TW200843762A - Pharmaceutical compositions - Google Patents

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TW200843762A
TW200843762A TW097107238A TW97107238A TW200843762A TW 200843762 A TW200843762 A TW 200843762A TW 097107238 A TW097107238 A TW 097107238A TW 97107238 A TW97107238 A TW 97107238A TW 200843762 A TW200843762 A TW 200843762A
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phenyl
isopropyl
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acid
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TW097107238A
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Thomas Buhl
Elisabete Goncalves
Oskar Kalb
Lorenz Meinel
Sibylle Reidemeister
Agnes Taillardat
Leo Widler
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Novartis Ag
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Description

200843762 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於醫藥組合物，詳言之係關於用於經口投與 ^ 作為活性劑之鈣受體拮抗劑的組合物。 【先前技術】 骨質疏鬆症之特徵在於低骨質及骨組織微結構惡化，從 而導致易碎性及骨折風險增加。治療骨質疏鬆症之當前療 法係基於骨再吸收抑制以防止進一步骨質流失。以蝕骨細 ( ⑯為目標藉由使骨質流失減緩來治療骨質疏鬆症之批准療 法為雙膦酸鹽（例如阿侖膦酸鹽（alendr〇nate)、利塞膦酸鹽 (risedronate)、伊班膦酸鹽（ibandr〇nate))、降血鈣素、雌 激素及選擇性雌激素受體調節劑。約及維生素D為基線療 法因為許多骨質疏鬆症患者已在診斷時流失大量骨質， 所以需要開發藉由刺激新骨形成來增加骨質之藥劑。目前 對於骨質疏鬆症之唯一合成代謝治療為特立帕肽 (tenparatlcie)，其為副甲狀腺素（pTH)i卜34個片段或副甲 ( 狀腺素本身。其導致骨質顯著增加且大體上降低椎骨骨折 風險。該等肽目前必須藉由皮下注射投與，此舉對於患者 多有不便。 刺激副甲狀腺素向血漿中釋放之另一方法為動員激素之 内源性財備。副甲狀腺素相對大量儲存於副甲狀腺細胞中 且其分泌受位於細胞表面上之鈣敏感受體（pCaR)控制。副 甲狀腺約敏感受體之拮抗劑或異構調節劑模擬低詞血症狀 態且刺激副甲狀腺素釋放。其係稱為詞受體抬抗劑。已發 129124.doc 200843762 現副甲狀腺素短期升高為有效治療效果之關鍵，因為副甲 狀腺素之穩定高血聚含量不僅增加骨形成且亦增加再吸收 且造成主要皮質骨之淨流失。 ‘ 【發明内容】 本t月者目别已思外發現一種包含辑受體拮抗劑之醫藥 組口物，其當經口投與受檢者時誘發副甲狀腺素快速且在 短時間内向血漿中釋放。快速且在短時間内釋放可繼之以 副甲狀腺素快速降低至基線含量。 Γ 在另一態樣中，本發明提供一種包含鈣受體拮抗劑之醫 藥組合物’其當經口投與受檢者時導致每受體拮抗劑之快 速釋放及快速胃腸吸收，且隨後導致其血漿含量之快速及 在短時間内增加。 在本發明之另一態樣中，副曱狀腺素及鈣受體拮抗劑可 展示重疊血漿濃度曲線。 在另一態樣中，本發明提供一種包含鈣受體拮抗劑之醫 藥組合物，其當經口投與受檢者時導致胃腸快速且在短時 I 間内吸收鈣受體拮抗劑及快速釋放副甲狀腺素。鈣受體拮 抗劑可由胃腸迅速吸收，且觸發副甲狀腺素之快速且在短 時間内向血漿中釋放。而在此之後，副甲狀腺素快速降低 至基線έ i。在吸收之後鈣受體拮抗劑可得以迅速排除。 如本文中所用，”快速且在短時間内釋放，，意謂副甲狀腺 素可以5至7倍之基線濃度的藥效上相關濃度存在於血漿中 最長達4小時（例如15至9〇分鐘或3〇至6〇分鐘，後者為可能 較佳範圍之實例）。 129124.doc 200843762 快速且在短時間内釋放可以如下藥物動力學參數為特 徵。 如本文中所用，術語”Tstart”意謂在經口投與之後當鈣 受體拮抗劑之A漿濃度等於或高於最大血漿濃度（Cmax， 參看下文）之20%或副甲狀腺素超過基線含量1〇〇%時的時 間。 如本文中所用，術語"Tmax，，意謂在經口投與之後達到活 性劑或副曱狀腺素之血漿濃度峰值的時間。 如本文中所用，術語最大濃度或”Cmax”意謂在經口投與 之後血漿中之鈣受體拮抗劑或副甲狀腺素之最大濃度。 根據本發明之醫藥組合物可誘發副甲狀腺素之快速且在 短時間内釋放，其中副甲狀腺素所展示的釋放曲線中， Tmax在Tstart之後90分鐘内且Cmax比基線含量提高5至7 倍。 根據本發明之醫藥組合物可誘發鈣受體拮抗劑之快速且 在短時間内吸收，其中鈣受體拮抗劑可展示的釋放曲線 中，Tmax在Tstart之後90分鐘内。 本發明之組合物有利地使鈣受體拮抗劑在經口投與之後 能=誘發内源性副甲狀腺素之釋放。不必經由注射或任何 其匕方式（例如經口、經鼻或吸入）投與外源性副甲狀腺 素。 处根據本發明，鈣受體拮抗劑可易於透過胃腸上皮，但可 、尸、有限心解度及緩慢溶解速率。如本文中所用，將術 浯，，有限溶解度"理解為意謂在2〇°C下於水中之溶解度低於 129124.doc 200843762 1%，例如0·05重量/體積％。 在本發明之一較佳態樣中，鈣受體拮抗劑為下式IV之化 合物：
r R- 其中R〗’表不1或2個獨立地選自H、〇H、鹵基、N〇2、視 情況經取代之（C1-C7烷基、C1_C7烷氧基、C2_C7烯基、 C2-C7烯氧基、C2-C7炔基、C2_C7炔氧基、c卜C7烷醯基 或胺基）之取代基，其中該等可選取代基為1或2個獨立地 4自鹵基、C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、環烷基 或氰基之取代基； 為視情況經取代之芳基_曱基，該等可選取代基為至 多5個，通常1、2或3個獨立地選自以下各基之取代基：鹵 基、硝基、氰基、胺基、〇H、SH、C1-C7烷基、C1-C7烧 氧基、C1-C7硫烷氧基、C1_C7烷氧基羰基、C1_C7烷基磺 醯基、C1-C7烷氧基磺醯基、C1—C7烷基羰氧基、三氟甲 基、視情況經鹵基取代之芳基、視情況經側氧基取代之吼 咯啶基或-X-A-Z，其中 -X-為-C0-0-、-Ο-、-CHy〇·、-CO-NR5-、-NR5…_CH2-NR5- 129124.doc 200843762 、-CO-CH2-、-s-、-SO-NR5-、-S〇2-NR5-、-NR5-CO-或-O-CO-，其中R5為H或視情況經取代之（ChC7烷基、 C2-C7烯基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、芳基C1-C7烷基或 視情況經單-或二-C1-C7烷基取代之胺基C1-C7烷基）， -A-為 CVCm烷基，較佳為視情況經1、2或3個-0-、-S-或-NR5-插入之C3-C8烧基’且 Z為H、鹵基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧 基、-NR5R5’、-N+R5R5’R5"、-COOH、咪唑基、視情況經 R5取代之哌嗪基、-CH(COOH)2、-S03·、-NR5-(CH2)n-CH2-NR5R5, 、-NR5-(CH2)n-CH2-OR5、嗎琳基或四氫旅喃基， 其中R5、R5’及R5"獨立地為Η或視情況經取代之（C1-C7 烧基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基或芳基C1-C7烷基），或 R5、R5’或R5’’可於含有3至8個環原子之視情況經取代之 Ν-雜環中連接在一起，該等環原子之一或多者可包含另一 選自〇、S或-NR5-之雜原子，其中R5係如上文所定義； R3，，為 C1-C7烷基； 或其醫藥學上可接受之酯或酸加成鹽。 舉例而言，鈣受體拮抗劑可為選自下列各物之化合物 (較佳/種化合物）： 6_胺基-1-苄基-4-(4-第三丁基-苯基）-1Η-喹唑啉-2-酮 6-炔丙基胺基-1-苄基-4-(4-異丙基-苯基）-1Η-喹唑啉-2-酮 6-婦丙基胺基苄基-4-(4·異丙基-苯基）-1Η-喹唑啉-2-酮 1-苄基-4-(4-異丙基-苯基）-6-甲氧基-1Η-喹唑啉-2-酮 [卜苄基-4-(4-異丙基-苯基）-2-側氧基-1,2-二氫-喹唑 129124.doc -10- 200843762 琳-6-基氧基]-乙猜 1-(3-氯·苄基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-甲氧基-1H-喹唑 嚇► - 2 -銅 1-(3-氯-卞基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-曱乳基- ΙΗ-喧唾 4木-2 - 0¾ 1-(3 -敦-节基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-甲氧基-111-哇0坐 4木-2 -嗣 4-(4-異丙基-苯基）-6-曱氧基-1-萘-2-基甲基-1H-喹唑 ( 嚇^ - 2 -綱 4-[4-(4-異丙基-苯基）-6-曱氧基-2-側氧基-2H-喹唑啉-1_ 基甲基]-苯甲腈 4-[4-(4-異丙基-苯基）-6-甲氧基-2-側氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-3-曱氧基-苯曱酸曱酯 3- [4-(4-異丙基-苯基）-6-甲氧基-2-側氧基-211-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸甲酯 4- (4-異丙基-苯基）-6-甲氧基-1-(3-硝基-苄基）-1Η-喹唑 ( 啉-2-酮 3-[4-(4-異丙基-苯基）·6-甲氧基-2-側氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸 3-[4-(4-異丙基-苯基）-6-甲氧基-2-側氧基-2Η-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲醯胺 3-[4-(4-異丙基-苯基）-6-曱氧基-2-側氧基-2^1-喹唑啉-1-基曱基]-N，N-二曱基-苯甲醯胺 3-[4-(4-異丙基-苯基）-6-甲氧基-2-側氧基-211-喹唑啉-1- 129124.doc -11 - 200843762 基甲基]-笨曱酸2-二曱胺基-乙酯 3-[4-(4-異丙基·苯基）冬甲氧基_2_側氧基—2H-喹唑啉小 基甲基]甲基-苯甲醯胺 3-[4-(4-異丙基-苯基）_6_甲氧基_2-側氧基-2H-喹唑啉-i_ 基甲基]-苯曱酸異丙酯 3-[4-(4-異丙基-苯基）甲氧基-2·側氧基- 2H-噎°坐琳-1_ 基曱基]-苯甲酸2_(2-二甲胺基-乙氧基）-乙酯 3-[4-(4-異丙基-苯基）_2_側氧基-6-丙-2-炔氧基-21^喹唑 啉-1-基曱基]-苯甲酸2-(2-二甲胺基-乙氧基）-乙酯（三氟乙 酸鹽） 3-[4-(4-異丙基-苯基）_6_甲氧基_2-側氧基_211-啥。坐啉小 基甲基]_苯曱酸4-二曱胺基-丁酯 3-[4-(4-異丙基-苯基）_6_甲氧基_2-側氧基_211-喹唑啉小 基甲基]-笨曱酸3-二曱胺基-丙酯 3-[4-(4-異丙基-苯基）_6_曱氧基_2-側氧基-211-喹唑啉小 基甲基]-本甲酸3-(4 -甲基-旅唤-l -基）-丙酉旨 1-(3-胺基-卞基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-甲氧基-1H-喹。坐 啉-2-酮 1-(3 -甲醯胺基-苄基）-4-(4-異丙基-苯基）_6_甲氧基-1Η-喹 唑淋-2-酮
卜苄基-4-(4-異丙基-苯基）-6,7-二甲氧基-1H-喹唑啉：酮 1-(2-氟-苄基）-4-(4-異丙基-笨基）-6,7-二甲氧基-1H-喹唾 琳-2 - W 1-(4-敦-节基）-4-(4-異丙基-苯基）-6,7-二甲氧基-1H-啥唑 129124.doc -12- 200843762 琳-2-嗣 (2-苄基胺基-5_炔丙氧基-苯基χ4_異丙基_苯基甲酮 1-苄基-4-(4-異丙基-苯基）_6_炔丙氧*_1H_喹唑啉_2_酮 乙酸4-{ [2-(4-異丙基-苯甲醯基）_4_炔丙氧基·苯基胺基]_ 甲基} _苯醋 6-烯丙氧基-1-苄基-4-(4-異丙基-苯基>1]9_喹唑啉_2-酮 乙酸4-[6-烯丙氧基-4-(4-異丙基-苯基）_2_側氧基-2H-喹 唑啉-1-基甲基]—苯酯 乙酸4-[4-(4-異丙基-苯基）-2-側氧基_6_炔丙氧基-2H-喹 唑啉-1-基甲基]-苯酯 1-苯并[1，2,5]噻二唑-5-基曱基-4-(4-異丙基-苯基）-6-炔 丙氧基-1H-喧嗤琳-2-酮 [2-(2-羥基-苄基胺基）_4,5_二甲氧基-苯基]-(4-異丙基_苯 基）-曱酮 1-(2-羥基-苄基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-1H-喧σ坐琳-2-酮 1_(2_羥基-苄基）_4_(4-異丙基-苯基）-6,7-二甲氧基-1Η-喹 σ坐琳-2-酮 1-(3-羥基-苄基>‘（4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-1Η-喹嗤琳-2_酮 羥基-苄基）_4-(4_異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-1H- 喧唾琳-2-酮 氣，己氧基）_苄基]-4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔 氧基-1H-啥唾琳-2-酮 129124.doc -13 - 200843762 I-[2-(6-一甲胺基-己氧基基卜4_(4_異丙基-苯基）-6_ 丙·2-炔氧基-1Η-唾唾琳-2-酮 1-[2-(6-咪唑-1-基-己氧基>苄基]_4 (4_異丙基-苯基）_6_ 丙-2-快氧基-1Η-喧嗤琳-2-酮 4-(4-異丙基-苯基）-ι_[3-(7_哌啶_丨_基-庚氧基）_苄基] 丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮（三氟乙酸鹽） (3-二曱胺基-丙基）-甲基-胺基甲酸4_[4气4_異丙基-苯 基）-2-側氧基-6-丙-2-炔氧基_2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯酯 (三氟乙酸鹽） 4-(4-異丙基-苯基甲氧基_乙氧基）_乙氧基]_ 苄基}-6 -丙-2-炔氧基_1H-喧。坐琳-2-酮 4·(4-異丙基-苯基）_甲氧基_乙氧基）_乙 氧基]乙氧基卜乙氧基）_苄基卜卜丙炔氧基_1H-喹唑琳_ 2-酮 4-(4-異丙基-苯基{2-[2-(2_甲氧基_乙氧基）_乙 氧基]-乙氧基}-乙氧基）_节基]_6_丙·2_快氧基-1H-喧唾 4木-2 _嗣 4-(4-異丙基-苯基）_：u[3_(2_曱氧基-乙氧基> 苄基]_6_ 丙-2-炔氧基-1H-喧唾琳-2-_ 4-(4-異丙基-苯基）_ 1_(3_{2-[2_(2-曱氧基_乙氧基）_乙氧 基]-乙氧基}-乙乳基）-苄基]-6 -丙-2-炔氧基-1H-啥唆淋-2-明 4-(4_異丙基-苯基）-ΐ·{2_[2_(2_甲氧基_乙氧基 > 乙氧基]· >基}-6 -丙-2 -快氧基-1Η-嗤嗤琳_2_酮 1-[3-(2-羥基-乙氧基）_苄基]_4-(4-異丙基-苯基）丙-2_ 129124.doc -14· 200843762 炔氧基-1 Η-噎唾琳_2-酮 4-(4-異丙基-苯基）冬丙_2_快氧基四氫祀n 基乳基）_乙氧基]-节基}-1 Η-喧峻琳_2· _ 4-(4-異丙基-苯基）小(2_{2_[2_(2_曱氧基_乙氧基）_乙氧 基]-乙氧基}-乙氧基）_节基]_6_丙_2·炔氧基_1H+坐琳·2_嗣 甲烷磺酸2-[4-(4_異丙基-苯基）_2_側氧基_6_丙_2_炔氧 基-2H-喹唑啉-1-基曱基卜苯酯 2-[(3_二甲胺基-丙基）_甲基-胺基]_Ν·{3·[4_(4_異丙基-苯 基）-2-側氧基_6_炔丙氧基_2Η-喹唑啉-κ基甲基]_苯基卜乙 醯胺 (4-異丙基-苯基Η2_(3_硝基_苄基胺基）_5_炔丙氧基-苯 基]-曱酮 4-(4-異丙基-苯基）硝基_苄基）_6_炔丙氧基_ιη-喹唑 琳-2 -嗣 1- (3-胺基-节基）_4_(4_異丙基-苯基）_6_炔兩氧基_ιη-喹唑 琳-2 -嗣 4-溴-Ν-{3-[4-(4-異丙基-苯基）-2_側氧基_6_炔丙氧基-2η_ 喹唾啉-1-基甲基]苯基}_丁醯胺 Ν-{3-[4-(4-異丙基-苯基）_2_側氧基_6_炔丙氧基_2η-喹唑 啉-1-基曱基]-苯基}-4-[4-(2-甲氧基-乙基）_哌嗪-卜基卜丁 醯胺 4-(4-異丙基-苯基Μ-[3-(2-側氧基-吼咯啶_丨_基）_苄 基]-6-块丙氧基-1Η-喹唾琳-2-酮 2- [(3-二甲胺基-丙基甲基_胺基異丙基_苯 129124.doc -15- 200843762 基）-2 -側氧基_6 -炔丙氧基-2H-啥嗤啦-1-基甲基]_苯基卜乙 醯胺 2·氣-N-{3_[4-(4-異丙基-苯基）-2-側氧基-卜块丙氧基-2H- 喧嗤啉-1-基曱基]-苯基卜乙醯胺 2-[(3_—曱胺基-丙基）·甲基-胺基]-N-{3-[4-(4-異丙基-苯 基）-2-側氧基-6-炔丙氧基-2 H-啥唾琳-1-基甲基]_苯基卜乙 醯胺 2-(4-烯丙基-旅嗪+基）_N_{3_[4-(4_異丙基-苯基）_2_側 氧基-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基曱基μ笨基卜乙醯胺 Ν-{3-[4-(4-異丙基-苯基）_2_側氧基_6_炔丙氧基_211_喹唑 啉_1_基曱基]-苯基}-2-(4-曱基-哌嗪-1-基）_乙醯胺 Ν-{3-[4-(4-異丙基-苯基）-2-側氧基-6-炔丙氧基_2]9[_喹唑 啉-1-基甲基]-苯基卜2-[4-(2-甲氧基-乙基卜哌嗪—^基卜乙 醯胺 N-{3-[4-(4-異丙基-苯基）_2_側氧基-6-炔丙氧基_2H-噎口坐 啉-1-基曱基卜苯基卜2-[4-(2-甲氧基-乙基）_哌嗪_1β基]_N_甲 基-乙酿胺 N-[4-(3-二甲胺基-丙基）-哌嗪_丨·基卜N_{3_[4_(心異丙基_ 苯基）-2-側氧基-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉·ι·基甲基]_苯基 乙醯胺 N-{3-[4-(4-環丙基·苯基）_2_側氧基炔丙氧基_2H-喹唑 啉-1_基甲基]-苯基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基）_乙醯胺 4-[4-(3-二曱胺基·丙基）_哌嗪異丙基_ 苯基）_2_側氧基-6-炔丙氧基_2H_喹唑啉_丨_基甲基p苯基卜 129124.doc -16- 200843762 丁醯胺 N-{3-[4-(4-異丙基-苯基）-2-側氧基- 夬丙氧基-2H-喧。坐 啉-1-基甲基]-苯基}-4-[(2-曱氧基-乙基）-甲基_胺基]_丁醯胺 ^[-{3-[4-(4-異丙基-苯基）-2-側氧基_6-炔丙氧基_211-嗜0坐 啉-1-基甲基]-苯基卜4-嗎啉-4-基-丁醯胺 N-{3-[6-烯丙氧基-4-(4-異丙基-苯基）-2-側氧基_211-啥唾 琳-1-基甲基]-苯基}-4-(4 -甲基-旅嗓-1-基）·丁酸胺 4-(4-異丙基-苯基）-1-(4-硝基-苄基）-6-块丙氧基-丨仏喧唑 琳-2-酮 1-(4-胺基-苄基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙氧基坐 琳· 2 - _ 1-0硝基-苄基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙氧基“仏喹唑 淋-2-酮 M2-胺基-苄基Μ-(4-異丙基-苯基）-6•炔丙氧基“^喧唾 琳-2-_ 1-节基-4-(3-氣-4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-1Η_啥唾 啉_2_酮 (2-卞基胺基-5 -丙-2 -快氧基-苯基）-(3 -氣_4-異丙基苯義） 甲酮（鹽酸鹽） 1-苄基-4-(3-氣-4-異丙基_苯基）-6-丙-2-块氧基-1H_喹唑 4木-2 - 9¾ 1-(3 -氟-苄基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-甲氧基_出_啥。坐 嚇^ - 2 -硫嗣 1-(4-氣·苄基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-甲氧基啥嗅 129124.doc -17- 200843762 琳-2-酮 1-(4-溴-苄基）-4-(4-異丙基-苯基）-6_甲氧基-1H-喹唑 淋-2-酮 1-(4-氟-苄基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-甲氧基-1H-喹唑 -2 -嗣 乙酸4-[4-(4_異丙基-苯基）-6-甲氧基_2·側氧基-2H-喹唑 4木-1-基甲基]-苯g旨 4-(4-異丙基-笨基）-6-曱氧基-1-(4-甲氧基-苄基）_ih-喹唑 嘛_2_酮 1_(4_羥基-苄基）-4_(4-異丙基-苯基）-6-甲氧基-1H-喹唑 4木-2 - 0¾ 4-(4-異丙基•苯基）-6-曱氧基-1-(4-三氟曱基-苄基）-ΐΗ·喹 。坐淋-2 - _ 4-(4-異丙基-苯基）-6-甲氧基-1-(4-硝基-苄基）-lH-喹唑 4木-2 - 4-(4-異丙基-苯基）-6-甲氧基-1-(4-曱基硫基·节基）-1 Η-喹 。坐琳-2 -酮 1-(4-胺基-苄基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-曱氧基-1Η-喹唑 嚇^ - 2 -銅 4-[4-(4-異丙基-笨基）-6-甲氧基-2-側氧基-2Η4唑啉-1-基甲基]-苯甲酸甲酯 4-(4-異丙基-苯基）-1-(4-甲磺醯基-苄基）_6_甲氧基-1Η-喹 σ坐琳-2 -酮 1-[4-(2-氣-乙氧基）_苄基]_4-(4-異丙基·苯基）-6-曱氧 129124.doc -18- 200843762 基-1 Η-啥峻琳-2-酮 Ν-(2-二甲胺基-乙基）-4-[4-(4-異丙基-苯基）-6-甲氧基-2-側氧基-2H-喹唑啉-1_基甲基]-苯甲醯胺 4-[4-(4-異丙基-苯基）-6-甲氧基-2-側氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-N-(2-吼咯啶-1-基-乙基）-苯甲醯胺 N-(2-乙胺基-乙基）-4-[4-(4-異丙基-苯基）-6_甲氧基-2-側 氧基-2H-喹唑啉·1_基曱基]-苯甲醯胺 1-(2-羥基-苄基）-4-(4-異丙基-苯基:)-6-曱氧基-1Η-喹唑 4木-2 -鋼 1- (2-氣-卞基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-甲氧基-1H-喧嗤 4木-2 · 81¾ 4-(4-異丙基-苯基）-6-甲氧基-1-(2-曱基-苄基）-1Η-喹唑 4木-2 -鋼 4-(4-異丙基-苯基）-6-甲氧基-1-(2-硝基-苄基）-1Η-喹唑 琳-2-_ 2- [4-(4-異丙基-苯基）-6-甲氧基-2-側氧基-2H-喹唑啉-1-基曱基]-苯曱腈 4-(4-異丙基-苯基）-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基）-1Η-喹唑 琳-2-酮 3- [4-(4-異丙基-苯基）-6-甲氧基-2-側氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲腈 1-(2,6-二氟-苄基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-甲氧基-1H-喹唑 4木-2 - 0¾ 1-(2,4-二氟-节基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-甲氧基- ΙΗ-喧唾 •19- 129124.doc 200843762 琳-2 -酮 l-(3,4-二氟-苄基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-甲氧基-1H-喹唑 琳-2-11¾ 4-二氣-卞基）-4-(4-異丙基-苯基）-6 -曱氧基-1H -啥ϋ坐 啉-2-酮 4-(4-異丙基-苯基）-6 -甲氧基-1·(2,4,6-三氣-节基）-111-口金 ϋ坐琳-2 -酮 4-(4-異丙基-苯基）-6-甲氧基-1-五氟苯基曱基-1Η-喹唑 琳-2 -酮
4-(4-異丙基-苯基）-6-甲氧基-1-吡啶-3-基曱基-1H-喹唑 琳 2 _蒙I 1-(6-氯-吼啶-3-基甲基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-曱氧 基-1H -啥唾嘛-2 -嗣 4 - (4 -異丙基-苯基）-6-甲氧基-1-(5-硝基-ϋ夫喃-2 -基甲 基）-1Η-喹唑啉-2-酮 或其醫藥學上可分解之酯或酸加成鹽。 在本發明之另一較佳態樣中，鈣受體拮抗劑為下式I之 化合物：
R2 129124.doc -20- 200843762 其中Y為〇或s ; R1表示1至3個獨立地選自〇H、SH、鹵基、N02、視情 況經取代之（低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烯基、低碳烯 氧基、低礙炔基、低碳炔氧基、低碳烧酿基、環烧基、低 碳烷基砜（低碳烷基_S02_)、低碳烷基亞颯（低碳烷基-S02-0-) 或胺基）的取代基； R2表示1至3個選自鹵基、視情況經取代之（低碳烷基、 低碳烯基、環烷基或低碳烷氧基）之取代基； R3為 A) 視情況經1至3個選自環烷基、低碳伸烷基、低碳烷 基、Br、F、CF3、CN、COOH、低碳烷基-羧酸酯 基、OH、低碳烧氧基或-〇x_(cH2)y-SOz-低碳烷基之取 代基取代的低碳烧基，其中X為〇或1，y為〇、1或2且2 為〇、1或2 ;或 B) 以下苄基 a·經-〇x-(CH2)y-SOz_低碳烷基或-〇x-(CR，R，）y-C〇〇_R 單或雙（較佳單）取代之苄基，其中X、y及Z係如以 上所定義且R或R，為Η或低碳烷基， b·經1或2個選自嗎琳基-低碳烧氧基、芳基_低碳燒氧 基、視情況經N-低碳烷基取代之芳基胺基-低碳垸 氧基之取代基取代的节基， c·在2位經低碳烷氧基_、羥基-低碳烷氧基-或低碳烷 氧基-低碳烧氧基取代之节基， d·在基團-CH2·處經取代之苄基；或 129124.doc -21 - 200843762 C)視情況經取代之（芳基-c2-c8烷基、芳基_C2_C8烯基、 雜芳基甲基或4-雜芳基苄基）；或 當R1為2個取代基，其中之一者（較佳在6位處）為〇H且 另一者（較佳在5位處）為視情況經取代之（低碳烷基、環烷 基-低碳烧基或低碳烯基），R3為Η或視情況經取代之（低碳 烧基、芳基、芳基-低碳烷基、芳基環烷基、環烷基_低碳 院基、環烯基-低碳烷基、雜芳基-低碳烷基、雜芳基或羰 基低奴烧基）時；或 當R1為2-丙炔氧基且R2為異丙基時，R3亦為經1至3個 選自低碳烷基、低碳烷氧基、_基、鹵基-低碳烷基（例如 CFO之取代基取代之苄基；或 當R1為2-丙炔氧基且R2為異丙基時，R3亦為經ΟΗ及選 自低碳烷基、低碳烷氧基、鹵基、-0-CH(H或低碳烷 基）-COO(H或低碳烷基）之第二取代基及視情況第三取代基 取代之节基；或 當R1為2-丙炔氧基且R2為環丙基時，R3亦為視情況經 取代之低碳烷基或苄基（R3較佳亦為經i至3個選自低碳烷 基、低碳烷氧基、鹵基、-〇-(：Η(ϋ或低碳烷基）-COO(H或 低碳烧基）之取代基取代之节基）；或 當Y為S且R1係如以上所定義但不為曱氧基時，R3亦為 視情況經取代之节基；或 選自4-(4-異丙基-苯基）-i_(3,4-二胺基-苄基）-6_丙·2-炔 氧基-1H-喹唑啉-2-酮、1-(2,6-二氣-苄基）_4_(4_異丙基_苯 基）-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、1-苄基-4-(4-異丙基- 129124.doc -22- 200843762 苯基炔氧基-1H-喹唑啉-2·硫酮；l-(3,5-二-第三丁 基經基-苄基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基_1H-喹 嗤琳-2__或^[3-(2-羥基-乙氧基）-苄基]-4-(4-異丙基-苯 基）-6-丙-2-炔氧基_1H_喹唑啉_2_硫酮之化合物； 或其醫藥學上可接受及可分解之酯或酸加成鹽；且 其限制條件為當Y為〇且R3為低碳烷基或環烷基時，R3 不為異丙基或環戊基。 在本發明之一更佳態樣中，鈣受體拮抗劑為下式I，之化 合物：
其中Y為Ο或S，較佳為〇 ; R1及R2係如對式I化合物所定義； R3,為 A) 經1至3個獨立地選自-s-低碳烷基、低碳伸烷基、環 烷基、Br、F或CF3之取代基取代之低碳烷基；或 B) 以下苄基 3.經-〇?(-((^2))/-8〇2-低碳烧基單或雙（較佳單）取代之 苄基’其中X為〇或1，y為〇、；[或2且2為〇、1或2， b·經1或2個選自嗎啉基-低碳烷氧基、芳基-低碳烷氧 129124.doc -23- 200843762 基、視情況經N-低碳烷基取代之芳基胺基-烷氧基 之取代基取代的节基， c.在2位處經低碳烷氧基_、羥基_低碳烷氧基-或低碳 烷氧基-低碳烷氧基取代之节基；或 C)視情況經取代之（芳基乙烯基、芳基乙基、雜芳基甲 基或4-雜芳基苄基）；或 當R1為2個取代基，其中之一者（較佳在6位處）為〇H且 另一者（較佳在5位處）為視情況經取代之（低碳烷基或低碳 烯基），R3為Η或視情況經取代之（低碳烷基、芳基、芳基_ 低碳烷基、芳基環烷基、環烷基-低碳烷基、環烯基_低碳 院基、雜芳基-低碳烷基、雜芳基或羰基低碳烷基）時；或 當R1為2-丙炔基且R2為異丙基時，R3,亦為經1至3個選 自低碳烧基、低碳烷氧基、_基、_基-低碳烧基（例如 Ch)、-〇-CH(H或低碳烷基）-COO(H或低碳烷基）之取代基 取代之节基；或 當R1為2-丙炔基且R2為異丙基時，R3,亦為經〇H及選自 低碳烷基、低碳烷氧基、鹵基、_〇_CH(H或低碳烷 基）-CO〇(H或低碳烷基）之第二取代基及視情況第三取代基 取代之节基；或 當R1為2-丙炔基且R2為環丙基時，R3,亦為視情況經取 代之苄基（R3較佳亦為經1至3個選自低碳烷基、低碳烷氧 基、鹵基、-〇-CH(H或低碳烧基）-COO(H或低碳烧基）之取 代基取代之节基）；或 當X為S且R1係如以上所定義但不為甲氧基時，R3，亦為 129124.doc •24- 200843762 視情況經取代之节基；或 選自以下各物之化合物： 4-(4-異丙基-苯基）-1-(3，4-二胺基-苄基）-6·丙-2_炔氧 基-1H-喧唾琳-2-嗣， 1-(2,6-二氯-苄基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮， 1-苄基_4-(4_異丙基·苯基）-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2- 硫酮； 1-(3-二-第三丁基-4-羥基-苄基）-4-(4-異丙基-苯基）_6_ 丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮，或 1-[3-(2-經基-乙氧基）-节基]-4-(4-異丙基-苯基）-6 -丙-2-炔氧基-1H-啥唾琳-2-硫酮； 或其醫藥學上可接受及可分解之酯或酸加成鹽；且 其限制條件為當X為〇且R3為低碳烷基或環烷基時，R3 不為異丙基或環戊基。 鈣受體拮抗劑可例如為選自下列各物之化合物： 1-(2,3-二甲氧基-喹喏啉_6_基甲基）_4_(4_異丙基-苯 基）-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑琳_2_酮 4-(4-異丙基·苯基）-ΐ-(3-甲烷_磺醯基-苄基）_5_炔丙氧基_ 本基-甲嗣 心（4·異丙基-苯基）甲烷-磺醯基_节基）_6_炔丙氧 基-1H-啥嗤琳 4-(4-異丙基-苯基甲烷亞磺醯基-乙氧基）_节 基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 129124.doc -25- 200843762 4-(4-異丙基-本基）-l-[3-(2-甲石黃酿基-乙氧基）-节基]»6-丙-2-快氧基-1H-喧唆琳-2-酮 4-(4-異丙基·苯基）-1-[2-(2-甲氧基-乙基）·2Η-四唑-5-基 甲基]-6-丙-2-炔氧基-1Η-喹唑啉-2-硫酮 4-(4-異丙基-苯基）-1-(3 -甲烧-績酿基-节基）-5 -快丙氧基-苯基-甲酮 4-(4-異丙基-苯基）-1-(3 -甲烧-亞績S盘基-节基）-6-快丙氧 基-1H-啥嗤琳-2-酮 4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-1-吡啶-2-基曱基-1H- 啥吐琳-2 -酮 4-(4-異丙基-苯基）-6·丙-2-快氧基-1-(4-[1，2,3]二ϋ圭-2-基_ 苄基）-1Η-喹唑啉-2-酮 1 - (3 - >臭-丙基）-4-(4-異丙基-苯基）-6 -丙-2-快氧基-1Η -啥 嗤淋-2 -酮 4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-1-吡啶-3-基甲基-1Η- 喧吐琳-2 -酮 1-[2-(2 -經基-乙氧基）-卞基]-4-(4-異丙基-苯基）-6 -丙-2_ 快氧基-1H-喧峻琳-2-_ 1-[3-(2 -經基-乙氧基）-°塞吩-2-基甲基]-4-(4-異丙基-本 基）-6 -丙-2 -快氧基-1Η -17奎嗤琳-2 -銅 1-(3 -氣-4 -經基-5-甲氧基-卡基）-4-(4-異丙基-苯基）-6_ 丙-2-快氧基-1H-啥峻琳-2-_ 1 -(2-乙氧基-卞基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2 -快氧 基-1H-嗤嗤淋-2- _ 129124.doc -26- 200843762 1_(3_乙氧基-节基）•異丙基-苯基>6_丙_2•炔氧 基-1Η-啥嗤琳_2-_ 1-(2·經基-6-甲氧基_节基）_4_(4·異丙基苯基）_6_丙_2-炔 氧基-1Η-喧吐琳 1-(3-乙氧基-4-甲氧基·苄基）_4_(4_異丙基_苯基）_6_丙_2_ 炔氧基-1H-喧唾琳_ 1·(1Η-叫卜朵-4-基甲基）·4·(4_異丙基_苯基）冬丙_2_炔氧 基-1Η-啥峻琳-2-鋼 1-(4·搜基-3-甲氧基_苄基）-4·(4_異丙基_苯基兴卜丙_2_炔 氧基-1Η-喧唾琳-2-_ 1-(2-羥基-4-甲氧基-苄基）-4_(4_異丙基_苯基）_6_丙_2炔 氧基-1H-喧嗅琳-2-嗣 1-(3-氣-4-羥基-苄基）_4·(4_異丙基_苯基）_6_丙_2_炔氧 基-1Η-啥嗤琳-2-酮 1-(2-氯-苄基）_4-(4-異丙基_苯基）_6_丙-2_炔氧基_1]9[-喹 唑琳-2-酮 1-(4-搜基-3,5·二甲氧基_苄基）_4_(4_異丙基_苯基）_6· 丙-2-炔氧基-1Η-喧唾琳 1-(2,5-二曱氧基-苄基）·4_(4_異丙基-苯基）_6_丙_2_炔氧 基-1Η·啥嗤琳-2-嗣 4-[4-(4-異丙基·苯基）_2·側氧基_6_丙_2_炔氧基_2Η_喹唑 琳-1 -基甲基]-1 Η-σ弓卜朵-2·甲酸酿胺 1-(2-乙基-丁基）-4-(4-異丙基-苯基）_6•丙-2_炔氧基-1Η- 唾唾琳-2 -酮 129124.doc -27- 200843762 {3-[4_(4-異丙基-苯基）_2_側氧基-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑 啉-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸 1 -(2,3· 一甲氧基-苄基）-4_(4-異丙基_笨基）丙_2-炔氧 基-1H-啥唾琳-2-酮 1-(2,3-二氫-苯并[M]二氧己環基甲基）_4_(4_異丙基_ 苯基）-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 4-(4-異丙基·苯基）_ ι_(4-側氧基·4Η·咬稀基甲基]_6· 丙-2-炔氧基- lH-σ奎嗤琳 4-(4-異丙基-苯基）_ι_(2_甲基_ 丁基）_6_丙炔氧基_ιΗ_ 喹唑啉-2-酮 1-(2,6-一氣-苄基）-4-(4-異丙基-苯基）-6 -丙_2_炔氧基-1Η> 喧吐琳-2 -酮 1-(2,3-二氯-苄基）_4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-1Η- 嗤ϋ坐琳-2 -酮 4-(4-異丙基-苯基）^6-丙-2-炔氧基- ΐ_(3-三氟甲基·节 基）-1Η-喧唾琳 4-(4-異丙基-苯基丙-2-炔氧基-1-(4-三氟曱基_节 基）-1Η -喧唾琳-2-綱 1-(3-乙氧基-4-羥基-苄基）-4-(4-異丙基-苯基）_6_丙_2-炔 氧基-1H-喹唑啉-2-酮 4-(4-異丙基-苯基）_(3_苯基-丁基）冬丙_2_炔氧基_ih-喧 σ坐淋-2 -酮 1-(3,4-二乙氧基-苄基）_4_(4_異丙基-苯基）_6_丙-2_炔氧 基-1Η-喹嗅琳-2-酮 129124.doc -28- 200843762 1-(3-氟_4-甲氧基-节基）_4-(心異丙基-苯基>6_丙_2_炔氧 基-1H-喧唆琳-2-酮 {4 [4-(4-異丙基-笨基）側氧基_6_丙_2_炔氧基-喹唑 啉-1-基甲基]-苯氧基卜乙酸 4-(4-異丙基-苄基）甲氧基_2,3_二曱基-苄基）_6_ 丙-2-炔氧基-1H-啥唾琳 1-(4-节氧基-苄基）-4-(4_異丙基·苯基）-6_丙_2_炔氧 基-1H-啥唾琳- 2·_ 1-(3-羥基-6-甲基^比啶_2-基曱基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-1H-喧嗤琳-2-酮 {2-[4-(4 -異丙基《苯基）-2-侧氧基-6-丙_2_炔氧基-2H-嗤峻 琳-1-基甲基]-6 -甲氧基-苯氧基}-乙酸 4-(4_異丙基-苄基）-1-(3-曱氧基-苄基）-6-炔丙氧基-1仏嗤 唑啉-2-酮 4-(4-異丙基-苯基）-^(3,4-二甲氧基-苄基）_6_炔丙氧 基-1H-啥嗤琳 4-(4-異丙基-苯基）_1-(4-甲氧基-苄基）-6-块丙氧基-1只-口查 唑啉-2-酮 4-(4-異丙基-苯基）+ (3,5-二曱氧基-苄基）_6_炔丙氧 基-1H-啥唾琳-2 -酮 4-(4-異丙基-苯基）-^(3,5-二甲氧基-苄基）-6-炔丙氧 基-1H-啥唾琳-2-酮 4-(4 -異丙基-苯基）-1-(4-乙氧基-2-經基-苄基）_6_炔丙氧 基-1H-啥唾琳-2-綱 129124.doc -29- 200843762 4-(4-異丙基-苯基）-1-(2,4-二乙氧基-苄基）-6-炔丙氧 基-1H-啥峻琳-2-嗣 4-(4-異丙基-苯基）-1-(2,4-二乙氧基-苄基）-6-炔丙氧 •基-ΙΗ-啥。坐淋-2-酮 4-(4-異丙基-苄基）-1-(2-甲氧基-苄基）·6-丙-2-炔氧 基-1Η-啥峻琳-2-_ 4-(4-異丙基-苯基）-1-(4-甲氧基-苄基）-6-炔丙氧基-1Η-喹 嗤琳-2-酮 ( 4-(4-異丙基-苯基）-1-(3-異丙氧基-苄基）-6-炔丙氧基-1H- 啥嗤咐-2 -酮 4-(4-異丙基-苯基）-1-(2,4-二乙氧基-苄基）-6-炔丙氧 基-1Η -啥^坐4木-2 -嗣 1-(4-溴-3-甲氧基-苄基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙氧 基-1H-啥峻琳-2_酮 4-(4-異丙基-苯基）-1-(3-羥基-4-甲氧基-苄基）-6-炔丙氧 基-1H-啥嗤淋-2-酮 I 4·(4-異丙基-苄基）-1-(2-甲氧基甲氧基-苄基）-6-丙-2-炔 氧基- ΙΗ-喧σ坐琳-2-酮 1-(4->臭-3 -乙氧基-节基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-快丙氧 基-1H-啥嗤琳-2·酮 1-(4-氯-4-甲氧基-节基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-快丙氧 基-1H-啥唾琳-2-酮 1-(3-氯-4-曱氧基-苄基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙氧 基-1H-喧唾琳-2-酮 -30- 129124.doc 200843762 1-(3-氣-4,5-二曱氧基-苄基）-4-(4-異丙基-苯基）·6-炔丙 氧基-1Η-喧嗤琳 1-(4-氣-3-甲氧基-苄基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙氧 基-1H-啥唾琳-2-酮 1-(3 -氟-苄基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙氧基-1H-喹唑 琳-2 酉同 1-(3,4-一氟-节基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-快丙氧基-1H-喧 唾琳-2 -酮 1-(4-氣-苄基）_4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙氧基-1H-喹唑 啉-2-酮 1-(4-氟-苄基）-4-(4-異丙基-苯基）_6-炔丙氧基-1H-喹唑 琳-2-酮 1-(3 -氣-苄基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙氧基-1H-喹唑 琳-2 -網 1-(3-漠-4-羥基-5-甲氧基-苄基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-炔 丙氧基-1H-唾嗤琳-2-酮 1-(3-溴-4-羥基-5_甲氧基_苄基）-4_(4-異丙基_苯基）_6_炔 丙氧基-1H-啥唾琳-2-酮 1-(4-溴-苄基）-4-(4-異丙基_苯基）_6_炔丙氧基-1H_喹唑 咐* - 2 -綱 1-(3-溴-苄基）-4-(4-異丙基-笨基>6_炔丙氧基-m_喹唑 嚇^ - 2 -網 1-(3-溴-4,5-二甲氧基_苄基異丙基—苯基兴6_炔丙 氧基-1H-喹唾琳-2-酮 129124.doc -31 - 200843762 1-(3，4-二溴-苄基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙氧基-丨沁喹 唑琳-2-酮 1-(3，4-二氯-苄基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙氧基·1H_喹 唾琳-2 -酮 1-(4-甲基-苄基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙氧基-1H_喹唑 琳-2 -嗣 1-(3-甲基-苄基）-4-(4-異丙基-苯基）·6_炔丙氧基·1H_喹唑 嚇^ - 2 •嗣 1-(4-乙基-苄基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙氧基4η-喹唑 咐^ - 2 -嗣 1-(3,4-一甲基-苄基）_4_ (4-異丙基-苯基）-6-炔丙氧基-1H_ 喧峻琳-2-酮 1-環丙基甲基-4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙氧基-1H-喹唑 嚇^ - 2 -嗣 臭-°塞°坐-5-基曱基）-4-(4-異丙基-苯基）-6 -丙-2 -快氧 基-1H_啥唾琳-2-酮 1-(4,5-二氣-噻吩-2-基甲基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-1H-喧嗤琳-2-酮 4-(4-異丙基-苯基）-1-(5-甲基-噻吩-2-基甲基）-6-丙-2-炔 氧基-1H-噎峻琳-2-iq 4_(4_異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-1-喹啉-2-基甲基-1H- 噎唾琳-2-酮 4-(4-異丙基-本基）-6 -丙-2-快氧基- l- [2-(2,6,6-三甲基-環 己-1 -稀基）-乙基]-1Η -啥唾琳-2 -嗣 129124.doc -32- 200843762 4-乙基-4-{〇(4-異丙基_苯甲醯基）-4-丙炔氧基-苯基 胺基]-曱基}-己酸 4-(4-異丙基-苯基）-6•块㊅氧基小（3,3,3-三氟_丙基）_ιη· 喧嗤琳-2-酮 1-(3,3-二甲基-丁基）·4_(4_異丙基_苯基）_6_炔丙氧*_ιη_ 嗤嗤琳-2-酮 1-(2,2_二甲基-五-4-烯基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔 氧基-1H-唾唾琳-2-酮 1-(3,5-二甲基-1·苯基-1H-吼唑-4-基甲基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-快氧基噎峻琳_2_酮 1-(5-漠-嗟吩-2-基甲基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧 基-1H-喧唆琳-2-酮 1-(5-羥曱基-呋喃-2-基甲基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-1H-喧唾琳-2-酮 1-(2- 丁基-5-氣-1H-咪唑-4-基甲基）-4-(4-異丙基-苯 基）-6 -丙-2-快氧基-1H-喧唾琳-2-酮 4-(4-異丙基-苄基）-1-(4-甲氧基比啶-3-基曱基）-6-丙-2-炔氧基-1H-啥峻琳-2-酮 7-[4-(4-異丙基-苯基）-2-側氧基-6-丙-2-炔氧基- 2H-喧唾 琳-1-基甲基]-1H-吲哚-2-曱腈 1-(2,4-二胺基-嘧啶-5-基甲基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2 -炔氧基-1H-啥嗤琳-2-酮 1-(6-羥甲基-吡啶-2-基甲基）-4-(4-異丙基-苯基）-6_丙-2-炔氧基- ΙΗ-嗤σ坐琳-2-酮 129124.doc -33 - 200843762 1 -(3，5-二-弟二丁基-4-經基-节基）-4-(4-異丙基-本基）-6-丙-2-炔氧基-1H-喧嗤琳-2-酮 4-[4-(4-異丙基-苯基）-2_側氧基-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑 啉-1-基甲基]-2,2-二甲基-噁唑烷-3-曱酸第三丁酯 4-(4-異丙基-苯基）-1-(4-甲胺基-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基 甲基）-6 -丙-2-快氧基-1H-喧唾琳-2-酮 4-(4-異丙基-胺基）-1-{4-[2-(曱基比啶-2-基-胺基）-乙氧 基]-苄基卜6-丙-2_炔氧基-1H-喹唑啉-2_酮 4-(4-異丙基-苯基）-1-(2-曱基-己-4-烯基）-6-丙-2-炔氧 基-1H-啥吐琳 4-(4-異丙基-苯基）-6·丙-2-炔氧基-1-(4 -11比嗓-2-基-节 基）-1Η·啥唾琳-2-酮 4-(4-異丙基-苯基）-1-(3-甲基硫烷基-丙基）-6-丙-2-炔氧 基- 嗤琳-2-酮 4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-1-噻吩-2-基曱基-1H-啥ϋ坐琳_2_酮 1-节基-4-(4_異丙基-苯基）-6 -丙-2 -炔氧基 硫酮 4-(4-異丙基-苯基）-1-(3-曱烷-磺醯基-苄基）_6_炔丙氧 基-1H-喹唑琳-2-硫酮 4-（4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-1-噻吩-2-基甲基-1H-喹唑啉-2-硫酮 1-[3-(2-羥基-乙氧基）_苄基]_4_(4-異丙基-苯基）-6_丙-2_ 炔氧基-1H_喹唑淋-2-硫酮 129124.doc -34- 200843762 1-苄基-4-(4-異丙基-苯基）-6-甲氧基_1H_喹唑啉_2_硫酮 4 (4·異丙基_苯基）-1-[2-(2-曱氧基_乙氧基）_吡啶-3_基甲 基]-6-块丙氧基_iH-啥嗤琳-2-硫_ 4-(4-異丙基-苯基）_；μ[2-(2-曱氧基_乙氧基）_σ比啶_3_基甲 基]_6_炔丙氧基-1Η-喹唑啉-2-硫酮 苯并[1，2,5]噻二唑-5-基甲基-4-(4-異丙基-苯基）-6-炔 丙氧基-1H-啥唾琳-2-硫酮 乙酸2-{3-[4-(4-異丙基-苯基）_6_丙_2_炔氧基_2_硫代_2H_ ί 喧°坐啉-1-基甲基]-苯氧基}-乙酯 1-(2,3-二甲氧基-喹喏啉冬基甲基）·4·(4_異丙基-苯 基）-6-丙-2-炔氧基-1Η-喹唑啉 1-[3-(2-羥基-乙氧基）_噻吩_2_基甲基]-4_(4_異丙基-苯 基）-6 -丙-2-炔氧基-1H-啥唾淋-2-硫顯j 1-異丙基-4_(4-異丙基-苯基）_6_丙_2_炔氧基-喹唑 琳-2 -硫嗣 1_卡基-4_(4_環丙基-苯基)·6·炔丙氧基-1H-喹唑啉_2_酮 4-(4-環丙基_苯基）小(3,3_二甲基_丁基）_6块丙氧基-见 喹°坐琳-2-酮 4-(4-環丙基-苯基）-1-(3-乙氧基 氧基-1H-喧嗤琳- 2-¾ _4-甲氧基-节基）_6_炔 丙 4-(4-環丙基-苯基）m基·卜块丙氧基_1H_啥唾琳_2_嗣 卜节基-4-(4-環丙基·苯基）·6·块丙氧基I嗜麵·2_硫酮 2-{3-[4-(4-異丙基-苯基）_2_側氧基_6_快丙氧基韻·喧唾 琳-1-基甲基]_苯基}•丁酸 129124.doc -35- 200843762 2-{3-[4-(4 -異丙基-苯基）-2-側氧基-6-快丙氧基-2H-噎。坐 啉-1-基甲基]-苯氧基}-2-曱基-丙酸 4-(4-異丙基-苯基）-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基比啶-3-基曱 基]-6 -丙-2-炔氧基-1H-喧唾琳-2-酮 1-[6-氣-°比。定-3-基甲基]-4-(4·異丙基-苯基）-6-快丙氧 基-1H-啥唾琳-2-酮 (4-異丙基-苯基）-(2-{[6-(2-曱氧基-乙氧基）-吼啶-2-基甲 基]-胺基}-5 -快丙氧基-苯基）-曱顚j 1-(2-羥基-吼啶-3-基甲基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙氧 基-1H-啥峻琳-2-酮 4-(4-異丙基-本基）-1-(5 -甲氧基-σ比咬-2-基甲基）-6 -快丙 氧基-1H·喹唑啉-2-酮 4-(4-異丙基-苯基）-1-(6_甲基_吡啶-2-基甲基）-6-炔丙氧 基-1H-啥唾淋-2-酮 1-(2-氯-吼啶-4-基甲基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙氧 基-1H-喧嗤琳-2-酮 1-(2-氯-吼啶-3-基甲基）-4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙氧 基-1Η -啥嗤嚇^ _ 2 _網 4-(4-異丙基-苯基）4-(642-(2-曱氧基-乙氧基乙氧基]· 吡啶-2-基甲基}-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2·酮 4- (4-異丙基-苯基）_1_[6_(2_曱氧基·乙氧基）_乙氧基）_0比 啶-2-基甲基）-6-炔丙氧基-iH-喹唑啉-2-酮 5- 烯丙基-1-苄基-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基）-1Η-喹唑 嚇^ - 2 -嗣 129124.doc 36- 200843762 5-稀丙基- l-[3-(2-氯_乙氧基）·4-甲氧基_苄基]_6_羥基-4-(4-異丙基-苯基）-1 Η-唾°坐琳-2 -嗣 5 -烯丙基-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基）-1-噻吩-2-基曱 基-1H-啥唾琳-2-酮 5-烯丙基-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基：)-1-(3-甲基硫烷基-丁 基）-1Η-喧唾琳-2_酮 5-烯丙基-6-羥基-4-(4-異丙基-苯基）-1-(1-甲基_2_苯基_ 乙基）-1Η-啥唾琳 1 5-烯丙基羥基-4_(4-異丙基-苯基）-1_吡啶-3_基曱 基-1H-嗤嗤琳-2-酮 5-烯丙基_6_羥基羥基_3_甲氧基_苄基）_4_(4_異丙 基-苯基）-1Η-啥唾琳_2-酮 5- 烯丙基-6-羥基•羥基-乙氧基）_苄基]_4_(4_異丙 基-苯基）-1 H-喧σ坐琳_2_酮 %烯丙基羥基羥基-乙氧基）-苄基]_4-(4_異丙 基-苯基）-1Η-噎嗤琳 ί } ^ ’ 5-烯丙基-1-(3,5-二甲氧基_苄基）_6_羥基-4_(‘異丙基-苯 基）-1Η·唾唾淋-2-_ i-节基_6_經基·4_(4_異丙基_苯基）·5•丙基_ιη•喹唑啉·2_酮 6- 象基-1-異丁基_4_(4_異丙基-苯基）_5_丙基-1Η_喹唑 啉-2-酮 5-環丙基甲基-1-(3,3_二甲基_ 丁基）_6_羥基_4_(4_異丙基_ 苯基）-1Η-啥峻琳 1-苄基_5_環丙基甲基_6_羥基_4_(4_異丙基_苯基）_ιη_喹 129124.doc -37- 200843762 ϋ坐琳 5-環丙基甲基二甲氧基-苄基）_6_羥基_4_(4_異丙 基-本基）-1Η-喧嗤琳-2-酮 5_環丙基甲基_6_羥基_4_(4_異丙基_苯基）-^(3-甲氧基-苄 基）-1Η-嗤嗤琳酮 5-環丙基曱基-:^(3,5-二甲氧基-苄基）_心羥基_4-(4_異丙 基_苯基）-1Η-啥唾琳-2-酮 5-¾丙基甲基-6 -經基基-3 -甲氧基_节基）-4-(4 -異 丙基-苯基）-1Η_喹嗤琳-2-酮 1- [(3-(3,4-二甲氧基-苯基）-丙基）]-4-(4-異丙基《苯基）-6-快丙氧基-1H -啥。坐琳-2-酮 4-(4-異丙基-苯基）-1-(3-苯基-丙基）-6-炔丙氧基 — ΐΗ-α奎。坐 嚇^ - 2 -嗣 2- [2-(3,4-二甲氧基-苯基）-2-曱基-丙胺基]_4,5_二曱氧基_ 苯基}-(4-異丙基-苯基）-甲酮 2-[2-(3,5-二甲氧基-苯基）-乙胺基]-4,5·二曱氧基-苯基卜 (4-異丙基-苯基）-甲_ {4,5-二曱氧基-2-[2-(3-曱氧基-苯基）_2_曱基_丙胺基]_苯 基}-(4-異丙基-苯基）-甲嗣 {2·[2-(3,5-二甲氧基-苯基）-2-甲基-丙胺基]_5_丙_2_炔氧 基-苯基}-(4-異丙基-苯基）_甲酮 {2-[2-(3,5- 一曱氧基-本基）·乙胺基]-5-丙_2 -炔氧基-笨 基H4-異丙基-苯基）-甲酮 {2-[2-(3,4-二甲氧基-苯基）-乙胺基]_4,5_二曱氧基·苯 129124.doc -38- 200843762 基}-(4-異丙基-笨基）-曱酮 4-乙基-4-{[2-(4-異丙基-笨甲醯基）_4,5_二曱氧基-笨基胺 基]_甲基}-己腈 1-[2-(3,5-二甲氧基-苯基）·乙基]·4_(心異丙基-苯基）^ 丙-2-炔氧基-1Η-喧吐琳 {2-[2-(3,5·二甲氧基-苯基甲基_丙胺基]_4_經基_5_甲 氧基-本基}-(4-異丙基-苯基）_甲_ (2-苯并[1，3]間一氧雜環戊烯_5_基_乙基）_[5_羥基_2·(4_ 異丙基-苯甲醯基）-4-甲氧基-笨基]_銨；氣化物 [2-(環丙基甲基-胺基）-4-羥基甲氧基-苯基]_(4_異丙 基-苯基）_曱酮 1-[2-羥基-2-(2,4,6-三甲基-笨基）_乙基]-4_(4_異丙基_苯 基）-6 -丙-2-炔氧基-1H-喧唾琳- 2-¾ 1-[2-(3,5-二氟-苯基）-2-羥基_乙基]_4-(4·異丙基_苯 基）-6 -丙-2-快氧基-1H -哇唾琳- 2-iq 4·(4_異丙基-苯基）-6-丙_2_炔氧基-三甲 基-苯基）-乙烯基]-1H-啥唾琳-2 -酮 4-(4-異丙基·苯基）-6-丙-2·炔氧基-丨兴⑺卜苯乙烯基卜1H_ 喹唾琳-2-酮 1-[(Ε)_2-(3-氣·4-甲氧基苯基）-乙烯基]冰(4·異丙基_苯 基）-6-丙-2-炔氧基-1Η-喹峻琳-2-_ 1- [(Ε)-2-(3,5-二甲基-苯基）-乙烯基]-4-(4-異丙基·苯 基）-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮 2- 卞基硫烧基- 4- (4-異丙基-苯基）-6 -丙-2 -块氧基-哇·σ坐琳 129124.doc -39- 200843762 4-(4-異丙基-本基異丙基硫烧基-6-丙-2 -快氧基_啥 唾琳 2-異丁基硫烷基-4-(4-異丙基-苯基）_6_丙-2-炔氧基_啥。坐 啉。 在本發明之一替代性態樣中，鈣受體拮抗劑可為下式 (I*)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥酯：
(I*) 其中 R1*係選自由視情況經取代之（CrG烷基、低碳烷氧 基、低碳烷氧基-低碳烷基、環烷氧基-低碳烷基、低碳硫 烷基、低碳烷硫基-低碳烷基、環烷基、環烷基-低碳烷 基、低碳烯基及低碳炔基）組成之群； R2*係選自由視情況經取代之（低碳烷基、環烷基、環烷 基-低碳烷基、芳基、雜芳基、芳基-低碳烷基、雜芳基-低 碳烷基）組成之群； R3 *係選自由_基、氰基、視情況經取代之（低碳烷基、 低碳烷氧基、低碳硫烷基、低碳硫烯基、芳基、芳基-低 碳烷基、雜芳基、低碳烯基、低碳炔基、雜芳基、芳基-低碳烷基及雜芳基-低碳烷基及胺基）組成之群； 129124.doc -40- 200843762 R4*係選自由Η、鹵基、氰基、羥基、視情況經取代之 (低碳烷基、低碳烷氧基、低碳硫烷基、低碳硫烯基、芳 基、雜芳基、芳基-低碳烷基、雜芳基-低碳烷基、烯基、 炔基及胺基）及具有式R8*-Z(CH2)n-之基團組成之群； 其中Z表示一直接鍵或係選自由Ο、NH、CH2、CO、 so、so2或S組成之群； 其中R8*係選自由視情況經取代之（芳基、雜芳基、碳環 芳基、環烷基、雜環烷基）組成之群； 且其中η為0、1、2或3 ; R5*係選自由Η、鹵基、氰基、羥基、視情況經取代之 (低碳烧基、低碳烧氧基、低碳烧氧基-低碳烧基、芳基、 雜芳基、芳基-低碳烷基、雜芳基-低碳烷基、烯基、炔基 及胺基）組成之群， R6*係選自由iS基、氰基、視情況經取代之（低碳烷基、 低碳烧氧基、低碳硫烧基、低碳稀基、低碳快基、低碳烧 氧基-低碳烷基、芳基、雜芳基、芳基-低碳烷基、雜芳基-低碳烷基及胺基）組成之群； R7*表示一或多個獨立地選自由Η、鹵基、羥基、視情 況經取代之（低碳烷基、低碳烷氧基、胺基、氰基及羰基） 組成之群的取代基；
Rl*-R8*上之可選取代基獨立地選自由鹵素、羥基、低 碳烷基、單或雙低碳烷基胺基、胺基羰基、亞磺醯基、磺 醯基、硫基、單或雙低碳烷基胺基羰基、胺基、羧基、低 碳烷氧基、C3_C12環烷基、03-(：18雜環烷基、低碳烷基羰 129124.doc -41 · 200843762 基、低奴烷氧基羰基、硝醯基、芳基組成之群；除鹵素之 外其所有視情況獨立地經一或多個選自由_素、羥基、低 碳烷基、單或雙低碳烷基胺基、胺基羰基、亞磺醯基、磺 醯基、硫基、單或雙低碳烷基胺基羰基、胺基、叛基、低 碳烷氧基、Cs-Cu環烷基、C^-C〗8雜環烷基、低碳烷基羰 基、低碳烷氧基羰基、硝醯基、芳基組成之群的取代基取 代。 鈣受體拮抗劑更佳可為下式（I**)之化合物或其醫藥學上 可接受之鹽或前藥酯：
其中 R，*係選自由視情況經取代之（CrCs烷基、低碳烷氧基-低碳烷基、低碳炔基、低碳硫烷基-低碳烷基、環烷基-低 碳烷基）組成之群； R2**為低碳烷基； R3**係選自由鹵基、氰基、視情況經取代之（低碳烷 基、低碳烷氧基、低碳硫烷基、低碳硫烯基、低碳快基、 芳基及芳基低碳烷基）組成之群； R4* *係選自由Η、鹵基、氰基、視情況經取代之（低碳烧 基、芳基、芳基-低碳烷基、雜芳基、雜芳基-低破烧基）及 129124.doc -42 - 200843762 具有式R8“-Z(CH2)n_之基團組成之群； • 其中Z表示一直接鍵或係選自由Ο、NH、CH2、CO、 so、so2或S組成之群； 其中R8**係選自由視情況經取代之（芳基、t坐基、嘆 坐基環丁基、四口坐基、吨σ定基、。引σ坐基、σ比唤基、σ夫喃 基、異噁唑基、吡咯啶基、苯并咪唑基、咪唑基、噁唑 基）組成之群， 且其中η為0、1、2或3 ; ( R5**為Η、鹵基或低碳烷基； R6**係選自由鹵基、視情況經取代之（低碳烷基、低碳 烷氧基、低碳烯基、低碳炔基）組成之群； R’ *表不一或多個獨立地選自由Η、鹵基、羥基、視情 況經取代之（低碳烷基、低碳烷氧基、胺基、氰基及羰基） 組成之群的取代基； R,*-!^**上之可選取代基獨立地選自由鹵素、羥基、 低碳烧基、單或雙低碳烷基胺基、胺基羰基、亞磺醯基、
C 磺醯基、硫基、單或雙低碳烷基胺基羰基、胺基、羧基、 低碳烧氧基、環烷基、〇3-(^18雜環烷基、低碳烷基 羰基、低碳烧氧基羰基、硝醯基、芳基組成之群；除鹵素 之外其所有視情況獨立地經一或多個選自由_素、羥基、 低碳烧基、單或雙低碳烷基胺基、胺基羰基、亞磺醯基、 磺醯基、硫基、單或雙低碳烷基胺基羰基、胺基、魏基、 低碳烷氧基、〇3-(：12環烷基、C3_C1S雜環烷基、低碳烷基 幾基、低碳燒氧基獄基、硝醯基、芳基組成之群的取代基 129124.doc -43- 200843762 取代。 舉例而言，鈣受體拮抗劑可為選自以下各物之化合物： 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基·乙 基）-1Η-苯并咪唑 4-埃-2-(4-異丙基-苯基）-7·曱氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑 4 -鐵-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲基硫基-乙 基）-1Η-苯并咪唑 f 4 ->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲基硫基-乙 基）-1Η-苯并咪唑 4 -》臭-1 - j哀丙基甲基- 2- (4-異丙基-苯基）-7 -甲氧基-1Η -苯 并咪峻 4_溴-1-丙基-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1Η-苯并咪唑 4-溴-1-丁基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1H-苯并咪唑 4-溴-1-乙基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1H-苯并咪唑 {2-[4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-本弁17米°坐-1-基]-、 乙基}-二甲基·胺 4-氯-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑 4-乙快基-2-(4 -異丙基-苯基）-7·曱氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑 2- (4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-曱氧基·乙基）-4-苯 基-1H-苯并咪唑 3- [2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η- 129124.doc -44- 200843762 苯并咪唑-4-基]-苯酚 2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基- 4-[3-(2-曱氧基-乙氧基）·苯 基甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑 4-(3,5 -二曱氧基-苯基）-2-(4-異丙基-苯基）_7_甲氧基_1_ (2-甲氧基-乙基）-iH-苯并咪唑 4-甲基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-i-(2_甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唾 4-乙基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2 ·甲氧基_乙 Γ 基）-1Η-苯并咪唑 4 -乙基硫基-2-(4-異丙基苯基）-7-甲氧基-1-(2 -甲氧基_乙 基）-1Η-笨并咪ϋ坐 4-漠-2-(4-環丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2_甲氧基-乙 基）_1H-苯并咪唾 4-溴-2-(4-環丙基-苯基）-7_甲氧基_W2-曱基硫基-乙 基）· 1H-苯并味唾 4- >臭-1-環丙基曱基_2_(4-環丙基-苯基）_7_甲氧基-1H-苯 I 并咪峻 5- >臭-2-(5-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1H-苯并咪^坐 4,5_二漠-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基_1_(2_曱氧基_乙 基）-1H-笨并味唾 4.5- 二演_2_(‘環丙基-苯基）-7_甲氧基甲氧基-乙 基）-1H-苯并咪0坐 4.5- 二溴4-(4-異丙基-2-甲氧基-苯基）_7_甲氧基“—ο-曱 129124.doc -45- 200843762 氧基-乙基）-1 Η-苯并味σ坐 4- 碘-5-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲基硫基-乙基）-1Η-苯并咪唑 5- 溴-4-碘-2-(4-異丙基-2-甲氧基-苯基）-7-甲氧基甲 氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑 4-溴-2-(4-異丙基-苯基;)-7-曱氧基4-(2-甲氧基-乙基）-5-三氟甲基-1苯并味嗤 4-溴-1-環丙基曱基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基三氟 曱基-1H-苯并咪唑 4- 溴-5-碘-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲基硫基_ 乙基）-1Η-苯并咪唑 5- 溴-4-乙炔基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-K2-甲氧 基-乙基）-1Η -苯并味σ坐 2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-lH-本并 咪吐-5-甲腈 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-甲腈 4- 溴-5-氟-2-(4-異丙基·苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑 5- 苄基-4-乙溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧 基-乙基）-1H-苯并味吐 5 -卞基-4-峨-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-1H-苯并味哇 5-苄基-4-乙炔基-2-(4-異丙基-苯基）_7_甲氧基4-(2-甲氧 129124.doc -46- 200843762 基-乙基）-1 Η-苯并_ σ坐 4-乙炔基-2-(4-異丙基-苯基）_'甲氧基_5_(2-甲氧基-苄 基）-1-(2-甲氧基_乙基广1Η-苯并咪唑 4-溴-5-乙基Κ4_異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑 4-溴-5-環丁基甲基_2_(4_異丙基_苯基）_7_甲氧基-1-(2-甲 氧基-乙基）-1Η-苯并味嗤 4-演-5-(3-氟-苄基）_2_(4·異丙基-苯基）_7_甲氧基_1-(2-甲 氧基-乙基）_1H -苯并η米tr坐 4-漠-5-(3-氣-苄基）-2_(4-異丙基-苯基）_7_甲氧基-1-(2·甲 氧基-乙基）-1Η -苯并味a坐 4_溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-5-噻唑-2-基甲基-1H-苯并咪唑 4-溴-5-(3,5-二氟-苄基）-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-卜 (2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-曱氧基-乙基）-5-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-5-(2-甲基硫基-节基）-1H-苯并咪嗤 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-5-(2-曱亞磺醯基-苄基）-7-甲氧 基-1-(2-甲氧基-乙基）_1H-笨并味唑 4-溴-2-(4-異丙基-笨基）-5-(2-甲石黃醯基-苄基）-7-甲氧 基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η·笨并咪唑 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-5- 129124.doc -47- 200843762 吡啶-2-基甲基-1 Η-苯并咪唑 4-蛾- 2- (4-異丙基-苯基）-7-甲氧基- 5- (2-甲氧基-卞基）-1 _ (2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑 4 ->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基- 5- (2 -甲氧基-节基）-1_ (2-曱氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑 4-溴-5-(3,4-二甲氧基-苄基）-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧 基-1-(2-甲氧基-乙基）·1Η-苯并咪唑 4- 溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-5-(3-甲氧基-吼啶·2·基甲基）-1Η-苯并咪唑 5- 苄基-4-乙基-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-曱氧 基-乙基）-1Η-苯并咪唑 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-5-(3-甲氧基-苄基）-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑 4- >臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲乳基-1-(2-曱氧基·乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基]_(3_甲氧基-苯基）-甲酮 [4-〉臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲乳基-1-(2-曱氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基]-(2-甲氧基-苯基）-甲酮 4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1 -(2-曱氧基-乙基）-5_ (1-苯基-乙基）-111-苯并咪唑 4-蛾-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-甲腈 2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并 咪唑-4-甲腈 4-異丁基-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-曱氧基-乙 129124.doc -48- 200843762 基）-1Η-苯并咪唑 4-苄基-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑 4，7 -二>臭-2-(4-異丙基-苯基）-1-(2 -甲氧基-乙基）-1Η-苯弁 - 味唾 4，7·二>臭-2-(4-異丙基-苯基）-1-(2 -甲氧基-乙基）-1Η-苯弁 味峻 4 ->臭-2·(4 -異丙基-苯基）-7 -甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基）-5-{ 苯基-1H-苯并咪唑 4-溴-5-(3,4-二曱氧基-苯基）-2-(4_異丙基-苯基）-7-甲氧 基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑 3-[4·溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基]-苯酚 4 ->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7 -甲氧基-1-(2 -甲氧基-乙基）-5-(3-甲氧基-苯基）-1Η-苯并咪唑 3- [4 -漠-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-曱氧基-乙 I 基）-1Η-苯并咪唑-5_基]-苯甲酸乙酯 4·[4-漠-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基]-苯曱酸乙酯 4- 溴-2·(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-5-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑 3-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基]-苯甲腈 1-{5-[4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2 -甲氧基-乙 129124.doc -49- 200843762 基）-1Η-苯并咪唑_5_基]_2—甲氧基_苯基乙酮 2-[4- >臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基甲氧基-乙 基）-1Η-笨并咪唑_5_基卜苯曱腈 2-(4-異丙基_苯基）_7_甲氧基甲氧基_乙基甲 氧基-苯基）-1Η-苯并咪唑 4-峨-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基- ΐ_(2-曱氧基-乙基）-5-吡啶-4_基]11-苯并咪唑 4-溴-2_(4-異丙基-苯基）-7_曱氧基甲氧基-乙基）-5-ί (4-甲基-吡唑-1-基甲基）-1 Η-苯并咪唑 4-溴-5-咪唑-1-基甲基-2-(4_異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑 4-溴-5-(4-溴-5-曱基-吼唑-1-基曱基）-2-(4-異丙基-苯 基）-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基）-iH-苯并咪唑 4-溴-5-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基曱基）-2-(4-異丙基-苯 基）-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基）·ιη-苯并咪唑 4-溴-5-(3,5-二曱基-吡唑-1-基曱基>2-(4-異丙基-苯 C : " 基）_7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑 1-[4-溴-1-(2-羥基-乙基）-2-(4胃異丙基-苯基）-7-曱氧 基-1H-苯并味唾-5-基甲基]-lH-y米唆-2 -曱酸乙酯 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基）-5· (2-甲氧基甲基-咪唑-1-基曱基）-iH-笨并味唑 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-5-(2 -甲基硫基-味唆-1-基甲基）-1 H-苯并味σ坐 1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7·曱氧基-1-(2-甲氧基-乙 129124.doc -50- 200843762 基）-1Η-笨并咪唑_5_基甲基]-1H_笨并咪唑_2•醇 • 1-漠-2-(1-異丙基-苯基）-7_甲氧基-1-(2-曱氧基-乙基）·5_ (2-曱基硫基-苯并咪唑-1-基甲基）·1Η-苯并咪唑 4-/臭-2-(4-異丙基-苯基）-5-(2-曱亞績醯基_苯并咪。坐_1_基 甲基）-7 -甲氧基_ι·(2_甲氧基-乙基）·ιη_苯并口米。坐 4-肩-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基- 5-(2-甲氧基-苯并咪 吐-1-基甲基）_1_(2_甲氧基-乙基）_iH-苯并味σ坐 3- [4_ /臭小（2-經基·乙基）-2-(4-異丙基苯基）_7_甲氧 ξ ' 基_1Η_笨并咪唑-5-基甲基]-3Η-咪唑-4-曱酸甲酯 2-[4-溴-5-咪唑幷[4,5_Βρ比啶基曱基-2_(4_異丙基-苯 基）-7-曱氧基_苯并咪唾-：1_基]_乙醇 2-[4-溴-5 —吲唑-丨_基甲基-2_(4_異丙基-苯基）_7_曱氧基_ 苯并咪唑-1-基]-乙醇 2_[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-5-(5 -甲基-四唑-2-基甲基）-苯并味嗤-1-基]-乙醇 -51 - 1 溴-5-(4-溴-5-曱基-吡唑-1-基甲基）-2-(4-環丙基-苯 (：! 基）-7_甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑 4-漠-2-(4-異丙基-苯基）_7_甲氧基_5_(4_甲基-吼唑-卜基 曱基）-1-(2-甲基硫基-乙基）_1H-苯并咪唑 4-溴-5-異丙氧基甲基_2-(4-異丙基_苯基）甲氧基 甲氧基-乙基）_1H-苯并咪唑 1-[心溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基_1_(2 -甲氧基_乙 基）-1Η-苯并咪唑_5-基曱基卜吡咯啶_2_酮 4-漠-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基·1-(2_曱氧基-乙基）-5· 129124.doc 200843762 苯基硫基-1 Η-苯并味σ坐 5-苯亞磺醯基-4-乙溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η_苯并咪ϋ坐 5-苄基-2-(4-異丙基-苯基^7-甲氧基-丨-(2-甲氧基-乙 基）-4-三氟甲基-1H-苯并π米U坐 2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-苄基）-1-(2-甲 氧基-乙基）_4_二氟曱基-1H-苯并味σ坐 2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-5-吼 ( °定-2-基甲基-4-三氟曱基-1H-苯并p米嗤 2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基·乙基）-5-口比 唑-1·基曱基-4-三氟曱基-1H-苯并咪唑 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基·1-(2·曱氧基-乙基）-5-苯氧基甲基-1H-苯并咪唑 2-{2-[‘溴-2-(4-異丙基-苯基）·7-曱氧基-1-(2-曱氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙醇 2-{2·[4-漠-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2 -甲氧基-乙 1 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯氧基卜乙醇 {2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基- i-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基卜甲醇 N-{ 2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-i_(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪。坐-5-基甲氧基]-苯基}_乙醯胺 2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7·甲氧基_i-(2_甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪峻-5-基甲氧基]-苯甲醯胺 2-[4->臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基小（2_甲氧基-乙 129124.doc -52- 200843762 基）-1Η-笨并咪唑_5_基甲氧基]_苯磺醯胺 2-[4-漠-2-(4-異丙基-苯基）_7_甲氧基_1-(2_甲氧基-乙 基）-1Η-笨并咪唑·5·基甲氧基卜苯胺 1- {2-[4_溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基_；μ(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑_5_基甲氧基]•苯基卜乙酮 2- [4-漠-2-(4-異丙基-苯基）-7_甲氧基甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑_5·基甲氧基]_苯酚 2-[4- >臭-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑_5_基甲氧基]_σ比啶醇 4-溴·2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-ΐ-(2-甲氧基_乙基）-5- 〇匕啶-2-基氧基甲基H_苯并咪唑 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7_甲氧基_1-(2·甲氧基-乙基）_5-(2 -甲氧基-苯氧基甲基）_1H-笨并味σ坐 {3-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1 _(2_甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲氧基]-2-曱基-苯基卜甲醇 4-漠-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2_甲氧基-乙基）_5_ 〇匕啶-3-基氧基甲基）-iH-苯并咪唑 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-5-(2-甲磺醯基-苯氧基甲基）_7_ 甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）_1H-苯并咪唑 2-{3-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基_乙 基）·1Η-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯氧基卜乙醇 2-{2-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基_乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基卜乙醯胺 2-{2-[2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-K2-甲氧基·乙基）·‘ 129124.doc -53· 200843762 三氟甲基-1H-苯并咪唑_5_基甲氧基卜苯氧基卜乙醇 2-{2-[2-(4-異丙基_苯基）_7_甲氧基“-(2_甲氧基·乙基 三氟甲基-1H-笨并咪唑_5_基甲氧基]_苯基卜乙醇 [4_漠1(4-異丙基-苯基甲氧基小(2_甲氧基-乙 基）_1H-苯并咪唑-5-基甲基]-苯基-胺 [4-漠-2-(4-異丙基-苯基甲氧基_1-(2_甲氧基-乙 基笨并咪唑-5-基甲基]-(2-甲磺醯基-苯基）-胺 4-漠·2-(4-異丙基—苯基；)_7_曱氧基甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑_5_基甲基]-[2-(2-曱績醯基-乙基）-苯基]_胺 2-(2-{[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑_5-基曱基卜胺基卜苯基兴乙醯胺 2-{ [4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-笨并咪唑_5_基甲基]_胺基l苯磺酸 [4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）_1H-苯并咪唑_5·基甲基]_(2-氟·苯基）_胺 [4-溴-2·(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-111_苯并咪唑-5-基甲基]比啶-2_基-胺 2-{ [4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基•乙 基）-1Η-苯并咪唑基曱基]-胺基}-苯甲酸甲酯 [4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲基]-吼啶-3-基-胺 [4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基曱基]-甲基-苯基-胺 [4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 129124.doc -54- 200843762 基）-1 Η-苯并咪唑-5-基曱基]-(3-甲磺醯基-苯基）-胺 2-(2-{[2-(4-異丙基-苯基）-7_甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基l·胺基}-苯基）_乙醯胺 [2-(4-異丙基-苯基）_7_曱氧基-；μ(2-甲氧基-乙基）-4-三氟 甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(2-甲磺醯基-苯基）-胺 [2-(4-異丙基-苯基）-7_甲氧基-1-(2_甲氧基-乙基）_4_三氟 甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-[2-(2-曱磺醯基-乙基）-苯基]-胺 1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸甲酯 1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-曱氧基-乙 基）-1Η-本并味α坐-5-基甲基]-ΙΗ-17米唆-2-甲酸二甲醯胺 1-{1-[4-溴-2-(4-異丙基-笨基）-7-曱氧基-:1-(2-曱氧基-乙 基）-1Η-本并味n坐-5-基曱基]-1H-味嗤-2_基}-乙酮 1-[4-溴-2-(4-異丙基-苯基）_7_曱氧基_1-(孓甲氧基-乙 基）-111_苯并咪唑-5-基甲基]-1H-吲哚-2,3-二酮 4-溴-2-(4-異丙基-苯基>7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）-5- 噁唑-2_基甲基-1H-苯并咪唑 1-[4-漠-2·(4-異丙基-苯基）_7_甲氧基-bp·甲氧基-乙 基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-曱腈 1- [4- >臭_2-(4-異丙基-苯基）·7-甲氧基-i-(2_曱氧基-乙 基）-1Η-笨并咪唑-5-基曱基]_ih-咪唑-2-甲酸甲酸胺 2- (4-異丙基-苯基）-7-甲氧基曱氧基_乙基）_5-溴-4-三氟甲基_1H-苯并咪唑 [2-(4_異丙基-苯基）-7-曱氧基甲氧基_乙基兴‘三氟 129124.doc -55- 200843762 甲基-1H-笨并咪唑-5-基甲基]_苯基-胺 [2-(4-異丙基-苯基）-7 -曱乳基-1-(2 -甲氣基-乙基）_4-三氟 甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-吡啶-2-基·胺 2-{[2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）_4_三 氟甲基-1H-苯弁味唾-5-基甲基]胺基}-笨石黃酿胺 2-(4_異丙基-苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）_5_苯氧 基甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑 2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-bp·甲氧基_乙基）_5_(吡 啶-2-基氧基甲基）-4-三氟甲基_ιΗ-苯并咪唑 -甲氧基-乙基）-4•三 醯胺 2-[2-(4·異丙基-苯基）_7_甲氧基 氟甲基-1H-苯并咪唑基甲氧基]_苯磺 心漠-2-(4-異丙基-苯基”_甲氧基小(2_甲氧基-乙基π (σ比啶-2-基氧基）-lH-苯并咪唑。 在本發明之一替代性眘& 只也例中，鈣受體拮抗劑可為下式 (I***)之化合物或其醫藥學 予上了接欠之鹽或前藥酯：
其中： Q為CH或Ν ; 129124.doc • 56 - 200843762 r2*** 為 cvc4 烷基； Y係選自由以下各基組成之群·· r5 ***_〇_、Ci-C4炫基、 Ci-Cj烯基、炔基、R5***-NH-; 其中R5**^Cl-C4烷基、Cl_c4烯基、Cl-C4炔基； X係選自由以下各基組成之群：芳基、雜芳基、Ci_Ci〇 烧基、C^Cio烧氧基、環烷基、雜環烷基、芳基^-(^烷 基、雜芳SCrC4烷基、環烷*Cl_C4烷基、雜環烷基Cl_c4 烧基、芳基胺基、雜芳基胺基、芳基Cl-c4烷基胺基、雜 芳基CrCU烧基胺基、Ci-C^烷基胺基、CrCs二烷基胺基、 芳氧基、雜芳氧基、芳基c!-c4烷氧基、雜芳烷氧 基、環烷基(^-〇：4烷基胺基、雜環烷基Cl-c4烷基胺基、環 烷基Ci-C：4烷氧基或雜環烷基（^-(：4烷氧基，其每一者視情 況經一或多次取代； X之可選取代基獨立地選自由_基、氰基、三氟甲基、 硝基、羥基、視情況經取代之（CrC^烷基、CrQ烷氧基、 胺基、硫基、磺醯基、胺基、氧羰基、羥基、亞確醯基、 胺基確醯基、磺醯基胺基、幾基、羰氧基、幾基胺基、羧 基、醯基、醯胺基或胺甲醯基）組成之群；該或該等可選 取代基係遠自Ci_C6烧基、Ci_C6烧氧基、緩基、經基、經 基。〗-。4烧基；其每一者又可視情況經（^-(：6烧氧基、cvc6 院基、C1 - C3氣化烧基、C1 - C6烧氧基、魏基、經基、纟呈基 C 1 - C 4烧基、鹵基、乳基、硝基取代。 R3***及R4***各自表示一或多個獨立地選自以下各基之 取代基· Η、鹵基、C1-C4烧基、C1-C4烧氧基、CF3 ; 129124.doc -57- 200843762 或r4*“之可選取代基獨立地選自由c丨烷基、 画基、,:cvc4烷氧基、氰基、硫基 '石黃醯基、胺基、氧幾 基^基組成之群，其又可視情況經cvc4烧基、鹵基、 C1_C4烧乳基、鼠基、硫基、續酿基、胺基、氧幾基或經 基取代一或多次。 在本發明之另-實施例中，鈣受體拮抗劑為式(II)化合 物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥酯：
其中=
xf係選自由芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、 烷基芳基、-CKC4烷基雜芳基、芳基胺基、雜芳基胺基、 芳基Ci-C：4烷基胺基、雜芳基Ci_c4烷基胺基、芳氧基、雜 芳氧基、芳基C^CU烷氧基、雜芳基(^-(^4烷氧基、芳基 cvc4烧基、雜芳基（^-(：4烧基、Cl-C6烧基、-CrCU烧基胺 基或胺基組成之群’其每一者視情況經取代一或多次； X1之可選取代基獨立地選自由_基、氰基、三氟甲基、 硝基、羥基、視情況經取代之（Ci-C4烷基、（^-(^烷氧基、 胺基、硫基、磺醯基、胺基、氧羰基、羥基、亞磺醯基、 129124.doc -58- 200843762 罗炭基、狻基、醯基、醯胺基、胺甲醢基或胺基醯基）組成 之群；該或該等可選取代基係選自Ci-G烷基、CrCs烷氧 基、羧基、羥基、羥基CrCU烷基；其每一者又可視情況 ’ 經CVC6烷氧基、CVC6烷基、CVC6烷氧基、羧基、羥基、 • 羥基CVC4烷基、鹵基、氰基、硝基取代。 R2…為CVC4烷基。 舉例而言，鈣受體拮抗劑可為選自以下各物之化合物·· (4-弟二丁基-本基）_ [4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙氧基-喧U坐 ’ 啉-2-基]-甲酮 [4-(4-異丙基-苯基）_6_炔丙氧基-喹唑啉_2_基苯基_甲酮 (2-甲氧基-苯基）_ [4-(4-異丙基_苯基）_ 6_炔丙氧基_喹唑 啉-2-基]-甲酮 (3_曱氧基-苯基H4_(4_異丙基_苯基）_6_炔丙氧基_喹唑 琳-2 -基]-甲綱 (4-甲氧基-苯基）_[4-(4-異丙基-苯基）炔丙氧基_喹唑 琳-2-基]•甲嗣 ( 氟-笨基>[4-(4_異丙基-苯基）-6-炔丙氧基_喹唑啉-2_ 基]-曱酮 (3-氟-笨基）-[4-(4-異丙基-苯基）_6_炔丙氧基_喹唑啉 基；1-甲酮 (氣本基）[4-(4-異丙基_本基）-6 -炔丙氧基·啥0坐琳_2_ 基]-甲酮 (4-氣-苯基）44-(4-異丙基_苯基）-6_炔丙氧基_喹唑啉_2_ 基]-甲酮 129124.doc -59- 200843762 (4 -氣-苯基）-[4-(4-第二丁基-苯基）-6-快丙氧基-喧。坐 嚇^ - 2 -基]-甲嗣 (3 -氣-苯基）-[4-(4-第二丁基-苯基）-6 -快丙氧基·啥17坐 嚇^ - 2 -基]-甲嗣 (3 - >臭-苯基）-[4-(4-異丙基-苯基）-6 -快丙氧基-啥°坐琳-2_ 基]-甲酮 (4 - >臭-苯基）-[4-(4-異丙基-苯基）-6 -快丙氧基-啥ϋ坐琳-2-基]-曱酮 (4-甲基-苯基）-[4-(4-異丙基-苯基）-6•炔丙氧基-喹唑 啉-2-基]-甲酮 (4-曱基-苯基）-[4-(4-異丙基-苯基）-6-快丙氧基-啥°坐 啉-2-基]-甲酮 (4-乙基-苯基）_[4-(4·異丙基-苯基）-6-炔丙氧基-喹唑 啉-2-基]-曱酮 (4-丙基-苯基）-[4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙氧基-喹唑 啉-2-基]-甲酮 (4-亂基-苯基）-[4-(4-異丙基-本基）-6-快丙氧基-啥°坐 啉-2-基]-甲酮 (4-甲硫基-苯基）-[4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙氧基-喹唑 啉-2-基]-甲酮 (4 -甲石黃酿基-苯基）-[4-(4-異丙基-苯基）-6 -快丙氧基-啥嗤 嚇^ - 2 -基]-甲嗣 (4-二曱胺基-苯基）-[4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙氧基-喹唑 啉-2-基]-曱酮 129124.doc -60- 200843762
琳-2-基]-曱嗣 丙氧基-啥唾 4-[4-(4-異丙基-苯基）_6_炔丙氧基_喹唑啉 酸甲酉旨 -羰基]-笨甲 (4-二甲胺基-苯基）-[4-(4-第三丁基_苯基）_6 唑啉-2-基]-甲酮 、炔丙氧基-喹 (4-二甲胺基-苯基）-[4-(4_環丙基_苯基）炔 琳-2-基]-甲酮 内氧基-啥。坐 4-[4-(4·異丙基-苯基）-6-块丙氧基·噎唑琳·2 酸乙酿 "•罗炭基]-苯甲
琳-2-基]-曱綱 (4-乙氧基-苯基）-[4-(4-環丙基-苯基）_卜炔丙氧基_啥唾 琳-2-基]-曱銅 (3-乙氧基-4-甲氧基-苯基）-[4-(4-異丙基-苯基）_6_炔丙氧 基-喹唑啉_2_基]-甲酮 (4-弟二丁氧基-苯基）-[4-(4 -異丙基-苯基）-6-块丙氧基· 口冬 唑啉-2-基]-甲酮 (4 -故基）-[4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙氧基-啥。坐琳_2_基]_ 曱酮 (4-丁氧基）-[4-(4-異丙基-本基）-6-快丙氧基-喧。坐琳_2 基]-甲酮 呋喃-2-基-[4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙氧基-喹唑琳 基]-甲酮 129124.doc -61 - 200843762 呋喃-3-基-[4-(4-第三丁基-苯基）-6-炔丙氧基_喹唑啉_2· 基]-曱酮 咬喃-3-基-[4-(4_異丙基-苯基）_6_炔丙氧基_喧唾琳_2_ 基]-甲_ 嗟吩-2-基-[4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙氧基-喧嗤琳_2_ 基]-甲_ (3-甲基-噻吩_2_基-[4_(4_異丙基-苯基）-6_炔丙氧基-喹唑 淋-2-基]-甲酮 苯并[b]噻吩-2-基-[4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙氧基_喹唑 琳-2_基]_甲酮 噻吩-3-基-[4_(4-異丙基_苯基）_6_炔丙氧基-喹唑啉 基l·甲酮 (1-甲基-1H-吡咯）-2-基_[4_(4_異丙基·苯基）_6_炔丙氧基_ 喹唑啉-2-基]-甲酮 ‘（4-異丙基-苯基）-6-炔丙氧基_喹唑啉_2_甲酸乙酯 [‘（4-異丙基-苯基）-6-炔丙氧基_喹唑啉_2-基]_咄啶_3_ 基-甲_ [4-(4-異丙基-苯基:)-6-炔丙氧基_喹唑啉_2_基]_萘基 基-甲_ [4-(4-異丙基-苯基）_6_炔丙氧基_萘基_2_基]_甲酮 笨并噻唑-2-基-[4-(4-異丙基_苯基）炔丙氧基-喹唑 啉-2-基]-甲酮 [4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙氧基_喹唑啉_2_基噻唑_5_ 基-甲_ 129124.doc 62- 200843762 [4-(4-異丙基-苯基）-6-快丙氧基-啥σ坐琳-2-基]-旅σ定-1 _ 基-曱酮 4 - (4 -異丙基-苯基）-6 -丙-2 -快氧基-啥嗤淋-2-曱酸（3 -氣- '' 苯基）-醯胺 • 4-(4-異丙基-苯基）-6 -丙-2-快氧基-喧^坐琳-2-甲酸（3 -甲氧 基-苯基）-醯胺 4 - (4 -異丙基-苯基）-6 -丙-2 -快氧基-3,4 -二鼠-喧嗤琳-2 -曱 酸（3 -甲基硫基-苯基）-酿胺 ' 4-(4-異丙基-苯基）-6 -丙-2 -快氧基-3，4-二氮-啥0坐琳-2-甲 酸（3-甲磺醯基-苯基）-醯胺 4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉-2_甲酸（3-三氟 甲基硫基-苯基）-醯胺 4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-3,4-二氫-喹唑啉-2-曱 酸（3-胺磺醯基-苯基）_醯胺 4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-3，4_二氫-喹唑啉-2-甲 酸[3-(2-羥基-乙烷磺醯基）-苯基]-醯胺 ί I 4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2_炔氧基-3，4-二氫-喹唑啉-2-曱 酸（5-乙烷磺醯基-2-羥基-苯基）-醯胺 4-(4-異丙基-苯基）-6 -丙-2 -快氧基-喧嗤琳-2-曱酸（3-石肖 基-苯基）-醯胺 4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉-2-曱酸（3-氰 基-苯基）-醯胺 3-{[4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉-2-羰基]-胺基}-苯甲酸曱酯 129124.doc -63- 200843762 3-{[4-(4-異丙基-苯基）-6-两-2-炔氧基-喹唑啉-2-羰基]-胺基卜苯甲酸乙酯 3-{[4-(4-異丙基-苯基兩-2-炔氧基'喹唑啉_2·羰基]-胺基卜笨甲酸異丙酯 3- {[4-(4-異丙基-苯基）_6-兩炔氧基·喹唑啉-2-羰基]-胺基卜苯曱酸第三丁酯 4- (4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉曱酸（3-胺曱 醯基-苯基）-醯胺 4-(4·異丙基-苯基）-6-丙-2-姝氧基—喹唑啉曱酸（3-乙醯 基-苯基：)-醯胺 3- {[4-(4-異丙基-苯基）-6-兩快氧基-啥唾啉-2-羰基]-胺基}-5-曱氧基-苯甲酸甲酯 4- (4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉甲酸（3-曱基 胺甲醯基-苯基）-醯胺 4-(4-異丙基_苯基）-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉曱酸（3-第三 丁基胺曱醯基-苯基）-醯胺 4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-姝氧基-喹唑啉甲酸（3-二曱 基胺甲醯基-5-三氟甲基-苯基）-酿胺 3-{[4-(4-異丙基-苯基）-6-兩快氧基—啥唑啉-2-羰基]- 胺基卜5-三氟曱基-苯甲酸曱酯 3-{[4-(4-異丙基-苯基）-6-兩快氧基—啥唑啉-2-羰基]-胺基}-5-三氟曱基-苯曱酸異兩酉旨 2_氟_5-{[4-(4-異丙基-苯基）_6_丙-2-炔氧基-喧哇淋_2_幾 基]-胺基}-5-苯f酸甲酯 129124.doc -64- 200843762 2_氟-5-{[4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉羰 基]•胺基}-苯甲酸異丙S旨 2-氯-5-{[4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉-2-羰 基]-胺基}-苯甲酸甲醋 2.5- 二氯·3-{[4-(4-異丙基-苯基）_6_丙-2-炔氧基-嗤咬 啉-2-羰基]-胺基}-苯甲酸甲酯 2.5- 二氯-3-{[4-(4-異丙基-苯基）-6_丙-2-炔氧基-喹攻 啉-2-羰基]_胺基}-苯甲酸異丙酯 4-(4-異丙基·苯基）-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉-2-甲酸（3-氰 基-5-氟-苯基）-醯胺 4-(4-異丙基·苯基）-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉-2-曱酸（3,4-二 氰基-苯基）-醯胺 4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉-2-曱酸（4-氰 基-3-三氟曱基-苯基）-醯胺 4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉-2-曱酸（3-三氟 甲基-苯基）-醯胺 4-(4-異丙基-苯基）-6 -丙-2-快乳基"喧嗤琳-2-甲酸（4-乙酿 胺基-3-三氟甲基-苯基）-醯胺 4-(4-異丙基-苯基）-6 -丙-2 -快乳基-哇唾琳-2-曱酸（3 -甲氧 基-5-三氟甲基-苯基）-酿胺 4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-啥唾琳_2•曱酸（3 5_ 雙-三氟甲基-苯基 > 醯胺 4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2 -快氧基-啥σ坐琳_2_甲酸（3 氟-5-三氟甲基-苯基）·醯胺 129124.doc -65- 200843762 4- (4-異丙基-苯基）-6-丙-2 -快氧基-啥唾琳-2-甲酸（4-氣-3 -二氣曱基-苯基）-酿胺 3-{[4-(4-異丙基-苯基）-6 -丙-2-快氧基-啥峻琳-2 -緣基]_ 胺基卜曱基-苯曱酸甲酯 3-{[4-(4-異丙基-笨基）-6 -丙-2-快氧基-啥。坐琳-2-織基]_ 胺基}-4-甲基-苯甲酸甲酯 3- {[4-(4-異丙基-苯基）-6 -丙-2-快氧基-啥σ坐琳-2 -被基]_ 胺基}-4-曱氧基-苯曱酸曱酯 5- {[4-(4-異丙基-苯基）-6 -丙-2-快氧基-啥吐琳-2-綠基]_ 胺基卜間苯二甲酸二曱酯 4_{[4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉-2-羰基]-胺基}-鄰苯二甲酸二曱酯 4- (4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉-2-甲酸（3，5-二 氣-苯基）-醯胺 4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉-2-曱酸（3，4-二 氯-苯基）-酸胺 4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉-2-甲酸（3-氯-4-氣-苯基）-酸胺 4- (4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉-2-甲酸（4-氯-3-三氟甲基-苯基）-醯胺 5- {[4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉-2-羰基]-胺基卜吡啶-2-甲酸甲酯 5-{[4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉-2-羰基]- 胺基}-菸鹼酸曱酯 129124.doc -66- 200843762 5-{[4-(4-異丙基-苯基）-6 -丙-2-快氧基-啥唾琳-2-被基]- 胺基}-菸鹼酸異丙酯 [4-(4-異丙基-苯基）-6 -丙-2-快氧基-啥^坐琳-2-基]-σ比洛-1 _ 基-甲酮 4-(4-異丙基-苯基）-6 -丙-2-快氧基-喧。坐琳-2-甲酸（5-曱 基-1Η-ϋΛ ϋ坐-3-基）-酿胺 (2-{[4-(4-異丙基-苯基）-6 -丙-2 -快氧基-喧0坐琳-2-域基]_ 胺基} -σ塞嗤-4 -基）-乙酸乙酉旨 4-(4-異丙基-苯基）-6_丙-2-快氧基-啥唾琳-2-甲酸奈基-1 _ 基醯胺 4-(4-異丙基-苯基）-6 -丙-2 -快氧基-喧σ坐琳-2-甲酸異啥 啉-8-基醯胺 4-(4-異丙基-苯基）-6 -丙-2-快氧基-喧唾琳-2-甲酸@太σ秦-5_ 基醯胺 4-(4_異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉-2-甲酸喹啉-5- 基醯胺 4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉-2-甲酸喹啉-8- 基醯胺 4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉-2-甲酸異喹 啉-4-基醯胺 4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉-2-甲酸（5-乙醯 基-喧嚇^ - 8 -基）-驢胺 4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2 -快氧基·啥σ坐嚇^ -2-甲酸（3_ 溴-6-甲氧基-喹啉-8-基）-醯胺 129124.doc -67- 200843762 4-(4-異丙基-本基）_6_丙-2-炔氧基-喧唆琳·2_甲酸啥琳- 2_ 基醯胺 4-(4-異丙基-本基）-6 -丙-2-炔氧基-喧唾琳_2 -曱酸喧琳- 6- • 基醯胺 • 4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2 -炔氧基-嗤唾琳甲酸（2-甲 基-喧琳-6-基）-醯胺 (6-{[4-(4-異丙基·苯基）-6 -丙-2 -炔氧基-啥。坐琳幾基]_ 胺基}-喹啉-8-基氧基）-乙酸乙酯 € 4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-喧嗤琳·2_甲酸（1H-苯 并咪唑-4-基）-醯胺 4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉—2-甲酸苯并噻 唑-2-基醯胺 4-(4-異丙基-苯基）-6-丙-2-炔氧基-喹唑琳_2_甲酸（苯并 [1，3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基）-醯胺 4-(4-異丙基-苯基）_6 -丙-2 -炔氧基-喹唑琳甲酸（嗟 吩_2_基甲基）-醯胺 / I 4-(4_異丙基-苯基）-6 -丙-2-快氧基-喧唾琳_2_甲酸3 -曱氧 基-苯醋 1-(4-異丙基-苯基）-7·丙-2-炔氧基-異喹琳_3-甲酸乙酯 1-(4-異丙基-苯基）-7-丙-2-炔氧基-異喹琳_3 -甲酸1，2-二 甲基-丙酉旨 1-(4-異丙基-苯基）-7-丙-2-炔氧基-異喹啉_3 -甲酸異丁酯 1_(4_異丙基-苯基）-7 -丙-2-炔氧基-異啥琳_3·甲酸環丙基 甲酯 129124.doc -68- 200843762 1-(4 -異丙基-本基）-7 -丙-2-快氧基-異啥嚇-3-甲酸苄酽 1-(4-異丙基-苯基>7-丙-2-炔氧基-異喹啉_3_甲酸2_甲氧 基-节酯 1-(4-異丙基-苯基）-7_丙_2_炔氧基_異喹啉_3•甲酸％曱氧 基-苄酯 1-(4-異丙基-苯基）-7•丙_2_炔氧基_異喹啉甲酸仁甲氧 幾基-节酉旨 1-(4-異丙基-苯基）-7-丙-2-炔氧基-異喹啉-3-甲酸苯乙酯 1-(4-異丙基-苯基）-7-丙-2-炔氧基-異喹啉-3-甲酸丨_苯基_ 乙酉旨 1-（4-異丙基-苯基丙_2_炔氧基_異喹啉甲酸[3_(2_ 羥基-乙烷磺醯基）_苯基醯胺 Π (‘異丙基-苯基）_7_丙炔氧基_異喹啉基]_(3_曱氧 基-苯基）-曱酮 Π-(4-異丙基-苯基）-7-丙_2_炔氧基-異喹啉-3-基]-(4-曱氧 基-本基）-甲酮。 在本發明之另一實施例中，鈣受體拮抗劑為式（ΙΑ)化合 物或其醫藥學上可接受之鹽或前藥酯：
YA RA
129124.doc -69- 200843762 其中 RA為鹵基或視情況經取代之CrC6烷基； XA係選自由Ο、NH、CH2、CO、SO、S02或S組成之 群； YA表示選自下列各基之基團：視情況經取代之€1-〇：6烷 基、-SRAi、-S(0)Ri、-S^^RA!、-ORAi，其中 RAi 為 C1 -C4烧基； RA及YA之可選取代基獨立地選自由鹵素、羥基、低碳 烷基、單或雙低礙烷基胺基、胺基羰基、亞磺醯基、磺醯 基、硫基、單或雙低碳烷基胺基羰基、胺基、魏基、低碳 烧氧基、CVCi2環烧基、雜環烧基、低碳烧基戴 基、低碳烷氧基羰基、硝醯基、芳基組成之群；除鹵素之 外其所有視情況獨立地經一或多個選自由鹵素、經基、低 碳烧基、單或雙低碳烷基胺基、胺基羰基、亞磺醯基、磺 醯基、硫基、單或雙低碳烷基胺基羰基、胺基、羧基、低 石厌烧氧基、CVCi2環烧基、CVC!8雜環烧基、低碳烷基羰 基、低奴烧氧基獄基、硝St基、芳基組成之群的取代基取 代。 舉例而言，鈣受體拮抗劑可為選自以下各物之一者的化 合物： 4-溴-2-(4-異丙基_苯基）-7-曱氧基甲氧基_乙基）-5_ (2 -甲基硫基_α比tr定-3-基甲基）-1Η_笨并味。坐 2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基·ι_(2·甲氧基_乙基）_5_(2_曱 基硫基-吼啶-3-基甲基）-4_三氟曱基-丨仏苯并咪唑 129124.doc -70- 200843762 4-漠-2-(4-異丙基-苯基）_5-(2-甲亞石黃酿基- η比咬_3_基甲 基）-7-曱氧基_1-(2-甲氧基-乙基）_1Η-苯并咪唑 2-(4_異丙基-苯基）_5-(2-甲亞石黃醯基-吡啶_3-基甲基）_7_ 甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基）_4_三氟甲基-ΐΗ_|并咪唑 2-(4-異丙基-苯基）_5_(2_甲磺醯基-吡啶基甲基>7_甲 氧基-1-(2-甲氧基-乙基）三氟i甲基-1H-苯并咪唾 2-(4-異丙基-苯基）·7_甲氧基-1-(2_甲氧基_乙基）_5_(2_曱 基硫基-吼啶-3-基甲基）_4_三氟甲基-1Η-苯并咪唑。 妈受體拮抗劑可另外為任何其它在文獻中所描述之飼受 體拮抗劑，例如在下列專利申請案之一者中所描述之化合 物：WO 2006042007、WO 2005030749、WO 2002014259、 WO 2006041968、WO 9737967 〇 在一較佳實施例中，鈣受體拮抗劑為以上所展示之式以 化合物，其中Ri’係如以上對於式IV化合物所定義，尤其 為CVC7炔氧基，更尤其為炔丙氧基，其中Ri，較佳處於環 系統之6位處； R2’’為如以上所定義之經取代之芳基_甲基，更佳為經至 多三個獨立地選自_基、氰基、01_07烷氧基、01_〇烷 基及三氟甲基之部分（尤其為該等取代基之一者，尤其為 鹵基，最尤其為溴基）較佳於苄基之苯基之4-卜對_)位處取 代之节基； 且R3為C1-C4烷基，更尤其為C2_C4烷基，尤其為異丙 基，其中R3較佳處於與其連接之苯環之對位處， 或其商藥學上可接受之酯及/或（較佳或）酸加成鹽。 129124.doc -71 - 200843762 _在月|j述及下文中’所有引用參考文獻（尤其關於在本揭 ，案中所提及之特性）較佳以引用的方式併人。任何該等 ^考文獻之引用並非意謂承認先前技術影響本發明之可專 利性。 可將本毛明之組合物調配成自發分散性醫藥組合物。 在下文中所用之通用符號及表達較佳具有下列含義， 其中更通用符號或定義之一或多者可替換為一或多種或所 有下文所給出之符號或定義（其為較佳含義之實例卜其可 獨立地/、其匕特性組合以定義本發明之更佳態樣： —f表達（諸如C1-C7或C2_CU Ci_Cd C2_C7，與該等數 字是否處於線上或下角無關)中接有數字之碳原子係指相 應部分之碳原子數目之下限及上限。 上文及下文中所提及之與有機基團或化合物有關之術語 "低碳"分別定義(諸如)具有至多且包括7個，較佳至多且包 括4個且有利地一或兩個碳原子之支鏈或非支鏈。 低碳烷基呈支鏈或非支鏈且含有⑴個碳原子，較佳含 有！-4個碳原子。低碳烧基表示（例如）甲基、乙基、丙基、 丁基、異丙基、異丁基或第三丁基。 經画基取代之低碳料為經至多6個自原子取代之 低碳烧基。 7 ，較佳 、乙氧 三丁氧 低碳烧氧基呈支鏈或非支鍵且含有⑴個碳原子 含有卜4個碳原子。低碳烷氧基表示(例如)甲氧基 基、丙氧基、丁氧基1丙氧基、異丁氧基或二 129124.doc -72- 200843762 低碳烯烴、稀基或稀氧基呈支鏈或非支鏈且含有2至7個 碳原子，較佳為2-4個碳原子且含有至少—個碳-碳雙鍵。 低碳稀烴、低碳稀基或低碳稀氧基表示（例如）乙稀基、 丙小婦基、烯丙基、丁稀基、異丙烯基或異丁稀基及其氧 基等效物。 低碳快烴、块基或块氧基呈支鏈或非支鏈且含有2至7個 碳原子’較佳2-4個碳原子且含有至少一個碳_碳參鍵。低 碳炔烴或块基表示（例如）乙块基、丙·卜块基、块丙基&丙 炔基）、丁炔基、異丙块基或異丁块基及其氧基等效物。 在本況明書中’含氧取代基（例如烧氧基、烯氧基、块 氧基、羰基等)涵蓋其含硫同系4勿，例如硫烷氧基、硫烯 氧基、硫炔氧基、硫羰基、碾、亞砜等。 芳基表示碳環或雜環芳基。 t—/ 碳環芳基表示單環、雙環或三環芳基，例如苯基或經— 個、兩個或三個選自低碳烷基、低碳烷氧基、芳基 '羥 基鹵素、氰基、。氟甲基、低碳伸烧二氧基及氧基 伸烧基之基團單、雙或三取代之苯基；或^或〉萘基；或 1或2菲基。低喊伸烷二氧基為連接至苯基之兩個相鄰碳 原子之二價取代基，例如亞甲二氧基或伸乙二氧基。氧 基-CrC3伸烷基亦為連接至苯基之兩個相鄰碳原子之二價 取代基，例如氧伸乙基或氧伸丙基。氧基伸烷基-苯 基之貝例為2，3 -二氫苯并口夫喃-5 _基。 石厌％芳基較佳為萘基、苯基或經低碳烷氧基、苯基、鹵 素、低碳烷基或三氟甲基單取代或雙取代之苯基，尤其為 129124.doc -73- 200843762 本基或經低碳烷氧基、_素或三氟甲基單取代或雙取代之 苯基且尤其為苯基。 雜環芳基（或雜芳基）表示單環或雙環雜芳基，例如吼啶 基引ϋ木基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、笨并噻吩 基、苯并呋喃基、笨并哌喃基、苯并噻喃基、苯并噻二唑 基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑 基、四ϋ坐基…比唾基、味唾基“塞吩基或任何經取代（尤 其如以上所定義經單或雙取代）之該基團。
i 基團 雜壞芳基較佳為吼σ定基、基、啥琳基、^各基、嗟 4基、異嚼4基、三唾基、四σ坐基…比唾基、咪嗤基、嗟 吩基或任何經取代（尤其如以上所定義經單或雙取代）之該 裱烷基表示視情況經低碳烷基取代之飽和環烴，其含有 至個環石反且有$地為H兄經低碳⑬基取代之環丙 基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。 雜環烧基較佳為對應於以上雜芳基（雜環芳基）之飽和或 部分飽和部分，尤其為對應於作為以上較㈣提及之部分 之一者的飽和或部分飽和部分。 _基較佳為氟基、氯基、溴基或碘基。 本文中所用’自發分散性醫藥組合物”尤其意謂含有 本文中所^之活性劑且當用水介f (例如水）稀釋或稀釋 於月液中時能夠產生膠狀結構之組合物。勝狀結構較佳為 微礼液尺寸範圍内之液滴，例如具有3〇〇 _或更低之尺 寸，例如以下所提及之尺寸。亦可存在固體藥物顆粒(結 129124.doc -74- 200843762 晶或非晶形）。自發分散性醫藥組合物較佳為微乳液預漢 縮物。 如本文中所用，”微乳液預濃縮物”意謂例如以1 :丨至 1:300、較佳1:1至1:70、但尤其1:1至1:10之稀釋度於水介 質中（例如於水中）或在經口施用之後於胃液中自發形成微 乳液之組合物。 如本文中所用’ ”微乳液π意謂當其組份接觸水介質時自 發或大體上自發形成之半透明、略微混濁、乳白色、不混 ί 濁或大體上不混濁之膠狀分散液。微乳液在熱力學上為穩 定的且通常含有分散滴。 微乳液歸因於自發形成、熱力學穩定性、透明及良好外 觀、藥物負載增加、經由生物膜之滲透增強、生物利用率 增加及在藥物動力學上比粗乳液更低之個體間及個體内可 變性而更易於製備。 从乳液之其它特徵可見於英國專利說明書Gb 2,222,770 , R〇s〇f? Progress in Surface and Membrane $
Sc⑽ce，12，405 及以下等等，Academic p^ss(i975) ·’
Friberg, Dbpers/o” rec/zwo/ogj；，6(3)，317及以 下荨專（1985),及 Muller 等人，p /^，5〇(3)，370 及 以下等等（1988)。 在另心樣中，本發明提供一種包含活性劑之醫藥組合 物，當向受檢者投與該活性劑時，會導致快速且在短時間 内向血漿中釋放副甲狀腺素，接著副甲狀腺素含量快速下 降其中該w藥組合物呈自發分散性組合物形式。 129124.doc -75- 200843762 在另恶樣中，本發明提供一種包含鈣受體拮抗劑之自 發分散性醫藥組合物。 在另悲樣中，本發明提供一種包含鈣受體拮抗活性劑 及載蜊’I貝之自發分散性醫藥組合物，該載劑介質包含親 脂性組份、界面活性劑、親水性組份且視情況包含共溶 劑。 自發分散性醫藥組合物可適於頰内、肺内、局部、經直 知或經陰道投與，較佳適於經口投與。 在另悲樣中，本發明提供一種包含活性劑之醫藥組合 物，當向受檢者投與該活性劑時，導致快速且在短時間内 向血漿中釋放副甲狀腺素，接著副甲狀腺素含量快速下降 至基線含里，其中該醫藥組合物呈微乳液預濃縮物形式。 在另一悲樣中，本發明提供一種包含鈣受體拮抗活性劑 及载劑介質之微乳液預濃縮物，該載劑介質包含親脂性組 份、界面活性劑、親水性組份且視情況包含共溶劑。 小ά乳液預/辰Ιί§物當用水稀釋時較佳形成(水包油）微 乳液。 親脂性組份、界面活性劑、親水性組份及（視情況）共溶 劑之相對比例較佳位於標準三維圖之"微乳液，，區域内。可 依例如GB 2,222,770或WO 96/13273中所述之習知方式得 到該等相圖。 在另一悲樣中，本發明提供一種包含活性劑之醫藥組合 物，當向文檢者投與該活性劑時，導致快速且在短時間内 性向血漿中釋放副曱狀腺素，接著副甲狀腺素含量快速下 129124.doc -76· 200843762 降至基線含量’其中該醫藥組合物呈微乳液形式。 . 在另-態樣中，本發明提供_種包含㉙受體拮抗活性劑 之微乳液。 θ 該微乳液較佳為o/w(水包油）微乳液。 • 纟另-態樣中’本發明提供-種包含鈣受體拮抗活性 劑、親脂性組份、界面活性劑、水、親水性組份及（視情 況）共溶劑之微乳液。 广 當使本發明之組合物之組份例如藉由用手短時期（例如 ( 10秒）簡單振盪而與水介質接觸時，微乳液之膠狀結構自 發或大體上自發形成。本發明之組合物在動力學上穩定 (例如）至少1 5分鐘或至多4小時，甚至24小時或更長時間。 在本發明之組合物之一些實施例中，載劑介質包含親脂 性組份、界面活性劑（在文獻中亦稱為共界面活性劑）及親 水性組份。在其它實施例中，載劑介質包含親脂性組份、 界面活性劑、親水性組份及共溶劑或此外僅包含界面活性 劑及親水性溶劑。 親月曰性組伤包含一或多種親脂性化合物（==物質）。親水 性組份包含一或多種親水性物質（=物質）。載劑介質可含 有一或多種界面活性劑。載劑介質可含有一或多種共溶 劑。 本發明之組合物亦可包括多種添加劑，包括抗氧化劑、 抗菌劑、酶抑制劑、穩定劑、防腐劑、芳香劑、甜味劑及 其它諸如彼等於Fiedler，H· P.，’Lexikon der Hilfsstoffe fiir*
Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebieteff5 Editio 129124.doc -77- 200843762
Cantor，D-796G Aulend()rf，第五修訂及增訂版中所 描述之組份。該等添加劑將便於溶解於載劑介質中。 本發明之組合物包括親脂性組份或相或兩種或兩種以上 該等組份之混合物。活性劑可包含於載劑介質之此組份 中。親脂性組份（當存在時）較佳以低於1〇(例如至多8)之低 HLB(親水性親脂性平衡）值為特冑。根據如了 1954年所述 之格裏芬（Griffin)法測定非離子界面活性劑之hlb :
HLB-20*Mh/M 其中Mh為分子之親水性部分之分子質量且M為整個分子之 分子質量，且以0至20之任意標度給出結果。则值為〇相 當於完全疏水性分子且值為2_ #於完全由親水性組份構 成之分子。 合適親脂性組份包括： 1)單- C6_Ci4脂肪酸甘油醋 藉由以植物油酯化甘油接著進行分子蒸餾而獲得此等 物質。適用於本發明之組合物之單甘油酯包括對稱單甘 油酯（亦即β-單甘油酯）以及不對稱單甘油酯單甘油 酯）。其亦包括相同甘油酯（其中脂肪酸成份主要包含單 脂肪酸）以及混酸甘油酯（亦即其中脂肪酸成份包含多種 脂肪酸）。脂肪酸成份可包括具有（例如）C8_C】4之鏈長的 飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸。尤其合適為例如來自（例 如）sasol之分別以商標名Imwh〇r(g) 3〇84Imwit^⑧市 售之辛酸或月桂酸單甘油酯。舉例而言，Imwh〇_ 3⑽ 包含至少80%單甘油酯且顯示下列其它表徵資料··最大 I29124.doc •78· 200843762 游離甘油6%，最大酸值3，皂化值245-265，最大碘值 1 ’最大水含量1 %。其通常包含1 %游離甘油、9〇%單甘 油酯、7%雙甘油酯、1〇/0三甘油酯（H· Fiedler，上述引 文’第1卷，第906頁）。另一實例為capmul物質，諸如 來自 Abitec Corporation之 Capmul MCM C8(主要為辛酸 單及雙甘油酯）。 2)C6_C1S脂肪酸之單及雙甘油酯之混合物 此等物質包括對稱單及雙甘油酯（亦即卜單甘油酯及 α,α1-雙甘油酯）以及不對稱單及雙甘油酯（亦即心單甘油 酉曰及α，β-雙甘油酯）及其乙醯化衍生物。其亦包括相同甘 油S旨（其中脂肪酸成份主要包含單脂肪酸）以及混酸甘油 酉旨（亦即，其中脂肪酸成份包含多種脂肪酸）及其與乳酸 或檸檬酸之任何衍生物。脂肪酸成份可包括具有（例 如）C8-C1G之鏈長的飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸。尤其合 適者為如（例如）來自（例如）sas〇l之以商標名Imwit〇r@ 742或lmwit0r⑧928市售之混合型辛酸與癸酸單及雙甘 油酿。舉例而言，Imwitor® 742包含至少45%單甘油酉旨 且顯示下列其它表徵資料：最大游離甘油2%，最大酸 值2 ’息化值250-280，最大織值1，最大水含量2%(h Fiedler，上述引文，第！卷，第906頁）。其它合適混合 物包含如已知的且來自（例如Corporation之以（例 如）商標名Capmul® MCM市售之辛酸/癸酸於甘油令的單/ 雙甘油酯。Capmul® MCM顯示下列其它表徵資料：最 大酸值2.5 ’最小α-Μοηο(如油酸S旨）80%，最大游離甘油 129124.doc -79- 200843762 2.5%，最大碘值1，鏈長分布：最大己酸（C6)3%，最小 辛酸（C8)75°/〇，最小癸酸（CIO)IO%，最大月桂酸 (C1 2) 1.5%，最大濕度（由Karl Fisher)0.5%(製造商資 訊）。與乳酸或擰檬酸有其它衍生作用之單/雙甘油酯的 合適實例為彼等來自sasol之以商標名Imwitor 375、377 或380市售之單/雙甘油酯。此外，脂肪酸成份可包括具 有（例如之鏈長的飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸。 合適實例為顯示下列其它表徵資料之Tegin® 〇(油酸甘 油酯）：單甘油酯含量55_65%，最大過氧化物值1〇，最 大水含量1%，最大酸值2，碘值70-76，皂化值158-175，最大游離甘油2%(製造商資訊）。 3) 雙-C6-C18脂肪酸甘油酯 此等物質包括對稱雙甘油酯（亦即α，α匕雙甘油酯）及不 對稱雙甘油酯（亦即α，β-雙甘油酯）及其乙醯化衍生物。 其亦包括相同甘油酯（其中脂肪酸成份主要包含單脂肪 酸）以及混酸甘油酯（亦即其中脂肪酸成份包含多種脂肪 酸）及其任何乙醯化衍生物。脂肪酸成份可包括具有 C6-C18(例如C6-C16，例如c8-Ci〇，例如c8)之鏈長的飽和 脂肪酸與不飽和脂肪酸。尤其合適者為（例如）來自Taiy〇 Kagaku Co·，Ltd之以商標名sunfat(g) GDC_S市售之辛酸 雙甘油酯。Simfat® GDC-S具有約〇·3之酸值、約78·8〇/〇 之雙甘油酯含量及約8.9之單酯含量。 4) 中鏈脂肪酸三甘油酯 此等物質包括具有6至12(例如8至1〇)個碳原子之飽和 129124.doc -80- 200843762 脂肪酸之三甘油酯。合適中鏈脂肪酸三甘油酯為彼等已 知的且以商標名 Ac〇med®、Myritol®、Captex®、
Neobee®M 5 F、Miglyol®810、Miglyol®812、 Miglyol®818、Mazol®、Sefsol®860、Sefsol®870 市售 之中鏈脂肪酸三甘油酯；最佳為Miglyo丨⑧812。 Miglyol®812為包含辛酸-癸酸三甘油酯且具有約52〇道 爾頓之分子量的經分餾之椰子油。脂肪酸組份時最 大值為約3%，C8時為約50至65%，C1()時為約30至45%， Cu時最大值為5% ;酸值為約〇1 ;皂化值為約330至 345 ’最大碘值為i。Migly〇1@ 812可獲自condea。
Neobee® Μ 5 F為獲自椰子油之經分顧辛酸-癸酸三甘油 酯，最大酸值為0.2 ;皂化值為約335至36〇 ;最大碘值 為〇·5，最大水含量為〇· 15%，D 2〇為〇 93〇_〇 96〇，如2〇為 1.448_1.451(製造商資訊）。；^〇1)66@1^517可獲自8^?抓
Europe。另一實例為另外含有丁二酸之酯的 829 ° 5)單-C16-C18脂肪酸甘油醋 藉由以植物油酯化甘油接著進行分子蒸餾而獲得此等 物質。適用於本發明之組合物之單甘㈣包括對稱單甘 油酯（亦即β-單甘油酯）以及不對稱單甘油酯（心單甘油 酉曰）。其亦包括相同甘油酯（其中脂肪酸成份主要包含單 脂肪酸）以及混酸甘油酯（亦即其中脂肪酸成份包含多種 脂肪酸）。脂肪酸成份可包括具有（例如）Ci6_Cu之鏈長的 飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸。合適實例包括來X自 129124.doc 81 200843762
Eastman 之 GMOrphic、來自 Danisco Ingredients 之 Rylo MG20經蒸館單甘油醋或來自Henkel之Monomuls 90-018。 舉例而言，GMOrphic®-80(單油酸甘油酯）顯示下列其它 表徵資料：最小單甘油酯含量94%，最小Cl 8:1含量 75%，最大過氧化物值2.5，ci8:2 + C18:3最大值15%， C16:0+C18:0 + C20:0最大值1〇%，最大水含量2%，最大 酸值3，碘值65-75，皂化值155-165，最大游離甘油 1%，羥基數目300-33 0(製造商資訊）。 6)混合單、雙、三甘油酯 此等物質包括來自GattefossS或Gruenau Gmbh， Illertissen，Germany之以商標名Maisine®市售之混合 單、雙、三甘油酯。其為玉米油及甘油之酯基轉移產 物。該等產物主要包含亞麻油酸及油酸單、雙及三甘油 酯以及少量棕櫚酸及硬脂酸單、雙及三甘油酯（玉米油 本身包含約56重量％之亞麻油酸、30重量％之油酸、約 10重量％之棕櫚酸及約3重量％之硬脂酸成份）。物理特 性為·最大私離甘油1 〇 % ’單甘油I旨約4 〇 %，雙甘油酉旨 約40%，三甘油酯約1 〇%，游離油酸含量約1 %。其它物 理特性為：最大酸值2，碘值85-105，皂化值150-175， 無機酸含量=0。Maisine®之脂肪酸含量通常為：棕櫊酸 約11%，硬脂酸約2.5°/〇，油酸約29%，亞麻油酸約 56%，其它約1·5%(Η· Fiedler，上述引文，第2卷，第 1〇79頁；製造商資訊）。 混合單、雙、三甘油酯較佳包含（：8至（：1()或C12_2G脂肪 129124.doc -82- 200843762 酸單、雙及三甘油酯之混合物，尤其包含混合〇16-18脂 肪酸單、雙及三甘油酯。混合單、雙及三甘油酯之脂肪 酸組份可包含飽和與不飽和脂肪酸殘基。然而其較佳主 ^ 要包含不飽和脂肪酸殘基；尤其為C! 8不飽和脂肪酸殘 • 基。混合單、雙、三甘油酯適當包含至少60重量％、較 佳至少75重量％、更佳至少85重量％之C18不飽和脂肪酸 (例如次亞麻油酸、亞麻油酸及油酸）單、雙及三甘油 酯。混合單、雙、三甘油酯適當包含低於2〇重量％，例 ί 如約1 5重量％或1 〇重量％或更低之飽和脂肪酸（例如棕櫚 酸及硬脂酸）單、雙及三甘油酯。混合單、雙、三甘油 酯較佳主要包含單及雙甘油酯；舉例而言，單-及雙甘 油醋包含以總重量計至少50%、更佳至少70%之親脂相 或組份。單及雙甘油酯更佳包含至少75重量例如約8〇 重里/ί>或8 5重里)之親脂性組份。單甘油g旨較佳包含以 混合單、雙、三甘油酯之總重量計約25至約50%之親脂 ( 性組份。更佳存在約30至約40°/〇(例如35至40%)之單甘 油酯。雙甘油酯較佳包含以混合單、雙、三甘油酯之總 重量計約30至約60%之親脂性組份。更佳存在約4〇至約 5 5/〇(例如48至50%)之雙甘油酯。三甘油酯適當包含以 此口單、雙、二甘油酯之總重量計至少5%但低於約Μ% 之親脂性組份。更佳存在約7·5至約15%(例如約9至I〕％) 之三甘油酯。可藉由以適當相對比例混合個別單、雙或 三甘油酿來製備混合單、雙、三甘油。然而，其便利地 包含植物油與甘油之轉酯化產物，該等植物油係例如杏 129124.doc -83 - 200843762 ^彳匕生油、撖欖油、桃油、棕櫚油或較佳玉米油、 癸花子油或紅花油且最佳玉米油。一般如Gb 2 257 359 或WO 94/09211中所述來獲得該等酯基轉移產物。當製 造軟明膠膠囊時，較佳首先移除一些甘油以產生”大體 上甘油游離批次”。玉米油及甘油之經純化酯基轉移產 物提供以下稱為”精製油”且根據於英國專利說明書Gb 2,257,359或國際專利公開案w〇 94/09211中所描述之程 序產生的尤其合適之混合單、雙及三甘油醋。 7) 乙醯化單甘油酯（C18) 此等物質包括Myvacet 9-45。 8) 丙二醇單脂肪酸酯 月曰肪成伤可包括具有（例如）C 8 - c 1 2之鍵長的飽和脂 肪酸與不飽和脂肪酸。尤其合適者為來自（例如）Nikk〇 Chemicals Co·，Ltd.或 Gattefoss6 之以（例如）商標名
Sefsol® 218、Capryol®90 或 Lauroglycol®90 或來自 Abitec
Corporation之Capmul PG-8市售的辛酸及月桂酸之丙二 醇單酯。舉例而言，Lauroglycol®90顯示下列其它表徵 資料：最大酸值8，皂化值200-220，最大碘值5，最大 游離丙二醇含量5%，最小單酯含量90°/〇(Η· Fiedler，上 述引文，第2卷，第1025頁，製造商資訊）；Sefsol® 218 顯示下列其它表徵資料：最大酸值5，羥基值220-280。 9) 丙二酵單及雙脂肪酸酯 此等物質包括 Laroglycol FCC及 Capryol PGMC。 10) 丙二酵二酯 129124.doc -84- 200843762 丙二醇雙脂肪酸酯，諸如丙二醇二辛酸酯（來自（例 如）sasol之以商標名Miglyol® 84〇市售者；H FiecUer， 上述引文，第2卷，第1130頁）或來自Abitec Corporation 之 Captex 200 〇 11) 丙二醇單乙酸酯及丙二醇二乙酸醋 12) 經酯基轉移之乙氧基化植物油 此等物質包括經酯基轉移之乙氧基化植物油，諸如彼 等藉由使多種天然植物油（例如玉米油（corn oil)、玉米 油（maize oil)、蓖麻油、核仁油、杏仁油、花生油、撖 欖油、大豆油、葵花子油、紅花油及棕櫚油或其混合 物）與具有200至8 00之平均分子量之聚乙二醇在適當催 化劑存在下反應所獲得的植物油。該等程序係描述於美 國專利說明書US 3,288,824中。尤其較佳為經酯基轉移 之乙氧基化玉米油。 經S曰基轉移之乙氧基化植物油為已知的且以商標名
Labrafil®市售（H· Fiedler，上述引文，第2卷，第994 頁）。實例為Labrafil® Μ 2125 CS(獲自玉米油且具有低 於約2之酸值、155至175之皂化值、3至4之hLB值及9〇 至110之碳值）及Labrafil® Μ 1944 CS(獲自核仁油且具有 約2之酸值、145至175之皂化值及60至90之碘值）。亦可 使用Labrafil® Μ 2130 CS(其為C!2-i8甘油酉旨與聚乙二醇 之S旨基轉移產物且其具有約35至4(TC之熔點、低於約2 之酸值、185至200之皂化值及低於約3之碘值）。較佳經 酉旨基轉移之乙氧基化植物油為可獲自（例如）Gattef〇ss0 129124.doc -85 - 200843762
Saint-Priest Cedex，France之Labrafil® Μ 2125 CS。 13) 脫水山梨糖醇脂肪酸酯 該等酯包括（例如）來自（例如）uniqenia之以商標Span® 市售之脫水山梨糖醇單Cim脂肪酸酯或脫水山梨糖醇 三Cu-〗8脂肪酸酯。此類別之尤其較佳產品為（例 如）Span® 20(脫水山梨糖醇單月桂酸酯）或补抓⑧8〇(脫 水山梨糖醇單油酸酯）（Fiedler，上述引文，2，第1571 頁，Handbook of Pharmaceutical Excipients，上述引 文，第511頁）。 14) 肪酸與一級醇之酯化化合物 此等物質包括具有8至20個碳原子之脂肪酸與具有2至 3個碳原子之一級醇的酯化化合物，例如十四烷酸異丙 酯、棕櫚酸異丙酯、亞麻油酸乙酯、油酸乙酯、十四烧 酸乙酯等，其中亞麻油酸與乙醇之酯化化合物尤其較 佳，亦較佳為十四烷酸異丙酯及棕櫚酸異丙酯。 15) 三乙酸甘油酯或（1，2,3)-三乙酸甘油酯 其係藉由以乙酸酐酯化甘油而獲得。三乙酸甘油酯係 可購得的，如（例如）來自Unichema International之
Priacetin® 1580 或來自 Eastman 或 Courtaulds Chemicals Ltd之Eastman™ Triacetin。三乙酸甘油酯顯示下列其它 表徵資料：分子量 218.03，D.20,3 1.159-1.163，nD20 1.430-1.434，最大水含量 〇·2%，黏度（25。）17.4 mPa s， 最大酸值0.1，皂化值約766-774，最小三乙酸甘油酯含 量97%(H· Fiedler，上述引文，第2卷，第1720頁； 129124.doc -86· 200843762
Handbook of Pharmaceutical Excipients，上述引文，^ 534頁，製造商資訊）。 16) 乙醯基檸檬酸三乙酯 其係藉由分別酯化檸檬酸及乙醇，接著以乙酸酐進行 乙醯化來獲得。乙醯基#檬酸三乙酯係可購得的，例如 以來自（例如）Morflex Inc之商標名citroflex⑧A-2購得。 17) 檸檬酸三丁酯或乙醯基檸檬酸三丁酯 18) 脂肪酸聚甘油酯 此等物質具有（例如）2至1〇(例如6)個甘油單元。脂肪 酸成份可包括具有（例如）C8-CU之鏈長的飽和脂肪酸與 不飽和脂肪酸。尤其合適者為（例如）來自Gattefoss0之 Plurol Oleique CC497,其具有 133_155之皂化值及 196_ 244之皂化值。其它合適脂肪酸聚甘油酯包括單油酸二 甘油酯（DGMO)及如已知的且可購自（例如）Nikk〇
Chemicals Co·，Ltd之 Hexaglyn-5-O。 19) PEG1|肪醇醚 其包括Brij 3〇tm聚環氧乙烷（4)月桂醚。 20) 脂肪醇及脂肪酸 可藉由使多種動物及植物脂肪或油（諸如橄欖油）水 解，接著分離液態酸而獲得脂肪酸。脂肪酸/醇成份可 包括具有（例如）C6-C2G之鏈長的飽和脂肪酸/醇與單或雙 不飽和脂肪酸/醇。尤其合適者為（例如）油酸、油醇、亞 麻油酸、癸酸、辛酸、己酸、十四醇、十二醇或癸醇。 油醇可以來自（例如）Henkel KGaA之商標名HD_Eu恤〇1@ 129124.doc -87- 200843762 V講得。油醇顯示下列其它表徵資料·敢大酸值〇. 1，約 210之羥基值，約95之碘值，最大皂化值1，D·20約 〇·849，nD2G 1.462，分子量 268，黏度（20。）約 35 mPa s(製造商資訊）。油酸顯示下列其它表徵資料：分子 量 282.47，D·20 0.895，nD20 1.45823，酸值 195-202，碘 值 85-95，黏度（25。）26 mPa s(H· Fiedler，上述引文，第 2 卷’第 1236 頁，"Handbook of Pharmaceutical Excipients”，第二版、編者 A. Wade 及 P. J· Weller(1994)， Joint publication of American Pharmaceutical Assoc·， Washington, USA 及 The Pharmaceutical Press, London， England，第 325 頁）。 21) 生育酚及其衍生物（例如乙醭酯） 此等物質包括 Coviox T-70、Copherol 125 0、Copherol F-1300、Covitol 1360及 Covitol 1100。 22) 醫藥學上可接受之油 或者，親脂性組份包含（例如）較佳具有不飽和組份之 醫藥學上可接受之油，諸如植物油。 23) 伸烷基多元醇醚或酯 此等物質包括C3-5伸烷基三醇，尤其包括甘油、醚或 酉旨。合適Cw伸烷基三醇醚或酯包括混合型醚或酯，亦 即包括其它醚或酯成份之組份，例如C3_5伸烷基三醇酯 與其它單、雙或多元醇之酯基轉移產物。尤其合適之伸 烧基多元醇醚或酯為混合型C3-5伸烷基三醇/聚（c2_4伸烷 基）二醇脂肪酸酯，尤其為混合型甘油/聚乙烯-或聚丙 129124.doc -88 - 200843762 烯-二醇脂肪酸酯。 尤其合適之伸烧基多元醇醚或酯包括可 可藉由使甘油g旨
二醇）及（視情況）甘油存在下醇解（亦即使甘 油醋實現酯 基轉移成為聚伸烧二醇/甘油組份’亦即經由聚伸烷基 糖酵解/甘油解）來獲得該等酯基轉移產物。 一般而言，藉由使指定組份（甘油酯、聚伸烷二醇及 (視情況）甘油）在高溫下伴有連續攪動在惰性氣氛下反應 來實現該反應。 較佳之甘油酯為脂肪酸三甘油酯，例如（CAM脂肪酸） 三甘油酯，包括天然及氫化油，尤其為植物油。合適植 物油包括（例如）撖欖油、杏仁油、花生油、椰子油、棕 櫚油、大豆油及小麥胚芽油且尤其包括富含（Ci2i8脂肪 酸）S旨殘基之天然或氫化油。較佳聚伸烧二醇物質為聚 乙二醇，尤其為具有約5 00至約4,000(例如約1，000至約 2,000)之分子量的聚 乙二醇。 合適伸烷基多元醇醚或酯包括c3-5伸烷基三醇酯（例如 呈相對可變量之單、雙及三酯）與聚（C24伸烷基）二醇單 及雙醋以及少量游離Cw伸烷基三醇及游離聚（c2_5伸烷 基）二醇的混合物。如上文所闡明，較佳伸烷基三醇部 分為甘油基；較佳聚伸烧二醇部分包括聚乙二醇，尤其 具有約500至約4,000之分子量的聚乙二醇；且較佳脂肪 129124.doc -89- 200843762 酉文α卩刀將為ClG-22脂肪酸酯殘基，尤其飽和c1()_22脂肪酸 酷殘基。 尤其合適之伸烷基多元醇醚或酯包括天然或氫化植物 /由與ΛΚ乙二醇及（視情況）甘油之酯基轉移產物；或組合 匕含或由單、雙及二-C1()·22脂肪酸甘油醋及聚乙 一醇單-及雙-C1()-22脂肪酯（視情況以及例如少量游離甘 油及游離聚乙二醇）組成。 就以上定義而論，較佳植物油、聚乙二醇或聚乙二醇 部分及脂肪酸部分係如上文中所闡明。 如上所述適用於本發明之尤其合適伸烷基多元醇醚或 酉曰包括彼等以來自（例如）Gattef〇ss0之商標名Geiucire@ 市售之伸烧基多元醇鱗或酯，尤其包括以下產品： a) Gelucire® 3 3/01，其具有熔點=約 33_37。〇及約 230-255 之皂化值； b) Gelucire® 39/01，溶點=約 37.5-41.5°C，皂化值=約 225-245 ； c) Gelucire® 43/01，熔點=約 42_46°C，皂化值=約 220- 240 ； 產品（a)至（c)首先具有最大酸值3。本發明之組合物可 包括該等醚或酯之混合物。 24) 烴類 此等物質包括（例如）獲自（例如）Nikk〇 Chemicals Co.， Ltd之角黨、烯。 25) 乙二醇酯 129124.doc -90- 200843762 ，等物質包括獲自（例如）Gattef〇ss6之論 二 • 醇早硬脂酸酯）。 26)季戊四醇脂肪酸輯及聚伸燒二醇喊 _此等物貝包括(例如)季戊四醇-二油酸酯、季戊四醇- • 一硬脂酸酯、季戊四醢-n u & ▲ 叹四％ -早月桂酸乙酯、季戊四醇-聚乙 -醇醚及季戊四醇_單硬脂酸酯以及季戊四醇-脂肪酸酯 (_er，上述引文，2，第1288_129〇頁其以引用的方 式併入本文中）。 1 此等物質中之一些（例如U、5_6、8_9、12_13、19)展示 界面活丨生劑樣性能且亦可稱為共界面活性劑。 親月曰性組份較佳占本發明組合物5至85重量％，例如工〇 至85%;較佳15至6〇重量％、更佳約。至約4〇重量％。 親脂性化合物中尤其較佳者為玉米油甘油酯、Capmul MCM C8及 Labrafil M2125 CS。 當載劑介質除親脂性組份及界面活性劑之外包含親水性 , 組份時，親脂性組份、親水性組份及界面活性劑之相對比 例在”微乳液”區域内取決於標準三線圖（參見Lawrence，M. J·及 G· D· Rees，Microemulsion-based media as novel drug delivery systems，Advanced Drug Delivery Reviews, 45(2000) 89-121) 〇 本發明之組合物包括親水性組份或相或兩種或兩種以上 該等組份之混合物。 用作親水性組份之合適親水性化合物包括： 1)聚乙二醇C6-C10脂肪酸甘油酯 129124.doc -91 - 200843762 脂肪酸醋可包括單及/或雙及/或三脂肪酸酯。其視情 況包括具有（例如）C8-C1G之鏈長的飽和脂肪酸與不飽和 脂肪酸。聚乙二醇可具有(例如）5至10個[CH2-CH2_〇]單 元，例如7個單元。尤其合適之脂肪酸酯為例如以（例 如）來自Henkel KGaA之商標名Cetiol⑧HE市售之聚乙二 醇（7)單椰酸甘油酯。Cetiol® HE具有1·〇5之D.(20。）、低 於5之酸值、約95之皂化值、約180之羥基值及低於5之 碘值（H· Fiedler，上述引文，第1卷，第410頁）或 Lipestrol E-8 1 0。 2) N-烧基nb略咬酮 尤其合適者為（例如）N-甲基-2-σ比洛咬_，例如如以來 自（例如 international Specialty Products(ISP)之商標名 Pharmasolve™市售者。N-甲基吡咯啶酮顯示下列其它表 徵資料：分子量99.1，D·25 1.027-1.028，最小純度（以由 GC所獲之面積％計）（包括甲基異構體）99.85%(H. Fiedler，上述引文，第2卷，第13 03頁，製造商資訊） 3) 苄醇 其可構自（例如）Merck或可藉由將苄基氯與碳酸鉀或 碳酸鈉一起蒸餾獲得。苄醇顯示下列其它表徵資料：分 子量 108.14，D. 1.043-1.049，nD 1.538-1.541。（Η· Fiedler，上述引文，第 1 卷，第 301 頁；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第三版，上述引文，第 41 頁）。 4) 檸檬酸三乙酯 129124.doc -92- 200843762 其係藉由酯化檸檬酸及乙醇獲得。檸檬酸三乙酯係可 購得的，例如以來自（例如）Morflex Inc之商標名 Citroflex® 2或在醫藥級上以商標名TEC-PG/N購得。尤 其合適者為具有276·3之分子量、1.135-1.139之比重、 1.439-1·441 之折射率、35·2 mPa s之黏度（25。）、99.0-100.5%之檢定（無水基準）、最大含水量〇·25°/。的檸檬酸 三乙酯（Fiedler，Η· Ρ.，上述引文，第1卷，第446頁； ’’Handbook of Pharmaceutical Excipients，，，上述弓| 文， 第573頁）。 5)聚乙二醇，例如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇 300(PEG300)。 其它合適親水性化合物包括二乙二醇單乙醚（C2H5-[0-(ch2)2]2-oh)、聚乙二醇四氫呋喃甲基醚（亦稱為四氫糠醇 聚乙二醇醚）、1，2-丙二醇、二甲基異山梨糖醇 (Arlasolve)、聚乙二醇、三甘醇、乙酸乙酯及乳酸乙酯。 親水性組份可占本發明組合物5至6 0重量％，例如1 〇至 5 0°/。；較佳10至40重量％、更佳約10至約3〇重量〇/0。 親水性組份可包含兩種或兩種以上親水性組份之混合 物。主要親水性組份與親水性共組份之比率通常為約0.5:工 至約2:1。 本發明之組合物較佳含有一或多種界面活性劑以降低界 面張力，藉此提供熱力學穩定性。 界面活性劑可為含有與其製備有關之副產物或未反應起 始產物的複雜混合物，例如由聚氧乙烯化作用製造之界面 129124.doc -93- 200843762 。該或各界面活 -親脂平衡（hlb) 活性劑可含有另一副產物，例如聚乙二醇 性劑較佳具有8至17、尤其1〇至丨7之親水 值。HLB值較佳為平均hlb值。 合適界面活性劑包括： 1)天然或氫化蓖麻油與氧化乙烯之反應產物
天然或氫化蓖麻油可與氧化乙烯以約i :35至約丨：60之 莫耳比反應，同時自產物十可選移除聚乙乙二醇組份。 可購得多種該等界面活性劑。尤其合適之界面活性劑包 括可以商標名Cremophor®購得之聚乙二醇-氫化蓖麻 油；Cremophor® RH 40，其具有約50至6〇之皂化值、低 於約1之酸值、低於約2%之水含量（Fischer)、約丨453_ 1.457之 nD 及約 14-16之 HLB，及 Cremophor® RH 60， 其具有約40-50之皂化值、低於約1之酸值、低於約1之 碘值、約4.5-5.5%之水含量（卩丨％1^1*)、約1.453-1.457之 nD6G及約15至17之HLB。 此類之尤其較佳產品為Cremophor® RH40。此類之其 匕適用產口口可以商標名Nikkol®(例如Nikkol® HCO-40及 HCO-60)、Mapeg®(例如 Mapeg® CO-40h)、 Incrocas®(例如 incrocas® 4〇)、Tagat⑧（例如聚氧乙烯 _ 甘油-脂肪酸酯，例如Tagat® RH 40)及Simulsol OL-50 (PEG-40蓖麻油，其具有約55至65之皂化值、最大酸值 2、25至35之碘值、最大水含量8%及約13之HLB，自
SePPlc購得）購得。該等界面活性劑進一步描述於Fiedler 上述引文中。 129124.doc -94· 200843762 此類之其它合適界面活 、 μ a括聚乙二醇蓖麻油，諸 如可以商標名Cremophor® EL講得去 、曰 解传者，其具有約1630之 为子置（由蒸汽渗壓測定法所量測）、_㈣之 值、約2之酸值、約28至32之峨值及約1471之（。 2)聚氧乙烯-脫水山梨糖醇·脂肪酸醋 此等物質包括已知類型且以來 木自Uniqema之商標名
Tween@(Fiedler，上述引文，第叫頁以下）購得之單及
二月桂基、軟脂酸基、硬脂醯基及油基醋，包括以下產 品： τ一 20[聚氧乙烯(2〇)脫水山梨糖醇單月桂酸醋卜 Tween® 2![聚氧乙稀⑷脫水山梨糖醇單月桂酸醋]、 Tween® 40[聚氧乙烯（2〇)脫水山梨糖醇單標摘酸醋]、 T— 60[聚氧乙稀（20)脫水山梨糖醇單硬脂酸醋]、 Tween® 65[聚氧乙烯⑽脫水山梨糖醇三硬脂酸醋]、 Tween® 80[聚氧乙烯（2〇)脫水山梨糖醇單油酸醋]、 Tween® 81[聚氧乙烯（5)脫水山梨糖醇單油酸醋]及 Tween® 85[聚氧乙浠（20)脫水山梨糖醇三油酸醋]。 此類之尤其較佳產品為Tween@ 20及Tween@ 8〇。 3)聚氧乙稀脂肪酸酯 此等物質包括已知類型且以來自Uniqema2商標名 Myrj®市售之類型之聚氧乙稀硬脂酸酯，上述引 文，2，第11 66頁）。此類之尤其較佳產品為具有約i」之 D25、約40至44°C之熔點、約16.9之HLB值、約〇至1之酸 值及約25至35之皂化值的Myrj® 52。 129124.doc -95- 200843762 4)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚合物及嵌段共聚合物或泊洛沙 姆（poloxamer) 此等物質包括已知類型且以商標名plur〇nic@及
Emkalyx®市售者（Fiecjier，上述引文，2，第1329頁）。 此類之尤其較仏產為來自BASF之Pluronic® F68(泊洛 沙姆188) ’其具有約52°C之熔點及約6800至8975之分子 里此類之另較佳產品為來自Uniqema之Synperonic® PE L44(泊洛沙姆124)。 5) 飽和C10至C22之聚氧乙烯單酯 此等物質包括經Cls取代之（例如）羥基脂肪酸；例如， 具有例如約（例如）600-900(例如660)道爾頓MW之PEG的 12經基硬脂酸PEG酯，例如來自basf，Ludwigshafen，
Germany 之 Solutol® HS 15。根據 BASF 技術傳單，MEF 151E(1986)包含約70重量％之聚乙氧基化12-羥基硬脂酸 酉旨及約30重量❹/〇之未經酯化之聚乙二醇組份。s〇lutol HS 15具有90至11〇之氫化值、53至63之皂化值、最大酸 值1及0.5重量❶/〇之最大水含量。 6) 聚氧乙烯烷基醚 此等物質包括C12至C18醇之聚氧乙二醇醚，例如如已 知且例如以來自Uniqema之商標名Brij®市售之聚烴氧2-、10-或20-十六基醚或聚烴氧23-月桂基醚或聚烴氧20-油基醚或聚烴氧2-、10-、20-或100-硬脂醯基醚。此類 之尤其較佳產品為（例如）Brij® 35(聚烴氧23月桂基醚）或 Bnj® 98(聚烴氧2〇油基醚）(Fiedler，上述引文，1，第 129124.doc -96- 200843762 259 頁；Handbook of Pharmacemical 以咖咖，上述引 文第367頁）|g]樣合適產品包括聚氧乙稀-聚氧丙稀_ 烷基醚，例如Cl2至醇之聚氧乙烯-聚氧丙烯·醚，例 如已知且以來自例如Nikk〇 Chemicals c〇，Ud之商標名 Nikkol PBC® 34市售之聚氧乙烯.聚氧丙烯_4_十六院 基醚（Fiedler，上述引文，第2卷’第mo頁）。聚氧丙^ 脂肪酸醚（例如Acconon® E)亦為合適的。 7) 烧基硫酸納及確酸納及燒基芳基確酸鈉 此等物質包括亦稱為十二烷基硫酸鈉且例如以來自 Henkel KGaA之商標名Texap〇n K12@市售之月桂基硫酸 納。 8) 水溶性生育紛聚乙二醇丁二酸酯（Tpgs) 此等物質包括彼等具有約1000之聚合數目（例如自
Eastman Fine Chemicals Kingsport, Texas, USA購得） 者。 9) 脂肪酸聚甘油酿 此專物質包括彼專具有（例如）1 〇至2 0 (例如1 〇)個甘油 單元者。脂肪酸成份可包括具有（例如）C：8-C18之鏈長的 飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸。尤其合適者為（例如）如已 知且分別以來自（例如）Nikko Chemicals C·，Ltd之商標名 Decaglyn® 1_L 或 Decaglyn® 1-M 或 Decaglyn 1-0市售之 單月桂酸十聚甘油酯或單十四烧酸十聚甘油醋 (Fiedler，上述引文，第2卷，第1359頁）。 10) 伸烧基多元醇謎或酯 129124.doc •97- 200843762 此等物質包括Cs_5伸烷基三醇，尤其包括甘油、醚或 酉曰。合適Ch伸烷基三醇醚或酯包括混合醚或酯，亦即 匕括其匕鱗或酯成份之組份，例如5伸烧基酯與其它 單、雙或多元醇之酯基轉移產物。尤其合適之伸烷基多 70醇醚或酯為混合型C3·5伸烷基三醇/聚（C2-4伸烷基）二 醇脂肪酸酯，尤其為混合型甘油/聚乙二醇—或聚丙二醇 脂肪酸S旨。
尤/、a適之伸烧基多元醇鱗或g旨包括可藉由使甘油酉旨 (例如三甘油酯）與聚（C：2 4伸烷基）二醇（例如聚乙二醇）及 (視情況）甘油進行酯基轉移而獲得之產物。 通常藉由使甘油酯（例如三甘油酯）在聚（c_24伸烷基） 一醇（例如聚乙二醇）及（視情況）甘油存在下醇解（亦即使 甘油酯實現酯基轉移成為聚伸烷二醇/甘油組份，亦即 經由聚伸烷基糖酵解/甘油解）來獲得該等酯基轉移產 物。一般而言，藉由使指定組份（甘油酯、聚伸烷二醇 及（視情況）甘油）在高溫下伴有連續攪動在惰性氣氛下反 應來實現該反應。 較佳甘油酯為脂肪酸三甘油酯，例如（CiG22脂肪酸）三 甘油醋’包括天然及氫化油’尤其為植物油。合適植物 油包括（例如）橄欖油、杏仁油、花生油、椰子油、棕櫚 油、大豆油及小麥胚芽油且尤i句抬舍人 兀具包括萄含（C12_18脂肪酸） 酯殘基之天然或氫化油。 較佳聚伸烷二醇物質為聚乙二醇 至約4,000(例如約1，0〇〇至約2,〇〇〇)之分 尤其為具有約500
129124.doc -98· 200843762 醇。 口適伸烧基多元醇醚或酯包括C3 5伸烷基三醇酯（例如 王相對可變量之單、雙及三酯）與聚（CM伸烷基）二醇單 及雙s旨以及少量游離Cs·5伸烷基三醇及游離聚（C2·5伸烷 基）一醇的混合物。如上文所闡明，較佳伸烷基三醇部 為甘油基’較佳聚伸烧二醇部分包括聚乙二醇，尤其 具有約500至約4,000之分子量的聚乙二醇；且較佳脂肪 酸部分將為C1G_22脂肪酸酯殘基，尤其飽和cu脂肪酸 酉旨殘基。 尤其合適之伸烧基多元醇醚或酯包括天然或氫化植物 油與聚乙二醇及（視情況）甘油之酯基轉移產物；或組合 物，其包含或由單、雙及三_CiG22脂肪酸甘油酯及聚乙 一醇單-及雙-C1G_22脂肪酯（視情況以及例如少量游離甘 油及游離聚乙二醇）。 就以上定義而論，較佳植物油、聚乙二醇或聚乙二醇 部分及脂肪酸部分係如上文中所闡明。 如上所述適用於本發明之尤其合適之伸烷基多元醇醚 或S旨包括彼等以來自例如）Gattefoss0之商標名 Gelucire®市售之伸烷基多元醇醚或酯，尤其包括以下 產品· a) Gelucire® 44/14，熔點=約 42 5-47.5ac，皂化值二約 79-93 ； b) Gelucire® 50/13，溶點=約 46-51°C，皂化值=約 67-81 ； 129124.doc -99- 200843762 產品（a)至（b)首先具有最大酸值2。 具有最大峨值2之伸烷基多元醇醚或酯通常較佳。本 發明之組合物可包括該等醚或酯之混合物。
Gelucire®產品為具有兩親媒性特徵之惰性半固體蠟 狀物貝。其係藉由其溶點及其HLB值來鑑別。大部分 Gelucire®級為可藉由以聚乙二醇聚糖酵解天然氫化植 物油而獲得之飽和聚糖酵解化甘油酯。其包含單、雙及 三甘油酯及聚乙二醇之單及雙脂肪酸酯的混合物。尤其 合適者為具有44 °C之標稱熔點及14iHLB的Gelucire® 44/14。其係藉由使氫化棕櫊仁及/或氫化棕櫚油與聚乙 二醇1500反應來獲得。其係由約2〇%之單、雙及三甘油 酯、72%之聚乙二醇1500之單及雙脂肪酸酯及8%之游離 聚乙二醇1500組成。Gelucire® 44/14之脂肪酸分布係如 下：4-10 C8、3-9 C10、40-50 C12、14-24 C14、4-14 C16、5-15 C18。Gelucire® 44/14顯示下列其它表徵資 料··最大酸值2，最大碘值2，皂化值79-93、羥基值36_ 56、最大過氧化物值6，最大鹼性雜質8〇，最大水含量 〇·50，最大游離甘油含量3，單甘油酯含量3 〇_8 〇。（乩 Fiedler，上述引文，第！卷，第773頁；製造商資訊卜 11)聚乙二醇脂肪酸甘油酯 脂肪酸酯可包括單及/或雙及/或三脂肪酸酯。脂肪酸 成伤可包括具有（例如Wu-c】8之鏈長的飽和脂肪酸與不 飽和；^曰肪酸。聚乙二醇可具有（例如）1〇至4〇個[CH2_Cj^〇] 單元，例如15或30個單元。尤其合適者為例如以（例2如） I29124.doc -100- 200843762 來自 Nikko Chemicals Co·，Ltd之商標名 TGMS®-15市售 之聚乙二醇（15)單硬脂酸甘油酯。其它合適脂肪酸甘油 醋包括例如以（例如）來自Goldschmidt之商標名Tagat⑧〇 市售之聚乙二醇（30)單油酸甘油酯（Η· Fiedler，上述引 文，第2卷，第1502-1503頁）及Tagat 〇2(聚乙二醇（2〇)單 油酸甘油酯）以及Tagat L(聚乙二醇（3〇)單月桂酸甘油酯） 及Tagat L2(聚乙二醇（20)單月桂酸甘油酯），所有均係來 自（例如）Goldschmidt(H. Fiedler，上述引文，第2卷，第 1650頁）。另一合適聚乙二醇脂肪酸甘油酯為丁巧^丁〇。 12)固醇及其衍生物 此等物質包括膽固醇及其衍生物，尤其包括植物留 醇，例如包含植物固醇、油菜籽固醇或豆固醇及其環氧 乙烷加成物之產品，例如大豆固醇及其衍生物，例如聚 乙二醇固醇，例如聚乙二醇植物留醇或聚乙二醇大豆固 醇。聚乙二醇可具有（例如）1〇至4〇個[ch2-CH2-〇]單元， 例如25或30個單元。尤其合適者為例如以（例如）來自 Nikko Chemicals Co·，Ltd之商標名 Nikkol Bps⑧_3〇市售 之聚乙二醇（30)植物留醇。其它合適者為例如以（例如） 來自Henkel之商標名Generol® 122 E 25市售之聚乙二醇 (25)大豆固醇（H. Fiedler，上述引文，第！卷，第779 頁）。 13)經酯基轉移之聚氧乙浠化辛酸-癸酸甘油酿 此專物貝包括彼專以來自（例如）Gattef〇ssd之商標名 Labrasol®市售之產品。Labrasol⑧具有最大酸值丨，9〇_ 129124.doc -101 - 200843762 110之皂化值及最大碘值1(Η· Fiedler，上述引文，第2 卷，第995頁）。 14) 糖脂肪酸酯 此等物質包括彼等Cu-Ci8脂肪酸之產品，例如蔗糖單 月桂酸酯，例如可購自（例如）Mitsubishi_Kasei F〇〇d
Corp·，Tokyo, Japan之 Ry〇t〇 L-1695®。 15) PEG固醇醚 此等物質包括彼等具有（例如）5至35個[CH^CHyO]單 元（例如20至30個單元）之產品，例如可購自（例 如）Amerchol之 Solulan® C24。 16) 丁二酸二辛基磺酸鈉 其可以來自（例如）American Cyanamid Co·之商標名 Aerosol OT®購得（Fiedler，上述引文，1，第164頁）或為 一 -乙基己基]-丁二酸醋（Fiedler，上述引文，第1卷， 第574頁）。 17) 磷脂 此等物質尤其包括卵磷脂（Fiedler，上述引文，第2 卷’第910-1030頁）。合適卵磷脂尤其包括大豆卵磷 脂° 18) 脂肪酸鹽、脂肪酸硫酸鹽及磺睃鹽 此等物質包括如已知且可購自（例如）Fluka之彼等（例 如）CrC18脂肪酸之脂肪酸鹽、脂肪酸硫酸鹽及磺酸鹽。 19) 酿化胺基酸鹽 此等物質包括可購自（例如）Fluka之彼等C6-C18醯化胺 129124.doc -102· 200843762 丞S曼之鹽 20)中鏈或長鏈烷基，例如C6-C18銨鹽 此等物質包括醯化胺基酸，例如可靖自（例 如）E. Merck AG之十六烷基三甲基溴化銨。 界面活性劑可占本發明組合物5至90重量％;較佳1〇至 85重量％、更佳15至60重量％。 應理解某些界面活性劑亦可充當親水性組份且某此親水 性組份亦可充當界面活性劑。 一 / 本發明之組合物可含有共溶劑以降低界面張力，藉此提 供熱力學穩定性。合適共溶劑包括低碳烷醇，諸如^醇及 二乙二醇單乙醚。其係由於儲存特徵而得以改良，1一之 降低繼囊封程紅後活性劑沈澱之風險。因此 用乙醇或-些其它該輔助組份作為組合物之另_成份來延 長存放期穩定性。乙醇可占組合物0至60重量較佳5至 約30重量％且更佳約5至2〇重量％。 本發明之組合物之某些實施例包括添加劑，例如抗氧化 劑、抗菌劑、酶抑制劑、穩定劑、防腐劑、芳香劑、甜味 劑及其它組份，諸如彼等描述於Fiedl^，乩p，上、, 中之組份。 ·述引文 該等添加劑或成份可占組合物總重量約gg5^重量。^ :之酶:制劑、穩定劑或防腐劑通常提供以:合。 勿之〜重S计至多約〜㈦至丄重量0/〇。甜 提供以組合物之總重量計至多約2 5或5重量^方劑通吊 在另-態樣中，本發明提供一種用於製備;有每受體拮 129124.doc 200843762 =:為=之自發分散性醫藥組合物的方法該方法 、/丨生蜊及包含（1)親脂性組 μ , ,, m 界面活性劑、（3) r .,, 厂、，合d之载劑介質引入均勻混合 物中，（1)至（4)較佳係如 J J此口 V J平乂1主你如上文或下文所定義。 " 可單獨製備載劑介質，卩左；? έ监：、工^ J 1 ^炚後將活性劑引入具有載劑介質 之均勻混合物中。 所 ，戰片Π丨貝 ^ 载J ;|貝之兩種或兩種以上έ且份 可與活性劑混合在一起。 上、、且伤 自發分散性醫藥組合物較佳為如本文中所^ > (預濃縮物。 本文中所疋義之微乳液 自發分散性醫藥組合物#以水介f (諸如水）稀釋至Η至 1:3〇〇(例如1:1至1:7°，尤其h職_，更尤其例如1:1〇) 之稀釋度或在經口施用之後於患者之胃液稀釋中時較佳自 發或大體上(亦即在不存在強力授動或引入高能量以便分 散之其它方法之情況下）自發形成〇/w(水包油）乳液（例如微 乳液）。 “ 在另一態樣中，本發明提供-種製備含有‘弓受體拮抗劑 作為活性劑之微乳液的方法，該方法包含： ⑴將活性劑及包含⑴親脂性組份、（2)界面活性劑、⑺ 親水性組份及視情況（4)共溶劑之载劑？丨入均勻混合物 中以形成自發分散性醫藥組合物；及 ⑼將自發分散性醫藥組合物於水介質中稀釋以形成微乳 液。 如上所述，活性劑可以至多約20重量％之本發明之纟且人 物，例如約0.05重量％之量存在。活性劑較佳以約〇5至: 129124.doc -104- 200843762 15重量％之組合物之量’更佳以約1.0至約5重量％之組合 物之量存在。 親脂性組份較佳占本發明組合物約5至約85重量％，例 ★、’勺1 0至約85重量％ ;較佳約j 5至約6〇重量％。 親水性組份可占本發明組合物約5至約6 〇重量％，例如 約5旦:約5〇重量較佳約5至約4〇重量。/❶、更佳約5至約30 重里/〇。其可包含兩種或兩種以上親水性組份之混合物。 界面活性劑可占本發明組合物約5至約90重量％;較佳 約15至約85重量％、更佳約2〇至約6〇重量％。 共溶劑可占本發明組合物約〇至約9〇重量％、較佳約〇至 '、勺重畺/〇更it約0至約25重量％，例如約2〇重量％。 活性劑、親脂性組份、界面活性劑、親水性組份及共溶 劑（當存在時）之㈣比例較佳係位於標準三維圖之"微乳液" 區域内。組合物將因此具有能夠藉由添加至水介質中而提 供微乳液之高穩定性。 該等範圍較佳處於下列範圍之内：約受體抬抗劑U 25% ’親水相！至25%，親脂相⑺至咖及界面活性劑⑺至 80%(在本說明書中此處及別處當提及百分數時除非另外 定義，否則係指重量百分數）。 當本發明之組合物為微乳液預濃縮物時，其可與水或水 溶劑介質組合以獲得乳液，例如微乳液。可(夠以可飲 用溶液形式經腸（例如經口）投與乳液或微乳液。 ，本發明之組合物為微乳液預濃縮物時，較佳使用單位 劑量之微乳液預濃縮物填充可經口投與之膠囊殼。膠囊殼 129124.doc -105 - 200843762 可為（例如）由明膠製成之軟質或硬質膠囊殼。各單位劑量 將適當含有0.1至200 mg活性劑，例如〇 J mg、〇 25 、
0.5 mg、1 mg、2 mg、1〇 mg、15 mg、25 叫、5〇 邮、75 mg、100 mg、150瓜以戈之⑻mg活性劑。該等單位劑型視 療法之特定目的、療法階段及其類似因素而適於每日投與 1至5次。然巾，若需要，則組合物可呈飲用溶液形式且可 包括水或任何其它水溶液系統（例如果汁、牛奶及其類似 物）以提供（例如）適合於飲用之（例如）具有約1:1〇至約ι:ι⑻ 之稀釋度的膠體狀系統。 在本發明之另一態樣中，可將組合物調配成固體分散 物0 本文所用之術語固體分散物咸理解意謂藥物肖載劑介質 之共沈澱物或共熔融物。採用術語，，固體分散物"之系统係 其中活性成份得以大體上均句分散於整個中之系 統。活性成份可以玻璃狀非晶態形式或細晶分散形式存 在。術語固體分散物亦包含含有非晶形及結晶藥物之混人 物的系統。固體分散物可包含一或多種相。其意謂藥物； :純藥物相形式或其中藥物均句分散於整個載劑中之固態 洛液形式以及以該等兩種極端之任何組合形式存在。活性 化合物之共熔混合物亦包涵於此定義中。 固體分散物可包含較佳呈微粉化形式之活性成份及載 片J ° 可藉由多種方法製備經調 物0 配成固體分散物之醫藥組合 129124.doc 200843762 =弟-種方法中’將藥物或活性成份溶解於溶劑中或呈 有-或多種賦形劑(包括載劑物質)之溶劑混合物中。某些 或所有賦形劑亦可以經溶解或呈懸浮或溶脹狀態誠 ΐ =合物㈣存在。可將所得進料溶液或懸浮液藉由喷 務c知進仃乾燥以形成固體分散物。術語喷霧乾燥係指涉 及將進料懸浮液或溶液霧化成小滴且於處理腔室中迅速自 1合物中移除溶劑的方法’在腔室中存在心蒸發溶劑之 強驅動力（諸如熱乾燥氣體或局部真空或其組合）。 /第二種方法中，將進料溶液或懸浮液於噴霧乾燥器或 -化育霧乾燥器之處理腔室中霧化且乾燥以形成初始顆 拉’隨後將該等初始顆粒凝結於流化床或噴射床中。 在第三種方法中，將進料溶液或懸浮液藉由於流體或噴 2床：處理器或填充有惰性填料物質之全塗佈機之處理腔 室中霧化而加以乾燥。在乾燥期間，填料係藉由固體分散 凝結及/或塗佈及/或塗層。 在第四種方法中’藉由《藥物及/或载劑製備固體分 散物:於流化床或噴射床處理器中進行霧化及再凝固。 在第五種方法令，將進料溶液或懸浮液在高溫及/或局 部真f下(例如)於旋轉蒸發器樣處理器或槳葉式乾燥器型 處理益中乾燥及/或乾燥且切去。 、在第/、種方法中’肖由使用熔融擠壓機熔融藥物及/或 載劑來製備固體分散物。 在第七種:^Ό ’藉由在填充物存在下溶融藥物及 載劑來製備固體分散物，其t使用炼融擠歷機凝結及/或 I29124.doc -107- 200843762 塗佈該等顆粒。 牡弟八種方法中，拉山杜 聚合物、增塑劑，τ 或低溶點物質(例如·· ⑽，機二:劑= 在第九種方法中備固體分散物。 使用在溶融擠機中之曰直…=容：藥物且(例如)藉由 燥其來製備固體分散物r “的域組件在減厂堅下乾 在第十種方法中， C〇2或其它非溶劑快 物0 藉由（例如）使進料溶液或懸浮液與 速混合而得以沈澱來製備固體分散 、用於岭劑瘵發法之溶劑為醇類，諸如乙醇、甲醇、正 =、異丙醇及丁醇。諸如丙_及甲基乙基_之_類及如 :―、元之夕種其它溶劑亦為適用的。亦可使用該等溶劑 之混合物。溶劑或溶劑混合物亦可含有至多桃水以便在 進枓-懸洋液之情況下微調某些聚合性載劑之溶脹等級。 可將固體分散物進_步加王錢劑轉囊形式或可將其 成夕微粒系統（例如微型銳劑）或傾入灰褐色顆粒或口 服粉末中以便復水。 口適來口 m括水溶性聚合物，較佳包括纖維素衍生 物諸如！基丙基甲基纖維素（HPMC)或羥丙基纖維素 (HPC)。可你田g 士 用/、有低表觀動態黏度之HPMC獲得良好效 Λ表觀動悲黏度為（例如）如在20°C下對於2重量％之水 >谷液所量測之# 〇 n i • c P s至約1 〇 〇 c p s、例如約0 · 〇 1 c p s至約 5 0 c p s、較佳的〇 〇】 0 U·01 cPs至約 20 cps、例如 HPMC 3 cps 〇 129124.doc 200843762 HPMC為熟知的且描述於（例如）Handbook of Pharmaceutical Excipients ， 第二版，Pharmaceutical Society of Great Britain and American Pharmaceutical Association，1994，第229至232頁中，其内容以引用的方 式併入本文中。HPMC(包括HPMC 3 cps)可以來自Shinetsu 公司之商標名Pharmacoat® 603購得。另一合適聚合物為 聚乙烯吡咯啶酮（PVP)。舉例而言，PVP可以商標名 Povidone®(Handbook of Pharmaceutical Excipients，第 3 92-3 99頁）購得且具有約8,000與約50,000道爾頓之間的平 均分子量之PVP較佳（例如PVP K30)。 合適聚合物載劑亦包括··對胃液具有抵抗性且可溶於腸 液之聚合物（例如適用於腸衣聚合物，例如纖維素衍生 物，羥基丙基曱基醋酸纖維素丁二酸酯（HPMCAS)(例如 Aqoat MF或HF)及羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（例如 HPMCP-HP50或HPMC-HP55))。合適聚合物載劑亦包括由 選自由甲基丙稀酸、甲基丙烯酸、丙浠酸及丙烯酸酯組 成之群的單體所形成之共聚物，例如彼等已知且以來自 R0hm Pharma GmbH之商標名Eudragit®市售者。尤其較佳 之聚合物為由選自由甲基丙烯酸及曱基丙烯酸低碳烷基酯 組成之群之單體所形成的1:1或1:2共聚物，諸如由甲基丙 烯酸及甲基丙烯酸甲酯所形成之1:1或1:2共聚物。可以商 標名Eudragit® L購得1:1共聚物，可以商標名Eudragit® S 購得1:2。尤其較佳之聚合物為如已知且以商標名 Eudragit⑧L 100-5 5市售之甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯之1:1 129124.doc -109- 200843762 共聚物。腸衣聚合物亦可與對胃液不具有抵抗性之聚合物 (例如HPMC或PVP)組合使用以便局部優化可利用藥物濃度 及生物利用率。 在另一實施例中，聚合載劑包含： (I) 經基丙基纖維素（HPC)或其衍生物。HPC衍生物之實例 包括彼等於水介質（例如水）中具有低動態黏度之Hpc衍 生物’該動態黏度係（例如）如在2%水溶液中在25°C下 所里測之約0.01 cps至約400 cps、例如約0.01 cps至約 150 cps。較佳HPC衍生物具有低取代度及約5〇〇〇與約 200,000道爾頓之間（例如，約5〇,〇〇〇與約15〇,〇〇〇道爾 頓之間）的平均分子量。市售HPC之實例包括來自
Aqualon 公司之 Klucel® LF、Klucel® EF 及 Klucel® JF ;及可購自 Nippon Soda Ltd之Nisso® HPC-L ; (II) 環糊精，例如β-環糊精或α-環糊精。合適卩_環糊精之 實例包括曱基-β-環糊精；二甲基-β_環糊精；羥基丙 基-β·環糊精；糖基-β-環糊精；麥芽糖基_β_環糊精； 磺基-β-環糊精；β-環糊精之磺基烷基醚，例如績基_ c[ 1-4]-烷基醚。α-環糊精之實例包括葡糖基環糊精 及麥芽糖基-α-環糊精； (ill)聚乙二醇（PEG)。實例包括具有1000與9000道爾頓之間 (例如約1800與7000之間）的平均分子量之PEG，例如 PEG 2000、PEG 4000 或 PEG 6000(Handb〇〇k of
Pharmaceutical Excipients » 第 355-361 頁）； (iv)聚甲基丙烯酸酯（不僅僅對胃具有抵抗性）； 129124.doc -110- 200843762 ⑺聚乙料聚合物及其與Pv 在另一會旛Μ + 八匕來合物之共聚物。 、彳中’可存在非聚合載劑，A 玻璃狀之低分子量物質， 、匕3主非日日形 ㈣.…4 例如甘露糖醇、山半 糖醇，或如尿素之物質。 米 載劑可進一步包令 非雜+ _ 例如 非離子、離子、降雜J21 -W> T- 1 . 陰離子或兩性界面活性劑。合適界 劑/濕潤劑之實例包括： 随
I 舉例而言，以商標名Plu一或poloxamer@已知之聚 乳乙細-聚氧丙烯共聚合物及嵌段共聚合物、以商桿名 T爾η⑨已知之_之包括單及三月桂基、軟脂酸基、硬 脂酉基及油基酉旨之聚童7、法的 土曰又辜虱乙烯-脫水山梨糖醇_脂肪酸酯、以 商標名Myrj⑨已知之類型之包括聚氧乙烯硬脂酸醋之聚氧 乙烯脂肪酸醋、以商標名Brij@已知之聚氧乙稀烧基鍵、 烷基硫酸鈉及磺酸鈉及烷基芳基磺酸鈉、水溶性生育酚 乙二醇丁二酸S|(TPGS)、脂肪酸聚甘油§旨、伸烧基多元醇 醚或酯、聚乙二醇脂肪酸甘油酯、固醇及其衍生物、經酯
基轉移之聚氧乙烯化辛酸-癸酸甘油酯、糖脂肪酸酯、pEG 固醇醚、磷脂、脂肪酸鹽、脂肪酸硫酸鹽及磺酸鹽、脂肪 酸鹽、脂肪酸硫酸鹽及磺酸鹽、中鏈或長鏈烷基（例如c6_
Cu)、銨鹽、膽汁酸或其鹽；例如膽酸、乙醇酸或鹽，例 如膽酸鈉、飽和C10至C22之聚氧乙烯單酯。 在另一實施例中，本發明提供一種呈固體分散物形式之 w藥組合物’其包含活性成份、聚合載劑及可延緩或增強 分散物之溶解速率之pH調節劑（諸如酸、鹼或緩衝液）。此 129124.doc -111 - 200843762 外’習知添加劑（諸士 女真充蜊、朋解劑、抗氧化劑、黏合 劑或抗黏劑）可為固體 體刀月文物本身之一部分。當該等添加 劑以分散物之—部分形式包括在内時，其可溶解或懸浮或 混合於形成固體分散物之進料中或者用作於（例如）全塗佈 機或流化床或噴射床處理器中之起始物質（填充劑）。 合適pH調節劑包括（但不限於）摔樣酸、乳酸、丁二酸及 驗，如乙酸納、氧化舞、氫氧化鈉及緩衝系統。 ^適填充劑（或稀釋劑）物質包括（但不限於）水溶性或水 不/合f生化σ物，諸如乳糖、蔗糖、葡哌喃聚醣、右旋糖、 甘露糖醇及轉、木糖醇、微晶纖維素，但較佳為乳糖、
甘露糖醇或微晶纖維素。微晶纖維素可以例如來自FMC
Corporate 之商標名 Avicel⑧ ' pharmac_ ' EmC〇cell⑧、
Vivapur®(較佳 Avic_)購得㈣祕磁 〇f Excipients，第84_87頁）。填充劑亦可以大體上粗糙球形顆 粒形式使用，如用作塗佈及分層技術之較佳起始物質之 Pellets、Cellets、Celsphere®。合適填充劑及抗黏劑亦包 括膠狀一氧化碎，如Aerosil® 200或滑石。 醫藥學上可接受之崩解劑之實例包括（但不限於）澱粉； 黏土；纖維素；海藻酸鹽；膠狀物；交聯聚合物，例如交 聯聚乙烯吼咯啶酮或交聯聚乙烯吡咯酮，例如來自
International Specialty Pr〇ducts(Wayne，NJ)之P〇lyplasDONE XL· ;交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧曱纖維素鈉，例如來 自FMC之AC-DI-SOL ;及交聯羧曱基纖維素每；大豆多 醣；及瓜爾膠。 129124.doc -112- 200843762 本發明之醫藥組合物、 形劑，諸如崩解劑通常用於製備劑型之其它赋 醫藥學上可接受之::、助滑劑、黏合劑及填充劑。 1勺㈣ /間滑劑及醫藥學上可接受之助滑劑之 石、抑1 則大-乳化矽、三矽酸鎮、澱粉、滑 石、二鈣、硬脂酸 叉日馱鋁、硬脂酸鈣、碳酸 鎮、氧化鎂、聚乙二醇、 ^ ^ 醉叔狀纖維素、蘿酸甘油酯、硬脂
酉夂、氮化說麻油、單廊t A 月曰I甘油I曰及硬脂醯反丁烯二酸 納0 f i' 醫樂學上可接受之黏合劑之實例包括(但不限於)澱粉； 纖維素及其衍生物，例如微晶纖維素（例如來自 FMC(Philadelphia，叫之應虹pH)、經基丙基纖維素、 經基乙基纖維素及經基丙基甲基纖維素，來自D〇w Chemical Corp(Midland，mi^Meth〇cel 蔗糖；右旋 糖，玉米糖漿；多醣；及明膠。 醫藥學上可接受之填充劑及醫藥學上可接受之稀釋劑之 實例包括（但不限於）糖粉、可壓縮糖、葡萄糖結合劑、糊 精、右旋糖、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、粉狀纖維 素、山梨糖醇、蔗糖及滑石。 本發明之醫藥組合物可進一步包括添加劑或成份，諸如 抗氧化劑（例如棕櫚酸抗壞血酯、丁基羥基茴香醚（BHA)、 丁基經基曱苯（BHT)、生育酚、沒食子酸丙酯及反丁烯二 酸）、抗菌劑、酶抑制劑、穩定劑（例如丙二酸）及/或保藏 劑或調味劑。 活性成份可以用組合物之重量計約〇·〇 1 %至約80%之量 129124.doc -113 - 200843762 存在；例如，以約〇 · 〇 1重量％至約8 〇重量％、〇 1重量。/0至 約70重量。/〇、諸如〇·2重量。/〇至60重量❹/〇、例如2重量％、5 重量％、10重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重 量％或6 0重量％之量存在。 聚合載劑可以用組合物之重量計約〇1%至99.99%之量存 在。 當存在增塑劑或界面活性劑時，其通常可以用組合物之 重，計約至約30%之量存在，例如⑴重量％至約2〇 重量。/。、例如1重量％至15重量％，諸如5重量％至15重量 %。 ’其通常可以用組合物 約10重量％至約20重量 當崩解劑存在於醫藥組合物中時 之重量計約1重量。/〇至約3 〇重量0/〇、 %之量存在。 當存在填充劑時，其通常可以 吊J以約0·01至約80重量〇/〇、例 如約0.5至約70重量％、諸如
旦。/ $重$%、40重量％或5〇重 里/〇至約6〇重量〇/◦之量存在。 當存在潤滑劑時，其通常可 至約5%之旦户/ · 用、、且合物之重量計約G.l〇/0 至、、々之里存在，而助滑劑 約㈣至約㈣之量存在。 ）可以用組合物之重量計 當存在添加劑（例如抗氧化 0.05-5%、較佳’其通常可占組合物約 當存在ΡΡί調節劑時，其通 %。 Υ占组合物約0.05-20重量 當需要時，較佳將本發明之 體为散物混合成用於投與 129124.doc •114- 200843762 ，單位^ 5L你]如混合成錠劑、膠囊及多顆粒系統，如顆 /或放^田組合物呈單位劑型時，各單位劑量將適當含 2 至 150 mg 活性劑，例如 O·1 mg、1 mg、5 mg、1〇 g 25 mg、50 叫或100 mg，（例如）2〇至1〇〇 之活性劑。該等單位劑型視療法之特定㈣、療法階段及 其類似因素而適合於每日投與1至5次。 可例如使用腸衣或（例如）味覺掩蔽或其它塗料塗佈所用
C d里(例如錠劑、顆粒劑或散劑)。合適塗料可包含(但不限 於）鄰笨二甲酸醋酸纖維素；㈣丙基甲基纖維素鄰苯二 甲酸ι·聚甲基丙烯酸共聚物，例如EudragitL㈣ S，或羥基丙基甲基醋酸纖維素丁二酸醋，例如Aq〇at MF 或HF。 本發明之醫藥組合物當經口投與時顯示尤其有利之特 性；例如就在標準生物利用率試驗中所獲之一致性及高水 準生物利用率而言。在動物(例如大鼠或狗或健康志二 中使用層析法（例如HPLC)進行該等試驗。 本發明之組合物（例如彼等下文實例中之組合物）可展示 如藉由標準穩定性試驗所指明之良好穩定性 右 可风，例如具 有至：-年、兩年或三年且甚至更長時間之存放期穩定 性。—組本發明之組合物可具有能夠藉由添加水而提:具 有 200 nm(2,〇〇〇 A)、例如 <150 nm(l，5〇〇 A、、7 1 )、例如< 1 0 0 nmU，G〇〇 A)之平均粒度之水性微乳液的高穩定性。 本發明之醫藥組合物當經口投與時顯 .. 有利之特 性；例如就在標準生物利用率試驗中所獲得 、 丁心一致性及高 129124.doc -115- 200843762 水準生物利用率而言。 藥物動力學失舍 择曰 > 數（例如藥物吸收率及例如以血^ a 度Ϊ之參數）驚 … 乂血液含量所 ,. ^人地，父仔更加可預測的且在授盥㈣ 或降低不穩定吸收門顥^ l 又^ ¥可消除 道中之生物界；、、冬&今，、 f存在於胃腸 /性背]或表面活性劑物質丨例 有效的。亦即，太恭3日 习貝（例如膽汁鹽）係 等天然表面活性劑之水刀政於包含該 ^ ]之水糸統中且因此能夠當場接供碎〜 乳液或微乳液丰續乃 ’、％疋之 ί
從糸、、先及/或顆粒系統。在任何 於任何給定個體，在經口投與後之醫藥組合物之:= =與Γ:鹽之相對存在與否無關及/或不受其削弱 性 且口物亦可降低患者間及患者内劑量反應之可變 必須謹慎考慮欲投與特定患者之活性劑之最佳劑量。藉 由放射免疫檢^、單株抗體檢定或其它適當習知方法監控 活㈣之血清含量係明智的。妈受體拮抗劑之劑量通= 在每日1至1000叫之範圍内，例如對於75公斤成人而言每 日2.5 mg至1000 mg ’較佳25叫至5〇〇 mg，其中最佳劑量 為每日約50至300 mg或尤其在每天兩次或三次獨立劑量之 情況中總計範圍在25至800毫克/天，例如50至8〇〇毫克/天 内。 較佳將醫藥組合物（例如）藉由填充其於可經口投與之膠 囊设中而混合成單位劑型。膠囊殼可為軟質或硬質明膠膠 囊殼。當醫藥組合物呈單位劑型時，各單位劑量適當將含 有 10至 400 mg活性劑；例如 20 mg、50 mg、100 mg、200 129124.doc -116- 200843762 mg、300 mg、400 mg。該等單位劑型視療法之特定目 的、療法階段及其類似因素而適合於每日投與一次或多 次。 因此，在另-態樣中，本發明提供一種治療患有可以妈 受體拮抗劑作為活性劑治療之病症之受檢者的方法，其包 含向需要該治療之受檢者投與治療有效量之本發明之醫藥 組合物。 在另一態樣中，本發明提供鈣受體拮抗劑之用途，其係 用於製造供治療患有可㈣受體拮抗活性劑治療之病症之 受檢者用之醫藥組合物，其中該藥劑當投與時誘發快速且 在短時間内釋放内源性副曱狀腺素。 可在標準臨床試驗中以（例如）提供活性劑之等效血液含 ΐ之活性劑劑量之已知示值形式觀測本發明之所有醫藥組 合物的效用；例如使用在對於75公斤哺乳動物（例如成人） 每曰2.5 mg至1〇〇〇 mg活性劑之範圍内且在標準動物模型 中之劑量。例如如上所述，可在標準動物測試及臨床試驗 中觀察到由組合物所提供之活性劑之增加的生物利用率。 本發明之醫藥組合物尤其適用： a) 治療及預防以低骨質及骨組織微結構惡化且隨之發生 骨易碎性增加且對骨折敏感為特徵之骨骼病症。 b) 治療及預防由雌激素缺乏所引起（例如在絕經後婦女 中，例如由遺傳因素所引起）之骨質快速流失。 c) 作為適用於治療多種具有骨骼異常或礦物質均衡之疾 病的辦受體拮抗劑，該等疾病包括副甲狀腺低能症、 129124.doc -117- 200843762 *骨肉瘤、牙周病、骨折癒合、骨關節炎、類風濕性關 節炎、佩吉特氏病（Paget,s disease)、與惡性疾病及骨 折癒合相關之體液性高血鈣症及骨質疏鬆症。 【實施方式】 下列非限制性實例說明本發明之其它態樣。 在以下實例中，使用下列化合物（其中化合物（尤其該等 化合物之一者）及/或其醫藥學上可接受之酸加成鹽較佳在 本發明之實施例（尤其彼等以較佳形式或作為上述實例所 提及之實施例）中作為鈣受體拮抗劑）： 化合物A : 1-異丙基_4_(4_異丙基_笨基）_6_炔丙氧基— 〖Η-喹 嗤琳-2-酮 化合物B ·· 1-(3-乙氧基-4_曱氧基_苄基）_4_(4_異丙基-苯 基）-6-炔丙氧基-iH-喹唑啉_2_酮 化合物C : 4-(4-異丙基-苯基炔丙氧三甲氧 基-卞基）-1Η_^嗤琳 化合物D · 1-(4-溴-苄基）-4-(4-異丙基-苯基）-6_炔丙氧基_ 1H-喹。坐琳_2_酮 化合物E : 1-[3-(2_羥基-乙氧基）_苄基]_4-(4_異丙基-苯基）_ 6-炔丙氧基-1H-啥嗅琳 化合物F · 1-[3-(2-羥基-乙氧基）·苄基]_4_(4_異丙基-苯基）_ 6-快丙氧基-1H-喹唑啉硫酮 化合物G : [4-(4-異丙基-苯基炔丙氧基_喹唑啉_2_基]_ (3 -曱氧基·笨基）-曱酮 化合物Η · [4-(4-異丙基-苯基）_6_炔丙氧基_喹唑啉_2_基]_ 129124.doc -118- 200843762 對甲苯基-甲酮 化合物I : (4-乙氧基-苯基）-[4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙氧 基_喹嗤琳-2-基]-甲酮 化合物J ·· 1-[4-溴-2-(4-異丙基_苯基）-7-甲氧基-1-(2-甲氧 基-乙基）-1Η-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑_2_ 曱酸甲醯胺 化合物K : 4-溴-2-(4-異丙基-苯基）-7-曱氧基-1-(2-甲氧基_ 乙基）-5-(2-甲基硫基-σ比σ定-3 -基甲基）-1 «·苯并 味ϋ坐 化合物L ·· 2-(4-異丙基-苯基）-7-甲氧基-1_(2-甲氧基-乙 基）-5_(2-甲基硫基比u定-3-基甲基）-4 -三氟ι甲 基-1H-苯并咪唑 化合物M : 2-(4-異丙基-笨基）-5-(2-甲磺醯基-吡啶-3-基甲 基）-7-甲氧基-1-(2_甲氧基-乙基）-4-三氟甲基_ 1H-苯并味口坐 化合物N ·· 1-[6-(2-羥基-乙氧基）-吡啶-2-基甲基]-4-(4-異 丙基-苯基）-6-炔丙氧基-1H-喧唾琳-2·酮 在以下實例中，玉米油單、雙及三甘油酯係來自 Chemische Fabrik Gruenau GmbH，Illertissen，Germany 〇 實例1 此實例（及實例2至16)說明如何製造本發明之微乳液預 濃縮物。 以表1中所指定之組合物調配化合物A。微乳液預濃縮物 係如下來製備：將Cremophor® RH40在攪拌下加熱至65 129124.doc -119- 200843762 °c。隨後將界面活性劑、丘溶南 J /、’合^ 抗虱化劑、親脂性及親 水11、、且伤以表1中所指^之重量比組合且擾拌}小時。將因 此所獲A液與化合物八混合且將所得混合物在環境溫 度下擾拌8至12小時。藉由正交偏振光顯微鏡法評估化合 物A於微乳液預濃縮物中之完全溶解。 表1-微乳液預濃縮物與1%化合物A之組合物 化合物A API 1.0 Cremophor® RH40 界面活性劑 42.5 生育酚，DL-α 抗氧化劑 0.1 玉米油單、雙、三甘油酯 親脂性組份 35.3 丙-^>醉（1，2 -丙二醇） 親水性組份 10.5 無水乙醇 共溶劑 10.5 如下將組合物A投與年齡在2_9歲之間且體重為約1〇 kg 之空腹成年雄性米格魯犬（beagie d〇gS)(Marshall Farms， North Rose，USA ;每組n=3)。將微乳液預濃縮物以去離子 水稀釋10倍，充分混合且藉由管飼法投與且隨後以15 自來水沖洗。以3 0毫克/狗向該等狗喂藥。在投與後〇、 5、10、15、30、45、60、90、120、180、360、600 及 1440分鐘將來自有知覺狗之血樣採集於塗有edta之管 中使用特異性HPL C/MS -MS法測定母化合物之血浆濃度 且使用完整ΡΤΗ放射免疫檢定測定生物活性副甲狀腺素 (hPTH)之含量。該等結果展示於圖i中。 實例2 以表2中所指定之組合物調配化合物b。如實例1中所述 129124.doc -120- 200843762 製備微乳液預濃縮物。 表2-微乳液預濃縮物與2%化合物B之組合物 組份 功能 wt% 化合物B API 2.0 Cremophor® RH40 界面活性劑 44.1 玉米油單、雙、三甘油酯 親脂性組份 35.3 丙二醇（1，2 -丙二醇） 親水性組份 8.8 無水乙醇 共溶劑 9.8 (" 如實例1中所述向狗以毫克/狗之劑量投與組合物。該 專結果展不於圖2中。 實例3 以表3中所指定之組合物調配化合物c。根據實例1所描 述之指示製備微乳液預濃縮物。 表3-微乳液預濃縮物與1 ·7%化合物c之組合物 組τ刀 ——-- 功能 wt% 化合物C API 1.7 Cremophor® RH40 界面活性劑 44.2 玉米油單、雙、三甘油酯 親脂性組份 17.7 PEG400 親水性組份 26.5 無水乙醇 共溶劑 9.8 〜如實例1中所述向狗以10毫克/狗之劑量投與組合物。該 專結果展示於圖3中。 實例4 以表4中所指定之組合物調配化合物〇。根據實例1所述 之指示製備微乳液預濃縮物。 129l24.doc -121 - 200843762 表4-微乳液預濃縮物與2%化合物D之組合物 組份 功能 wt% 化合物D API 2 Cremophor® RH40 界面活性劑 56.9 Labrafil® M2125 CS 親脂性組份 16.3 丙二醇（1，2-丙二醇） 親水性組份 8.1 無水乙醇 共溶劑 16.7 該 如實例1中所述向狗以30毫克/狗之劑量投與組合物 等結果展示於圖4中。 實例5 以表5中所指定之組合物調配化合物〇。根據實例丨所述 之指示製備微乳液預濃縮物。 表5-微乳液預濃縮物與6%化合物d之組合物 組份 功能 wt% 化合物D API 6 Cremophor® RH40 界面活性劑 33.6 Capmul MCM C8 親脂性組份 42 檸檬酸三乙酯 親水性組份 8.4 無水乙醇 共溶劑 10 # 如實例1中所述向狗以30毫克/狗之劑量投與組合物。該 等結果展示於圖5中。 實例6 以表6中所指定之組合物調配化合物D。根據實例1所述 129124.doc 122- 200843762 之指示製備微乳液預濃縮物。 表6-微乳液預濃縮物與6%化合物D之組合物 組份 功能 wt% 化合物D API 6.0 Cremophor® RH40 界面活性劑 37.6 玉米油單、雙、三甘油酯 親脂性組份 37.6 無水乙醇 共溶劑 18.8 如實例1中所述向狗以3 0毫克/狗之劑量投與組合物。該 等結果展示於圖6中。 實例7 以表7中所指定之組合物調配化合物D。根據實例1所述 之指示製備微乳液預濃縮物。 表h微乳液預濃縮物與6%化合物D之組合物 組份 功能 wt% 化合物D API 6 Cremophor® RH40 界面活性劑 38.7 Labrafil® M2125 CS 親脂性組份 30.9 丙一醇（1，2 -丙二醇） 親水性組份 7.7 無水乙醇 共溶劑 16.7 如貝例1中所述向狗以3 〇毫克/狗之劑量投與組合物。圖 7中展示該等結果。 實例8 以表8中所指定之組合物調配化合物e。根據實例1所描 129124.doc -123- 200843762 述之指示製備微乳液預濃縮物。 表8-微乳液預濃縮物與2%化合物E之組合物 組份 功能 wt% 化合物E API 2.0 Cremophor® RH40 界面活性劑 42.1 生育齡，DL_a 抗氧化劑 0.1 玉米油單、雙、三甘油酯 親脂性組份 35.0 丙二醇（1，2-丙二醇） 親水性組份 10.4 無水乙醇 共溶劑 10.4 如實例1中所述向狗以28毫克/狗之劑量投與組合物。 等結果展示於圖8中。 實例9 以表9中所指定之組合物調配化合物F。 根據實例1所 之指示製備微乳液預濃縮物 1 ° 表9-微乳液預濃縮物與0.6%化合物F之組合物 組份 功能 wt% 化合物F API 0.6 Cremophor® RH40 界面活性劑 57.8 Labrafil® M2125 CS 親脂性組份 16.8 丙二醇（1，2-丙二醇） 親水性組份 8.3 無水乙醇 共溶劑 16.6 如實例1中所述向狗以28毫克/狗之劑量投與組合物。該 等結果展示於圖9中。 129124.doc -124- 200843762 實例1 ο 使用與化合物Β(表2)相同之組合物調配化合物G。根據 實例1所述之指示製備微乳液預濃縮物。 如實例1中所述向狗以30毫克/狗之劑量投與组合物。該 等結果展示於圖10中。 實例11 使用與化合物B(表2)相同之組合物調配化合物η。根據 實例1所述之指示製備微乳液預濃縮物。 如實例1中所述向狗以30毫克/狗之劑量投與組合物。該 專結果展不於圖1 1中。 實例12 使用與化合物Β(表2)相同之組合物調配化合物j。根據 實例1所述之指示製備微乳液預濃縮物。 如實例1中所述向狗以3 0毫克/狗之劑量投與組合物。該 等結果展示於圖12中。 實例13 使用與化合物Β(表2)相同之組合物調配化合物】。根據 實例1所述之指示製備微乳液預濃縮物。 如具例1中所述向狗以3 0毫克/狗之劑量投與組合物。該 等結果展示於圖13中。 實例14 使用與化合物Β(表2)相同之組合物調配化合物Κ。根據 實例1所述之指示製備微乳液預濃縮物。 如貝例1中所述向狗以3 0毫克/狗之劑量投與組合物。該 129124.doc -125- 200843762 專結果展示於圖14中。 實例1 5 以表10中所指定之組合物調配化合物L。根據實例1所述 之指示製備微乳液預濃縮物。 表10-微乳液預濃縮物與0.7%化合物L之組合物
Cremophor® RH40 界面活性劑 44.7 玉米油單、雙、三甘油酯親脂性組份 35.8 丙二醇（1，2-丙二醇） 親水性組份 8.9 無水乙醇 共溶劑 9.9 如實例1中所述向狗以10毫克/狗之劑量投與組合物。該 等結果展示於圖15中。 實例1 6 以表11中所指定之組合物調配化合物Μ。根據實例1所 述之指不製備微乳液預；農縮物。 表11-微乳液預濃縮物與0.7%化合物μ之組合物 組份 功能 wt% 化合物Μ API 0.7 Cremophor® RH40 界面活性劑 57.7 Labrafil® M2125 CS 親脂性組份 16.8 丙二醇（1，2-丙二醇） 親水性組份 8.2 無水乙醇 共溶劑 16.6 129124.doc -126- 200843762 如實例1中所述向杓丨ν 7 Λ古* / a a 句0笔克/狗之劑量投與組合物。該 荨結果展不於圖；中。 實例1 7 此貝例口兒明如何製造本發明之固體分散物。 將化口物N調配成含有1〇%(wt%^匕合物n及經 基丙基T基纖維素门 ^ ί卩cps黏度荨級）之固體分散物。固體分 散物係如下來製備。腺. 17 將0.4 g化合物N添加至1〇 mL無水乙 r醇與10紅丙酮之現合物卜將所得混合物在環境溫度下 '㈣直至實現化合物N之完全溶解。將3.6 g經基丙基甲基 纖維素添加至維持於持續搜拌下之混合物中。將最終混合 物在環境溫度下攪拌!小時直至實現聚合物之充分分散。 IW後，將溶劑在28 mbai^真空下使用裝備有設定在机 之水冷鋼之旋轉蒸發器蒸發。將固體分散物進一步在真空 烘箱中乾燥隔夜。隨後使用抹刀將其自玻璃壁中移出且轉 移至研钵中，在研缽中使用研杵將其磨碎。最終，將其經 由0.8 mm篩網進行篩選。 將組合物N投與年齡在2_9歲之間且體重為約i〇 kg之空 腹雄性米格魯犬（每組n=3)。將〇6 g固體分散物稱量於玻 璃谷。。中接著添加59.41 g去離子水。在攪拌5分鐘之 後，藉由管飼法向狗投與1〇 mL在持續攪拌下之所得混合 物’接著以30 mL自來水沖洗。在投與後〇、5、i〇、15、 3〇、45、60、90、12〇、18〇、36〇、議及 144〇分鐘，將來 自有知覺狗之血樣採集於塗有£〇丁八之管中。使用特異性 HPLC/MS-MS法測定母化合物之血漿濃度且使用完整ρτΗ 129124.doc -127- 200843762 放射免疫檢定法測定生物活性副甲狀腺素（hPTH)之含量。 該等結果展示於圖17中。 【圖式簡單說明】 圖1展示在經口投與實例1中所說明之組合物後化合物A 及副甲狀腺素含量（hPTH以hPTH等效物表示）之血漿含 量。 圖2展示在經口投與實例2中所說明之組合物後化合物B 及副甲狀腺素含量（hPTH以hPTH等效物表示）之血漿含 量。 圖3展示在經口投與實例3中所說明之組合物後化合物C 及副曱狀腺素含量（hPTH以hPTH等效物表示）之血漿含 量。 圖4展示在經口投與實例4中所說明之組合物後化合物D 及副甲狀腺素含量（hPTH以hPTH等效物表示）之血漿含 量。 圖5展示在經口投與實例5中所說明之組合物後化合物D 及副甲狀腺素含量（hPTH以hPTH等效物表示）之血漿含 量。 圖6展示在經口投與實例6中所說明之組合物後化合物D 及副甲狀腺素含量（hPTH以hPTH等效物表示）之血漿含 量。 圖7展示在經口投與實例7中所說明之組合物後化合物D 及副甲狀腺素含量（hPTH以hPTH等效物表示）之血漿含 量。 129124.doc -128- 200843762 圖8展示在經口投與實例8中所說明之組合物後化合物E 及副甲狀腺素含量（hPTH以hPTH等效物表示）之血漿含 量° 圖9展示在經口投與實例9中所說明之組合物後化合物F 及副甲狀腺素含量（hPTH以hPTH等效物表示）之血漿含 量。 圖10展示在經口投與實例10中所說明之組合物後化合物 G及副甲狀腺素含量（hPTH以hPTH等效物表示）之血漿含 量 ° 圖11展示在經口投與實例11中所說明之組合物後化合物 Η及副甲狀腺素含量（hPTH以hPTH等效物表示）之血漿含 量。 圖12展示在經口投與實例12中所說明之組合物後化合物 I及副曱狀腺素含量（hPTH以hPTH等效物表示）之血漿含 量 0 圖13展示在經口投與實例13中所說明之組合物後化合物 J及副甲狀腺素含量（hPTH以hPTH等效物表示）之血漿含 量。 圖14展示在經口投與實例14中所說明之組合物後化合物 K及副甲狀腺素含量（hPTH以hPTH等效物表示）之血漿含 量。 圖1 5展示在經口投與實例1 5中所說明之組合物後化合物 L及副甲狀腺素含量（hPTH以hPTH等效物表示）之血漿含 量。 129124.doc -129- 200843762 圖16展示在經口投與實例16中所說明之組合物後化合物 Μ及副曱狀腺素含量（hPTH以hPTH等效物表示）之血漿含 量。 圖17展示在經口投與實例17中所說明之組合物後化合物 N及副曱狀腺素含量（hPTH以hPTH等效物表示）之血漿含 量0 129124.doc -130-

Claims (1)

  1. 200843762 十、申請專利範圍： 1 · 一種包含鈣受體拮抗劑之醫藥組合物，其當經口投與受 檢者時會誘發副曱狀腺素快速且在短時間内向血漿中釋 放。 2· 一種包含鈣受體拮抗劑之醫藥組合物，其當經口投與受 檢者時會導致該鈣受體拮抗劑之快速釋放及胃腸吸收， 且隨後導致其血漿含量之快速及在短時間内增加。 3 · 種包含鮮受體拮抗劑之醫藥組合物，其當經口投與受 檢者時誘發該鈣受體拮抗劑之快速且在短時間内釋放及 胃腸吸收及該副甲狀腺素之快速且在短時間内釋放。 4·如請求項3之醫藥組合物，其中該副甲狀腺素及該鈣受 體拮抗劑展示重疊之血漿濃度曲線。 5·如請求項1至4中任一項之醫藥組合物，其中該鈣受體拮 抗劑及該副甲狀腺素所展示的釋放曲線中，Tmax在 Tstart之後90分鐘内且Cmax比基線含量提高5至7倍。 6·如明求項1至4中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合 物係呈自發分散性組合物之形式。 士明求項1至4中任一項之醫藥組合物，其進一步包含載 J丨貝《亥載劑介質包含親脂性組份、界面活性劑及親 水性組份。 &如#求項7之組合物’其中該載劑介質進—步包含共溶 劑。 9·如:求項7之組合物，其中該親脂性組份包含（VC!。脂肪 酉夂單甘油酯、雙甘油酯或丙二醇單脂肪酸酯。 129124.doc 200843762 I ο ·如言奮灰 貝7之組合物，其中該親水性組份包含丙二醇、 G 400、去甲基異山梨糖醇（demethylisosorbide)4:[ 醇單乙 _i (transcutol)。 II ·如明求項7之組合物，其中該界面活性劑包含聚乙二醇- 鼠化說麻油。 12· 士 μ求項8之組合物，其中該親脂性組份包含C8-C10脂肪 酸單甘油酯、雙甘油酯或丙二醇單脂肪酸酯。 13 ·如明求項8之組合物，其中該親水性組份包含丙二醇、 PEG 400、去甲基異山梨糖醇或二乙二醇單乙醚。 14 ·如明求項8之組合物，其中該界面活性劑包含聚乙二醇_ 氫化蓖麻油。 15·如請求項8之組合物，其中該共溶劑包含乙醇。 16.如請求項！至4中任一項之組合物，其為凝膠膠囊。 17 ·如明求項1至4中任一項之組合物，其中該組合物係呈固 體分散物形式。 18.如請求項17之組合物，其包含鈣受體拮抗劑及載劑。 19 ·如凊求項1 8之組合物，其中該載劑為羥基丙基甲基纖維 素。 20· —種以鈣受體拮抗劑於製造如請求項1至19中任一項之 醫藥組合物上之用途，供治療患有可利用鈣受體拮抗活 性劑治療之病症之受檢者。 21 · —種製備如請求項6之自發分散性醫藥組合物的方法， 該方法包含將該鈣受體拮抗劑及包含親脂性組份、界面 活性劑及親水性組份之載劑介質加至均勻混合物中。 129124.doc 200843762 22.如請求項2 1之方法，其中該載劑介質進一步包含共溶 劑0 129124.doc
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