CN101613279B - 手性化合物(r)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的制备方法 - Google Patents

手性化合物(r)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种手性化合物(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的新制备方法。它需要解决是发明一种新的方法，该方法高效、低成本且适合大规模工业化生产，得到产品的光学纯度高。本发明以L-(+)-苹果酸为手性源，通过1)制酸酐，2)付-克反应，3)还原及内酯化反应，4)甲磺酰化反应，5)取代反应，6)氢化及水解反应和7)乙酯化反应得产品。

Description

手性化合物(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的制备方法
技术领
本发明涉及有机化合物技术领域，具体是手性化合物(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的新制备方法。
Figure G200910304059920090706D000011
其中：R＝Me，Et，烷基，普基
背景技术
(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯是合成苯那普利、依那普利、赖诺普利、西拉普利、培哚普利等众多众多血管紧张素转化酶抑制剂类治疗高血压和充血性心力衰竭药物的关键手性中间体。由于(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯在该类药物合成中的重要性，它的制备一直是国内外研究的热点之一，吸引了许多的化学科技工作者对其制备方法进行广泛的研究。
例如，浙江大学2008年申请了(申请号CN200810162186.5)R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的化学合成方法：在有机溶剂中，在偶氮二甲酸酯和三苯基膦存在下，S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯和对硝基苯甲酸反应，随后过滤，滤液浓缩回收溶剂后重结晶得到R-酯化中间体；该中间体进行酯交换反应获得R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯。
该方法要用到一些比较贵重的试剂，导致生产成本较大，而且该方法并不适合大规模的工业化生产。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是发明一种(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯新的方法，该方法高效，低成本且适合大规模工业化生产，得到的产品的高光学纯度。
本发明的手性化合物(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的制备方法，按如下步骤：
1)制酸酐：
，
物1：L-(+)-苹果酸溶于乙酰氯中，室温搅拌，缓慢加热回流，反应完毕，减压蒸去溶剂，得油状物2：(S)-2-乙酰氧基丁二酸酐抓C6H6O5，
其中，L-(+)-苹果酸和乙酰氯的摩尔比为1∶3～10；
2)付-克反应：
Figure G200910304059920090706D000022
0℃下，在苯中加AlCl3，然后将油状物2滴加完毕，混合溶液加热回流，冷却至0℃，加入HCl，分液，水相用乙酸乙酯萃取至净，合并有机相，硫酸钠干燥，浓缩，得物3：(S)-2-羟基-4-酮基-4-苯基丁酸抓C10H10O4，
其中，(S)-2-羟基-4-酮基-4-苯基丁酸与AlCl3的摩尔比为1∶1～5；
3)还原及内酯化反应：
Figure G200910304059920090706D000023
将物3溶于无水甲醇中，冷至0℃，加入NaBH4，加毕继续搅拌，滴加入水终止反应，浓缩，剩余物用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩；加入甲苯，再加入对甲苯磺酸，分水器分水至反应完毕；加水，洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得油状物4：
(S)-2，4-二羟基-4-苯基丁酸内酯朇10H10O3，
其中(S)-2，4-二羟基-4-苯基丁酸内酯与对甲苯磺酸的摩尔比为1∶10％～80％；
4)甲磺酰化反应：
Figure G200910304059920090706D000031
0℃下，将物4溶于1，2-二氯乙烷中，加入三乙胺，慢慢滴加甲磺酰氯，自然升至室温，搅拌；反应完毕，加入盐酸，分液，水相用1，2-二氯乙烷萃取，合并有机相，食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得油状物5：(S)-2-甲磺酰氧基-4-羟基-4-苯基丁酸内酯抓C11H12O5S，
其中，(S)-2-甲磺酰氧基-4-羟基-4-苯基丁酸内酯和甲磺酰氯的摩尔比为1∶1～5；
5)取代反应：
Figure G200910304059920090706D000032
，
室温下，将物5溶于丙酮中，加入醋酸钠，加热回流过夜；反应完毕，减压蒸去丙酮，加入水，用乙酸乙酯萃取二次，有机相用食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得油状物6：(R)-2-乙酰氧基-4-羟基-4-苯基丁酸内酯抓C12H12O4，
其中，(R)-2-乙酰氧基-4-羟基-4-苯基丁酸内酯和醋酸钠的摩尔比为1∶1～5；
6)氢化及水解反应：
Figure G200910304059920090706D000041
将物6溶于冰醋酸中，加入Pd/C，通入氢气反应；抽滤，滤液浓缩成干油状物；将该干油状物溶于HCl，加热回流，反应完毕，冷至室温，用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，浓缩得固体7：(R)-2-羟基-4-苯基丁酸抓C10H12O3，
其中，(R)-2-羟基-4-苯基丁酸和Pd/C的摩尔比为1∶1％～20％；
7)乙酯化反应：
Figure G200910304059920090706D000042
将固体7溶于无水乙醇中，0℃下慢慢滴入二氯亚砜，滴加完毕升至室温搅拌；反应完毕，浓缩至干，剩余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至中性，硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸馏得无色油状物产品8抓(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯；
其中，固体7和二氯亚砜的摩尔比为1∶1～5。
本发明方法以L-(+)-苹果酸为手性源来合成(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯，具有成本低、光学纯度高、原料易得、适合大规模生产的优点。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。
实施例1。
1)制酸酐：
物1：L-(+)-苹果酸(13.4g，0.1mol)溶于100mL的乙酰氯中，室温搅拌半小时后，缓慢加热至50℃回流2小时，反应完毕，减压蒸去溶剂，得油状物2：(S)-2-乙酰氧基丁二酸酐(产率定量)。
2)付-克反应：
0℃下，120ml苯中加入AlCl3(34.7克)，然后将物2滴加完毕，混合溶液加热回流15小时。冷却至0度，加入50ml的4N HCl，分液，水相用乙酸乙酯萃取至没有产品，合并有机相，硫酸钠干燥，浓缩，得物3：(S)-2-羟基-4-酮基-4-苯基丁酸(15.6克，80％)。
3)还原及内酯化反应：
将物3(9.7克)溶于80ml无水甲醇中，冷至0℃，加入NaBH4(2.1克)，加毕继续搅拌4小时，滴加入15ml水终止反应。浓缩，剩余物用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩。加入100ml甲苯，和2克PPTs，分水器分水至反应完毕。加20ml水，洗涤，甲苯Na2SO4干燥，浓缩，得油状物4：(S)-2，4-二羟基-4-苯基丁酸内酯(产率定量)。
4)甲磺酰化反应：
0℃下，将物4(1.8克，10mmol)溶于20毫升的1，2-二氯乙烷中，加入三乙胺(1.5毫升)，慢慢滴加甲磺酰氯(1.5克)，自然升至室温，搅拌4小时。反应完毕，加入1N的盐酸，分液，水相用1，2-二氯乙烷萃取，合并有机相，食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得油状产物5：(S)-2-甲磺酰氧基-4-羟基-4-苯基丁酸内酯(产率定量)。
5)取代反应：
室温下，将物5(25.6克，0.1mol)溶于200毫升的丙酮中，加入醋酸钠(12克)，加热回流过夜。反应完毕，减压蒸去丙酮，加入100ml水，用乙酸乙酯萃取二次，有机相用食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得油状产物6：(R)-2-乙酰氧基-4-羟基-4-苯基丁酸内酯(19.8克，90％)。
6)氢化及水解反应：
将物6(22克)溶于150ml的冰醋酸中，加入2克5％Pd/C，通入氢气(20公斤压力)反应24小时。抽滤，滤液浓缩干油状物。将该油状物溶于100ml的2N HCl，加热回流6小时，反应完毕，冷至室温，用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，浓缩得固体7：(R)-2-羟基-4-苯基丁酸(17克，二步95％)
7)乙酯化反应：
固体7(18克)溶于90ml的无水乙醇中，0℃下慢慢滴入二氯亚砜(12克)，滴加完毕升至室温搅拌4小时。反应完毕，浓缩至干，剩余物溶于100ml乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至中性，硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸馏得无色油状物产品8抓(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯(18克，90％)。

Claims (1)

1.一种手性化合物(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的制备方法，按如下步骤：
1)制酸酐：
Figure FDA0000128802400000011
物1 L-(+)-苹果酸溶于乙酰氯中，室温搅拌，缓慢加热回流，反应完毕，减压蒸去溶剂，得油状物2：(S)-2-乙酰氧基丁二酸酐——C6H6O5，
其中，L-(+)-苹果酸和乙酰氯的摩尔比为1∶3～10；
2)付-克反应：
Figure FDA0000128802400000012
0℃下，在苯中加AlCl3，然后将油状物2滴加完毕，混合溶液加热回流，冷却至0℃，加入HCl，分液，水相用乙酸乙酯萃取至净，合并有机相，硫酸钠干燥，浓缩，得物3：(S)-2-羟基-4-酮基-4-苯基丁酸——C10H10O4，
其中，(S)-2-羟基-4-酮基-4-苯基丁酸与AlCl3的摩尔比为1∶1～5；
3)还原及内酯化反应：
Figure FDA0000128802400000013
将物3溶于无水甲醇中，冷至0℃，加入NaBH4，加毕继续搅拌，滴加入水终止反应，浓缩，剩余物用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩；加入甲苯，再加入对甲苯磺酸，分水器分水至反应完毕；加水，洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得油状物4：(S)-2，4-二羟基-4-苯基丁酸内酯-C10H10O3，
其中(S)-2，4-二羟基-4-苯基丁酸内酯与对甲苯磺酸的摩尔比为1∶0.1～0.8；
4)甲磺酰化反应：
Figure FDA0000128802400000021
0℃下，将物4溶于1，2-二氯乙烷中，加入三乙胺，慢慢滴加甲磺酰氯，自然升至室温，搅拌；反应完毕，加入盐酸，分液，水相用1，2-二氯乙烷萃取，合并有机相，食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得油状物5：(S)-2-甲磺酰氧基-4-羟基-4-苯基丁酸内酯——C11H12O5S，
其中，(S)-2-甲磺酰氧基-4-羟基-4-苯基丁酸内酯和甲磺酰氯的摩尔比为1∶1～5；
5)取代反应：
Figure FDA0000128802400000022
室温下，将物5溶于丙酮中，加入醋酸钠，加热回流过夜；反应完毕，减压蒸去丙酮，加入水，用乙酸乙酯萃取二次，有机相用食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得油状物6：(R)-2-乙酰氧基-4-羟基-4-苯基丁酸内酯——C12H12O4，
其中，(R)-2-乙酰氧基-4-羟基-4-苯基丁酸内酯和醋酸钠的摩尔比为1∶1～5；
6)氢化及水解反应：
Figure FDA0000128802400000031
将物6溶于冰醋酸中，加入Pd/C，通入氢气反应；抽滤，滤液浓缩成干油状物；将该干油状物溶于HCl，加热回流，反应完毕，冷至室温，用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，浓缩得固体7：(R)-2-羟基-4-苯基丁酸——C10H12O3，
其中，(R)-2-羟基-4-苯基丁酸和Pd/C的摩尔比为1∶0.01～0.2；
7)乙酯化反应：
将固体7溶于无水乙醇中，0℃下慢慢滴入二氯亚砜，滴加完毕升至室温搅拌；反应完毕，浓缩至干，剩余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至中性，硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸馏得无色油状物产品8——(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯；
其中，固体7和二氯亚砜的摩尔比为1∶1～5。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1370767A (zh) * 2001-02-27 2002-09-25 中国科学院成都有机化学研究所 光学纯r－和s－2－羟基－4－芳基丁酸的合成方法
CN101412672A (zh) * 2008-11-18 2009-04-22 浙江大学 R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的化学合成方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1370767A (zh) * 2001-02-27 2002-09-25 中国科学院成都有机化学研究所 光学纯r－和s－2－羟基－4－芳基丁酸的合成方法
CN101412672A (zh) * 2008-11-18 2009-04-22 浙江大学 R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的化学合成方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102994403B (zh) * 2012-08-20 2014-08-13 常州大学 一种粘红酵母及其在不对称催化制备（r）-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯中的应用

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