JP2010520179A - 抗カルシウム剤を含む医薬組成物 - Google Patents

抗カルシウム剤を含む医薬組成物 Download PDF

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Abstract

対象に経口的に投与したとき、抗カルシウム剤の急速かつ短時間の吸収および／または副甲状腺ホルモンの急速かつ短時間の放出を誘導する抗カルシウム剤を含む医薬組成物を提供する。

Description

本発明は、医薬組成物、特に活性剤として抗カルシウム剤(calcilytic)の経口投与用の組成物に関する。
骨粗鬆症は、脆弱性および骨折の危険性の増加を引き起こす、骨量低下および骨組織の微小構造悪化により特徴付けられる。骨粗鬆症の処置のための現在の治療は骨吸収の阻害に基づき、さらなる骨量減少を防止する。骨量減少を減速させることによる破骨細胞を標的とする骨粗鬆症の処置のための承認されている治療はビスホスホネート（例えば、アレンドロネート、リセドロネート、イバンドロネート）、カルシトニン、エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーターである。カルシウムおよびビタミンＤは基準治療である。多数の骨粗鬆症患者は診断時にすでに相当量の骨を失っているため、新規骨形成を刺激することにより骨量を増加させる薬剤を開発する必要がある。現在、骨粗鬆症の同化処置は副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の１−３４フラグメントであるテリパラチド、または副甲状腺ホルモン自体のみである。それらは骨量の顕著な増加を引き起こし、実質的に脊椎骨折の危険性を減少させる。現在、これらのペプチドは患者に不便である皮下注射により投与しなければならない。
血漿中への副甲状腺ホルモンの放出を刺激するための別の方法はホルモンの内因性貯蔵の動員である。副甲状腺ホルモンは副甲状腺細胞において比較的多量に貯蔵されており、その分泌は細胞表面上に位置するカルシウム感知受容体（ＰＣａＲ）により調節される。副甲状腺カルシウム感知受容体のアンタゴニストまたはアロステリックモジュレーターは低カルシウム血症の状態を模倣し、副甲状腺ホルモン放出を刺激する。それらは抗カルシウム剤と称される。絶えず上昇した副甲状腺ホルモンの血漿濃度は骨形成だけでなく再吸収もまた増加させ、主に皮質骨の正味の減少をもたらすため、副甲状腺ホルモンの短期間上昇が有効な治療結果のために重要であることが見出されている。
今回驚くべきことに、本発明者は対象に経口的に投与したとき、血漿中に副甲状腺ホルモンの急速かつ短時間の放出を誘導する抗カルシウム剤を含む医薬組成物を見出した。この急速かつ短時間の放出は、副甲状腺ホルモンの基準濃度への急速な減少を起こし得る。
他の局面において、本発明は対象に経口的に投与したとき、抗カルシウム剤の急速な放出および急速な胃腸吸収と、続いてその血漿濃度の急速かつ短時間の上昇を引き起こす、抗カルシウム剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる局面において、副甲状腺ホルモンおよび抗カルシウム剤は、重なった血漿濃度プロフィールを示し得る。
他の局面において、本発明は、対象に経口的に投与したとき、抗カルシウム剤の急速かつ短時間の胃腸吸収および副甲状腺ホルモンの急速な放出を引き起こす、抗カルシウム剤を含む医薬組成物を提供する。抗カルシウム剤は胃腸に急速に吸収され、血漿中への副甲状腺ホルモンの急速かつ短時間の放出を引き起こし得る。次に、これは次に副甲状腺ホルモンの基準濃度への急速な減少を起こし得る。吸収後、抗カルシウム剤は迅速に排出され得る。
本明細書で使用される“急速かつ短時間の放出”は最大４時間、例えば、１５−９０分間または３０−６０分間（後者が可能な好ましい範囲の例である）、副甲状腺ホルモンが基準濃度の５−７倍の薬物動力学的に適切な濃度で血漿中に存在し得ることを意味する。
急速かつ短時間の放出は下記薬物動態パラメータにより特徴付けられ得る。
本明細書で使用される“Ｔｓｔａｒｔ”なる用語は経口投与後、抗カルシウム剤の血漿濃度が最大血漿濃度（Ｃｍａｘ、下記参照）の２０％以上であるか、または副甲状腺ホルモンが基準濃度の１００％以上であるときの時間を意味する。
本明細書で使用される“Ｔｍａｘ”なる用語は経口投与の活性剤または副甲状腺ホルモンの最高血漿濃度時間を意味する。
本明細書で使用される“最高濃度”または“Ｃｍａｘ”なる用語は経口投与の血漿中の抗カルシウム剤または副甲状腺ホルモンの最大濃度を意味する。
本発明の医薬組成物は副甲状腺ホルモンがＴｓｔａｒｔから９０分後までのＴｍａｘおよび基準濃度と比較して５−７倍増加であるＣｍａｘを有する放出プロフィールを示し得る、副甲状腺ホルモンの急速かつ短時間の放出を誘導し得る。
本発明の医薬組成物は抗カルシウム剤がＴｓｔａｒｔから９０分後までのＴｍａｘを有する放出プロフィールを示し得る、抗カルシウム剤の急速かつ短時間の吸収を誘導し得る。
有利には本発明の組成物は、経口投与後、抗カルシウム剤が内因性副甲状腺ホルモンの放出を誘導することを可能にする。注射または他の任意の方法、例えば、経口、経鼻または吸入により外因性副甲状腺ホルモンを投与する必要がない。
本発明において、抗カルシウム剤は容易に消化器上皮を通過するが、限定された溶解度および遅い溶解速度を示し得る。本明細書で使用される“限定された溶解度”なる用語は２０℃で水中に１％、例えば、０．０５％重量／容量未満の溶解度を意味すると理解される。
本発明の好ましい局面において、抗カルシウム剤は式ＩＶ
Figure 2010520179
 〔式中、
Ｒ１’は独立してＨ、ＯＨ、ハロ、ＮＯ２、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ７アルカノイルまたはアミノ）から選択される１または２個の置換基を示し、ここで、所望の置換基は独立してハロ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、シクロアルキルまたはシアノから選択される１または２個の置換基であり；
Ｒ２”は所望により置換されているアリール−メチルであり、所望の置換基は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７チオアルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシスルホニル、Ｃ１−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、所望によりハロで置換されているアリール、所望によりオキソで置換されているピロリジニルまたは−Ｘ−Ａ−Ｚから選択される５個までの、通常、１、２または３個の置換基であり、ここで、
−Ｘ−は−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ５−、−ＮＲ５−、−ＣＨ２−ＮＲ５−、−ＣＯ−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−ＮＲ５−、−ＳＯ２−ＮＲ５−、−ＮＲ５−ＣＯ−または−Ｏ−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ５はＨまたは所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、アリールＣ１−Ｃ７アルキルまたは所望によりモノもしくはジＣ１−Ｃ７アルキルで置換されているアミノＣ１−Ｃ７アルキル）であり、
−Ａ−は所望により１、２または３個の−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５−により中断されているＣ１−Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ３−Ｃ８アルキルであり、そして、
ＺはＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｎ＋Ｒ５Ｒ５’Ｒ５”、−ＣＯＯＨ、イミダゾリル、所望によりＲ５で置換されている−ピペラジニル、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２、−ＳＯ３ −、−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ＯＲ５、モルホリノまたはテトラヒドロピラニルであり、
ここで、Ｒ５、Ｒ５’およびＲ５”は独立してＨまたは所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルまたはアリールＣ１−Ｃ７アルキル）であるか、または、
Ｒ５、Ｒ５’またはＲ５”は、一体となって、３から８個の環原子｛これらの１個以上はＯ、Ｓまたは−ＮＲ５−（ここでＲ５は上記のとおりである）から選択されるさらなるヘテロ原子を含み得る｝を含む所望により置換されているＮ−ヘテロ環式環中で結合し得；
Ｒ３”はＣ１−Ｃ７アルキルである〕
で示される化合物またはその薬学的に許容されるエステルまたは酸付加塩である。
例えば、抗カルシウム剤は下記から選択される化合物（好ましくは１つの化合物）であり得る：
６−アミノ−１−ベンジル−４−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−フェニル）−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
６−プロパルギルアミノ−１−ベンジル−４−（４−イソプロピル−フェニル）−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
６−アリルアミノ−１−ベンジル−４−（４−イソプロピル−フェニル）−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
１−ベンジル−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
［１−ベンジル−４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルオキシ］−アセトニトリル
１−（３−クロロ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
１−（３−クロロ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１−ナフタレン−２−イルメチル−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
４−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−２．Ｈ．−キナゾリン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル
４−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−２．Ｈ．−キナゾリン−１−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル
３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−２．Ｈ．−キナゾリン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１−（３−ニトロ−ベンジル）−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−２．Ｈ．−キナゾリン−１−イルメチル］−安息香酸
３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−２．Ｈ．−キナゾリン−１−イルメチル］−ベンズアミド
３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−２．Ｈ．−キナゾリン−１−イルメチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−２．Ｈ．−キナゾリン−１−イルメチル］−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル
３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−２．Ｈ．−キナゾリン−１−イルメチル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−２．Ｈ．−キナゾリン−１−イルメチル］−安息香酸イソプロピルエステル
３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−２．Ｈ．−キナゾリン−１−イルメチル］−安息香酸２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−エチルエステル
３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−６−プロプ−２−イニルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル］−安息香酸２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−エチルエステル（トリフルオロ酢酸塩）
３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−２．Ｈ．−キナゾリン−１−イルメチル］−安息香酸４−ジメチルアミノ−ブチルエステル
３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−２．Ｈ．−キナゾリン−１−イルメチル］−安息香酸３−ジメチルアミノ−プロピルエステル
３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−２．Ｈ．−キナゾリン−１−イルメチル］−安息香酸３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルエステル
１−（３−アミノ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
１−（３−ホルミルアミノ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
１−ベンジル−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６，７−ジメトキシ−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
（２−ベンジルアミノ−５−プロパルギルオキシ−フェニル）−（４−イソプロピル−フェニル）−メタノン
１−ベンジル−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
酢酸４−｛［２−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−４−プロパルギルオキシ−フェニルアミノ］−メチル｝−フェニルエステル
６−アリルオキシ−１−ベンジル−４−（４−イソプロピル−フェニル）−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
酢酸４−［６−アリルオキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−２．Ｈ．−キナゾリン−１−イルメチル］−フェニルエステル
酢酸４−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−６−プロパルギルオキシ−２．Ｈ．−キナゾリン−１−イルメチル］−フェニルエステル
１−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
［２−（２−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−（４−イソプロピル−フェニル）−メタノン
１−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−［２−（６−クロロ−ヘキシルオキシ）−ベンジル］−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−［２−（６−ジメチルアミノ−ヘキシルオキシ）−ベンジル］−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−［２−（６−イミダゾール−１−イル−ヘキシルオキシ）−ベンジル］−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［３−（７−ピペリジン−１−イル−ヘプチルオキシ）−ベンジル］−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（トリフルオロ酢酸塩）
（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−カルバミン酸４−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−６−プロプ−２−イニルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル］−フェニルエステル（トリフルオロ酢酸塩）
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−｛３−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［３−（２−｛２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−ベンジル］−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［４−（２−｛２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−ベンジル］−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジル］−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（３−｛２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−ベンジル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−｛２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ベンジル｝−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（２−｛２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−ベンジル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
メタンスルホン酸２−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−６−プロプ−２−イニルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル］−フェニルエステル
２−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−Ｎ−｛３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−６−プロパルギルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル］−フェニル｝−アセトアミド
（４−イソプロピル−フェニル）−［２−（３−ニトロ−ベンジルアミノ）−５−プロパルギルオキシ−フェニル］−メタノン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（３−ニトロ−ベンジル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（３−アミノ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−ブロモ−Ｎ−｛３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−６−プロパルギルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル］−フェニル｝−ブチルアミド
Ｎ−｛３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−６−プロパルギルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル］−フェニル｝−４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
２−［（３−ジメチルイミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−Ｎ−｛３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−６−プロパルギルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル］−フェニル｝−アセトアミド
２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−６−プロパルギルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル］−フェニル｝−アセトアミド
２−［（３−ジメチルイミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−Ｎ−｛３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−６−プロパルギルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル］−フェニル｝−アセトアミド
２−（４−アリル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−６−プロパルギルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル］−フェニル｝−アセトアミド
Ｎ−｛３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−６−プロパルギルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル］−フェニル｝−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド
Ｎ−｛３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−６−プロパルギルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル］−フェニル｝−２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−アセトアミド
Ｎ−｛３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−６−プロパルギルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル］−フェニル｝−２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−６−プロパルギルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル］−フェニル｝−アセトアミド
Ｎ−｛３−［４−（４−シクロプロピル−フェニル）−２−オキソ−６−プロパルギルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル］−フェニル｝−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド
４−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−６−プロパルギルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル］−フェニル｝−ブチルアミド
Ｎ−｛３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−６−プロパルギルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル］−フェニル｝−４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ブチルアミド
Ｎ−｛３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−６−プロパルギルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル］−フェニル｝−４−モルホリン−４−イル−ブチルアミド
Ｎ−｛３−［６−アリルオキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル］−フェニル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブチルアミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−ニトロ−ベンジル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（４−アミノ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（２−ニトロ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（２−アミノ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−ベンジル−４−（３−クロロ−４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
（２−ベンジルアミノ−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル）−（３−クロロ−４−イソプロピルフェニル）−メタノン（塩酸塩）
１−ベンジル−４−（３−クロロ−４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１．Ｈ．−キナゾリン−２−チオン
１−（４−クロロ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
１−（４−ブロモ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
酢酸４−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−２．Ｈ．−キナゾリン−１−イルメチル］−フェニルエステル
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１−（４−ニトロ−ベンジル）−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１−（４−メチルスルファニル−ベンジル）−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
１−（４−アミノ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
４−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−２．Ｈ．−キナゾリン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−メトキシ−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
１−［４−（２−クロロ−エトキシ）−ベンジル］−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−２．Ｈ．−キナゾリン−１−イルメチル］−ベンズアミド
４−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−２．Ｈ．−キナゾリン−１−イルメチル］−．Ｎ．−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド
Ｎ−（２−エチルアミノ−エチル）−４−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−２．Ｈ．−キナゾリン−１−イルメチル］−ベンズアミド
１−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
１−（２−クロロ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１−（２−メチル−ベンジル）−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１−（２−ニトロ−ベンジル）−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
２−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−２．Ｈ．−キナゾリン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−２−オキソ−２．Ｈ．−キナゾリン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル
１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１−（２，４，６−トリフルオロ−ベンジル）−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１−ペンタフルオロフェニルメチル−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１−ピリジン−３−イルメチル−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１−（５−ニトロ−フラン−２−イルメチル）−１．Ｈ．−キナゾリン−２−オン
またはそれらの薬学的に開裂可能なエステルもしくは酸付加塩。
本発明の他の好ましい局面において、抗カルシウム剤は式Ｉ：
Figure 2010520179
 〔式中、ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ１は独立してＯＨ、ＳＨ、ハロ、ＮＯ２、所望により置換されている（低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルキニル、低級アルキニルオキシ、低級アルカノイル、シクロアルキル、低級アルキルスルホン（低級アルキル−ＳＯ２−）、低級アルキルスルホキシド（低級アルキル−ＳＯ２−Ｏ−）またはアミノ）から選択される１から３個の置換基を示し；
Ｒ２はハロ、所望により置換されている（低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたは低級アルコキシ）から選択される１から３個の置換基を示し；
Ｒ３は
Ａ）所望によりシクロアルキル、低級アルキレン、低級アルキル、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、低級アルキル−カルボキシレート、ＯＨ、低級アルコキシまたは−Ｏｘ−（ＣＨ２）ｙ−ＳＯｚ−低級アルキル（ここで、ｘは０または１であり、ｙは０、１または２であり、そしてｚは０、１または２である）から選択される１から３個の置換基により置換されている、低級アルキル；または、
Ｂ）
ａ．−Ｏｘ−（ＣＨ２）ｙ−ＳＯｚ−低級アルキルまたは−Ｏｘ−（ＣＲ、Ｒ’）ｙ−ＣＯＯ−Ｒ（ここで、ｘ、ｙおよびｚは上記定義のとおりであり、そして、ＲまたはＲ’はＨまたは低級アルキルである）によりモノ−もしくはジ−（好ましくはモノ−）置換されている、
ｂ．モルホリノ−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、所望によりＮ−低級アルキルで置換されているアリールアミノ−低級アルコキシから選択される１または２個の置換基により置換されている、
ｃ．低級アルコキシ−、ヒドロキシ−低級アルコキシ−または低級アルコキシ−低級アルコキシにより２位で置換されている、
ｄ．−ＣＨ２−基で置換されている、ベンジル；または、
Ｃ）所望により置換されている（アリール−Ｃ２−Ｃ８−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、ヘテロアリールメチルまたは４−ヘテロアリールベンジル）；または、
Ｒ１が２個の置換基であり、これらの１個が好ましくは６位でＯＨであり、もう１個が好ましくは５位で所望により置換されている（低級アルキル、シクロアルキル−低級−アルキルまたは低級アルケニル）であるとき、Ｒ３はＨまたは所望により置換されている（低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルケニル−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロアリールまたはカルボニル低級アルキル）であるか；または、
Ｒ１が２−プロピニルオキシであり、そしてＲ２がイソプロピルであるとき、Ｒ３は、また、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ハロ−低級アルキル、例えば、ＣＦ３から選択される１から３個の置換基により置換されているベンジルであるか；または、
Ｒ１が２−プロピニルオキシであり、そしてＲ２がイソプロピルであるとき、Ｒ３は、また、ＯＨにより、そして、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、−Ｏ−ＣＨ（Ｈもしくは低級アルキル）−ＣＯＯ（Ｈもしくは低級アルキル）から選択される第２および所望により第３の置換基により置換されているベンジルであるか；または、
Ｒ１が２−プロピニルオキシであり、そしてＲ２がシクロプロピルであるとき、Ｒ３は、また、所望により置換されている低級アルキルまたはベンジルであるか（好ましくはＲ３は、また、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、−Ｏ−ＣＨ（Ｈもしくは低級アルキル）−ＣＯＯ（Ｈもしくは低級アルキル）から選択される１から３個の置換基により置換されているベンジルであるか）；または、
ＹがＳであり、そしてＲ１が上記定義のとおり（メトキシではない）であるとき、Ｒ３は、また、所望により置換されているベンジルである〕
で示される化合物；または、
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（３，４−ジアミノ−ベンジル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、１−ベンジル−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン；１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンまたは１−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオンから選択される化合物；
またはそれらの薬学的に許容されるかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩である(ただし、ＹがＯであり、そしてＲ３が低級アルキルまたはシクロアルキルであるとき、Ｒ３はイソプロピルまたはシクロペンチルではない)。
本発明のより好ましい局面において、抗カルシウム剤は式Ｉ’
Figure 2010520179
 〔式中、ＹはＯまたはＳ、好ましくはＯであり；
Ｒ１およびＲ２は式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり；
Ｒ３’は
Ａ）独立して−Ｓ−低級アルキル、低級アルキレン、シクロアルキル、Ｂｒ、ＦまたはＣＦ３から選択される１から３個の置換基により置換されている、低級アルキル；または、
Ｂ）
ａ．−Ｏｘ−（ＣＨ２）ｙ−ＳＯｚ−低級アルキル（ここで、ｘは０または１であり、ｙは０、１または２であり、そしてｚは０、１または２である）によりモノ−もしくはジ−（好ましくはモノ−）置換されている、
ｂ．モルホリノ−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、所望によりＮ−低級アルキルで置換されているアリールアミノ−低級アルコキシから選択される１または２個の置換基により置換されている、
ｃ．低級アルコキシ−、ヒドロキシ−低級アルコキシ−または低級アルコキシ−低級アルコキシにより２位で置換されている、ベンジル；または、
Ｃ）所望により置換されている（アリールビニル、アリールエチル、ヘテロアリールメチルまたは４−ヘテロアリールベンジル）；または、
Ｒ１が２個の置換基であり、これらの１個が好ましくは６位でＯＨであり、もう１個が好ましくは５位で所望により置換されている（低級アルキルまたは低級アルケニル）であるとき、Ｒ３はＨまたは所望により置換されている（低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルケニル−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロアリールまたはカルボニル低級アルキル）であるか；または、
Ｒ１が２−プロピニルであり、そしてＲ２がイソプロピルであるとき、Ｒ３’は、また、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ハロ−低級アルキル、例えば、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ（Ｈもしくは低級アルキル）−ＣＯＯ（Ｈもしくは低級アルキル）から選択される１から３個の置換基により置換されているベンジルであるか；または、
Ｒ１が２−プロピニルであり、そしてＲ２がイソプロピルであるとき、Ｒ３’は、また、ＯＨにより、そして、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、−Ｏ−ＣＨ（Ｈもしくは低級アルキル）−ＣＯＯ（Ｈもしくは低級アルキル）から選択される第２および所望により第３の置換基により置換されているベンジルであるか；または、
Ｒ１が２−プロピニルオキシであり、そしてＲ２がシクロプロピルであるとき、Ｒ３’は、また、所望により置換されているベンジルであるか（好ましくはＲ３’は、また、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、−Ｏ−ＣＨ（Ｈもしくは低級アルキル）−ＣＯＯ（Ｈもしくは低級アルキル）から選択される１から３個の置換基により置換されているベンジルであるか）；または、
ＸがＳであり、そしてＲ１が上記定義のとおり（メトキシではない）であるとき、Ｒ３’は、また、所望により置換されているベンジルである〕
で示される化合物；または、
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（３，４−ジアミノ−ベンジル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、
１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、
１−ベンジル−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン；
１−（３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンまたは
１−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオンから選択される化合物；
またはそれらの薬学的に許容されるかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩である(ただし、ＹがＯであり、そしてＲ３が低級アルキルまたはシクロアルキルであるとき、Ｒ３はイソプロピルまたはシクロペンチルではない)。
抗カルシウム剤は、例えば、下記から選択される化合物であり得る：
１−（２，３−ジメトキシ−キノキサリン−６−イルメチル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（３−メタン−スルホニル−ベンジル）−５−プロパルギルオキシ−フェニル−メタノン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（３−メタン−スルホニル−ベンジル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［３−（２−メタンスルフィニル−エトキシ）−ベンジル］−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［３−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−ベンジル］−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（３−メタン−スルホニル−ベンジル）−５−プロパルギルオキシ−フェニル−メタノン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（３−メタン−スルフィニル−ベンジル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１−（４−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（３−ブロモ−プロピル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−チオフェン−２−イルメチル］−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（２−エトキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（３−エトキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（１Ｈ−インドル−４−イルメチル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（２−クロロ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−６−プロプ−２−イニルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
１−（２−エチル−ブチル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
｛３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−６−プロプ−２−イニルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸
１−（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルメチル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（２−メチル−ブチル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（３−フェニル−ブチル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（３，４−ジエトキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
｛４−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−６−プロプ−２−イニルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル］−フェノキシ｝−酢酸
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−ベンジル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
｛２−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−６−プロプ−２−イニルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル］−６−メトキシ−フェノキシ｝−酢酸
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（３、５−ジメトキシ−ベンジル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（３、５−ジメトキシ−ベンジル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−エトキシ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（２，４−ジエトキシ−ベンジル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（２，４−ジエトキシ−ベンジル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（２−メトキシ−ベンジル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−エトキシ−ベンジル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（３−イソプロポキシ−ベンジル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（２，４−ジエトキシ−ベンジル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（４−ブロモ−３−メトキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンジル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（２−メトキシメトキシ−ベンジル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（４−ブロモ−３−エトキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（４−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（３−クロロ−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（４−クロロ−３−メトキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（４−クロロ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（３−クロロ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（４−ブロモ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（３−ブロモ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（４−メチル−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（３−メチル−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（４−エチル−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（３，４−ジメチル−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−シクロプロピルメチル−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（２−ブロモ−チアゾル−５−イルメチル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（４，５−ジクロロ−チオフェン−２−イルメチル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１−キノリン−２−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１−［２−（２，６，６−トリメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−エチル］−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−エチル−４−｛［２−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−４−プロプ−２−イニルオキシ−フェニルアミノ］−メチル｝−ヘキサン酸
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（３，３−ジメチル−ブチル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（２，２−ジメチル−ペント−４−エニル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルメチル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（２−ブチル−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
７−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−６−プロプ−２−イニルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
１−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルメチル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−６−プロプ−２−イニルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（４−メチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イルメチル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−｛４−［２−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−エトキシ］−ベンジル｝−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（２−メチル−ヘキサ−４−エニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１−（４−ピラジン−２−イル−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（３−メチルスルファニル−プロピル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−ベンジル−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（３−メタン−スルホニル−ベンジル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
１−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
１−ベンジル−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
１−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
酢酸２−｛３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−２−チオキソ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル］−フェノキシ｝−エチルエステル
１−（２，３−ジメトキシ−キノキサリン−６−イルメチル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン
１−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−チオフェン−２−イルメチル］−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
１−イソプロピル−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
１−ベンジル−４−（４−シクロプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−（３，３−ジメチル−ブチル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−シクロプロピル−フェニル）−１−イソプロピル−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−ベンジル−４−（４−シクロプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
２−｛３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−６−プロパルギルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル］−フェノキシ(peony)｝−酪酸
２−｛３−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−６−プロパルギルオキシ−２Ｈ−キナゾリン−１−イルメチル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−［６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル］−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
（４−イソプロピル−フェニル）−（２−｛［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−５−プロパルギルオキシ−フェニル）−メタノン
１−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−｛６−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−ピリジン−２−イルメチル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ）−ピリジン−２−イルメチル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
５−アリル−１−ベンジル−６−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
５−アリル−１−［３−（２−クロロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−６−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
５−アリル−６−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
５−アリル−６−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（３−メチルスルファニル−ブチル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
５−アリル−６−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
５−アリル−６−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
５−アリル−６−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
５−アリル−６−ヒドロキシ−１−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−４−（４−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
５−アリル−６−ヒドロキシ−１−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−４−（４−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
５−アリル−１−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−ベンジル−６−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−５−プロピル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
６−ヒドロキシ−１−イソブチル−４−（４−イソプロピル−フェニル）−５−プロピル−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
５−シクロプロピルメチル−１−（３，３−ジメチル−ブチル）−６−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−ベンジル−５−シクロプロピルメチル−６−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
５−シクロプロピルメチル−１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
５−シクロプロピルメチル−６−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
５−シクロプロピルメチル−１−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−６−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
５−シクロプロピルメチル−６−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−［（３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−プロピル）］−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（３−フェニル−プロピル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピルアミノ］−４，５−ジメトキシ−フェニル｝−（４−イソプロピル−フェニル）−メタノン
２−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−４，５−ジメトキシ−フェニル｝−（４−イソプロピル−フェニル）−メタノン
｛４，５−ジメトキシ−２−［２−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピルアミノ］−フェニル｝−（４−イソプロピル−フェニル）−メタノン
｛２−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピルアミノ］−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル｝−（４−イソプロピル−フェニル）−メタノン
｛２−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−５−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル｝−（４−イソプロピル−フェニル）−メタノン
｛２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−４，５−ジメトキシ−フェニル｝−（４−イソプロピル−フェニル）−メタノン
４−エチル−４−｛［２−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−４，５−ジメトキシ−フェニルアミノ］−メチル｝−ヘキサンニトリル
１−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
｛２−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピルアミノ］−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル｝−（４−イソプロピル−フェニル）−メタノン
（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−［５−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−４−メトキシ−フェニル］−アンモニウム；クロライド
［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル］−（４−イソプロピル−フェニル）−メタノン
１−［２−ヒドロキシ−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−エチル］−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１−［（Ｅ）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
１−［（Ｅ）−２−（３，５−ジメチル−フェニル）−ビニル］−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
２−ベンジルスルファニル−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−２−イソプロピルスルファニル−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン
２−イソブチルスルファニル−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン。
本発明の他の局面において、抗カルシウム剤は式（Ｉ＊）
Figure 2010520179
 〔式中、
Ｒ１＊は所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルキルオキシ−低級アルキル、低級チオアルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニル）からなる群から選択され；
Ｒ２＊は所望により置換されている（低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ３＊はハロ、シアノ、所望により置換されている（低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、低級チオアルケニル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロアリール、アリール−低級アルキルおよびヘテロアリール−低級アルキルおよびアミノ）からなる群から選択され；
Ｒ４＊はＨ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、所望により置換されている（低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、低級チオアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアミノ）ならびに式Ｒ８＊−Ｚ（ＣＨ２）ｎ−を有する基からなる群から選択され；
ここで、Ｚは直接結合を示すか、またはＯ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＳからなる群から選択され；
ここで、Ｒ８＊は所望により置換されている（アリール、ヘテロアリール、炭素環式アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択され；
そして、ここで、ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ５＊はＨ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、所望により置換されている（低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアミノ）からなる群から選択され；
Ｒ６＊はハロ、シアノ、所望により置換されている（低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキルおよびアミノ）からなる群から選択され；
Ｒ７＊は独立してＨ、ハロ、ヒドロキシル、所望により置換されている（低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、シアノおよびカルボニル）からなる群から選択される１個以上の置換基を示し；
所望の置換基またはＲ１＊−Ｒ８＊の置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、モノもしくはジ−低級アルキルアミノ、アミノカルボニル、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、モノもしくはジ−低級アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から選択され；ハロゲン以外のこれらのすべては、独立して所望によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、モノもしくはジ−低級アルキルアミノ、アミノカルボニル、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、モノもしくはジ−低級アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されている〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグエステルであり得る。
さらにより好ましくは、抗カルシウム剤は式（Ｉ＊＊）：
Figure 2010520179
 〔式中、
Ｒ１ ＊＊は所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ６アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキニル、低級チオアルキル−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ２ ＊＊は低級アルキルであり；
Ｒ３ ＊＊はハロ、シアノ、所望により置換されている（低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、低級チオアルケニル、低級アルキニル、アリールおよびアリール−低級アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ４ ＊＊はＨ、ハロ、シアノ、所望により置換されている（低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−低級アルキル）および式Ｒ８ ＊＊−Ｚ（ＣＨ２）ｎ−を有する基からなる群から選択され；
ここで、Ｚは直接結合を示すか、またはＯ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＳからなる群から選択され；
ここで、Ｒ８ ＊＊は所望により置換されている（アリール、ピラゾリル、チアゾリル、シクロブチル、テトラゾリル、ピリジル、インダゾリル、ピラジニル、フラニル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル）からなる群から選択され；
そして、ここで、ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ５ ＊＊はＨ、ハロまたは低級アルキルであり；
Ｒ６ ＊＊はハロ、所望により置換されている（低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル）からなる群から選択され；
Ｒ７ ＊＊は独立してＨ、ハロ、ヒドロキシル、所望により置換されている（低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、シアノおよびカルボニル）からなる群から選択される１個以上の置換基を示し；
所望の置換基またはＲ１ ＊＊−Ｒ８ ＊＊の置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、モノもしくはジ−低級アルキルアミノ、アミノカルボニル、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、モノもしくはジ−低級アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から選択され；ハロゲン以外のこれらのすべては、独立して所望によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、モノもしくはジ−低級アルキルアミノ、アミノカルボニル、スルフィニル、スルホニル、モノもしくはジ−低級アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されている〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグエステルであり得る。
例えば、抗カルシウム剤は、下記から選択される化合物であり得る：
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ヨード−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ヨード−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メチルスルファニル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メチルスルファニル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−１−シクロプロピルメチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−１−プロピル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−１−ブチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−１−エチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
｛２−［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エチル｝−ジメチル−アミン
４−クロロ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−エチニル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
３−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−フェノール
２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−４−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−メチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−エチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−エチルスルファニル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メチルスルファニル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−１−シクロプロピルメチル−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４，５−ジブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４，５−ジブロモ−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４，５−ジブロモ−２−（４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ヨード−５−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−ブロモ−４−ヨード−２−（４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−１−シクロプロピルメチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−５−ヨード−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−ブロモ−４−エチニル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
４−ブロモ−５−フルオロ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−ベンジル−４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−ベンジル−４−ヨード−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−ベンジル−４−エチニル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−エチニル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−５−（２−メトキシ−ベンジル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−５−エチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−５−シクロブチルメチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−５−（３−フルオロ−ベンジル）−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−５−（３−クロロ−ベンジル）−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−チアゾル−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−メチルスルファニル−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−（２−メタンスルフィニル−ベンジル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ヨード−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−５−（２−メトキシ−ベンジル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−５−（２−メトキシ−ベンジル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−５−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（３−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−ベンジル−４−エチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−５−（３−メトキシ−ベンジル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン
［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ヨード−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル
４−イソブチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ベンジル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４，７−ジブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４，７−ジブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−５−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
３−［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−フェノール
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
３−［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−安息香酸エチルエステル
４−［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−安息香酸エチルエステル
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
３−［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ベンゾニトリル
１−｛５−［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−エタノン
２−［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ベンゾニトリル
２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ヨード−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−５−イミダゾール−１−イルメチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−５−（４−ブロモ−５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−５−（４−ブロモ−３−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−５−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル）−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−［４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−メトキシメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−メチルスルファニル−イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オール
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−メチルスルファニル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−（２−メタンスルフィニル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−５−（２−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
３−［４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−［４−ブロモ−５−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エタノール
２−［４−ブロモ−５−インダゾール−１−イルメチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エタノール
２−［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−５−（５−メチル−テトラゾール−２−イルメチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−エタノール
４−ブロモ−５−（４−ブロモ−５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−２−（４−シクロプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−５−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−１−（２−メチルスルファニル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−５−イソプロポキシメチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−ピロリジン−２−オン
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−フェニルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−ベンゼンスルフィニル−４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−ベンジル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−５−（２−メトキシ−ベンジル）−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イルメチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−ピラゾール−１−イルメチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−フェノキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−｛２−［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−エタノール
２−｛２−［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−エタノール
｛２−［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−メタノール
Ｎ−｛２−［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−アセトアミド
２−［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメトキシ］−ベンズアミド
２−［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメトキシ］−ベンゼンスルホンアミド
２−［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメトキシ］−フェニルアミン
１−｛２−［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−エタノン
２−［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメトキシ］−フェノール
２−［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメトキシ］−ピリジン−３−オール
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
｛３−［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−メタノール
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（ピリジン−３−イルオキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−（２−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−｛３−［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−エタノール
２−｛２−［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−アセトアミド
２−｛２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−エタノール
２−｛２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−エタノール
［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−フェニル−アミン
［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−（２−メタンスルホニル−フェニル）−アミン
［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−［２−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニル］−アミン
２−（２−｛［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェニル）−アセトアミド
２−｛［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンゼンスルホン酸
［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−（２−フルオロ−フェニル）−アミン
［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−ピリジン−２−イル−アミン
２−｛［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル
［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−ピリジン−３−イル−アミン
［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−メチル−フェニル−アミン
［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−（３−メタンスルホニル−フェニル）−アミン
２−（２−｛［２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェニル）−アセトアミド
［２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−（２−メタンスルホニル−フェニル）−アミン
［２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−［２−（２−メタンスルホニル−エチル）−フェニル］−アミン
１−［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチルエステル
１−［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸ジメチルアミド
１−｛１−［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−エタノン
１−［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−オキサゾール−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル
１−［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチルアミド
２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−ブロモ−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
［２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−フェニル−アミン
［２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−ピリジン−２−イル−アミン
２−｛［２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンゼンスルホンアミド
２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−フェノキシメチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメトキシ］−ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
本発明の他の態様において、抗カルシウム剤は式（Ｉ＊＊＊）：
Figure 2010520179
 〔式中：
ＱはＣＨまたはＮであり；
Ｒ２ ＊＊＊はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ＹはＲ５＊＊＊−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、Ｒ５＊＊＊−ＮＨ−からなる群から選択され；
ここで、Ｒ５＊＊＊はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニルであり；
Ｘはアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールＣ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルオキシまたはヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルオキシからなる群から選択され、これらそれぞれは所望により１回以上で置換されており；
所望の置換基またはＸの置換基は独立してハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノ、スルファニル、スルホニル、アミノ、オキシカルボニル、ヒドロキシル、スルフィニル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、カルボニル、カルボニルオキシ、カルボニルアミノ、カルボキシル、アシル、アシルアミノまたはカルバモイル）からなる群から選択され；その所望の置換基または置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；これらそれぞれは同様に所望によりＣ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３フッ素化アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、シアノ、ニトロにより置換されていてもよく、
Ｒ３ ＊＊＊およびＲ４ ＊＊＊はそれぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ＣＦ３から選択される１個以上の置換基を示し；
その所望の置換基またはＲ３ ＊＊＊もしくはＲ４ ＊＊＊の置換基は独立してＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、シアノ、スルファニル、スルホニル、アミノ、オキシカルボニル、ヒドロキシルからなる群から選択され、これは同様に所望によりＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、シアノ、スルファニル、スルホニル、アミノ、オキシカルボニルまたはヒドロキシルにより１回以上で置換されていてもよい〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグエステルであり得る。
本発明のさらにさらなる態様において、抗カルシウム剤は式（ＩＩ）：
Figure 2010520179
 〔式中：
Ｘ’はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキルヘテロアリール、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、アリールＣ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはアミノからなる群から選択され、これらそれぞれは所望により１回以上で置換されており；
所望の置換基またはＸ’の置換基は独立してハロ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、所望により置換されている（Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノ、スルファニル、スルホニル、アミノ、オキシカルボニル、ヒドロキシル、スルフィニル、カルボニル、カルボキシル、アシル、アシルアミノ、カルバモイルまたはアミノアシル）からなる群から選択され；その所望の置換基または置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；これらそれぞれは同様に所望によりＣ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、シアノ、ニトロにより置換されていてもよく、
Ｒ２’’’はＣ１−Ｃ４アルキルである〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグエステルであり得る。
例えば、抗カルシウム剤は、下記から選択される化合物であり得る：
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−フェニル−メタノン
（２−メトキシ−フェニル）−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
（３−メトキシ−フェニル）−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
（４−メトキシ−フェニル）−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
（４−フルオロ−フェニル）−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
（３−フルオロ−フェニル）−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
（３−クロロ−フェニル）−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
（４−クロロ−フェニル）−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
（４−フルオロ−フェニル）−［４−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
（３−フルオロ−フェニル）−［４−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
（３−ブロモ−フェニル）−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
（４−ブロモ−フェニル）−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
（４−メチル−フェニル）−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
（４−イソプロピル−フェニル）−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
（４−エチル−フェニル）−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
（４−プロピル−フェニル）−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
（４−シアノ−フェニル）−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
（４−メチルチオ−フェニル）−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
（４−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
（４−ジメチルアミノ−フェニル）−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
（４−エトキシ−フェニル）−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
４−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−カルボニル］−安息香酸メチルエステル
（４−ジメチルアミノ−フェニル）−［４−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
（４−ジメチルアミノ−フェニル）−［４−（４−シクロプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
４−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−カルボニル］−安息香酸エチルエステル
（４−メトキシ−フェニル）−［４−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
（４−エトキシ−フェニル）−［４−（４−シクロプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
（４−ｔｅｒｔ．ブチルオキシ−フェニル）−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
（４−ヒドロキシ）−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
（４−ブチルオキシ）−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
フラン−２−イル−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
フラン−３−イル−［４−（４−ｔｅｒｔ．ブチル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
フラン−３−イル−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
チオフェン−２−イル−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
（３−メチル−チオフェン−２−イル−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
ベンズ［ｂ］チオフェン−２−イル−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
チオフェン−３−イル−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
（１−メチル−１Ｈ−ピロール）−２−イル−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸エチルエステル
［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−ピリジン−３−イル−メタノン
［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−ナフタレン−１−イル−メタノン
［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−ナフタレン−２−イル］−メタノン
ベンゾチアゾル−２−イル−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−チアゾル−５−イル−メタノン
［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−カルボン酸（３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−カルボン酸（３−メタンスルホニル−フェニル）−アミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸（３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−カルボン酸（３−スルファモイル−フェニル）−アミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−カルボン酸［３−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−フェニル］−アミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−カルボン酸（５−エタンスルホニル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸（３−ニトロ−フェニル）−アミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸（３−シアノ−フェニル）−アミド
３−｛［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル
３−｛［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル
３−｛［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸イソプロピルエステル
３−｛［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸（３−カルバモイル−フェニル）−アミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸（３−アセチル−フェニル）−アミド
３−｛［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボニル］−アミノ｝−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸（３−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸（３−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−フェニル）−アミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
３−｛［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボニル］−アミノ｝−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
３−｛［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボニル］−アミノ｝−５−トリフルオロメチル−安息香酸イソプロピルエステル
２−フルオロ−５−｛［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル
２−フルオロ−５−｛［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸イソプロピルエステル
２−クロロ−５−｛［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル
２，５−ジクロロ−３−｛［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル
２，５−ジクロロ−３−｛［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸イソプロピルエステル
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸（３−シアノ−５−フルオロ−フェニル）−アミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸（３，４−ジシアノ−フェニル）−アミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸（４−アセチルアミノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
３−｛［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
３−｛［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−安息香酸メチルエステル
３−｛［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル
５−｛［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソフタル酸ジメチルエステル
４−｛［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボニル］−アミノ｝−フタル酸ジメチルエステル
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
５−｛［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
５−｛［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ニコチン酸メチルエステル
５−｛［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ニコチン酸イソプロピルエステル
［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−イル］−ピロール−１−イル−メタノン
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
（２−｛［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボニル］−アミノ｝−チアゾル−４−イル）−酢酸エチルエステル
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸ナフタレン−１−イルアミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸イソキノリン−８−イルアミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸フタラジン−５−イルアミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸キノリン−５−イルアミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸キノリン−８−イルアミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸イソキノリン−４−イルアミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸（５−アセチル−キノリン−８−イル）−アミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸（３−ブロモ−６−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸キノリン−２−イルアミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸キノリン−６−イルアミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸（２−メチル−キノリン−６−イル）−アミド
（６−｛［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボニル］−アミノ｝−キノリン−８−イルオキシ）−酢酸エチルエステル
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸ベンゾチアゾル−２−イルアミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロプ−２−イニルオキシ−キナゾリン−２−カルボン酸３−メトキシ−フェニルエステル
１−（４−イソプロピル−フェニル）−７−プロプ−２−イニルオキシ−イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
１−（４−イソプロピル−フェニル）−７−プロプ−２−イニルオキシ−イソキノリン−３−カルボン酸１，２−ジメチル−プロピルエステル
１−（４−イソプロピル−フェニル）−７−プロプ−２−イニルオキシ−イソキノリン−３−カルボン酸イソブチルエステル
１−（４−イソプロピル−フェニル）−７−プロプ−２−イニルオキシ−イソキノリン−３−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
１−（４−イソプロピル−フェニル）−７−プロプ−２−イニルオキシ−イソキノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル
１−（４−イソプロピル−フェニル）−７−プロプ−２−イニルオキシ−イソキノリン−３−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルエステル
１−（４−イソプロピル−フェニル）−７−プロプ−２−イニルオキシ−イソキノリン−３−カルボン酸３−メトキシ−ベンジルエステル
１−（４−イソプロピル−フェニル）−７−プロプ−２−イニルオキシ−イソキノリン−３−カルボン酸４−メトキシカルボニル−ベンジルエステル
１−（４−イソプロピル−フェニル）−７−プロプ−２−イニルオキシ−イソキノリン−３−カルボン酸フェネチルエステル
１−（４−イソプロピル−フェニル）−７−プロプ−２−イニルオキシ−イソキノリン−３−カルボン酸１−フェニル−エチルエステル
１−（４−イソプロピル−フェニル）−７−プロプ−２−イニルオキシ−イソキノリン−３−カルボン酸［３−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−フェニル］−アミド
［１−（４−イソプロピル−フェニル）−７−プロプ−２−イニルオキシ−イソキノリン−３−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン
［１−（４−イソプロピル−フェニル）−７−プロプ−２−イニルオキシ−イソキノリン−３−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン
本発明のさらにさらなる態様において、抗カルシウム剤式（ＩＡ）：
Figure 2010520179
 〔式中、
ＲＡはハロまたは所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＸＡはＯ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２またはＳからなる群から選択され；
ＹＡは所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＲＡ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ１、−ＯＲＡ１から選択される基を示し、ここで、ＲＡ１はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
所望の置換基またはＲＡおよびＹＡの置換基は独立してハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、モノもしくはジ−低級アルキルアミノ、アミノカルボニル、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、モノもしくはジ−低級アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から選択され；ハロゲン以外のこれらのすべては、独立して所望によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、モノもしくはジ−低級アルキルアミノ、アミノカルボニル、スルフィニル、スルホニル、スルファニル、モノもしくはジ−低級アルキルアミノカルボニル、アミノ、カルボキシ、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、ニトリル、アリールからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されている〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグエステルである。
例えば、抗カルシウム剤は、下記から選択される化合物であり得る：
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−（２−メタンスルフィニル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−（２−メタンスルフィニル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−（２−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
あるいは、抗カルシウム剤は文献に記載されている他の全ての抗カルシウム剤、例えば、下記特許出願：ＷＯ２００６０４２００７、ＷＯ２００５０３０７４９、ＷＯ２００２０１４２５９、ＷＯ２００６０４１９６８、ＷＯ９７３７９６７の１つに記載されている化合物であり得る。
１つの好ましい態様において、抗カルシウム剤はＲ１’が式ＩＶの化合物に対して定義のとおり、とりわけＣ２−Ｃ７−アルキニルオキシ(alkylnyloxy)、さらにとりわけプロパルギルオキシであり、ここで、Ｒ１’は好ましくは環系の６−位であり；
Ｒ２’’が上記定義のとおりの置換アリール−メチル、より好ましくは独立してハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される３個までの部分、とりわけこれらの置換基の１個で、好ましくはベンジルのフェニルの４−（＝ｐ−）位で、とりわけハロ、さらにとりわけブロモで置換されているベンジルであり；
そして、Ｒ３がＣ１−Ｃ４−アルキル、さらにとりわけＣ２−Ｃ４−アルキル、とりわけイソプロピルであり、ここで、Ｒ３が好ましくはこれが結合しているフェニル環のｐ−位である、
上記式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容されるエステルおよび／もしくは（好ましくはもしくは）酸付加塩である。
前記および後記において、引用されるすべての参考文献は好ましくはとりわけ本記載において言及される特徴に関して出典明示により包含させる。これらの参考文献の何らかの引用は、それらが本発明の特許性に影響する先行技術であることの了承を何等意味しない。
本発明の組成物は自発的に分散可能な医薬組成物として製剤化され得る。
上記および下記で使用する一般的記号および表現は好ましくは下記の意味を有し、ここで、さらに１個以上の一般的記号または定義は１個以上またはすべての下記記号または定義（これは好ましい意味の例である）により置き換えることができ、独立して本発明のさらに好ましい局面を定義するために他の特徴と組み合わせることができる：
例えば、Ｃ１−Ｃ７またはＣ２−Ｃ７またはＣ１−Ｃ７またはＣ２−Ｃ７のような表現の数により理解する炭素原子は、数字が一線上にあるか下付であるかどうかに関わらず、対応する部分の炭素原子数の下限および上限を意味する。
上記および下記で有機ラジカルまたは化合物の各々と接続した“低級”なる用語は、７個以下、好ましくは４個以下、有利には１または２個の炭素原子を有し、分岐または直線状のようなラジカルまたは化合物を意味する。
低級アルキル基は、分岐または直線状であり、１−７個の炭素原子、好ましくは１−４個の炭素原子を含む。低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチルまたは三級ブチルを示す。
ハロで置換されている低級アルキルは６個までのハロ原子により置換されているＣ１−Ｃ７低級アルキルである。
低級アルコキシ基は、分岐または直線状であり、１−７個の炭素原子、好ましくは１−４個の炭素原子を含む。低級アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシまたは三級ブトキシを示す。
低級アルケン、アルケニルまたはアルケンオキシ基は、分岐または直線状であり、２−７個の炭素原子、好ましくは２−４個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む。低級アルケン、低級アルケニルまたは低級アルケニルオキシは、例えばビニル、プロプ−１−エニル、アリル、ブテニル、イソプロペニルまたはイソブテニルおよびそれらのオキシ同等物を示す。
低級アルキン、アルキニルまたはアルキニルオキシ基は分岐または直線状であり、２−７個の炭素原子、好ましくは２−４個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む。低級アルキンまたはアルキニルは、例えば、エチニル、プロプ−１−エニル、プロパルギル（プロパルギル）、ブチニル、イソプロピニルまたはイソブチニルおよびそれらのオキシ同等物を示す。
本出願において、酸素を含有する置換基、例えば、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボニルなどは、硫黄を含有するそれらの相同物、例えば、チオアルコキシ、チオアルケニルオキシ、チオアルキニルオキシ、チオカルボニル、スルホン、スルホキシドなどを含む。
アリールは、炭素環式またはヘテロ環式アリールを示す。
炭素環式アリールは、単環式、二環式または三環式アリール、例えば、フェニル、または、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキレンジオキシおよびオキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレン；または１−もしくは２−ナフチル；または１−もしくは２−フェナントレニルから選択される１、２または３個の置換基によりモノ、ジもしくはトリ置換されているフェニルを示す。低級アルキレンジオキシはフェニルの２個の隣接炭素原子に結合している二価置換基、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシである。オキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレンは、また、フェニルの２個の隣接炭素原子に結合している二価置換基、例えば、オキシエチレンまたはオキシプロピレンである。オキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレン−フェニルの例は２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルである。
好ましい炭素環式アリールは、ナフチル、フェニル、または、低級アルコキシ、フェニル、ハロゲン、低級アルキルまたはトリフルオロメチルによりモノもしくはジ置換されているフェニル、とりわけフェニル、または、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによりモノもしくはジ置換されているフェニル、特にフェニルである。
ヘテロ環式アリール（またはヘテロアリール）は、単環式または二環式ヘテロアリール、例えば、ピリジル、インドリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾチアジアゾリル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルまたは置換されている、とりわけ上記定義のとおりにモノもしくはジ置換されている該すべてのラジカルを示す。
好ましくは、ヘテロ環式アリールは、ピリジル、インドリル、キノリニル、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニルまたは置換されている、とりわけ上記定義のとおりにモノもしくはジ置換されている該すべてのラジカルを示す。
シクロアルキルは、所望により３−１０個の環炭素を含む低級アルキルにより置換されている飽和環状炭化水素を示し、有利にはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、所望により低級アルキルにより置換されている。
ヘテロシクロアルキルは、好ましくは上記ヘテロアリール（ヘテロ環式アリール）、とりわけ好ましくは上記の部分の１つに対応する飽和または部分的に飽和部分である。
ハロは、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
本明細書で使用する“自発的に分散可能な医薬組成物”は、とりわけ、本明細書で定義される活性剤を含み、そして水性媒体中、例えば水中で希釈されるときコロイド構造を生成することができる組成物を意味する。該コロイド構造は、好ましくは、例えば、３００ｎｍ以下、例えば、下記のサイズのマイクロエマルジョン粒径範囲の液滴である。結晶または非結晶いずれかの固体薬剤粒子も、また存在してもよい。自発的に分散可能な医薬組成物は好ましくはマイクロエマルジョン前濃縮物である。
本明細書で使用する“マイクロエマルジョン前濃縮物”は、水性媒体中、例えば水中、例えば、１：１−１：３００、好ましくは１：１−１：７０、とりわけ１：１−１：１０の希釈で、または経口投与後に胃液中で自発的にマイクロエマルジョンを形成する組成物を意味する。
本明細書で使用される“マイクロエマルジョン”は、その成分が水性媒体と接触するとき自発的にまたは実質的に自発的に形成される半透明の、わずかに不透明の、乳白色の、透明のまたは実質的に透明のコロイド分散を意味する。マイクロエマルジョンは熱力学的に安定であり、そして一般的に分散液滴を含む。一般的にマイクロエマルジョンは平均直径約１５０ｎｍ（１５００Å）未満；一般的に１００ｎｍ未満で、一般的に１０ｎｍより大きい液滴または液体ナノ粒子を含み、そしてそれらは２４時間以上の期間にわたって安定である。
マイクロエマルジョンは、その自発的形成による調製の容易さ、熱力学的安定性、透明で洗練された外観、薬物負荷の増加、生物学的膜を通る透過の増加、バイオアベイラビリティの増強ならびに粗野なエマルジョンと比較して薬物動態における少ない対象間および対象内のばらつきを提供する。
マイクロエマルジョンのさらなる特徴は英国特許明細書はＧＢ２，２２２，７７０；Rosof, Progress in Surface and Membrane Science, 12, 405 et seq. Academic Press (1975); Friberg, Dispersion Science and Technology, 6 (3), 317 et seq. (1985);およびMuller et al. Pharm. Ind., 50 (3), 370 et seq. (1988)に見出すことができる。
他の局面において、本発明は、対象に投与したとき、血漿中への副甲状腺ホルモンの急速かつ短時間の放出と、続く副甲状腺ホルモン濃度の急速な減少を引き起こす活性剤を含む医薬組成物（ここで、該医薬組成物は自発的に分散可能な組成物の形態である）を提供する。
さらなる局面において、本発明は抗カルシウム剤を含む自発的に分散可能な医薬組成物を提供する。
さらなる局面において、本発明は抗カルシウム活性剤ならびに親油性成分、界面活性剤、親水性成分および所望により共溶媒を含む担体媒体を含む自発的に分散可能な医薬組成物を提供する。
自発的に分散可能な医薬組成物は経口内、肺、局所、経直腸または膣投与、好ましくは経口投与に適当であり得る。
他の局面において、本発明は、対象に投与したとき、血漿中への副甲状腺ホルモンの急速かつ短時間の放出と、続く副甲状腺ホルモン濃度の基準濃度への急速な減少を引き起こす活性剤を含む医薬組成物（ここで、該医薬組成物はマイクロエマルジョン前濃縮物の形態である）を提供する。
さらなる局面において、本発明は、抗カルシウム活性剤ならびに親油性成分、界面活性剤、親水性成分および所望により共溶媒を含む担体媒体を含むマイクロエマルジョン前濃縮物を提供する。
マイクロエマルジョン前濃縮物は好ましくは水で希釈されたときｏ／ｗ（水中油）マイクロエマルジョンを形成する。
好ましくは親油性成分、界面活性剤、親水性成分および所望により共溶媒の相対的比率は標準三方向プロットグラフの“マイクロエマルジョン”領域内に位置する。これらの相図は、例えば、ＧＢ２，２２２，７７０またはＷＯ９６／１３２７３に記載されている慣用の手段で作成することができる。
他の局面において、本発明は、対象に投与したとき、血漿中への副甲状腺ホルモンの急速かつ短時間の放出と、続く副甲状腺ホルモン濃度の基準濃度への急速な減少を引き起こす活性剤を含む医薬組成物（ここで、該医薬組成物はマイクロエマルジョンの形態である）を提供する。
さらなる局面において、本発明は抗カルシウム活性剤を含むマイクロエマルジョンを提供する。
マイクロエマルジョンは好ましくはｏ／ｗ（水中油）マイクロエマルジョンである。
さらなる局面において、本発明は抗カルシウム活性剤、親油性成分、界面活性剤、水、親水性成分および所望により共溶媒を含むマイクロエマルジョンを提供する。
マイクロエマルジョンのコロイド構造は、本発明の組成物の成分を、例えば、短時間、例えば、１０秒間、単に手で撹拌をすることにより水性媒体と接触させたとき、自発的にまたは実質的に自発的に形成される。本発明の組成物は、例えば、少なくとも１５分または４時間まで、さらには２４時間以上の期間にわたって動力学的に安定である。
本発明の組成物のいくつかの態様において、担体媒体は親油性成分、界面活性剤（文献において共界面活性剤としても知られている）および親水性成分を含む。他の態様において、担体媒体は親油性成分、界面活性剤、親水性成分および共溶媒またはさらに界面活性剤および親水性溶媒のみを含む。
親油性成分は１種以上の親油性化合物（＝物質）を含む。親水性成分は１種以上の親水性化合物（＝物質）を含む。担体媒体は１種以上の界面活性剤を含むことができる。担体媒体は１種以上の共溶媒を含むことができる。
本発明の組成物は抗酸化剤、抗菌剤、酵素阻害剤、安定剤、防腐剤、着香剤、甘味剤およびさらなる成分、例えば、Fiedler, H. P., “Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete”, Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, ５ｔｈ revised and expanded edition (2002)に記載されるものを含む様々な添加物を含むことができる。これらの添加物は都合良くは担体媒体に溶解される。
本発明の組成物は親油性成分もしくは相または２種以上のこのような成分の混合物を含む。活性剤は担体媒体のこの成分中に含まれていてもよい。親油性成分（存在するとき）は好ましくは１０未満、例えば、８までの低ＨＬＢ（親水性親油性バランス）値により特徴付けられる。ＨＬＢは１９５４年に記載された下記のとおりの非イオン性界面活性剤についてのグリフィンの方法にしたがって決定される：
ＨＬＢ＝２０＊Ｍｈ／Ｍ
ここで、Ｍｈは分子の親水性部分の分子量であり、そして、Ｍは全分子の分子量であり、０−２０の任意のスケールで得られる。ＨＬＢ値０は完全に疎水性分子に対応し、値２０は親水性成分で完全に構成されている分子に対応する。
適当な親油性成分は下記を含む：
１）モノ−Ｃ ６ −Ｃ １４ −脂肪酸グリセリルエステル
これらはグリセロールの植物油でのエステル化と、続く分子蒸留により得る。本発明の組成物を使用するために適当なモノグリセリドは対称モノグリセリド（すなわちβ−モノグリセリド）ならびに非対称モノグリセリド（α−モノグリセリド）両方を含む。それらはまた、同一グリセリド（脂肪酸の構成成分が主に単一の脂肪酸で構成されている）ならびに混合グリセリド（すなわち脂肪酸の構成成分が様々な脂肪酸で構成されている）の両方を含む。該脂肪酸の構成成分は、例えばＣ８−Ｃ１４の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含み得る。特に、例えば、Sasolから商標名Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３０８またはＩｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３１２各々の下に、例えば、販売されているカプリル酸モノグリセリドまたはラウリン酸モノグリセリドが適当である。例えばＩｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３０８は少なくとも８０％のモノグリセリドを含み、下記のさらなる特徴データ：遊離グリセロール最大６％、酸価最大３、鹸化価２４５−２６５、ヨウ素価最大１、含水率最大１％を示す。一般的にそれは１％の遊離グリセロール、９０％のモノグリセリド、７％のジグリセリド、１％のトリグリセリドを含む(H. Fiedler, loc. cit., volume 1, page 906)。さらなる例はAbitec CorporationからのＣａｐｍｕｌ ＭＣＭ Ｃ８（主にモノ−およびジ−カプリル酸グリセリル）のようなＣａｐｍｕｌ物質である。
２）Ｃ ６ −Ｃ １８ −脂肪酸のモノ−およびジ−グリセリドの混合物
これらは対称（すなわちβ−モノグリセリドおよびα，α１−ジグリセリド）ならびに非対称モノ−およびジ−グリセリド（すなわちα−モノグリセリドおよびα，β−ジグリセリド）の両方とそれらのアセチル化誘導体を含む。それらはまた同一グリセリド（脂肪酸の構成成分が主に単一の脂肪酸で構成されている）ならびに混合グリセリド（すなわち脂肪酸の構成成分が種々の脂肪酸で構成されている）の両方と乳酸またはクエン酸とのそれらのいずれかの誘導体を含む。該脂肪酸の構成成分は例えばＣ８−Ｃ１０の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含み得る。特に例えばSasolから商標名Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２またはＩｍｗｉｔｏｒ ９２８の下に例えば販売されている混合カプリル酸およびカプリン酸モノ−およびジ−グリセリドが適当である。例えばＩｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２は少なくとも４５％のモノグリセリドを含み、下記のさらなる特徴データ：遊離グリセロール最大２％、酸価最大２、鹸化価２５０−２８０、ヨウ素価最大１、含水率最大２％を示す(H. Fiedler, loc. cit., vol 1, page 906)。他の適当な混合物は例えばAbitec Corporationから例えば商標名Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭの下に既知であり例えば販売されているグリセロール中のカプリル酸／カプリン酸のモノ／ジグリセリドを含む。Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭは下記のさらなる特徴データ：酸価２．５最大、アルファ−モノ（オレイン酸エステルとして）８０％最低、遊離グリセロール２．５％最大、ヨウ素価１最大、鎖長分布：カプロン酸（Ｃ６）３％最大、カプリル酸（Ｃ８）７５％最低、カプリン酸（Ｃ１０）１０％最低、ラウリン酸（Ｃ１２）１．５％最大、水分（Karl Fisherによる）０．５％最大を示す（製造業者情報）。乳酸またはクエン酸とのさらなる誘導体化のモノ−／ジ−グリセリドの適当な例はSasolにより商標名Ｉｍｗｉｔｏｒ ３７５、３７７または３８０の下に販売されているものである。さらに、脂肪酸の構成成分は例えばＣ１６−Ｃ１８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含み得る。適当な例はＴｅｇｉｎ（登録商標）Ｏ（オレイン酸グリセリル）であり、下記のさらなる特徴データ：モノグリセリド含有率５５−６５％、過酸化物価最大１０、含水率最大１％、酸価最大２、ヨウ素価７０−７６、鹸化価１５８−１７５、遊離グリセロール最大２％を示す（製造業者情報）。
３）ジ−Ｃ ６ −Ｃ １８ −脂肪酸グリセリルエステル
これらは対称（すなわちα，α１−ジグリセリド）および非対称ジグリセリド（すなわちα，β−ジグリセリド）ならびにそれらのアセチル化誘導体を含む。それらはまた同一グリセリド（脂肪酸の構成成分が主に単一の脂肪酸で構成されている）ならびに混合グリセリド（すなわち脂肪酸の構成成分が種々の脂肪酸で構成されている）両方とそれらのいずれかのアセチル化誘導体を含む。該脂肪酸の構成成分はＣ６−Ｃ１８、例えばＣ６−Ｃ１６、例えばＣ８−Ｃ１０、例えばＣ８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸両方を含むことができる。例えばTaiyo Kagaku Co., Ltdから商標名Ｓｕｎｆａｔ（登録商標）ＧＤＣ−Ｓの下に例えば販売されているカプリル酸ジグリセリドが特に適当である。Ｓｕｎｆａｔ（登録商標）ＧＤＣ−Ｓは約０．３の酸価、約７８．８％のジグリセリド含有率、および約８．９のモノエステル含有率を有する。
４）中鎖脂肪酸トリグリセリド
これらは６−１２、例えば８−１０個の炭素原子を有する飽和脂肪酸のトリグリセリドを含む。適当な中鎖脂肪酸トリグリセリドは商標名Ａｃｏｍｅｄ（登録商標）、Ｍｙｒｉｔｏｌ（登録商標）、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）、Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）Ｍ ５ Ｆ、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１８、Ｍａｚｏｌ（登録商標）、Ｓｅｆｓｏｌ（登録商標）８６０、Ｓｅｆｓｏｌ（登録商標）８７０の下に既知であり販売されており；Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２が最も好ましい。Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２はカプリル酸−カプリン酸トリグリセリドを含み、約５２０ダルトンの分子量を有するヤシ油である。脂肪酸組成はＣ６最大約３％、Ｃ８約５０−６５％、Ｃ１０約３０−４５％、Ｃ１２最大５％；酸価約０．１；鹸化価約３３０−３４５；ヨウ素価最大１である。Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２はCondeaから入手できる。Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）Ｍ ５ Ｆはココナッツ油から入手できる分別したカプリル酸−カプリン酸トリグリセリドである；酸価最大０．２；鹸化価約３３５−３６０；ヨウ素価最大０．５、含水率最大０，１５％、Ｄ．２００，９３０−０，９６０、ｎＤ ２０１，４４８−１，４５１（製造業者情報）。Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）Ｍ ５ ＦはStepan Europeから入手できる。さらなる例はさらにコハク酸とのエステルを含むＭｉｇｌｙｏｌ ８２９である。
５）モノ−Ｃ １６ −Ｃ １８ −脂肪酸グリセリルエステル
これらはグリセロールの植物油でのエステル化と、続く分子蒸留により得る。本発明の組成物において使用するために適するモノグリセリドは対称モノグリセリド（すなわちβ−モノグリセリド）ならびに非対称モノグリセリド（α−モノグリセリド）両方を含む。それらはまた、同一グリセリド（脂肪酸の構成成分が主に単一の脂肪酸で構成されている）ならびに混合グリセリド（すなわち脂肪酸の構成成分が様々な脂肪酸で構成されている）の両方を含む。該脂肪酸の構成成分は例えばＣ１６−Ｃ１８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含み得る。適当な例はEastmanによるＧＭＯｒｐｈｉｃ、Danisco Ingredientsによるモノグリセリドを蒸留したＲｙｌｏ ＭＧ２０、またはHenkelによるＭｏｎｏｍｕｌｓ ９０−Ｏ１８を含む。例えばＧＭＯｒｐｈｉｃ（登録商標）−８０（モノオレイン酸グリセリル）は下記のさらなる特徴データ：モノグリセリド含有率最低９４％、Ｃ１８：１含有率最低７５％、過酸化物価最大２．５、Ｃ１８：２＋Ｃ１８：３最大１５％、Ｃ１６：０＋Ｃ１８：０＋Ｃ２０：０最大１０％、含水率最大２％、酸価最大３、ヨウ素価６５−７５、鹸化価１５５−１６５、遊離グリセリン最大１％、ヒドロキシル数３００−３３０を示す（製造業者情報）。
６）混合モノ−、ジ−、トリグリセリド
これらはGattefosseまたはGruenau Gmbh, Illertissen, Germanyから商標名Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）の下に販売されている混合モノ−、ジ−、トリグリセリドを含む。それらはコーン油とグリセロールのトランスエステル化生成物である。このような生成物は主にリノール酸およびオレイン酸モノ−、ジ−、トリグリセリドとわずかにパルミチン酸およびステアリン酸モノ−、ジ−、トリグリセリドを一緒に含む（約５６重量％のリノール酸、３０％のオレイン酸、約１０％のパルミチン酸および約３％のステアリン酸構成成分からなるコーン油そのもの）。物理的特徴は：遊離グリセロール最大１０％、モノグリセリド約４０％、ジグリセリド約４０％、トリグリセリド約１０％および遊離オレイン酸含有率約１％である。さらなる物理的特徴は：酸価最大２、ヨウ素価８５−１０５、鹸化価１５０−１７５、鉱酸含有率＝０である。Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）に対する脂肪酸含有率は一般的に：パルミチン酸約１１％、ステアリン酸約２．５％、オレイン酸約２９％、リノール酸約５６％、その他約１．５％である（H. Fiedler, loc. cit., volume 2, page 1079；製造業者情報）。
混合モノ−、ジ−、トリグリセリドは好ましくは、Ｃ８−Ｃ１０またはＣ１２−２０脂肪酸モノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物、とりわけ混合Ｃ１６−１８脂肪酸モノ−、ジ−、トリグリセリドを含む。混合モノ−、ジ−、トリグリセリドの脂肪酸成分は飽和および不飽和脂肪酸残基両方を含み得る。しかし好ましくはそれらは主に、不飽和脂肪酸残基、特にＣ１８不飽和脂肪酸残基からなる。適当には混合モノ−、ジ−、トリグリセリドはＣ１８不飽和脂肪酸（例えばリノレン酸、リノール酸およびオレイン酸）モノ−、ジ−およびトリグリセリドの少なくとも６０重量％、好ましくは少なくとも７５重量％、より好ましくは少なくとも８５重量％を含む。適当には該混合モノ−、ジ−、トリグリセリドは飽和脂肪酸（例えばパルミチン酸およびステアリン酸）モノ−、ジ−、トリグリセリドの２０重量％未満、例えば約１５重量％もしくは１０重量％またはそれ未満を含む。混合モノ−、ジ−、トリグリセリドは好ましくは主に、モノおよびジグリセリドからなる；例えばモノ−およびジ−グリセリドは親油性相または親油性成分の総重量に基づいて少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７０％を含む。より好ましくは、該モノ−およびジ−グリセリドは少なくとも親油性成分の７５重量％（例えば、約８０重量％または８５重量％）を含む。
好ましくはモノグリセリドは混合モノ、ジ、トリグリセリドの親油性成分の総重量に基づいて約２５から約５０％を構成する。より好ましくは約３０から約４０％（例えば３５から４０％）のモノグリセリドが存在する。好ましくはジグリセリドは混合モノ、ジ、トリグリセリドの親油性成分の総重量に基づいて約３０から約６０％を構成する。より好ましくは約４０から約５５％（例えば４８から５０％）のジグリセリドが存在する。トリグリセリドは適当には混合モノ、ジ、トリグリセリドの親油性成分の総重量に基づいて少なくとも５％であるが約２５％未満を構成する。より好ましくは約７．５から約１５％（例えば約９から１２％）のトリグリセリドが存在する。混合モノ−、ジ−、トリグリセリドは適当な相対比率の個々のモノ、ジまたはトリグリセリドの混合により製造され得る。しかし好都合にはそれらは植物油、例えばアーモンド油、落花生油、オリーブ油、ピーチ油、パーム油または、好ましくは、コーン油、ヒマワリ油またはベニバナ油；および最も好ましくはコーン油とグリセロールとのトランス−エステル化生成物を含む。このようなトランスエステル化生成物は一般的にＧＢ ２ ２５７ ３５９またはＷＯ９４／０９２１１に記載のとおりに得られる。好ましくは軟ゼラチンカプセルを作製すべきとき、いくらかのグリセロールを最初に除去し、“実質的に無グリセロールのバッチ”を得る。コーン油とグリセロールの精製トランスエステル化生成物は以下で“精製油”として称され、そして英国特許明細書ＧＢ２，２５７，３５９または国際特許公報ＷＯ９４／０９２１１に記載の製造法にしたがって製造される特に適切な混合モノ、ジ、およびトリグリセリドを提供する。
７）アセチル化モノグリセリド（Ｃ １８ ）
これらはＭｙｖａｃｅｔ９−４５を含む。
８）プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル
該脂肪酸の構成成分は例えばＣ８−Ｃ１２の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含み得る。例えばNikko Chemicals Co., Ltd.またはGattefosseもしくはCapmul PG-8 from Abitec Corporationから商標名Ｓｅｆｓｏｌ（登録商標）２１８、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）９０またはＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）９０の下に例えば販売されているカプリル酸およびラウリン酸のプロピレングリコールモノエステルが特に適切である。例えばＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）９０は下記のさらなる特徴データ：酸価最大８、鹸化価２００−２２０、ヨウ素価最大５、遊離プロピレングリコール含有率最大５％、モノエステル含有率最低９０％を示す（H. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 1025、製造業者情報）；Ｓｅｆｓｏｌ（登録商標）２１８は下記のさらなる特徴データ：酸価最大５、ヒドロキシ値２２０−２８０を示す。
９）プロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル
これらはＬａｒｏｇｌｙｃｏｌ ＦＣＣおよびＣａｐｒｙｏｌ ＰＧＭＣを含む。
１０）プロピレングリコールジエステル
プロピレングリコールジ−脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールジカプロン酸エステル（例えばsasolから商標名Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８４０の下に例えば販売されている；H. Fiedler, loc. cit., vol. 2, page 1130）またはAbitec CorporationからのＣａｐｔｅｘ ２００。
１１）プロピレングリコールモノ酢酸エステルおよびプロピレングリコールジ酢酸エステル
１２）トランスエステル化エトキシ化植物油
これらはトランスエステル化エトキシ化植物油、例えば適当な触媒存在下、種々の天然植物油（例えば、コーン油、メイズ油、ヒマシ油、核油、アーモンド油、落花生油、オリーブ油、ダイズ油、ヒマワリ油、ベニバナ油およびパーム油、またはそれらの混合物）と平均分子量２００から８００を有するポリエチレングリコールを反応させることにより得られるものを含む。これらの製造法は米国特許第３，２８８，８２４に記載されている。トランスエステル化エトキシ化コーン油が特に好ましい。
トランスエステル化エトキシ化植物油は既知であり商標名Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）の下に販売されている（H. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 994）。例はＬａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ ２１２５ ＣＳ（コーン油から得られ、酸価約２未満、鹸化価１５５−１７５、ＨＬＢ値３−４、およびヨウ素価９０−１１０を有する）、およびＬａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ １９４４ ＣＳ（核油から得られ、酸価約２、鹸化価１４５−１７５およびヨウ素価６０−９０を有する）である。Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ ２１３０ ＣＳ（Ｃ１２−１８グリセリドおよびポリエチレングリコールのトランスエステル化生成物であり、融点約３５−４０℃、酸価約２未満、鹸化価１８５−２００およびヨウ素価約３未満を有する）も使用し得る。好ましいトランスエステル化エトキシ化植物油は例えばGattefosse, Saint-Priest Cedex, Franceから得ることができるＬａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ ２１２５ ＣＳである。
１３）ソルビタン脂肪酸エステル
このようなエステルは例えばuniqemaから商標Ｓｐａｎ（登録商標）の下に販売されている例えばソルビタンモノＣ１２−１８脂肪酸エステル、またはソルビタントリＣ１２−１８脂肪酸エステルを含む。このクラスのとりわけ好ましい生成物は例えばＳｐａｎ（登録商標）２０（ソルビタンモノラウリン酸エステル）またはＳｐａｎ（登録商標）８０（ソルビタンモノオレイン酸エステル）である（Fiedler, loc. cit., 2, p. 1571; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 511）。
１４）脂肪酸と第一級アルコールのエステル化化合物
これらは８−２０個の炭素原子を有する脂肪酸と２−３個の炭素原子を有する第一級アルコールのエステル化化合物、例えばミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸エチルなど、リノール酸とエタノールのエステル化化合物が特に好ましく、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルも含む。
１５）グリセロールトリ酢酸エステルまたは（１，２，３）−トリアセチン
これはグリセリンと無水酢酸のエステル化により得られる。グリセロールトリ酢酸エステルは例えばUnichema InternationalからＰｒｉａｃｅｔｉｎ（登録商標）１５８０またはEastmanもしくはCourtaulds Chemicals Ltd.からＥａｓｔｍａｎＴＭトリアセチンとして販売されている。グリセロールトリ酢酸エステルは下記のさらなる特徴データ：分子量２１８，０３、Ｄ．２０．３１，１５９−１，１６３、ｎＤ ２０１，４３０−１，４３４、含水率最大０．２％、粘度（２５°）１７．４ｍＰａ ｓ、酸価最大０．１、鹸化価約７６６−７７４、トリアセチン含有率最低９７％を示す（H. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 1720; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 534、製造業者情報）。
１６）アセチルクエン酸トリエチル
これはクエン酸およびエタノールのエステル化、次いで無水酢酸でのそれぞれのアセチル化により得られる。アセチルクエン酸トリエチルは例えばMorflex Incから商標名Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ（登録商標）Ａ−２の下に例えば販売されている。
１７）トリブチルクエン酸エステルまたはアセチルトリブチルクエン酸エステル
１８）ポリグリセロール脂肪酸エステル
これらは例えば２−１０個、例えば６個のグリセロール単位を有する。該脂肪酸の構成成分は例えばＣ８−Ｃ１８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸両方を含むことができる。例えば、鹸化価１３３−１５５および鹸化価１９６−２４４を有するGattefosseからのＰｌｕｒｏｌ Ｏｌｅｉｑｕｅ ＣＣ４９７が特に適当である。さらに適当なポリグリセロール脂肪酸エステルは既知であり例えばNikko Chemicals Co., Ltd.から販売されているジグリセリルモノオレイン酸エステル（ＤＧＭＯ）およびヘキサグリン−５−Ｏを含む。
１９）ＰＥＧ−脂肪アルコールエステル
これはＢｒｉｊ ３０ＴＭポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルを含む。
２０）脂肪アルコールおよび脂肪酸
脂肪酸は種々の動物のおよび植物の脂または油、例えばオリーブ油の加水分解と、続く液体酸の分離により得ることができる。脂肪酸／アルコール構成成分は例えばＣ６−Ｃ２０の鎖長を有する飽和およびモノ−またはジ−不飽和脂肪酸／アルコール両方を含むことができる。例えばオレイン酸、オレイルアルコール、リノール酸、カプリン酸、カプリル酸、カプロン酸、テトラデカノール、ドデカノールまたはデカノールが特に適当である。オレイルアルコールは例えばHenkel KGaAから商標ＨＤ−Ｅｕｔａｎｏｌ（登録商標）Ｖの下に販売されている。オレイルアルコールは下記のさらなる特徴データ：酸価最大０．１、ヒドロキシ価約２１０、ヨウ素価約９５、鹸化価最大１、Ｄ．２０約０，８４９、ｎＤ ２０１，４６２、分子量２６８、粘度（２０°）約３５ｍＰａ ｓを示す（製造業者情報）。オレイン酸は下記のさらなる特徴データ：分子量２８２，４７、Ｄ．２００，８９５、ｎＤ ２０１，４５８２３、酸価１９５−２０２、ヨウ素価８５−９５、粘度（２５°）２６ｍＰａ ｓを示す(H. Fiedler, loc. cit., vol. 2, page 1236; “Handbook of Pharmaceutical Excipients”, 2nd Edition, Editors A. Wade and P. J. Weller (1994), Joint publication of American Pharmaceutical Assoc., Washington, USA およびThe Pharmaceutical Press, London, England, page 325)。
２１）トコフェロールおよびその誘導体（例えば酢酸エステル）
これらはＣｏｖｉｏｘ Ｔ−７０、Ｃｏｐｈｅｒｏｌ １２５０、Ｃｏｐｈｅｒｏｌ Ｆ−１３００、Ｃｏｖｉｔｏｌ １３６０およびＣｏｖｉｔｏｌ １１００を含む。
２２）薬学的に許容される油
あるいは、親油性成分は、好ましくは不飽和成分を有する例えば薬学的に許容される油、例えば植物油を含む。
２３）アルキレンポリオールエーテルまたはエステル
これらはＣ３−５アルキレントリオール、特にグリセロール、エーテルまたはエステルを含む。適当なＣ３−５アルキレントリオールエーテルまたはエステルは混合エーテルまたはエステル、すなわち他のエーテルまたはエステル成分を含む成分、例えば他のモノ−、ジ−またはポリ−オールとのＣ３−５アルキレントリオールエステルのトランスエステル化生成物を含む。特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは混合Ｃ３−５アルキレントリオール／ポリ−（Ｃ２−Ｃ４アルキレン）グリコール脂肪酸エステル、とりわけ混合グリセロール／ポリエチレン−またはポリプロピレングリコール脂肪酸エステルである。
とりわけ適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルはポリ−（Ｃ２−４アルキレン）グリコール、例えばポリエチレングリコール、および所望によりグリセロールとのグリセリド、例えばトリグリセリドのトランスエステル化により得られる生成物を含む。このようなトランスエステル化生成物は一般的にポリ−（Ｃ２−４アルキレン）グリコール、例えばポリエチレングリコール、および所望によりグリセロール存在下、グリセリド、例えばトリグリセリドのアルコール分解により得られる（すなわちポリ−アルキレングリコール分解／グリセロール分解を介してすなわちグリセリドからポリ−アルキレングリコール／グリセロール成分へのトランスエステル化を達成するため）。
一般的に、このような反応は高温で不活性雰囲気下、持続的に撹拌しながら記載の成分（グリセリド、ポリアルキレングリコールおよび所望によりグリセロール）を反応させることにより達成される。
好ましいグリセリドは天然油および水素化油、特に植物油を含む脂肪酸トリグリセリド、例えば（Ｃ１０−２２脂肪酸）トリグリセリドである。適当な植物油は例えば、オリーブ油、アーモンド油、ピーナッツ油、ココナツ油、ヤシ油、大豆油および小麦胚芽油、ならびに特に（Ｃ１２−１８脂肪酸）エステル残基が豊富である天然油または水素化油を含む。好ましいポリアルキレングリコール物質はポリエチレングリコール、特に分子量約５００−約４，０００、例えば約１，０００−約２，０００を有するポリエチレングリコールである。
適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、種々の相対量のＣ３−５アルキレントリオールエステル、例えばモノ−、ジ−およびトリ−エステル、ならびにポリ（Ｃ２−４アルキレン）グリコールモノ−およびジ−エステルとわずかな量の遊離Ｃ３−５アルキレントリオールならびに遊離ポリ−（Ｃ２−５アルキレン）グリコールと一緒の混合物を含む。上記に説明するとおり、好ましいアルキレントリオール部分はグリセリルであり；好ましいポリアルキレングリコール部分は特に分子量約５００−約４，０００を有するポリエチレングリコールを含み；そして好ましい脂肪酸部分はＣ１０−Ｃ２２−脂肪酸エステル残基、特に飽和Ｃ１０−２２脂肪酸エステル残基であり得る。
特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、天然または水素化植物油とポリエチレングリコールおよび所望によりグリセロールのトランスエステル化生成物；またはグリセリルモノ−、ジ−およびトリ−Ｃ１０−２２脂肪酸エステルならびにポリエチレングリコールモノ−およびジ−Ｃ１０−２２脂肪酸エステル（所望により例えばわずかな量の遊離グリセロールおよび遊離ポリエチレングリコールを一緒）を含むまたはそれらからなる組成物を含む。
上記定義に関連した好ましい植物油、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール部分および脂肪酸部分は、上記に明示のとおりである。
本発明において使用するための上記のとおりの特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、例えばGattefosseから商標名Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）の下に販売されているもの、特に下記製品を含む：
ａ）Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）３３／０１、これはｍ．ｐ．＝約３３−３７℃、鹸化価約２３０−２５５を有する；
ｂ）Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）３９／０１、これはｍ．ｐ．＝約３７．５−４１．５℃、鹸化価＝約２２５−２４５を有する；
ｃ）Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４３／０１、これはｍ．ｐ．＝約４２−４６℃、鹸化価＝約２２０−２４０を有する；
上記生成物（ａ）から（ｃ）すべては酸価最大３を有する。本発明の組成物はこのようなエーテルまたはエステルの混合物を含み得る。
２４）炭化水素
これらは例えばNikko Chemicals Co., Ltdから販売されている例えばスクアレンを含む。
２５）エチレングリコールエステル
これらは例えばGattefosseから販売されているＭｏｎｔｈｙｌｅ（登録商標）（エチレングリコールモノステアリン酸エステル）を含む。
２６）ペンタエリスリトール脂肪酸およびポリアルキレングリコールエーテル
これらは例えばペンタエリスライト−ジオレイン酸エステル、−ジステアリン酸エステル、−モノラウリン酸エステル、−ポリグリコールエーテルおよび−モノステアリン酸エステルならびにペンタエリスライト−脂肪酸エステルを含む（Fiedler, loc. cit., 2, p. 1288-1290、出典明示により本明細書に包含させる）。
これらのいくつか、例えば（１−３、５−６、８−９、１２−１３、１９）は界面活性剤様作用を示し、共界面活性剤とも称され得る。
親油性成分は好ましくは本発明の組成物の５−８５重量％、例えば、１０−８５％；好ましくは１５−６０重量％、より好ましくは約１５−約４０重量％を構成する。
親油性化合物の中でとりわけ好ましいものはコーン油グリセリド、Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ Ｃ８およびＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ２１２５ ＣＳである。
担体媒体が親油性成分および界面活性剤に加えて親水性成分を含むとき、親油性成分、親水性成分および界面活性剤の相対的比率は標準三方向プロットグラフの“マイクロエマルジョン”領域内に位置する（Lawrence, M. J., and G. D. Rees , Microemulsion-based media as novel drug delivery systems, Advanced Drug Delivery Reviews, 45 (2000) 89-121、参照のこと）。
本発明の組成物は親水性成分または相、または２種以上のこのような成分の混合物を含む。
親水性成分として有用である適当な親水性化合物は下記を含む：
１）ポリエチレングリコールグリセリルＣ ６ −Ｃ １０ 脂肪酸エステル
該脂肪酸エステルはモノおよび／またはジおよび／またはトリ脂肪酸エステルを含み得る。所望により例えばＣ８−Ｃ１０の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸両方を含む。該ポリエチレングリコールは例えば５−１０［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］単位、例えば７単位を有し得る。特に適当な脂肪酸エステルはポリエチレングリコール（７）グリセリルモノココエートであり、これは例えばHenkel KGaAから商標名Ｃｅｔｉｏｌ（登録商標）ＨＥの下に例えば販売されている。Ｃｅｔｉｏｌ（登録商標）ＨＥはＤ．（２０°）１，０５、酸価５未満、鹸化価約９５、ヒドロキシル価約１８０およびヨウ素価５未満を有する（H. Fiedler, loc. cit., vol 1, page 410）かまたはＬｉｐｅｓｔｒｏｌ Ｅ−８１０である。
２）Ｎ−アルキルピロリドン
例えばＮ−メチル−２−ピロリドン、例えばInternational Specialty Products(ISP)から商標名ＰｈａｒｍａｓｏｌｖｅＴＭの下に例えば販売されているものが特に適当である。Ｎ−メチルピロリドンは下記のさらなる特徴データ：分子量９９，１、Ｄ．２５１，０２７−１，０２８、純度（ＧＣの領域％）（メチル異性体を含む）最低９９．８５％を示す（H. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 1303、製造業者情報）。
３）ベンジルアルコール
これは例えばMerckから販売されており、または炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウムと塩化ベンジルの蒸留により得てよい。ベンジルアルコールは下記のさらなる特徴データ：分子量１０８，１４、Ｄ．１，０４３−１，０４９、ｎＤ１，５３８−１，５４１を示す(H. Fiedler, loc. cit., vol 1, page 301; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd edition loc. cit., page 41)。
４）クエン酸トリエチル
クエン酸とエタノールのエステル化により得られる。クエン酸トリエチルは例えばMorflex Incから商標名Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ（登録商標）２または医薬品グレードの名ＴＥＣ−ＰＧ／Ｎの下に例えば販売されている。クエン酸トリエチルが特に適当であり、これは分子量２７６，３、比重１，１３５−１，１３９、屈折率１，４３９−１，４４１、粘度（２５°）３５，２ｍＰａ ｓ、アッセイ（無水ベース）９９，０−１００，５％、含水率最大０，２５％を有する(Fiedler, H. P., loc. cit., vol 1, page 446; “Handbook of Pharmaceutical Excipients”, loc. cit., page 573)。
５）ポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）
他の適当な親水性化合物はトランスクトール（Ｃ２Ｈ５−［Ｏ−（ＣＨ２）２］２−ＯＨ）、グリコフロール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルとしても既知）、１，２−プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド（Ａｒｌａｓｏｌｖｅ）、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール；酢酸エチルおよび乳酸エチルを含む。
親水性成分は本発明の組成物の５−６０重量％、例えば、１０−５０重量％；好ましくは１０−４０重量％、より好ましくは約１０−約３０重量％を含み得る。
親水性成分は２種以上の親水性成分の混合物を含み得る。主な親水性成分対親水性共成分(共成分)の比率は一般的に約０．５：１−約２：１である。
本発明の組成物は好ましくは界面張力を減少させ、それにより熱力学的安定性を提供する１種以上の界面活性剤を含む。
界面活性剤はその製造に関連する副生物または非反応出発物質を含む複合混合物であり得、例えばポリオキシエチル化により製造される界面活性剤は他の副産物、例えばポリエチレングリコールを含み得る。各界面活性剤は好ましくは親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値８−１７、とりわけ１０−１７を有する。ＨＬＢ値は好ましくは平均ＨＬＢ値である。
適当な界面活性剤は下記を含む：
１）天然または水素化ヒマシ油とエチレンオキシドの反応生成物
該天然または該水素化ヒマシ油は約１：３５から約１：６０のモル比のエチレンオキシドと反応させてよく、所望により生成物からポリエチレン−グリコール成分を除去する。種々のこのような界面活性剤は販売されている。特に適当な界面活性剤は商標名Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）の下に販売されているポリエチレングリコール−水素化ヒマシ油を含み；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ ４０は鹸化価約５０−６０、酸価約１未満、含水率（Fischer）約２％未満、ｎＤ ６０約１．４５３−１．４５７およびＨＬＢ約１４−１６を有し；そしてＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ ６０は鹸化価約４０−５０、酸価約１未満、ヨウ素価約１未満、含水率（Fischer）約４．５−５．５％、ｎＤ ６０約１．４５３−１．４５７およびＨＬＢ約１５−１７を有する。
このクラスのとりわけ好ましい生成物はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０である。このクラスの他の有用な生成物は商標名Ｎｉｋｋｏｌ（登録商標）（例えばＮｉｋｋｏｌ（登録商標）ＨＣＯ−４０およびＨＣＯ−６０）、Ｍａｐｅｇ（登録商標）（例えばＭａｐｅｇ（登録商標）ＣＯ−４０ｈ）、Ｉｎｃｒｏｃａｓ（登録商標）（例えばＩｎｃｒｏｃａｓ（登録商標）４０）、Ｔａｇａｔ（登録商標）（例えばポリオキシエチレン−グリセロール−脂肪酸エステル例えばＴａｇａｔ（登録商標）ＲＨ ４０）およびＳｉｍｕｌｓｏｌ ＯＬ−５０（ＰＥＧ−４０ ヒマシ油は鹸化価約５５−６５、酸価最大２、ヨウ素価２５−３５、含水率最大８％およびＨＬＢ約１３を有し、Ｓｅｐｐｉｃから入手できる）の下に入手できる。これらの界面活性剤はさらにFiedler loc. citに記載されている。
このクラスの他の適当な界面活性剤は例えば商標名Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬの下に入手できるポリエチレングリコールヒマシ油を含み、これは分子量（スチーム浸透圧法による）約１６３０、鹸化価約６５−７０、酸価約２、ヨウ素価約２８−３２およびｎＤ ２５約１．４７１を有する。
２）ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル
これらは既知でありUniqemaから下記の生成物を含む商標名Ｔｗｅｅｎ（登録商標）の下に販売されている型のモノ−およびトリラウリルエステル、パルミチルエステル、ステアリルエステルおよびオレイルエステルを含む(Fiedler, loc. cit. p.1754 ff)：
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル］、
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２１［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウリン酸エステル］、
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミチン酸］、
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアリン酸エステル］、
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアリン酸エステル］、
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレイン酸エステル］、
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８１［ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレイン酸エステル］および
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレイン酸］。
このクラスのとりわけ好ましい生成物はＴｗｅｅｎ（登録商標）２０およびＴｗｅｅｎ（登録商標）８０である。
３）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル
これらは既知でありUniqemaから商標名Ｍｙｒｊ（登録商標）の下に販売されている型のポリオキシエチレンステアリン酸エステルを含む(Fiedler, loc. cit., 2, p. 1166)。このクラスのとりわけ好ましい生成物はＭｙｒｊ（登録商標）５２であり、Ｄ２５約１．１、融点約４０−４４℃、ＨＬＢ値約１６．９、酸価約０−１および鹸化価約２５−３５を有する。
４）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマーまたはポロキサマー
これらは既知であり商標名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）およびＥｍｋａｌｙｘ（登録商標）の下に販売されている型を含む(Fiedler, loc. cit., 2, p. 1329)。このクラスのとりわけ好ましい生成物はBASFからのＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８（ポロキサマー１８８）であり、融点約５２℃および分子量約６８００−８９７５を有する。このクラスのさらに好ましい生成物はUniqemaからのＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ Ｌ４４（ポロキサマー１２４）である。
５）飽和Ｃ １０ からＣ ２２ のポリオキシエチレンモノエステル
これらは例えばヒドロキシ脂肪酸で置換されたＣ１８を含む、例えば約６００−９００例えば６６０ダルトンＭＷの例えばＰＥＧの例えば１２ヒドロキシステアリン酸ＰＥＧエステル、例えばBASF, Ludwigshafen, GermanyからのＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ １５を含む。ＢＡＳＦ技術説明書ＭＥＦ １５１Ｅ（１９８６）にしたがって、約７０重量％のポリエトキシ化１２−ヒドロキシステアリン酸エステルおよび約３０重量％の非エステル化ポリエチレングリコール成分を含む。Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５は水素化値９０−１１０、鹸化価５３−６３、酸価最大１、および含水率最大０．５重量％を有する。
６）ポリオキシエチレンアルキルエーテル
これらはＣ１２−Ｃ１８−アルコールのポリオキシエチレングリコールエーテル、例えば既知であり例えばUniqemaから商標Ｂｒｉｊ（登録商標）の下に販売されているポリオキシル２−、１０−もしくは２０−セチルエーテルまたはポリオキシル２３−ラウリルエーテル、またはポリオキシル２０−オレイルエーテル、またはポリオキシル２−、１０−、２０−もしくは１００−ステアリルエーテルを含む。このクラスのとりわけ好ましい生成物は例えばＢｒｉｊ（登録商標）３５（ポリオキシル２３ラウリルエーテル）またはＢｒｉｊ（登録商標）９８（ポリオキシル２０オレイルエーテル）である(Fiedler, loc. cit., 1, pp. 259; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 367)。同様に適当な生成物はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−アルキルエーテル、例えばＣ１２−Ｃ１８−アルコールのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エーテル、例えば既知であり例えばNikko Chemicals Co., Ltd.から商標Ｎｉｋｋｏｌ ＰＢＣ（登録商標）３４の下に販売されているポリオキシエチレン−２０−ポリオキシプロピレン−４−セチルエーテルを含む(Fiedler, loc. cit., vol. 2, pp. 1210)。ポリオキシプロピレン脂肪酸エーテル、例えばＡｃｃｏｎｏｎ（登録商標）Ｅも適当である。
７）アルキル硫酸ナトリウムおよびアルキルスルホン酸ナトリウムならびにアルキルアリールスルホン酸ナトリウム
これらはドデシル硫酸ナトリウムとしても既知であり例えばHenkel KGaAから商標名Ｔｅｘａｐｏｎ Ｋ１２（登録商標）の下に販売されているラウリル硫酸ナトリウムを含む。
８）水溶性ポリエチレングリコールコハク酸トコフェロールエステル（ＴＰＧＳ）
これらは例えばEastman Fine Chemicals Kingsport, Texas, USAから入手できる重合数約１０００を有するものを含む。
９）ポリグリセロール脂肪酸エステル
これらは例えば１０−２０、例えば１０グリセロール単位を有するものを含む。該脂肪酸の構成成分はＣ８−Ｃ１８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含み得る。例えば既知であり例えばNikko Chemicals C., Ltdから商標Ｄｅｃａｇｌｙｎ（登録商標）１−ＬまたはＤｅｃａｇｌｙｎ（登録商標）１−ＭもしくはＤｅｃａｇｌｙｎ１−Ｏ、各々の下に販売されているデカグリセリルモノラウリン酸エステルまたはデカグリセリルモノミリスチン酸エステルが特に適当である(Fiedler, loc. cit., vol. 2, pp. 1359)。
１０）アルキレンポリオールエーテルまたはエステル
これらはＣ３−５アルキレントリオール、特にグリセロール、エーテルまたはエステルを含む。適当なＣ３−５アルキレントリオールエーテルまたはエステルは混合エーテルまたはエステル、すなわち他のエーテルまたはエステル成分を含む成分、例えば他のモノ−、ジ−またはポリ−オールとのＣ３−５アルキレントリオールエステルのトランスエステル化生成物を含む。特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは混合Ｃ３−５アルキレントリオール／ポリ−（Ｃ２−４アルキレン）グリコール脂肪酸エステル、とりわけ混合グリセロール／ポリエチレン−またはポリプロピレングリコール脂肪酸エステルである。
とりわけ適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルはポリ−（Ｃ２−４アルキレン）グリコール、例えばポリ−エチレングリコールおよび、所望によりグリセロールとグリセリド、例えばトリグリセリドとのトランスエステル化により得られる生成物を含む。
このようなトランスエステル化生成物は一般的にポリ−（Ｃ−２−４アルキレン）グリコール、例えばポリエチレングリコールおよび、所望によりグリセロールの存在下、グリセリド、例えばトリグリセリドのアルコール分解により得られる（すなわちポリ−アルキレングリコール分解／グリセロール分解を介して、すなわちグリセリドからポリ−アルキレングリコール／グリセロール成分へのトランスエステル化を達成するため）。一般的にこのような反応は高温で不活性雰囲気下、持続的に撹拌しながら記載の成分を反応させることにより達成される（グリセリド、ポリアルキレングリコールおよび所望によりグリセロール）。
好ましいグリセリドは天然油および水素化油、特に植物油を含む脂肪酸トリグリセリド、例えば（Ｃ１０−２２脂肪酸）トリグリセリドである。適当な植物油は例えば、オリーブ油、アーモンド油、ピーナッツ油、ココナツ油、ヤシ油、大豆油および小麦胚芽油、ならびに特に（Ｃ１２−１８脂肪酸）エステル残基が豊富である天然油または水素化油を含む。
好ましいポリアルキレングリコール物質はポリエチレングリコール、特に分子量約５００−約４，０００、例えば約１，０００−約２，０００を有するポリエチレングリコールである。
適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、可変相対量のＣ３−５アルキレントリオールエステル、例えばモノ−、ジ−およびトリ−エステル、ならびにポリ（Ｃ２−４アルキレン）グリコールモノ−およびジ−エステルとわずかな量の遊離Ｃ３−５アルキレントリオールおよび遊離ポリ−（Ｃ２−５アルキレン）グリコールとの一緒の混合物を含む。上記に説明するとおり、好ましいアルキレントリオール部分はグリセリルであり；好ましいポリアルキレングリコール部分は特に分子量約５００−約４，０００を有するポリエチレングリコールを含み；そして好ましい脂肪酸部分はＣ１０−２２脂肪酸エステル残基、特に飽和Ｃ１０−２２脂肪酸エステル残基であり得る。
特に適当なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、天然または水素化植物油ならびにポリエチレングリコールおよび所望によりグリセロールのトランスエステル化生成物；またはグリセリルモノ−、ジ−およびトリ−Ｃ１０−２２脂肪酸エステルならびにポリエチレングリコールモノ−およびジ−Ｃ１０−２２脂肪酸エステル（所望により例えばわずかな量の遊離グリセロールおよび遊離ポリエチレングリコールを一緒）を含むまたはそれらからなる組成物を含む。
上記定義に関連した好ましい植物油、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール部分および脂肪酸部分は、上記に明示のとおりである。
本発明において使用するための特に適切な上記アルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから商標名Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）の下に販売されているもの、特に下記製品を含む：
ａ）Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、ｍ．ｐ．＝約４２．５−４７．５℃、鹸化価＝約７９−９３；
ｂ）Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３、ｍ．ｐ．＝約４６−５１℃、鹸化価＝約６７−８１；
上記製品（ａ）−（ｂ）はすべて酸価最大２を有する。
ヨウ素価最大２を有するアルキレンポリオールエーテルまたはエステルが一般的に好ましい。本発明の組成物はこのようなエーテルまたはエステルの混合物を含み得る。
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）製品は両親媒性特性の不活性半固体ロウ物質である。それらはそれらの融点およびＨＬＢ価により同定される。ほとんどのＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）製品は天然水素化植物油をポリエチレングリコールで多糖分解することにより得られる飽和ポリグリコール化グリセリドである。それらはポリエチレングリコールのモノ−、ジ−およびトリ−グリセリドならびにモノ−およびジ−脂肪酸エステルの混合物から成っている。特に適当なものは名目上の融点４４℃およびＨＬＢ１４を有するＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４である。それは硬化パーム核および／または硬化パーム油をポリエチレングリコール１５００と反応させることにより得ることができる。それは約２０重量％のモノ−、ジ−およびトリ−グリセリドおよび約７２％のポリエチレングリコール１５００のモノ−およびジ−脂肪酸エステル、ならびに約８％の遊離ポリエチレングリコール１５００を含む。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４の脂肪酸配分は下記のとおりである：４−１０Ｃ８、３−９Ｃ１０、４０−５０Ｃ１２、１４−２４Ｃ１４、４−１４Ｃ１６、５−１５Ｃ１８。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４はさらなる特性追加データを示す：酸価最大２、ヨウ素価最大２、鹸化価７９−９３、ヒドロキシル価３６−５６、過酸化物価最大６、アルカリ性不純物最大８０、最大水分含量０．５０、遊離のグリセロール含量最大３、モノグリセリド含量３．０−８．０(H. Fiedler, loc. cit., vol. 1, p. 773；製造業者情報）。
１１）ポリエチレングリコールグリセリル脂肪酸エステル
該脂肪酸エステルはモノおよび／またはジおよび／またはトリ脂肪酸エステルを含み得る。該脂肪酸の構成成分は例えばＣ１２−Ｃ１８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含み得る。該ポリエチレングリコールは例えば１０−４０［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］単位、例えば１５または３０単位を有し得る。ポリエチレングリコール（１５）グリセリルモノステアリン酸エステルが特に適当であり、それは例えばNikko Chemicals Co., Ltd.から商標名ＴＧＭＳ（登録商標）−１５の下に例えば販売されている。他の適当なグリセリル脂肪酸エステルはポリエチレングリコール（３０）モノオレイン酸グリセリルを含み、それは例えばGoldschmidtから商標名Ｔａｇａｔ（登録商標）Ｏ(H. Fiedler, loc. cit., vol. 2, p. 1502-1503)、および例えばすべてGoldschmidtから商標名Ｔａｇａｔ Ｏ２（ポリエチレングリコール（２０）グリセロールモノオレイン酸エステル）ならびにＴａｇａｔ Ｌ（ポリエチレングリコール（３０）グリセロールモノラウリン酸エステル）およびＴａｇａｔ Ｌ２（ポリエチレングリコール（２０）グリセロールモノラウリン酸エステル）の下に例えば販売されている(H. Fiedler, loc. cit., vol. 2, p. 1650)。さらに適当なポリエチレングリコールグリセリル脂肪酸エステルはＴａｇａｔ ＴＯである。
１２）ステロールおよびその誘導体
これらはコレステロールおよびその誘導体、特にフィトステロール、例えばシトステロール、カンペステロールまたはスチグマステロールを含む生成物、およびそれらのエチレンオキシド付加物、例えば大豆ステロールおよびその誘導体、例えばポリエチレングリコールステロール、例えばポリエチレングリコールフィトステロールまたはポリエチレングリコール大豆ステロールを含む。該ポリエチレングリコールは例えば１０−４０［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］単位、例えば２５または３０単位を有し得る。ポリエチレングリコール（３０）フィトステロールが特に適当であり、それは例えばNikko Chemicals Co., Ltd.から商標名Ｎｉｋｋｏｌ ＢＰＳ（登録商標）−３０の下に例えば販売されている。ポリエチレングリコール（２５）大豆ステロールがさらに適当であり、それは例えばHenkelから商標名Ｇｅｎｅｒｏｌ（登録商標）１２２ Ｅ ２５の下に例えば販売されている(H. Fiedler, loc. cit., vol. 1, p. 779)。
１３）トランスエステル化、ポリオキシエチル化カプリル酸−カプリン酸グリセリド
これらは例えばGattefosseから商標名Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）の下に販売されているものを含む。Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）は酸価最大１、鹸化価９０−１１０、およびヨウ素価最大１を有する(H. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 995)。
１４）糖脂肪酸エステル
これらはＣ１２−Ｃ１８脂肪酸のもの、例えばモノラウリン酸スクロースエステル、例えばＲｙｏｔｏ Ｌ−１６９５（登録商標）を含み、それは例えば三菱化成食品株式会社、東京、日本から販売されている。
１５）ＰＥＧステロールエステル
これらは例えば５−３５［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］単位、例えば２０−３０単位を有し得るもの、例えばＳｏｌｕｌａｎ（登録商標）Ｃ２４を含み、それは例えばAmercholから販売されている。
１６）ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム
これは例えばAmerican Cyanamid Co.から商標Ａｅｒｏｓｏｌ ＯＴ（登録商標）の下に販売されているものか(Fiedler, loc. cit., 1, p. 164)、またはジ−［２−エチルヘキシル］−コハク酸エステルである(Fiedler, loc. cit., volume 1, p. 574)。
１７）リン脂質
これらは特にレシチンを含む(Fiedler, loc. cit., vol. 2, p. 910, 1030)。適当なレシチンは特に大豆レシチンを含む。
１８）脂肪酸の塩、脂肪酸スルフェートおよび脂肪酸スルホネート
これらは例えばＣ６−Ｃ１８脂肪酸塩、−脂肪酸スルフェートおよびスルホネートとして既知であり、例えばFlukaから販売されている。
１９）アシル化アミノ酸の塩
これらはＣ６−Ｃ１８アシル化アミノ酸塩、例えばラウロイルサルコシンナトリウムを含み、それは例えばFlukaから販売されている。
２０）長鎖アルキルの媒体、例えばＣ ６ −Ｃ １８ アンモニウム塩
これらはＣ６−Ｃ１８アシル化アミノ酸、例えばセチルトリメチル臭化アンモニウムを含み、これは例えばE. Merck AGから販売されている。
界面活性剤は本発明の組成物の５−９０重量％；好ましくは１０−８５重量％、より好ましくは１５−６０重量％を含み得る。
いくつかの界面活性剤は、また、親水性成分として作用し得、そして、いくつかの親水性成分は、また、界面活性剤として作用し得ると理解する。
本発明の組成物は、界面張力を減少するため共溶媒を含んでよく、それにより熱力学的安定性を提供する。適当な共溶媒は低級アルカノール、例えばエタノールおよびトランスキトールを含む。これは保存特性を改善するため、特に活性剤沈殿、次いでカプセル化製造の危険性を減少させる。したがって、保存期間安定性をエタノールまたは組成物のさらなる要素としていくつかの他のこのような共成分を使用することにより延長し得る。該エタノールは組成物の０−６０重量％；好ましくは５−約３０重量％、より好ましくは約５−２０重量％を含み得る。
本発明の組成物の１つの態様は添加物、例えば、抗酸化剤、抗菌剤、酵素阻害剤、安定剤、防腐剤、着香剤、甘味剤および他の成分、例えば、Fiedler, H. P., loc. citに記載されているものを含む。
これらの付加物または成分は組成物の総重量あたり約０．０５−５重量％を構成し得る。抗菌剤、酵素阻害剤、安定剤または防腐剤は一般的に組成物の総重量に基づいて約０．０５−１重量％までで提供される。甘味剤または香味剤は一般的に組成物の総重量に基づいて約２．５重量％または５重量％までで提供される。
他の局面において、本発明は活性剤として抗カルシウム剤を含む自発的に分散可能な医薬組成物を製造するための方法であって、活性剤ならびに（１）親油性成分、（２）界面活性剤、（３）親水性成分および所望により（４）共溶媒（（１）−（４）は好ましくは上記または下記に定義されているものである）を含む担体媒体を緊密な混合物(intimate admixture)にすることを含む方法を提供する。
担体媒体は活性剤を担体媒体と共に緊密な混合物にする前に別々に製造することができる。あるいは、担体媒体の２種以上の成分を活性剤と共に混合することができる。
自発的に分散可能な医薬組成物は好ましくは本明細書に定義されているマイクロエマルジョン前濃縮物である。
自発的に分散可能な医薬組成物は好ましくは自発的にまたは実質的に（すなわち、強い撹拌または分散のための高エネルギーを導入する他の手段なしで）自発的に、水性媒体で、例えば水で１：１−１：３００、例えば１：１−１：７０、とりわけ１：１０−１：７０、さらにとりわけ、例えば１：１０に、または経口適用後に患者の胃液で希釈されると、ｏ／ｗ（水中油）エマルジョン、例えば、マイクロエマルジョンを形成する。
他の局面において、本発明は活性剤として抗カルシウム剤を含むマイクロエマルジョンを製造するための方法であって：
（ｉ）活性剤ならびに（１）親油性成分、（２）界面活性剤、（３）親水性成分および所望により（４）共溶媒を含む担体を緊密な混合物にして自発的に分散可能な医薬組成物を形成し；そして、
（ｉｉ）自発的に分散可能な医薬組成物を水性媒体で希釈してマイクロエマルジョンを形成する
ことを含む方法を提供する。
上記のとおり、活性剤は本発明の組成物の約２０重量％、例えば約０．０５重量％までの量で存在し得る。活性剤は好ましくは組成物の重量あたり約０．５−約１５重量％の量、より好ましくは組成物の重量あたり約１．０−約５重量％の量で存在する。
親油性成分は好ましくは本発明の組成物の約５−約８５重量％、例えば、約１０−約８５重量％；好ましくは約１５−約６０重量％を含む。
親水性成分は本発明の組成物の約５−約６０重量％、例えば、約５−約５０重量％；好ましくは約５−約４０重量％、より好ましくは約５−約３０重量％を含み得る。それは２種以上の親水性成分の混合物を含み得る。
界面活性剤は本発明の組成物の約５−約９０重量％、好ましくは約１５−約８５重量％、より好ましくは約２０−約６０重量％を含み得る。
共溶媒は本発明の組成物の約０−約９０重量％、好ましくは約０−約３０重量％、より好ましくは約０−約２５重量％、例えば、約２０重量％を含み得る。
活性剤、親油性成分、界面活性剤、親水性成分および共溶媒（存在するとき）の相対的比率は好ましくは標準三方向プロットグラフの“マイクロエマルジョン”領域内に位置する。したがって、組成物は水性媒体への添加でマイクロエマルジョンを提供することができる高い安定性である。
好ましくは、範囲は下記内である：抗カルシウム剤１−２５％、親水性相１−２５％、親油性相１０−７０％および界面活性剤１０−８０％（ここで、本出願において他の％は、他に定義のない限り、重量％を示す）。
本発明の組成物がマイクロエマルジョン前濃縮物であるとき、それは水または水性溶媒媒体と混合してエマルジョン、例えば、マイクロエマルジョンを得ることができる。エマルジョンまたはマイクロエマルジョンは経腸的に、例えば、経口的に、例えば、飲料溶液の形態で投与され得る。
本発明の組成物がマイクロエマルジョン前濃縮物であるとき、単位用量のマイクロエマルジョン前濃縮物は好ましくは経口的に投与できるカプセル殻を充填するために使用される。カプセル殻は軟または硬カプセル殻であってよく、例えばゼラチン製である。それぞれの単位用量は適当には０．１−２００ｍｇの活性剤、例えば、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇまたは２００ｍｇの活性剤を含む。このような単位投与形態は治療の特定の目的、治療の段階などに依存して１日に１−５回の投与が適当である。しかしながら、望むならば、組成物は飲料溶液形であってよく、水または他の何らかの水性系、例えば果汁、ミルクなどを含み得、例えば約１：１０−約１：１００での希釈により飲用に適した例えばコロイド系を提供する。
本発明のさらなる局面において、組成物は固体分散体として製剤化され得る。本明細書で使用する固体分散体なる用語は薬物が担体媒体と共に共沈殿または共溶解することを意味すると理解される。固体分散体なる用語は活性成分が担体系中にほぼ均一に分散されている系に使用する。活性成分はガラス状非晶質状態または微結晶分散形態で存在することができる。固体分散体なる用語は、また、非結晶および結晶薬物の混合物を含む系を含む。固体分散体は１つ以上の相を含むことができる。これは薬物が純粋な薬物相で、または、薬剤が担体中に均一に分散されている固体溶液として、ならびにこれらの２つの任意の組合せで存在し得ることを意味する。活性化合物の共晶混合物もこの定義に包含される。
固体分散体は好ましくは微粉化形態の活性成分および担体を含み得る。
固体分散体として製剤化された医薬組成物は多くの方法により製造され得る。
第１の方法において、薬物または活性成分は溶媒または１種以上の担体を含む賦形剤を有する溶媒混合物に溶解される。いくつかの、またはすべての賦形剤は、また、溶媒もしくは溶媒混合物中に溶解したまたは懸濁もしくは膨潤状態で存在し得る。得られた供給溶液または懸濁液は噴霧乾燥により乾燥させ、固体分散体を形成し得る。噴霧乾燥なる用語は、小液滴への供給懸濁液または溶液の微粒化および溶媒の蒸発のための強い駆動力（例えば、高温乾燥ガスもしくは部分的な減圧またはそれらの組合せ）がある処理機−チャンバー中で混合物から溶媒の迅速な除去を含む処理を意味する。
第２の方法において、供給溶液または懸濁液を微粒化させ、スプレードライヤーまたは流動スプレードライヤーの処理チャンバーで乾燥させ、一次粒子を形成させ、これを次に流動層または噴流層で凝集させる。
第３の方法において、供給溶液または懸濁液を、不活性増量剤で充填されている、流動もしくは噴流層型処理機またはパンコーターの処理チャンバーに噴霧して入れることにより乾燥させる。乾燥中、増量剤は固体分散体により凝集および／または被覆および／または重層される。
第４の方法において、固体分散体は薬物および／または担体を融解することにより製造される。噴霧および再固化を流動層または噴流層処理機で行う。
第５の方法において、供給溶液または懸濁液は、例えばロータリーエバポレーター様処理機またはパドルドライヤー型処理機で、高温および／または部分的な減圧で、乾燥させる、および／または乾燥させ切り落とす。
第６の方法において、固体分散体は溶融押出機を使用して薬物および／または担体を融解することにより製造される。
第７の方法において、固体分散体は増量剤の存在下で薬物および／または担体を融解することにより製造され、ここで、粒子は溶融押出機を使用して凝集および／または被覆される。
第８の方法において、固体分散体は溶媒または低融点物質（例えば：ポリマー、可塑剤、ロウ、界面活性剤）を使用して薬物を溶解し、次に溶融押出機を使用して担体にそれを混ぜ入れることにより製造される。
第９の方法において、固体分散体は溶媒を使用して薬物を溶解させ、例えば溶融押出機の減圧ポート前後で密閉成分を使用することによりそれを減圧下で乾燥させることにより製造される。
第１０の方法において、固体分散体は、例えば供給溶液または懸濁液をＣＯ２または他の非溶媒と急速な混合をすることにより沈殿させることにより製造される。
溶媒蒸発方法のための適当な溶媒はアルコール、例えばエタノール、メタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノールおよびブタノール、ケトン、例えばアセトンおよびメチルエチルケトンならびに塩化メチレンのような種々の他の溶媒である。これらの溶媒の混合物も使用され得る。溶媒または溶媒混合物は、また、供給懸濁液の場合、特定のポリマー担体の膨潤度を微調整するために４０％までの水を含み得る。
固体分散体はさらに構成に関して錠剤またはカプセル形態に処理されてもよく、または多粒子系、例えば、ミニタブレットまたは口内に注ぎ入れる(pour-into mouse)顆粒または構成用経口粉末に処理されてもよい。
適当なポリマー担体は水溶性ポリマー、好ましくはセルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含む。良い結果は２重量％の水溶液に対して２０℃で測定して、低い見かけの動的粘度、例えば約０．０１ｃｐｓ−約１００ｃｐｓ、例えば約０．０１ｃｐｓ−約５０ｃｐｓ、好ましくは約０．０１ｃｐｓ−約２０ｃｐｓ、例えば３ｃｐｓのＨＰＭＣを使用して得ることができる。ＨＰＭＣは既知であり、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, Pharmaceutical Society of Great Britain and American Pharmaceutical Association, 1994、２２９−２３２頁（この内容を出典明示により本明細書に包含させる）に記載されている。３ｃｐｓのＨＰＭＣを含むＨＰＭＣはShinetsu companyから商標Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３の下に販売されている。他の適当なポリマーはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。ＰＶＰは、例えば商標Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）（Handbook of Pharmaceutical Excipients、３９２−３９９頁）の下に販売されており、そして平均分子量約８，０００−約５０，０００ダルトンを有するＰＶＰ、例えばＰＶＰ Ｋ３０が好ましい。
適当なポリマー担体は、また下記を含む：胃液に対して抵抗性であり腸液に溶解性であるポリマー（例えば、腸溶性ポリマーに使用される、例えば、セルロース誘導体、ヒドロキシル−プロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、例えば、Ａｑｏａｔ ＭＦまたはＨＦおよびフタル酸ヒドロキシプロピルメチル−セルロース（例えば、ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５０またはＨＰＭＣ−ＨＰ５５））。適当なポリマー担体は、また、メタクリル酸、メタクリル酸エステル、アクリル酸およびアクリル酸エステルから成る群から選択されるモノマーから形成されるコポリマー、例えば既知のものおよびRoehm Pharma GmbHから商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の下に販売されているものを含む。とりわけ好ましいポリマーはメタクリル酸およびメタクリル酸低級アルキルエステルからなる群から選択されるモノマーから形成される１：１または１：２コポリマー、例えば、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルから形成される１：１または１：２コポリマーである。１：１コポリマーは商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌの下に販売されており、１：２コポリマーは商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの下に販売されている。特に好ましいポリマーは既知のメタクリル酸およびアクリル酸エチルエステルの１：１コポリマーであり、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５の下に販売されている。腸溶性ポリマーは、また、局所で利用できる薬物濃度およびバイオアベイラビリティを最適化するために、胃液に対して抵抗性ではないポリマー（例えばＨＰＭＣまたはＰＶＰ）と組合せて使用してよい。
他の態様において、ポリマー担体は下記を含む：
（ｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはその誘導体。ＨＰＣ誘導体の例は、水性媒体、例えば水中で低い動的粘度、２５℃で２％の水溶液で測定して、例えば約０．０１ｃｐｓ−約４００ｃｐｓ、例えば、約０．０１ｃｐｓ−約１５０ｃｐｓを有するものを含む。好ましいＨＰＣ誘導体は低度の置換を有し、平均分子量、例えば約５０００−約２００，０００ダルトン、例えば約５０，０００−約１５０，０００ダルトンである。販売されているＨＰＣの例はAqualon companyからのＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＬＦ、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦおよびＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＪＦ；ならびにNippon Soda LtdからのＮｉｓｓｏ（登録商標）ＨＰＣ−Ｌを含む；
（ｉｉ）シクロデキストリン、例えば、ベータ−シクロデキストリンまたはアルファ−シクロデキストリン。適当なベータ−シクロデキストリンの例はメチル−ベータ−シクロデキストリン；ジメチル−ベータ−シクロ−デキストリン；ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン；グリコシル−ベータ−シクロデキストリン；マルトシル−ベータ−シクロ−デキストリン；スルホ−ベータ−シクロデキストリン；ベータ−シクロデキストリンのスルホ−アルキルエーテル、例えばスルホ−Ｃ［１−４］−アルキルエーテルを含む。アルファ−シクロデキストリンの例はグリコシル−アルファ−シクロデキストリンおよびマルトシル−アルファ−シクロデキストリンを含む；
（ｉｉｉ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）。例えば平均分子量１０００−９０００ダルトン、例えば約１８００−７０００を有するＰＥＧ、例えばＰＥＧ２０００、ＰＥＧ４０００またはＰＥＧ６０００を含む（Handbook of Pharmaceutical Pharmaceuticals、３５５−３６１頁）；
（ｉｖ）ポリメタクリレート（胃抵抗性だけでない）
（ｖ）ＰＶＰとのポリビニルアルコールポリマーおよびそれらのコポリマーまたは他のポリマー
他の態様において、非ポリマー担体は非結晶ガラス、例えば、サッカロース、例えばマンニトール、ソルビトールまたはウレアのような物質由来の低分子量物質を含み存在し得る。
担体はさらに１種以上の界面活性剤または湿潤剤、例えば非イオン性、イオン性、陰イオン性または両性界面活性剤を含み得る。適当な界面活性剤／湿潤剤の例は下記を含む：
例えば、商標Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）またはＰｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）の下に既知であるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマー、商標Ｔｗｅｅｎ（登録商標）の下に既知である型のモノおよびトリラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステルを含むポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、商標Ｍｙｒｊ（登録商標）の下に既知である型のポリオキシエチレンステアリン酸エステルを含むポリオキシエチレン脂肪酸エステル、商標Ｂｒｉｊ（登録商標）の下に既知であるポリオキシエチレンアルキルエーテル、アルキル硫酸ナトリウムおよびアルキルスルホン酸ナトリウム、アルキルアリルスルホン酸ナトリウム、水溶性トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸エステル（ＴＰＧＳ）、ポリグリセロール脂肪酸エステル、アルキレンポリオールエーテルもしくはエステル、ポリエチレングリコールグリセリル脂肪酸エステル、ステロールおよびその誘導体、トランスエステル化、ポリオキシエチル化カプリル酸−カプリン酸グリセリド、糖脂肪酸エステル、ＰＥＧステロールエーテル、リン脂質、脂肪酸の塩、脂肪酸スルフェートおよびスルホネート、中鎖または長鎖アルキル、例えばＣ６−Ｃ１８、アンモニウム塩、胆汁酸またはその塩；例えばコール酸、グリコール酸または塩、例えばコール酸ナトリウム、飽和Ｃ１０−Ｃ２２のポリオキシエチレンモノエステル。
さらなる態様において、本発明は活性成分、ポリマー担体およびｐＨ調節剤、例えば分散体の溶解速度を遅延または促進させ得る酸、塩基またはバッファーを含む固体分散体の形態の医薬組成物を提供する。加えて、慣用の添加物、例えば増量剤、崩壊剤、抗酸化剤、結合剤または抗固着剤は固体分散体それ自体の部分であり得る。これらの添加物が分散体の一部として包含されているとき、それらは固体分散体が形成される供給物に溶解または懸濁または混合されていてよく、またはあるいは例えばパンコーターまたは流動層もしくは噴流層処理機で出発物質（増量剤）として使用されていてもよい。
適当なｐＨ調節剤はクエン酸、乳酸、コハク酸および酢酸ナトリウム、酸化カルシウム、水酸化ナトリウムのような塩基ならびにバッファー系を含むが、これらに限定されない。
適当な増量剤（または希釈剤）は水溶性または非水溶性化合物、例えば、ラクトース、スクロース、アミロース、デキストロース、マンニトールおよびイノシトール、キシリトース、微結晶セルロースを含むが、これらに限定されず、好ましくはラクトース、マンニトールまたは微結晶セルロースである。微結晶セルロースは例えばFMC Corporateから入手できる商標Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（登録商標）、Ｅｍｃｏｃｅｌｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｐｕｒ（登録商標）、好ましくはＡｖｉｃｅｌ（登録商標）の下に販売されている（Handbook of Pharmaceutical Excipients、８４−８７頁）。増量剤は、また、Ｐｅｌｌｅｔｓ；Ｃｅｌｌｅｔｓ、Ｃｅｌｓｐｈｅｒｅ（登録商標）（これは被覆および層化技術のための好ましい出発物質である）のような未処理のほぼ球形の粒子の形態で使用され得る。適当な増量剤および抗固着剤は、また、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００のようなコロイド状二酸化ケイ素またはタルクを含む。
薬学的に許容される崩壊剤の例は、デンプン；粘土；セルロース；アルギン酸エステル；ゴム；架橋ポリマー、例えば、架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン、例えば、International Specialty Products(Wayne, NJ)からのＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ ＸＬ；架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウム、例えば、FMCからのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ；および架橋カルシウムカルボキシメチルセルロース；大豆多糖；ならびにグアーガムを含むが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物は崩壊剤、滑剤、流動促進剤、結合剤および増量剤のような投与形態の製剤で一般的に使用されているさらなる賦形剤を含み得る。
薬学的に許容される滑剤および薬学的に許容される流動促進剤の例は、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末セルロース、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、水素化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリルおよびフマル酸ステアリルナトリウムを含むが、これらに限定されない。
薬学的に許容される結合剤の例は、デンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、微結晶セルロース、例えば、FMC(Philadelphia, PA)からのＡＶＩＣＥＬ ＰＨ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロースおよびヒドロキシルプロピルメチルセルロース、Dow Chemical Corp.(Midland, MI)からのＭＥＴＨＯＣＥＬ；スクロース；デキストロース；コーンシロップ；多糖；およびゼラチンを含むが、これらに限定されない。
薬学的に許容される増量剤および薬学的に許容される希釈剤の例は、粉砂糖、圧縮可能な糖、デキストレーツ、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、スクロースおよびタルクを含むが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物は、さらに添加剤または成分、例えば、抗酸化剤（例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、トコフェノール、没食子酸およびフマル酸プロピル）、抗菌剤、酵素阻害剤、安定剤（例えば、マロン酸）、および／または安定剤もしくは着香剤を含み得る。
活性成分は組成物の約０．０１重量％−約８０重量％；例えば、約０．０１重量％−約８０重量％、０．１重量％−約７０重量％、例えば、０．２重量％−６０重量％、例えば、２重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％または６０重量％の量で存在し得る。
ポリマー担体は組成物の約０．１重量％−９９．９９重量％の量で存在し得る。
可塑剤または界面活性剤が存在するとき、それは一般的に組成物の約０．０１重量％−約３０重量％、例えば、約１重量％−約２０重量％、例えば、１重量％−１５重量％、例えば、５重量％−１５重量％の量で存在し得る。
崩壊剤が医薬組成物に存在するとき、それは一般的に組成物の約１重量％−約３０重量％、約１０重量％−約２０重量％の量で存在し得る。
増量剤が存在するとき、それは一般的に組成物の約０．０１−約８０重量％、例えば、約０．５−約７０重量％、例えば、約３０重量％、４０重量％または５０重量％−約６０重量％の量で存在し得る。
滑剤が存在するとき、それは一般的に組成物の約０．１重量％−約５重量％の量で存在し得る；ただし、流動促進剤は、例えば、組成物の重量あたり約０．１重量％−約１０重量％の量で存在し得る。
添加物、例えば抗酸化剤が存在するとき、それらは一般的に組成物の約０．０５−５重量％、好ましくは０．０５−１重量％の量で存在し得る。
ｐＨ調節剤が存在するとき、それらは一般的に組成物の約０．０５−２０重量％の量で存在し得る。
必要なとき、本発明の固体分散体は好ましくは投与のための単位投与形態、例えば錠剤、カプセルおよび顆粒または粉末のような多粒子系として構成される。組成物が単位投与形態であるとき、それぞれの単位用量は適当には０．１−１５０ｍｇの活性剤、例えば０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇまたは１００ｍｇ、例えば２０−１００ｍｇの活性剤を含む。このような単位投与形態は治療の特定の目的、治療の段階などに依存して１日に１−５回の投与が適当である。
使用する投与形態、例えば錠剤、顆粒または粉末は、例えば、腸溶性もしくは例えば味−遮蔽または他の被覆を使用して被覆されていてもよい。適当な被覆は酢酸フタル酸セルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；ポリメタクリル酸コポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ ＬまたはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ；またはヒドロキシル−プロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、例えばＡｑｏａｔ ＭＦまたはＨＦを含み得るが、これらに限定はされない。
本発明の医薬組成物は経口投与するとき、経口的に投与したとき、例えば標準バイオアベイラビリティ試験において得られる一貫性および高レベルのバイオアベイラビリティの観点で、とりわけ有利な特性を示す。このような試験はクロマトグラフィー方法、例えばＨＰＬＣを使用して動物、例えばラットもしくはイヌまたは健常ボランティアで実施される。
本発明の組成物、例えば下記実施例のものは、標準安定試験により示されるとおり、良い安定特性、例えば１年、２年または３年までおよびそれより長くさえある保存期間安定性を有することを示し得る。本発明の組成物の１つのグループは水に加えることで、平均粒径＜２００ｎｍ（２，０００Å）、例えば＜１５０ｎｍ（１，５００Å）、例えば＜１００ｎｍ（１，０００Å）を有する水性マイクロエマルジョンを提供することができる高い安定性の組成物であり得る。
本発明の組成物は経口投与するとき、例えば標準バイオアベイラビリティ試験において得られる一貫性および高レベルのバイオアベイラビリティの観点で、とりわけ有利な特性を示す。
薬物動態パラメータ、例えば血中濃度で測定された例えば薬剤吸収はまた、驚くべきことにより予測可能になり、そして不安定な吸収のための投与における問題が除かれまたは軽減され得る。さらに該医薬組成物は生物界面活性剤または界面活性剤(tenside)、例えば消化管に存在する胆汁塩で有効である。すなわち、本発明の医薬組成物は、このような天然界面活性剤を含む水性系において完全に分散可能であり、したがって安定であるエマルジョンもしくはマイクロエマルジョン系および／または微粒子系をin situで提供することができる。経口投与における該医薬組成物の機能は、特定の時間のおよび任意の個体についての、胆汁塩の相対的存在または不存在に実質的に独立しておよび／またはそれにより損なわれないで残る。本発明の組成物はまた用量反応の患者間および患者内変動を減少させ得る。
特定の患者に投与される活性剤の最適用量は注意深く考慮するべきである。ラジオイムノアッセイ、モノクローナル抗体アッセイまたは他の適当な慣用の方法により活性剤の血清濃度をモニタリングすることが望ましい。抗カルシウム剤の用量は一般的に１日あたり１−１０００ｍｇ、例えば７５キログラムの成体あたり１日あたり２．５ｍｇ−１０００ｍｇ、好ましくは２５ｍｇ−５００ｍｇ、１日あたり約５０−３００ｍｇである最適用量、または、とりわけ１日に２または３回の分割投与の場合、全量で２５−８００ｍｇ／日、例えば、５０−８００ｍｇ／日の範囲である。
医薬組成物は好ましくは、例えば、それらを経口的に投与できるカプセル殻に充填することにより単位投与形態で構成される。カプセル殻は軟または硬カプセル殻であってよい。医薬組成物が単位投与形態であるとき、それぞれの単位用量は適当には１０−４００ｍｇ；例えば２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇの活性剤を含む。このような単位投与形態は治療の特定の目的、治療の段階などに依存して１日に１回以上の投与に適当である。
したがって他の局面において、本発明は治療有効量の本発明の医薬組成物をこのような処置を必要とする対象に投与することを含む、活性剤として抗カルシウム剤で処置できる障害に罹患している対象の処置方法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、投与したとき内因性副甲状腺ホルモンの急速かつ短時間の放出を誘導する抗カルシウム剤で処置できる障害に罹患している対象の処置のための医薬組成物を製造するための抗カルシウム剤の使用を提供する。
本発明のすべての医薬組成物の有用性は、例えば、活性剤の同等な血中濃度が得られる活性剤の既知の指示される用量で；例えば７５キログラムの標準動物モデルの哺乳動物、例えば成体に対して、例えば１日あたり２．５ｍｇ−１０００ｍｇの範囲の用量の活性剤を使用して、標準臨床試験で観察され得る。該組成物により提供される活性剤の増加したバイオアベイラビリティは例えば上記の標準動物試験および臨床試験で観察され得る。
本発明の医薬組成物は特に下記に有用である：
ａ）骨量低下および骨組織の微小構造悪化、その結果としての骨の脆弱性および骨折に対する脆弱性の増加により特徴付けられる骨障害の処置および予防のため。
ｂ）エストロゲン欠乏により引き起こされる、例えば閉経後女性の、例えば遺伝因子により引き起こされる、急速な骨量減少の処置および予防のため。
ｃ）副甲状腺機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折治癒、骨関節症、リウマチ性関節炎、パジェット病、悪性腫瘍および骨折治癒機転と関連する液性高カルシウム血症ならびに骨粗鬆症を含む、異常な骨またはミネラルホメオスタシスを有する種々の疾患の処置に有用であるカルシウム受容体アンタゴニストとして。
図１は実施例１に示される組成物の経口投与後の化合物Ａおよび副甲状腺ホルモン濃度（ｈＰＴＨはｈＰＴＨ同等物として示す）の血漿濃度を示す。 図２は実施例２に示される組成物の経口投与後の化合物Ｂおよび副甲状腺ホルモン濃度（ｈＰＴＨはｈＰＴＨ同等物として示す）の血漿濃度を示す。 図３は実施例３に示される組成物の経口投与後の化合物Ｃおよび副甲状腺ホルモン濃度（ｈＰＴＨはｈＰＴＨ同等物として示す）の血漿濃度を示す。 図４は実施例４に示される組成物の経口投与後の化合物Ｄおよび副甲状腺ホルモン濃度（ｈＰＴＨはｈＰＴＨ同等物として示す）の血漿濃度を示す。 図５は実施例５に示される組成物の経口投与後の化合物Ｄおよび副甲状腺ホルモン濃度（ｈＰＴＨはｈＰＴＨ同等物として示す）の血漿濃度を示す。 図６は実施例６に示される組成物の経口投与後の化合物Ｄおよび副甲状腺ホルモン濃度（ｈＰＴＨはｈＰＴＨ同等物として示す）の血漿濃度を示す。 図７は実施例７に示される組成物の経口投与後の化合物Ｄおよび副甲状腺ホルモン濃度（ｈＰＴＨはｈＰＴＨ同等物として示す）の血漿濃度を示す。 図８は実施例８に示される組成物の経口投与後の化合物Ｅおよび副甲状腺ホルモン濃度（ｈＰＴＨはｈＰＴＨ同等物として示す）の血漿濃度を示す。 図９は実施例９に示される組成物の経口投与後の化合物Ｆおよび副甲状腺ホルモン濃度（ｈＰＴＨはｈＰＴＨ同等物として示す）の血漿濃度を示す。 図１０は実施例１０に示される組成物の経口投与後の化合物Ｇおよび副甲状腺ホルモン濃度（ｈＰＴＨはｈＰＴＨ同等物として示す）の血漿濃度を示す。 図１１は実施例１１に示される組成物の経口投与後の化合物Ｈおよび副甲状腺ホルモン濃度（ｈＰＴＨはｈＰＴＨ同等物として示す）の血漿濃度を示す。 図１２は実施例１２に示される組成物の経口投与後の化合物Ｉおよび副甲状腺ホルモン濃度（ｈＰＴＨはｈＰＴＨ同等物として示す）の血漿濃度を示す。 図１３は実施例１３に示される組成物の経口投与後の化合物Ｊおよび副甲状腺ホルモン濃度（ｈＰＴＨはｈＰＴＨ同等物として示す）の血漿濃度を示す。 図１４は実施例１４に示される組成物の経口投与後の化合物Ｋおよび副甲状腺ホルモン濃度（ｈＰＴＨはｈＰＴＨ同等物として示す）の血漿濃度を示す。 図１５は実施例１５に示される組成物の経口投与後の化合物Ｌおよび副甲状腺ホルモン濃度（ｈＰＴＨはｈＰＴＨ同等物として示す）の血漿濃度を示す。 図１６は実施例１６に示される組成物の経口投与後の化合物Ｍおよび副甲状腺ホルモン濃度（ｈＰＴＨはｈＰＴＨ同等物として示す）の血漿濃度を示す。 図１７は実施例１７に示される組成物の経口投与後の化合物Ｎおよび副甲状腺ホルモン濃度（ｈＰＴＨはｈＰＴＨ同等物として示す）の血漿濃度を示す。
下記の非限定的な実施例は本発明のさらなる局面を説明する。
以下の実施例において、下記化合物（一つの化合物、とりわけこれらの１つ、および／またはその薬学的に許容される酸付加塩が本発明の態様において、特に上記で好ましいとしてまたは例として記載されている態様において、抗カルシウム剤として好ましいとき）を使用する：
化合物Ａ：１−イソプロピル−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
化合物Ｂ：１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
化合物Ｃ：４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
化合物Ｄ：１−（４−ブロモ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
化合物Ｅ：１−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
化合物Ｆ：１−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
化合物Ｇ：［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン
化合物Ｈ：［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−ｐ−トリル−メタノン
化合物Ｉ：（４−エトキシ−フェニル）−［４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−キナゾリン−２−イル］−メタノン
化合物Ｊ：１−［４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチルアミド
化合物Ｋ：４−ブロモ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
化合物Ｌ：２−（４−イソプロピル−フェニル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
化合物Ｍ：２−（４−イソプロピル−フェニル）−５−（２−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルメチル）−７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
化合物Ｎ：１−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−４−（４−イソプロピル−フェニル）−６−プロパルギルオキシ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
下記実施例において、コーン油モノ−、ジ−およびトリグリセリドはChemische Fabrik Gruenau GmbH, Illertissen, Germanyのものである。
実施例１
この実施例（および実施例２−１６）は本発明のマイクロエマルジョン前濃縮物の製造を説明する。
化合物Ａを表１に示される組成で製剤化する。マイクロエマルジョン前濃縮物は下記のとおりに製造する：Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を撹拌しながら６５℃に加熱する。次に界面活性剤、共溶媒、抗酸化剤、親油性および親水性成分を表１に示されている重量比で合わせ、１時間撹拌する。それにより得られた透明な溶液を化合物Ａと混合し、得られた混合物を８−１２時間、環境温度で撹拌する。マイクロエマルジョン前濃縮物中の化合物Ａの完全な溶解を交差偏光顕微鏡法により評価する。
表１−１％の化合物Ａを有するマイクロエマルジョン前濃縮物の組成
Figure 2010520179
 ２−９齢および体重約１０ｋｇの絶食させた成体オスビーグル犬（Marshall Farms, North Rose, USA；グループあたりｎ＝３）に以下のとおり組成物Ａを投与する。マイクロエマルジョン前濃縮物を脱イオン水で１０倍に希釈し、よく混合し、胃管投与により投与し、次に１５ｍＬの水道水で洗い流す。イヌに３０ｍｇ／イヌで投与する。意識のあるイヌ由来血液サンプルを投与０、５、１０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１８０、３６０、６００および１４４０分後でＥＤＴＡ被覆チューブに取る。親化合物の血漿濃度は特定のＨＰＬＣ／ＭＳ−ＭＳ方法を使用して測定し、生物活性副甲状腺ホルモン（ｈＰＴＨ）の濃度はインタクトＰＴＨラジオイムノアッセイで測定する。結果を図１に示す。
実施例２
化合物Ｂを表２に示される組成で製剤化される。マイクロエマルジョン前濃縮物は実施例１に記載されているとおりに製造される。
表２−２％の化合物Ｂを有するマイクロエマルジョン前濃縮物の組成
Figure 2010520179
 該組成物を１０ｍｇ／イヌの用量で実施例１に記載のとおりイヌに投与する。結果を図２に示す。
実施例３
化合物Ｃを表３に示される組成で製剤化する。マイクロエマルジョン前濃縮物は実施例１に記載されている指示にしたがって製造される。
表３−１．７％の化合物Ｃを有するマイクロエマルジョン前濃縮物の組成
Figure 2010520179
 該組成物を１０ｍｇ／イヌの用量で実施例１に記載のとおりイヌに投与する。結果を図３に示す。
実施例４
化合物Ｄを表４に示される組成で製剤化する。マイクロエマルジョン前濃縮物は実施例１に記載されている指示にしたがって製造される。
表４−２％の化合物Ｄを有するマイクロエマルジョン前濃縮物の組成
Figure 2010520179
 該組成物を３０ｍｇ／イヌの用量で実施例１に記載のとおりイヌに投与する。結果を図４に示す。
実施例５
化合物Ｄを表５に示される組成で製剤化する。マイクロエマルジョン前濃縮物は実施例１に記載されている指示にしたがって製造される。
表５−６％の化合物Ｄを有するマイクロエマルジョン前濃縮物の組成
Figure 2010520179
 該組成物を３０ｍｇ／イヌの用量で実施例１に記載のとおりイヌに投与する。結果を図５に示す。
実施例６
化合物Ｄを表６に示される組成で製剤化する。マイクロエマルジョン前濃縮物は実施例１に記載されている指示にしたがって製造される。
表６−６％の化合物Ｄを有するマイクロエマルジョン前濃縮物の組成
Figure 2010520179
 該組成物を３０ｍｇ／イヌの用量で実施例１に記載のとおりイヌに投与する。結果を図６に示す。
実施例７
化合物Ｄを表７に示される組成で製剤化する。マイクロエマルジョン前濃縮物は実施例１に記載されている指示にしたがって製造される。
表７−６％の化合物Ｄを有するマイクロエマルジョン前濃縮物の組成
Figure 2010520179
 該組成物を３０ｍｇ／イヌの用量で実施例１に記載のとおりイヌに投与する。結果を図７に示す。
実施例８
化合物Ｅを表８に示される組成で製剤化する。マイクロエマルジョン前濃縮物は実施例１に記載されている指示にしたがって製造される。
表８−２％の化合物Ｅを有するマイクロエマルジョン前濃縮物の組成
Figure 2010520179
 該組成物を２８ｍｇ／イヌの用量で実施例１に記載のとおりイヌに投与する。結果を図８に示す。
実施例９
化合物Ｆを表９に示される組成で製剤化する。マイクロエマルジョン前濃縮物は実施例１に記載されている指示にしたがって製造される。
表９−０．６％の化合物Ｆを有するマイクロエマルジョン前濃縮物の組成
Figure 2010520179
 該組成物を２８ｍｇ／イヌの用量で実施例１に記載のとおりイヌに投与する。結果を図９に示す。
実施例１０
化合物Ｇを化合物Ｂと同じ組成（表２）で製剤化する。マイクロエマルジョン前濃縮物は実施例１に記載されている指示にしたがって製造される。
該組成物を３０ｍｇ／イヌの用量で実施例１に記載のとおりイヌに投与する。結果を図１０に示す。
実施例１１
化合物Ｈを化合物Ｂと同じ組成（表２）で製剤化する。マイクロエマルジョン前濃縮物は実施例１に記載されている指示にしたがって製造される。
該組成物を３０ｍｇ／イヌの用量で実施例１に記載のとおりイヌに投与する。結果を図１１に示す。
実施例１２
化合物Ｉを化合物Ｂと同じ組成（表２）で製剤化する。マイクロエマルジョン前濃縮物は実施例１に記載されている指示にしたがって製造される。
該組成物を３０ｍｇ／イヌの用量で実施例１に記載のとおりイヌに投与する。結果を図１２に示す。
実施例１３
化合物Ｊを化合物Ｂと同じ組成（表２）で製剤化する。マイクロエマルジョン前濃縮物は実施例１に記載されている指示にしたがって製造される。
該組成物を３０ｍｇ／イヌの用量で実施例１に記載のとおりイヌに投与する。結果を図１３に示す。
実施例１４
化合物Ｋを化合物Ｂと同じ組成（表２）で製剤化する。マイクロエマルジョン前濃縮物は実施例１に記載されている指示にしたがって製造される。
該組成物を３０ｍｇ／イヌの用量で実施例１に記載のとおりイヌに投与する。結果を図１４に示す。
実施例１５
化合物Ｌを表１０に示される組成で製剤化する。マイクロエマルジョン前濃縮物は実施例１に記載されている指示にしたがって製造される。
表１０−０．７％の化合物Ｌを有するマイクロエマルジョン前濃縮物の組成
Figure 2010520179
 該組成物を１０ｍｇ／イヌの用量で実施例１に記載のとおりイヌに投与する。結果を図１５に示す。
実施例１６
化合物Ｍを表１１に示される組成で製剤化する。マイクロエマルジョン前濃縮物は実施例１に記載されている指示にしたがって製造される。
表１１−０．７％の化合物Ｍを有するマイクロエマルジョン前濃縮物の組成
Figure 2010520179
 該組成物を１０ｍｇ／イヌの用量で実施例１に記載のとおりイヌに投与する。結果を図１６に示す。
実施例１７
この実施例は本発明の固体分散体の製造を説明する。
化合物Ｎを１０％（ｗｔ％）の化合物Ｎおよび９０％（ｗｔ％）のヒドロキシプロピルメチルセルロース（３ｃｐｓの粘度）を含む固体分散体として製剤化する。固体分散体を下記のとおりに製造する。１０ｍＬの無水エタノールおよび１０ｍＬのアセトンの混合物に０．４ｇの化合物Ｎを加える。化合物Ｎの完全な溶解が達成されるまで、得られた混合物を環境温度で撹拌する。一定の撹拌を維持している混合物に３．６ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを加える。ポリマーの完全な分散が達成されるまで、最終混合物を１時間、環境温度で撹拌する。次に、溶媒を４０℃に設定した水浴を備えたロータリーエバポレーターを使用して、２８ｍｂａｒで減圧下で蒸発させる。さらに固体分散体を真空オーブンで一晩乾燥させる。次にそれをスパチュラを使用してガラス壁から取り、乳鉢に移し、ここでそれを乳棒を使用して製粉する。最後に、それを０．８ｍｍシーブを介して篩過する。
２−９齢および体重約１０ｋｇの絶食させたオスビーグル犬（グループあたりｎ＝３）に組成物Ｎを投与する。０．６ｇの固体分散体をガラス容器に計りとり、次に５９．４１ｇの脱イオン水を加える。５分間撹拌後、１０ｍＬの得られた混合物を一定の撹拌下で胃管投与によりイヌに投与し、次に３０ｍＬの水道水で洗い流す。意識のあるイヌ由来血液サンプルを投与０、５、１０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１８０、３６０、６００および１４４０分後にＥＤＴＡ被覆チューブに取る。親化合物の血漿濃度は特異的ＨＰＬＣ／ＭＳ−ＭＳ方法を使用して測定し、生物活性副甲状腺ホルモン（ｈＰＴＨ）の濃度はインタクトＰＴＨラジオイムノアッセイで測定する。結果を図１７に示す。

Claims (20)

  1. 対象に経口的に投与したとき、血漿中に副甲状腺ホルモンの急速かつ短時間の放出を誘導する抗カルシウム(calcilytic)剤を含む医薬組成物。
  2. 対象に経口的に投与したとき、抗カルシウム剤の急速な放出および胃腸吸収と、続いてその血漿濃度の急速かつ短時間の上昇を引き起こす抗カルシウム剤を含む医薬組成物。
  3. 対象に経口的に投与したとき、抗カルシウム剤の急速かつ短時間の放出および胃腸吸収ならびに副甲状腺ホルモンの急速かつ短時間の放出を誘導する抗カルシウム剤を含む医薬組成物。
  4. 副甲状腺ホルモンおよび抗カルシウム剤が重なった血漿濃度プロフィールを示す、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 抗カルシウム剤および副甲状腺ホルモンがＴｓｔａｒｔから９０分後までのＴｍａｘおよび基準濃度と比較して５−７倍増加であるＣｍａｘを有する放出プロフィールを示す、請求項１−４のいずれかに記載の医薬組成物。
  6. 医薬組成物が自発的に分散可能な組成物の形態である、請求項１−５のいずれかに記載の医薬組成物。
  7. 親油性成分、界面活性剤および親水性成分を含む担体媒体をさらに含む、請求項１−６のいずれかに記載の医薬組成物。
  8. 担体媒体が共溶媒をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 親油性成分がＣ８−Ｃ１０脂肪酸モノグリセリド、ジグリセリドまたはプロピレングリコールモノ脂肪酸エステルを含む、請求項７または８に記載の組成物。
  10. 親水性成分がプロピレングリコール、ＰＥＧ４００、ジメチルイソソルビドまたはトランスキトールを含む、請求項７−９のいずれかに記載の組成物。
  11. 界面活性剤がポリエチレングリコール−水素化ヒマシ油を含む、請求項７−１０のいずれかに記載の組成物。
  12. 共溶媒がエタノールを含む、請求項８−１１のいずれかに記載の組成物。
  13. ゲルカプセルである、請求項１−１２のいずれかに記載の組成物。
  14. 組成物が固体分散体の形態である、請求項１−１３のいずれかに記載の組成物。
  15. 抗カルシウム剤および担体を含む、請求項１４に記載の組成物。
  16. 担体がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１５に記載の組成物。
  17. 抗カルシウム剤で処置できる障害に罹患している対象の処置方法であって、治療有効量の請求項１−１６のいずれかに記載の医薬組成物を処置を必要とする対象に投与することを含む方法。
  18. 抗カルシウム剤で処置できる障害に罹患している対象の処置のための請求項１−１７のいずれかに記載の医薬組成物の製造のための抗カルシウム剤の使用。
  19. 請求項６に記載の自発的に分散可能な医薬組成物の製造方法であって、抗カルシウム剤ならびに親油性成分、界面活性剤および親水性成分を含む担体媒体を緊密な混合物(intimate admixture)にすることを含む方法。
  20. 担体媒体が共溶媒をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0606426D0 (en) * 2006-03-30 2006-05-10 Novartis Ag Benzimidazole derivatives
WO2008041118A2 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
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WO2017201508A1 (en) * 2016-05-20 2017-11-23 Azure Biotech, Inc. Vaginal delivery systems containing selective estrogen receptor modulator (serm) and uses thereof
JP6994061B2 (ja) 2019-02-15 2022-01-14 ノバルティス アーゲー ４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリルの製剤
WO2021029517A1 (en) * 2019-08-13 2021-02-18 Dongguk University Industry-Academic Cooperation Foundation Pharmaceutical composition for improving or treating post-surgical hypoparathyroidism and treatment method using the same
KR102220255B1 (ko) * 2019-08-13 2021-02-26 동국대학교 산학협력단 수술 후 부갑상선기능저하증 개선 또는 치료용 약학 조성물 및 이를 이용한 치료 방법
BR112023002107A2 (pt) * 2020-08-04 2023-03-07 Calcilytix Therapeutics Inc Formulações de compostos trifenil calcilíticos

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7202261B2 (en) * 1996-12-03 2007-04-10 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
PE20001456A1 (es) * 1999-02-02 2001-01-28 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcioliticos
WO2004041755A2 (en) * 2002-11-04 2004-05-21 Nps Pharmaceuticals, Inc. Quinazolinone compounds as calcilytics

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