括已知类型并且可得自Uniqema商品名为(Fiedler，loc.cit.，2，第1166页)的聚氧乙烯硬脂酸酯类。尤其优选的该类产品是
Figure G2008800065032D006511
其具有约1.1的D25、约40-44℃的熔点、约16.9的HLB值、约0-1的酸值和约25-35的皂化值。
4)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物或泊洛沙姆(poloxamer)
这些包括已知类型，并可以以商品名
Figure G2008800065032D006512
和
Figure G2008800065032D006513
(Fiedler，loc.cit.，2，第1329页)购得的。尤其优选的该类产品是来自BASF的
Figure G2008800065032D006514
(泊洛沙姆188)，其具有约52℃的熔点和约6800-8975的分子量。更优选的该类产品是来自Uniqema的
Figure G2008800065032D006515
(泊洛沙姆124)。
5)饱和C 10 -C 22 的聚氧乙烯单酯类
这些包括C18取代的例如羟基脂肪酸例如12羟基硬脂酸PEG(例如约例如600-900例如660道尔顿MW的PEG)酯，例如得自BASF，Ludwigshafen，德国的
Figure G2008800065032D006516
根据BASF技术手册MEF 151E(1986)包含约70％重量的聚乙氧基化的12-羟基硬脂酸酯和约30％重量的未酯化的聚乙二醇成分。Solutol HS 15具有90-110的氢化值、53-63的皂化值、最大为1的酸值和最多0.5％重量的水含量。
6)聚氧乙烯烷基醚类
这些包括C12-C18醇的聚氧乙烯二醇醚类，例如聚氧乙烯(2、10或20)十六烷基醚或聚氧乙烯(23)月桂基醚或聚氧乙烯(20)油基醚或聚氧乙烯(2、10、20或100)硬脂基醚，其为已知的并可例如从Uniqema以商品名
Figure G2008800065032D00661
购得。尤其优选的该类产品是例如
Figure G2008800065032D00662
(聚氧乙烯(23)月桂基醚)或
Figure G2008800065032D00663
(聚氧乙烯(20)油基醚)(Fiedler，loc.cit.，1，第259页；Handbookof Pharmaceutical Excipients，loc.cit.，第367页)。类似的适当产品包括聚氧乙烯-聚氧丙烯-烷基醚类，例如C12-C18醇的聚氧乙烯-聚氧丙烯-醚类，例如聚氧乙烯-20-聚氧丙烯-4-十六烷基醚，其是已知的并可以以商品名
Figure G2008800065032D00664
获得，例如得自Nikko Chemicals Co.，Ltd.(Fiedler，loc.cit.，第2卷，第1210页)。聚氧丙烯脂肪酸醚类例如
Figure G2008800065032D00665
也是适当的。
7)烷基硫酸钠和烷基磺酸钠以及烷基芳基磺酸钠
这些包括月桂基硫酸钠，其也称为十二烷基硫酸钠，并是商业可得的，例如以商品名得自Henkel KGaA。
8)水溶性生育酚聚乙二醇琥珀酸酯类(TPGS)
这些包括具有约1000聚合数的那些，例如可得自Eastman FineChemicals Kingsport，Texas，USA。
9)聚甘油脂肪酸酯类
这些包括具有例如约10-20个例如10个甘油单元的那些。脂肪酸构分可以包括具有例如C8-C18链长的饱和的和不饱和的脂肪酸。特别合适的是例如十甘油基单月桂酸酯或十甘油基单肉豆蔻酸酯，其分别是已知的并可以以商品名
Figure G2008800065032D00667
或
Figure G2008800065032D00668
或Decaglyn 1-O从例如Nikko Chemicals C.，Ltd得到(Fiedler，loc.cit.，第2卷，第1359页)。
10)亚烷基多元醇醚类或酯类
这些包括C3-5亚烷基三元醇类，特别是甘油、醚类或酯类。适当的C3-5亚烷基三元醇醚类或酯类包括混合的醚类或酯类，即所述组分包含其它醚或酯成分，例如C3-5亚烷基三元醇酯类与其它单-、二-或多-元醇类的酯交换产物。特别适当的亚烷基多元醇醚类或酯类是混合的C3-5亚烷基三元醇/聚-(C2-4亚烷基)二醇脂肪酸酯类，尤其是混合的甘油/聚乙二醇或聚丙二醇脂肪酸酯类。
尤其适当的亚烷基多元醇醚类或酯类包括可通过甘油酯类例如甘油三酯类与聚-(C2-4亚烷基)二醇类例如聚乙二醇类和任选的甘油进行酯交换得到的产物。
此类酯交换产物通常通过使甘油酯类例如甘油三酯类在聚-(C2-4亚烷基)二醇例如聚乙二醇和任选的甘油存在下进行醇解(即由甘油酯与聚-亚烷基二醇/甘油成分进行酯交换，即经聚-亚烷基二醇解/甘油解)而得到。
通常，此类反应通过使指明的成分(甘油酯、聚亚烷基二醇和任选的甘油)在升高的温度下在惰性气氛和连续搅动情况下进行。
优选的甘油酯类是脂肪酸甘油三酯类，例如(C10-22脂肪酸)甘油三酯类，包括天然和氢化的油，特别是植物油。适当的植物油包括例如橄榄油、杏仁油、花生油、椰子油、棕榈油、大豆油和小麦胚芽油，并且特别是富含(C12-18脂肪酸)酯残基的天然或氢化的油。
优选的聚亚烷基二醇物质是聚乙二醇类，特别是具有约500-约4,000、例如约1,000-约2,000分子量的聚乙二醇类。
适当的亚烷基多元醇醚类或酯类包括C3-5亚烷基三元醇酯类例如单-、二-和三-酯类(以可变的相对量存在)和聚(C2-4亚烷基)二醇单-和二-酯类以及少量游离的C3-5亚烷基三元醇和游离的聚-(C2-5亚烷基)二醇的混合物。如上文所述，优选的亚烷基三元醇部分是甘油基；优选的聚亚烷基二醇部分包括聚乙二醇，特别是具有约500-约4,000的分子量的；并且优选的脂肪酸部分是C10-22脂肪酸酯残基，特别是饱和的C10-22脂肪酸酯残基。
特别适当的亚烷基多元醇醚类或酯类包括天然或氢化的植物油和聚乙二醇以及任选的甘油的酯交换产物；或包含以下物质或由其组成的组合物：甘油基单-、二-和三-C10-22脂肪酸酯类和聚乙二醇单-和二-C10-22脂肪酯类(以及任选的例如少量的游离的甘油和游离的聚乙二醇)。
与上述定义相关的优选的植物油、聚乙二醇类或聚乙二醇部分和脂肪酸部分如上文所定义。
如上所述的用于本发明的特别适当的亚烷基多元醇醚类或酯类包括可以得自例如Gattefossé的商品名为
Figure G2008800065032D00671
的那些，特别是以下产品：
a)
Figure G2008800065032D00681
m.p.＝约42.5-47.5℃，皂化值＝约79-93；
b)
Figure G2008800065032D00682
m.p.＝约46-51℃，皂化值＝约67-81；
上述产品(a)至(b)都具有最大为2的酸值。
通常优选具有最大为2的碘值的亚烷基多元醇醚类或酯类。本发明的组合物可以包括此类醚类或酯类的混合物。
Figure G2008800065032D00683
产品是具有两亲特性的惰性半固体蜡状物质。可以通过它们的熔点和它们的HLB值鉴定它们。大多数
Figure G2008800065032D00684
等级是可通过用聚乙二醇对天然氢化的植物油进行聚乙二醇解而得到的饱和的聚乙二醇化的甘油酯类。它们由聚乙二醇的甘油单-、二-和三-酯类以及单-和二-脂肪酸酯的混合物组成。特别合适的是
Figure G2008800065032D00685
其具有44℃的标称熔点和为14的HLB。其可以通过使氢化的棕榈仁和/或氢化的棕榈油与聚乙二醇1500反应来获得。它由大约20％甘油单-、二-和三-酯类、72％聚乙二醇1500的单-和二-脂肪酸酯和8％游离聚乙二醇1500组成。
Figure G2008800065032D00686
的脂肪酸分布如下：4-10C8、3-9C10、40-50C12、14-24C14、4-14C16、5-15C18。
Figure G2008800065032D00687
具有下列另外的特征数据：最大为2的酸值、最大为2的碘值、79-93的皂化值、36-56的羟基值、最大为6的过氧化物值、碱性杂质最大值80、水含量最大0.50、游离的甘油含量最大3、甘油单酯类含量3.0-8.0(H.Fiedler，loc.cit.，第1卷，第773页；制造商资料)。
11)聚乙二醇甘油基脂肪酸酯类
脂肪酸酯可以包括单和/或二和/或三脂肪酸酯。脂肪酸构分可以包括具有例如C12-C18链长的饱和的和不饱和的脂肪酸。聚乙二醇可以具有例如10-40个[CH2-CH2-O]单元，例如15或30个单元。特别合适的是聚乙二醇(15)甘油基单硬脂酸酯，其是商业可得的，例如商品名为
Figure G2008800065032D00688
例如得自Nikko Chemicals Co.，Ltd。其它适当的甘油基脂肪酸酯包括聚乙二醇(30)甘油基单油酸酯，其是商业可得的，例如商品名为
Figure G2008800065032D00689
例如来自Goldschmidt(H.Fiedler，loc.cit.，第2卷，第1502-1503页)和TagatO2(聚乙二醇(20)甘油单油酸酯和Tagat L(聚乙二醇(30)甘油单月桂酸酯)和Tagat L2(聚乙二醇(20)甘油单月桂酸酯)，全都例如得自Goldschmidt(H.Fiedler，loc.cit.，第2卷，第1650页)。其它适当的聚乙二醇甘油基脂肪酸酯是Tagat TO。
12)甾醇和其衍生物
这些包括胆固醇类和其衍生物，特别是植物甾醇类，例如包含以下物质的产品：谷甾醇、菜油甾醇或豆甾醇和其环氧乙烷加合物，例如大豆甾醇和其衍生物，例如例如聚乙二醇甾醇，例如聚乙二醇植物甾醇或聚乙二醇大豆甾醇。聚乙二醇可以具有例如10-40个[CH2-CH2-O]单元，例如25或30个单元。特别合适的是聚乙二醇(30)植物甾醇，其是商业可得的，例如商品名为
Figure G2008800065032D00691
例如得自Nikko Chemicals Co.，Ltd。更适当的是聚乙二醇(25)大豆甾醇，其是商业可得的，例如商品名为
Figure G2008800065032D00692
Figure G2008800065032D00693
例如得自Henkel(H.Fiedler，loc.cit.，第1卷，第779页)。
13)酯交换的、聚氧乙基化的辛酸-癸酸甘油酯类
这些包括可以以商品名
Figure G2008800065032D00694
商购自例如Gattefossé的那些。
Figure G2008800065032D00695
具有最大为1的酸值、90-110的皂化值和最大为1的碘值(H.Fiedler，loc.cit.，第2卷，第995页)。
14)糖脂肪酸酯类
这些包括C12-C18脂肪酸的那些，例如蔗糖单月桂酸酯，例如
Figure G2008800065032D00696
Figure G2008800065032D00697
其可商购自例如Mitsubishi-Kasei Food Corp.，Tokyo，日本。
15)PEG甾醇醚类
这些包括具有例如5-35个[CH2-CH2-O]单元、例如20-30个单元的那些，例如
Figure G2008800065032D00698
其可商购自例如Amerchol。
16)琥珀酸二辛酯磺酸钠
这可以以商品名
Figure G2008800065032D00699
购自例如American Cyanamid Co.(Fiedler，loc.cit.，1，第164页)或二-[2-乙基己基]-琥珀酸酯(Fiedler，loc.cit.，第1卷，第574页)。
17)磷脂类
这些包括特别是卵磷脂类(Fiedler，loc.cit.，第2卷，第910，1030页)。适当的卵磷脂类特别包括大豆卵磷脂类。
18)脂肪酸、脂肪酸硫酸酯(/盐)和磺酸盐(/盐)的盐
这些包括例如C6-C18脂肪酸、-脂肪酸硫酸(/盐)和磺酸(/盐)的那些盐，其为已知的并可从例如Fluka购得。
19)酰化的氨基酸的盐
这些包括C6-C18酰化的氨基酸的那些盐，例如月桂酰肌氨酸钠，其可商购自例如Fluka。
20)中链或长链烷基例如C 6 -C 18 的铵盐
这些包括C6-C18酰化的氨基酸，例如十六烷基三甲基溴化铵，其可商购自例如E.Merck AG。
表面活性剂可以占本发明组合物重量的5-90％；优选10-85％重量、更优选15-60％重量。
应当理解，一些表面活性剂还可以充当亲水组分，并且一些亲水组分还可以充当表面活性剂。
本发明的组合物可以含有降低表面张力从而提供热稳定性的共溶剂。适当的共溶剂包括低级烷醇，例如乙醇和二乙二醇单乙醚。这是因为贮存性质得以改善，特别是跟随包囊过程之后的活性剂沉淀风险降低。因此通过应用乙醇或一些其它此类共成分作为组合物的附加成分可以延长贮存期限。乙醇可以占组合物重量的0-60％，优选5-约30％重量，并更优选约5-20％重量。
本发明的组合物的某些实施方案包含添加剂例如抗氧化剂、抗微生物剂、酶抑制剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂、甜味剂和例如在Fiedler，H.P.，loc.Cit中描述的那些其它组分。
这些添加剂或成分可以占组合物总重的约0.05-5％。抗微生物剂、酶抑制剂、稳定剂或防腐剂通常至多为组合物总重的约0.05-1％。甜味剂或矫味剂通常至多为组合物总重的约2.5或5％。
在另一方面，本发明提供制备含有作为活性剂的钙受体拮抗剂的可自发分散的药物组合物的方法，该方法包括使活性剂和包含(1)亲脂组分、(2)表面活性剂、(3)亲水组分和任选的(4)共溶剂的载体介质成为紧密混合物，(1)-(4)优选如上或如下所定义。
载体介质可以在活性剂与载体介质成为紧密混合物之前单独制备。或者，载体介质的两种或更多种组分可以与活性剂混合在一起。
可自发分散的药物组合物优选是如文中所定义的微乳剂预浓缩物。
当用含水介质例如水以1∶1-1∶300、例如1∶1-1∶70、尤其是1∶10-1∶70、更尤其是例如1∶10稀释或口服施用后在患者的胃液中稀释时，可自发分散的药物组合物优选自发地或基本上(也就是说，没有强力搅动或没有使用引入用于分散的高能量的其它手段)自发地形成o/w(水包油)乳剂例如微乳剂。
在另一方面，本发明提供制备含有作为活性剂的钙受体拮抗剂的微乳剂的方法，该方法包括：
(i)使活性剂和包含(1)亲脂组分、(2)表面活性剂、(3)亲水组分和任选的(4)共溶剂的载体成为紧密混合物，从而形成可自发分散的药物组合物；和
(ii)在含水介质中稀释可自发分散的药物组合物以形成微乳剂。
如上所述，活性剂可以以本发明组合物重量的至多约20％、例如约0.05％重量的量存在。活性剂优选以组合物重量的约0.5-约15％的量、更优选以组合物重量的约1.0-约5％的量存在。
亲脂组分优选占本发明组合物重量的约5-约85％，例如约10-约85％；优选约15-约60％重量。
亲水组分可以占本发明组合物重量的约5-约60％，例如约5-约50％；优选约5-约40％重量、更优选约5-约30％重量。其可以包含两种或更多种亲水组分的混合物。
表面活性剂可以占本发明组合物重量的约5-约90％；优选约15-约85％重量、更优选约20-约60％重量。
共溶剂可以占本发明组合物重量的约0-约90％、优选约0-约30％重量、更优选约0-约25％重量、例如约20％重量。
活性剂、亲脂组分、表面活性剂、亲水组分和共溶剂(当存在时)的相对比例优选位于标准三元相图中的“微乳剂”区域。因此，组合物具有高稳定性，经加入含水介质能够提供微乳剂。
优选地，所述范围如下：钙受体拮抗剂1-25％、亲水相1-25％、亲脂相10-70％和表面活性剂10-80％(此处的百分数与本说明书中的其它地方一样，如果没有另外说明，指重量百分数)。
当本发明的组合物是微乳剂预浓缩物时，它可以与水或含水溶剂介质混合以获得乳剂，例如微乳剂。乳剂或微乳剂可以肠内施用，例如以可饮用溶液的形式例如口服施用。
当本发明的组合物是微乳剂预浓缩物时，微乳剂预浓缩物的单位剂量优选用于填充口服可施用的胶囊壳。胶囊壳可以是软或硬胶囊壳，例如由明胶制成的。每个单位剂量适于含有0.1-200mg活性剂，例如0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2mg、10mg、15mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg或200mg的活性剂。根据治疗的特定目的、治疗期等，此类单位剂型适于每天施用1-5次。但是，如果需要的话，组合物可以为饮用溶液形式并可以包含水或任何其它含水体系例如果汁、牛奶等，以提供例如以约1∶10-约1∶100稀释的适于饮用的胶态系统。
在本发明的另一方面，组合物可以配制为固体分散体。
如文中所用，术语固体分散体理解为意指与药物与载体介质的共沉淀物或共熔物。术语固体分散体用于其中活性成分大致均匀地分散在整个载体体系中的体系。活性成分可以以玻璃状无定形状态存在或以微细的晶体分散形式存在。术语固体分散体还包括包含无定形和结晶的药物的混合物的体系。固体分散体可以包含一个或多个相。也就是说，药物可以以纯药物相或以其中药物同质的分散在整个载体中的固体溶液存在，以及以上述两种极端情况的任意组合存在。活性化合物的低共熔混合物也包括在该定义中。
固体分散体可以包含活性成分(优选为微粉化形式)和载体。
配制为固体分散体的药物组合物可以用多种方法制备。
在第一种方法中，将药物物质或活性成分溶解在含有一种或多种赋形剂的溶剂或溶剂混合物包括载体物质中。一些或所有赋形剂还可以以溶解状态或以混悬或溶胀状态存在于溶剂或溶剂混合物中。可以通过喷雾干燥将得到的供应(feed)溶液或混悬液干燥，以形成固体分散体。术语喷雾干燥指如下的方法：其涉及将供应混悬液或溶液雾化为小液滴并在处理室(processor-chamber)中快速从混合物中除去溶剂，所述处理室中存在蒸发溶剂的强驱动力(例如热的干燥气体或部分真空或其组合)。
在第二种方法中，将供应溶液或混悬液雾化并在喷雾干燥器或流化喷雾干燥器的处理室中干燥，以形成原始粒子，随后使其在流化床或喷动床中聚结。
在第三种方法中，通过将供应溶液或混悬液雾化至流化床或喷动床型处理器的处理室或锅式包衣机(pan-coater)(其装有惰性填料)中进行干燥。在干燥期间，所述填料被固体分散体聚结和/或包衣和/或涂层(layered)。
在第四种方法中，固体分散体通过熔化药物物质和/或载体来制备。雾化和再固化在流化床或喷动床处理器中进行。
在第五种方法中，将供应溶液或混悬液例如在旋转蒸发仪样处理器或浆干燥器样处理器中在升高的温度和/或部分真空下干燥和/或干燥并切碎(chopped down)。
在第六种方法中，通过采用熔化挤压机(melt extruder)熔化药物物质和/或载体来制备固体分散体。
在第七种方法中，固体分散体采用熔化挤压机在填料存在下通过熔化药物物质和/或载体来制备，其中粒子被聚结和/或包衣。
在第八种方法中，固体分散体如下制备：采用溶剂或低熔点物质(例如：聚合物、增塑剂、蜡、表面活性剂)溶解药物物质，然后采用熔化挤压机将其混合在载体中。
在第九种方法中，固体分散体如下制备：用溶剂溶解药物物质并在减压下(例如在熔化挤压机的真空口之前和之后采用密封元件)将其干燥。
在第十种方法中，固体分散体通过例如将供应溶液或混悬液与CO2或另一种非溶剂快速混合致使沉淀来制备。
用于溶剂蒸发方法的适当溶剂是醇类，例如乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇和丁醇。酮类例如丙酮和甲基乙基甲酮以及各种其它溶剂如二氯甲烷。还可以使用这些溶剂的混合物。溶剂或溶剂混合物可以含有高达40％的水，以在供应混悬液情况中很好地调节某些聚合载体的溶胀程度。
可以将固体分散体进一步加工为片剂或胶囊形式或可以将其加工为多颗粒(multiparticular)体系，例如小片或倒入口中的颗粒剂或用于构制(constitution)的口服散剂。
适当的聚合载体包括水溶性聚合物，优选纤维素衍生物例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基纤维素(HPC)。采用具有低表观动力学粘度例如对于2％重量的水溶液在20℃测定的约0.01cps至约100cps、例如约0.01cps至约50cps、优选约0.01cps至约20cps的HPMC，例如HPMC 3cps，可以获得好的结果。HPMC是众所周知的并描述在例如药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第2版，Pharmaceutical Societyof Great Britain and American Pharmaceutical Association，1994，第229至232页，将其内容引入文中作为参考。HPMC包括HPMC 3cps可以以商品名购自Shinetsu公司。其它适当的聚合物是聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。PVP可以例如以商品名
Figure G2008800065032D00742
(Handbook ofPharmaceutical Excipients，第392-399页)获得，并且具有约8,000至约50,000道尔顿平均分子量的PVP是优选的，例如PVP K30。
适当的聚合物载体还包括：对胃液耐受并可溶解于肠液的聚合物(例如用于肠溶性(enterice)的聚合物，例如纤维素衍生物醋酸羟基-丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)例如Aqoat MF或HF和羟丙基甲基-纤维素邻苯二甲酸酯(例如HPMCP-.HP50或HPMC-HP55)。适当的聚合物载体还包括由选自下列的单体形成的共聚物：甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯类、丙烯酸和丙烯酸酯类，例如已知并可以以商品名购自
Figure G2008800065032D00744
PharmaGmbH的那些。尤其优选的聚合物是由选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸低级烷基酯类的单体形成的1∶1或1∶2共聚物，例如由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯形成的1∶1或1∶2共聚物。1∶1共聚物可以以商品名
Figure G2008800065032D00745
获得，1∶2共聚物可以以商品名
Figure G2008800065032D00751
获得。特别优选的聚合物是已知的并可以以商品名
Figure G2008800065032D00752
100-55购得的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的1∶1共聚物。肠溶聚合物还可以与对胃液不耐受的聚合物(例如HPMC orPVP)组合使用，以优化局部可用的药物浓度和生物利用度。
在另一个实施方案中，聚合载体包括：
(i)羟丙基纤维素(HPC)或其衍生物。HPC衍生物的示例包括在含水介质例如水中具有低动力学粘度的那些，例如在2％水溶液中在25℃测定的例如约0.01cps至约400cps、例如约0.01cps至约150cps的那些。优选的HPC衍生物具有低的取代程度和约5000至约200,000道尔顿例如约50,000至约150,000道尔顿的平均分子量。可商业获得的HPC的示例包括来自Aqualon公司的
Figure G2008800065032D00753
和
Figure G2008800065032D00754
和可得自Nippon Soda Ltd的
Figure G2008800065032D00755
(ii)环糊精，例如β-环糊精或α-环糊精。适当的β-环糊精类的示例包括甲基-β-环糊精；二甲基-β-环糊精；羟基丙基-β-环糊精；糖基-β-环糊精；麦芽糖基-β-环糊精；磺基-β-环糊精；β-环糊精的磺基-烷基醚，例如磺基-C[1-4]-烷基醚。α-环糊精的示例包括葡糖基-α-环糊精和麦芽糖基-α-环糊精；
(iii)聚乙二醇(PEG)。示例包括具有1000至9000道尔顿、例如约1800至7000道尔顿平均分子量的PEG，例如PEG 2000、PEG 4000或PEG6000(Handbook of Pharmaceutical Excipients，第355-361页)；
(iv)聚甲基丙烯酸酯(polymethycrylate)(不仅仅是胃耐受的)
(v)聚乙烯醇聚合物和其与PVP或其它聚合物的共聚物。
在另一个实施方案中，可以存在非聚合载体，包括形成无定形玻璃状物的低分子量物质，例如蔗糖，例如甘露醇、山梨醇或如尿素的物质。
载体还可以包含一种或多种表面活性剂或湿润剂，例如非离子、离子、阴离子或两性表面活性剂。适当的表面活性剂/湿润剂的示例包括：
例如商品名为
Figure G2008800065032D00756
或的已知的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物；聚氧乙烯-脱水山梨糖醇-脂肪酸酯类，包括已知类型的商品名为
Figure G2008800065032D00761
的单-和三-月桂基、棕榈基、硬脂基和油基酯类；聚氧乙烯脂肪酸酯类，包括已知类型的商品名为的聚氧乙烯硬脂酸酯类；已知的商品名为的聚氧乙烯烷基醚类；烷基硫酸钠和烷基磺酸钠以及烷基芳基磺酸钠；水溶性生育酚聚乙二醇琥珀酸酯类(TPGS)；聚甘油脂肪酸酯类；亚烷基多元醇醚类或酯类；聚乙二醇甘油基脂肪酸酯类；甾醇类和其衍生物；酯交换的聚氧乙基化的辛酸-癸酸甘油酯类；糖脂肪酸酯类；PEG甾醇醚类；磷脂类；脂肪酸、脂肪酸硫酸酯(/盐)和磺酸酯(/盐)的盐；脂肪酸、脂肪酸硫酸酯(/盐)和磺酸酯(/盐)的盐；中链或长链烷基例如C6-C18铵盐；胆酸或其盐；例如胆酸、羟乙酸或盐例如胆酸盐；饱和C10-C22的聚氧乙烯单酯类。
在另一个实施方案中，本发明提供固体分散体形式的药物组合物，其包含活性成分、聚合载体和pH调节剂，例如可以延缓或提高分散体的溶出度的酸、碱或缓冲剂。此外，常规添加剂例如填充剂、崩解剂、抗氧化剂、粘合剂或抗粘剂可以是固体分散体本身的一部分。当这些添加剂作为分散体的部分被包含时，它们可以溶解或混悬或混合在供应物(feed)，由所述供应物可形成固体分散体，或者其被用作例如锅式包衣机或流化床或喷动床处理器中的原料(填料)。
适当的pH调节剂包括但不限于柠檬酸、乳酸、琥珀酸，和碱如乙酸钠、氧化钙、氢氧化钠和缓冲体系。
适当的填充剂(或稀释剂)物质包括但不限于水溶性或水不溶性化合物，例如乳糖、蔗糖、直链淀粉、右旋糖、甘露醇和肌醇、木糖醇、微晶纤维素，但优选乳糖、甘露醇或微晶纤维素。微晶纤维素可以以商品名
Figure G2008800065032D00764
优选
Figure G2008800065032D00765
得自例如FMC Corporate(Handbook of Pharmaceutical Excipients，第84-87页)。填充剂还可以以粗糙的大致球形颗粒例如Pellets、Cellets、
Figure G2008800065032D00766
(其是用于包衣和涂层技术的优选原料)的形式使用。适当的填充剂和抗粘剂还包括胶体二氧化硅如
Figure G2008800065032D00767
或滑石粉。
药学上可接受的崩解剂的示例包括但不限于淀粉；粘土；纤维素；藻酸盐；树胶；交联的聚合物，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮或交聚维酮，例如来自International Specialty Products(Wayne，NJ)的POLYPLASDONEXL；交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲纤维素钠，例如来自FMC的AC-DI-SOL；和交联羧甲基纤维素钙；大豆多糖；和瓜耳胶。
本发明的药物组合物可以包含在制备剂型中常用的其它赋形剂，例如崩解剂、润滑剂、助流剂、粘合剂和填充剂。
药学上可接受的润滑剂和药学上可接受的助流剂的示例包括但不限于胶体二氧化硅、三硅酸镁、淀粉、滑石粉、磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚乙二醇、粉状纤维素、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、氢化的蓖麻油、甘油基单硬脂酸酯和硬脂酰富马酸钠。
药学上可接受的粘合剂的示例包括但不限于：淀粉；纤维素和其衍生物，例如微晶纤维素，例如来自FMC的AVICEL PH(Philadelphia，PA)，羟丙基纤维素、羟基乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素、METHOCEL，其来自Dow Chemical Corp.(Midland，MI)；蔗糖；右旋糖；玉米糖浆；多糖；和明胶。
药学上可接受的填充剂和药学上可接受的稀释剂的示例包括但不限于：糖粉、可压缩糖、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、山梨醇、蔗糖和滑石粉。
本发明的药物组合物还可以包含如下添加剂或成分，例如抗氧化剂(例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、生育酚类、没食子酸丙酯和富马酸)、抗微生物剂、酶抑制剂、稳定剂(例如丙二酸)和/或防腐剂或矫味剂。
活性成分可以以组合物重量的约0.01％-约80％的量存在，例如以约0.01％-约80％、0.1％-约70％，例如0.2％-60％、例如2％、5％、10％、20％、30％、40％、50％或60％重量的量存在。
聚合载体可以以组合物重量的约0.1％-99.99％的量存在。
当增塑剂或表面活性剂存在时，它通常可以以组合物重量的约0.01％-约30％、例如约1％-约20％重量、例如1％-15％重量、例如5％-15％的量存在。
当崩解剂存在于药物组合物时，它通常可以以组合物重量的约1％-约30％的量存在，例如以组合物重量的约10％-约20％的量存在。
当填充剂存在时，它通常可以以约0.01-约80％重量、例如约0.5-约70％重量、例如约30％、40％或50％-约60％的量存在。
当润滑剂存在时，它通常可以以组合物重量的约0.1％-约5％的量存在；而助流剂例如可以以组合物重量的约0.1％-约10％的量存在。
当添加剂例如抗氧化剂存在时，它们通常可以占组合物重量的约0.05-5％、优选0.05-1％。
当pH调节剂存在时，它们通常可以占组合物重量的约0.05-20％。
当需要时，本发明的固体分散体优选制成单位剂型，例如制成片剂、胶囊和多颗粒系统如颗粒剂或散剂用于施用。当组合物在单位剂型中时，每一单位剂量适当地含有0.1-150mg活性剂、例如0.1mg、1mg、5mg、10mg、15mg、25mg、50mg或100mg、例如20-100mg的活性剂。根据治疗的特定目的、治疗期等，此类单位剂型适于每天施用1-5次。
可以将所使用的剂型例如片剂、颗粒剂或散剂包衣，例如用肠溶衣或例如掩味包衣或其它包衣进行包被。适当的包衣材料可以包括但不限于醋酸邻苯二甲酸纤维素；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；聚甲基丙烯酸共聚物，例如Eudragit L或Eudragit S；或醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，例如Aqoat MF或HF。
当口服施用时，本发明的药物组合物例如在稠度和标准生物利用度试验中获得高水平的生物利用度方面具有尤其有利的特性。所述试验在动物例如大鼠或狗或健康志愿者中采用色谱方法例如HPLC进行。
本发明的组合物(例如下文实施例中的那些)可能显示出如标准稳定性实验所示的良好的稳定性质，例如具有高达1、2或3年甚至更长时间的贮存期限稳定性。本发明的一组组合物可以是高稳定性的，一旦加至水，能够提供具有＜200nm例如＜150nm
Figure G2008800065032D00782
例如＜100nm
Figure G2008800065032D00783
的平均粒度的含水微乳剂。
当口服施用时，本发明的组合物具有尤其有利的特性，例如在稠度和标准生物利用度试验中获得高水平的生物利用度方面。
药物动力学参数，例如药物吸收例如在血液水平测定的，也令人惊奇地更加可以预测，并且施用中所伴有的不稳定(erratic)吸收的问题可以被消除或减少。此外，药物组合物在生物表面活性剂或表面活性物质(例如存在于胃肠道中的胆盐)存在情况下是有效的。也就是说，本发明的药物组合物在包含此类天然表面活性剂的含水体系中是完全可分散的，因此能够提供在原位提供稳定的乳剂或微乳剂体系和/或颗粒体系。在任何特定时间或对于任何给定个体而言，一旦口服施用后所述药物组合物的功能基本上独立于胆盐的存在与否和/或不被其存在与否损害。本发明的组合物还可以降低患者间和患者内剂量响应的差异。
施用至具体患者的活性剂的理想剂量必须经仔细考虑。通过放射免疫测定、单克隆抗体测定或其它适当的常规方法监测活性剂的血清水平可能是合理的。钙受体拮抗剂的剂量对75千克成人而言通常为每天1-1000mg，例如每天2.5mg-1000mg，优选25mg-500mg，理解剂量为每天约50-300mg，或尤其在每天两个或三个单独剂量的情况下，为总共25-800mg/天，例如50-800mg/天。
药物组合物优选制成单位剂型，例如通过将它们填装入口服可施用的胶囊壳中制备。胶囊壳可以是软或硬明胶胶囊壳。当药物组合物在单位剂型中时，每一单位剂量适当的含有10-400mg的活性剂，例如20mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg。根据治疗的特定目的、治疗期等，此类单位剂型适于每天施用一次或多次。
因此，在另一方面，本发明提供治疗患有可以用作为活性剂的钙受体拮抗剂治疗的疾病的个体的方法，该方法包括将治疗有效量的本发明药物组合物施用至需要此类治疗的个体。
在另外方面，本发明提供钙受体拮抗剂在制备治疗患有可用钙受体拮抗活性剂治疗的疾病的个体的药物组合物中的用途，其中当施用时所述药物诱导内源性甲状旁腺激素迅速并短时释放。
所有本发明的药物组合物的有效性可以以例如给出活性剂的等量血液水平的已知的推荐的活性剂剂量在标准临床实验中进行观察；例如对于75千克哺乳动物例如成人而言并在标准动物模型中例如采用每天2.5mg-1000mg活性剂的剂量。由所述组合物提供的活性剂的增加的生物利用度可以在例如如上所述的标准动物实验和临床试验中观察到。
本发明的药物组合物特别：
a)用于治疗和预防特征为低骨量和骨组织微结构退化并造成骨易碎性增加和易于骨折的骨骼疾病
b)用于治疗和预防由雌激素缺乏(例如在停经后的妇女中，例如由遗传因素引所的)引起的快速骨丢失
c)用作治疗各种具有异常的骨或矿物质平衡的疾病的钙受体拮抗剂，所述疾病包括甲状旁腺功能减退、骨肉瘤、牙周病、骨折愈合、骨关节炎、类风湿性关节炎、Paget氏疾病、与恶性肿瘤和骨折愈合有关的体液高钙血症、以及骨质疏松。
附图说明：
图1显示口服施用实施例1中例示的组合物后化合物A的血浆水平和甲状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。
图2显示口服施用实施例2中例示的组合物后化合物B的血浆水平和甲状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。
图3显示口服施用实施例3中例示的组合物后化合物C的血浆水平和甲状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。
图4显示口服施用实施例4中例示的组合物后化合物D的血浆水平和甲状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。
图5显示口服施用实施例5中例示的组合物后化合物D的血浆水平和甲状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。
图6显示口服施用实施例6中例示的组合物后化合物D的血浆水平和甲状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。
图7显示口服施用实施例7中例示的组合物后化合物D的血浆水平和甲状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。
图8显示口服施用实施例8中例示的组合物后化合物E的血浆水平和甲状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。
图9显示口服施用实施例9中例示的组合物后化合物F的血浆水平和甲状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。
图10显示口服施用实施例10中例示的组合物后化合物G的血浆水平和甲状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。
图11显示口服施用实施例11中例示的组合物后化合物H的血浆水平和甲状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。
图12显示口服施用实施例12中例示的组合物后化合物I的血浆水平和甲状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。
图13显示口服施用实施例13中例示的组合物后化合物J的血浆水平和甲状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。
图14显示口服施用实施例14中例示的组合物后化合物K的血浆水平和甲状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。
图15显示口服施用实施例15中例示的组合物后化合物L的血浆水平和甲状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。
图16显示口服施用实施例16中例示的组合物后化合物M的血浆水平和甲状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。
图17显示口服施用实施例17中例示的组合物后化合物N的血浆水平和甲状旁腺激素水平(hPTH以hPTH等价物表示)。
下列非限制性实施例阐明本发明的其它方面。
在下面的实施例中，使用下列化合物(其中化合物，尤其这些化合物中的一种，和/或其药学上可接受的酸加成盐优选作为本发明实施方案尤其是作为优选或在上面作为示例提及的那些实施方案中的钙受体拮抗剂)：
化合物A：1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
化合物B：1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
化合物C：4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-1H-喹唑啉-2-酮
化合物D：1-(4-溴-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
化合物E：1-[3-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
化合物F：1-[3-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮
化合物G：[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
化合物H：[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-对甲苯基-甲酮
化合物I：(4-乙氧基-苯基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
化合物J：1-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸甲基酰胺
化合物K：4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲基硫烷基-吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑
化合物L：2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲基硫烷基-吡啶-3-基甲基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑
化合物M：2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲烷磺酰基-吡啶-3-基甲基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑
化合物N：1-[6-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-1H-喹唑啉-2-酮
在下面的实施例中，玉米油甘油单-、二-和三-酯类得自ChemischeFabrik Gruenau GmbH，Illertissen，德国。
实施例1
该实施例(和实施例2至16)举例说明根据本发明的微乳剂预浓缩物的制备。
将化合物A用表1中所示的组成进行配制。该微乳剂预浓缩物如下制备：将
Figure G2008800065032D00831
在搅拌下加热至65℃。然后以表1中所示的重量比混入表面活性剂、共溶剂、抗氧化剂、亲脂组分和亲水组分并搅拌1小时。将如此得到的澄清溶液与化合物A混合，并将得到的混合物在环境温度下搅拌8-12小时。通过正交偏振光显微镜检查评定微乳剂预浓缩物中的化合物A的完全溶解。
表1-含有1％化合物A的微乳剂预浓缩物的组成
Figure G2008800065032D00832
向2-9岁并且体重约10kg的空腹成年雄性比格(beagle)狗(MarshallFarms，North Rose，USA；每组n＝3)如下那样给与组合物A。将微乳剂预浓缩物用去离子水稀释10倍，充分混合，并通过管饲给药，随后灌服15mL自来水。以30mg/狗向狗给药。在施用后的0、5、10、15、30、45、60、90、120、180、360、600和1440分钟时从清醒的狗中采取血液样品，置于EDTA涂覆的管中。用特异性HPLC/MS-MS方法测定母体化合物的血浆浓度，并用全段PTH放射免疫测定法测定生物活性的甲状旁腺激素(hPTH)水平。结果显示在图1中。
实施例2
将化合物B用表2中的所示的组成进行配制。微乳剂预浓缩物如实施例1中所述制备。
表2-含有2％化合物B的微乳剂预浓缩物的组成
Figure G2008800065032D00841
将组合物以10mg/狗的剂量如实施例1中所述那样施用至狗。结果显示在图2中。
实施例3
化合物C用表3中所示的组成进行配制。按照实施例1中所述那样制备微乳剂预浓缩物。
表3-含有1.7％的化合物C的微乳剂预浓缩物的组成
Figure G2008800065032D00842
将组合物以10mg/狗的剂量如实施例1中所述那样施用至狗。结果显示在图3中。
实施例4
将化合物D用表4中所示的组成进行配制。按照实施例1中所述那样制备微乳剂预浓缩物。
表4-含有2％化合物D的微乳剂预浓缩物的组成
Figure G2008800065032D00843
Figure G2008800065032D00851
将组合物以30mg/狗的剂量如实施例1中所述那样施用至狗。结果显示在图4中。
实施例5
化合物D用表5中所示的组成进行配制。按照实施例1中所述那样制备微乳剂预浓缩物。
表5-含有6％化合物D的微乳剂预浓缩物的组成
将组合物以30mg/狗的剂量如实施例1中所述那样施用至狗。结果显示在图5中。
实施例6
化合物D用表6中所示的组成进行配制。按照实施例1中所述那样制备微乳剂预浓缩物。
表6-含有6％化合物D的微乳剂预浓缩物的组成
将组合物以30mg/狗的剂量如实施例1中所述那样施用至狗。结果显示在图6中。
实施例7
化合物D用表7中所示的组成进行配制。按照实施例1中所述那样制备微乳剂预浓缩物。
表7-含有6％化合物D的微乳剂预浓缩物的组成
Figure G2008800065032D00861
将组合物以30mg/狗的剂量如实施例1中所述那样施用至狗。结果显示在图7中。
实施例8
化合物E用表8中所示的组成进行配制。按照实施例1中所述那样制备微乳剂预浓缩物。
表8-含有2％化合物E的微乳剂预浓缩物的组成
Figure G2008800065032D00862
将组合物以28mg/狗的剂量如实施例1中所述那样施用至狗。结果显示在图8中。
实施例9
化合物F用表9中所示的组成进行配制。按照实施例1中所述那样制备微乳剂预浓缩物。
表9-含有0.6％化合物F的微乳剂预浓缩物的组成
Figure G2008800065032D00871
将组合物以28mg/狗的剂量如实施例1中所述那样施用至狗。结果显示在图9中。
实施例10
化合物G用如对化合物B的相同组成(表2)进行配制。按照实施例1中所述那样制备微乳剂预浓缩物。
将组合物以30mg/狗的剂量如实施例1中所述那样施用至狗。结果显示在图10中。
实施例11
化合物H用如对化合物B的相同组成(表2)进行配制。按照实施例1中所述那样制备微乳剂预浓缩物。
将组合物以30mg/狗的剂量如实施例1中所述那样施用至狗。结果显示在图11中。
实施例12
化合物I用如对化合物B的相同组成(表2)进行配制。按照实施例1中所述那样制备微乳剂预浓缩物。
将组合物以30mg/狗的剂量如实施例1中所述那样施用至狗。结果显示在图12中。
实施例13
化合物J用如对化合物B的相同组成(表2)进行配制。按照实施例1中所述那样制备微乳剂预浓缩物。
将组合物以30mg/狗的剂量如实施例1中所述那样施用至狗。结果显示在图13中。
实施例14
化合物K用如对化合物B的相同组成(表2)进行配制。按照实施例1中所述那样制备微乳剂预浓缩物。
将组合物以30mg/狗的剂量如实施例1中所述那样施用至狗。结果显示在图14中。
实施例15
化合物L用表10中所示的组成进行配制。按照实施例1中所述那样制备微乳剂预浓缩物。
表10-含有0.7％化合物L的微乳剂预浓缩物的组成
Figure G2008800065032D00881
将组合物以10mg/狗的剂量如实施例1中所述那样施用至狗。结果显示在图15中。
实施例16
化合物M用表11中所示的组成进行配制。按照实施例1中所述那样制备微乳剂预浓缩物。
表11-含有0.7％化合物M的微乳剂预浓缩物的组成
Figure G2008800065032D00891
将组合物以10mg/狗的剂量如实施例1中所述那样施用至狗。结果显示在图16中。
实施例17
该实施例举例说明根据本发明的固体分散体的制备。
将化合物N配制为含有10％(重量％)化合物N和90％(重量％)羟丙基甲基纤维素(3cps粘度等级)的固体分散体。该固体分散体如下制备。向10mL无水乙醇和10mL丙酮的混合物中，加入0.4g化合物N。将得到的混合物在环境温度下搅拌，直到化合物N完全溶解。向保持恒定搅拌的混合物中，加入3.6g羟丙基甲基纤维素。将最终的混合物在环境温度下搅拌1小时，直到聚合物完全分散。然后用装配有设置为40℃的水浴的旋转蒸发仪在28mbar的真空下蒸发溶剂。然后将固体分散体在真空干燥箱中干燥过夜。然后用刮铲将其从玻璃壁上移出，并转移到研钵中，在研钵中将其用研杵研磨。最后，将其用0.8mm的筛子筛滤。
向2-9岁并且重约10kg的空腹雄性比格狗(每组n＝3)给药组合物N。将0.6g固体分散体称至玻璃容器中，然后加入59.41g去离子水。搅拌5分钟后，将10mL得到的混合物通过管饲法在恒定搅拌下施用至狗，然后灌服30mL自来水。在施用后的0、5、10、15、30、45、60、90、120、180、360、600和1440分钟时从清醒的狗中采取血液样品，置于EDTA涂覆的管中。用特异性HPLC/MS-MS方法测定母体化合物的血浆浓度，并用全段PTH放射免疫测定法测定生物活性的甲状旁腺激素(hPTH)水平。结果显示在图17中。

Claims (20)

1.包含钙受体拮抗剂的药物组合物，当口服施用至个体时，其诱导甲状旁腺激素迅速并短时地释放进血浆中。
2.包含钙受体拮抗剂的药物组合物，当口服施用至个体时，其导致钙受体拮抗剂的迅速释放和胃肠道吸收，随后钙受体拮抗剂的血浆水平迅速并短时增加。
3.包含钙受体拮抗剂的药物组合物，当口服施用至个体时，其诱导钙受体拮抗剂的迅速并短时的释放和胃肠道吸收以及甲状旁腺激素的迅速并短时的释放。
4.根据权利要求3的药物组合物，其中甲状旁腺激素和钙受体拮抗剂显示重叠的血浆浓度曲线。
5.根据前述权利要求中任何一项的药物组合物，其中钙受体拮抗剂和甲状旁腺激素显示如下释放曲线：其具有在T起始后不迟于90分钟的T最大和与基线水平相比增大5-7倍的C最大。
6.根据前述权利要求中任何一项的药物组合物，其中药物组合物为可自发分散的组合物的形式。
7.根据前述权利要求中任何一项的药物组合物，其还含有包含亲脂组分、表面活性剂和亲水组分的载体介质。
8.根据权利要求7的组合物，其中载体介质还包含共溶剂。
9.根据权利要求7或8的组合物，其中亲脂组分包括C8-C10脂肪酸甘油单酯类、甘油二酯类或丙二醇单脂肪酸酯类。
10.根据权利要求7-9中任何一项的组合物，其中亲水组分包括丙二醇、PEG 400、二甲基异山梨醇或二乙二醇单乙醚。
11.根据权利要求7-10中任何一项的组合物，其中表面活性剂包括聚乙二醇-氢化的蓖麻油。
12.根据权利要求8-11中任何一项的组合物，其中共溶剂包括乙醇。
13.根据前述权利要求中任何一项的组合物，其是凝胶胶囊。
14.根据前述权利要求中任何一项的组合物，其中组合物为固体分散体的形式。
15.根据权利要求14的组合物，其包含钙受体拮抗剂和载体。
16.根据权利要求15的组合物，其中载体是羟丙基甲基纤维素。
17.治疗患有可以用钙受体拮抗剂治疗的疾病的个体的方法，该方法包括将治疗有效量的任何前述权利要求中所要求保护的药物组合物施用至需要此类治疗的个体。
18.钙受体拮抗剂在制备用于治疗患有可用钙受体拮抗活性剂治疗的疾病的个体的任何前述权利要求中所要求保护的药物组合物中的用途。
19.制备根据权利要求6的可自发分散的药物组合物的方法，该方法包括使钙受体拮抗剂和包含亲脂组分、表面活性剂和亲水组分的载体介质成为紧密混合物。
20.根据权利要求19的方法，其中载体介质还包含共溶剂。
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