CN101588718A - 配制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及三唑化合物的混合物和尤其涉及此类混合物在非结晶性组合物中的应用。本发明涉及属于浓缩溶液的混合物以及涉及浓缩溶液以水稀释形式的使用。此外，它涉及此类混合物用于农业或材料保护目的和涉及一种三唑化合物防止或延迟第二种三唑化合物的结晶的用途。

Description

配制剂

本发明涉及三唑化合物的混合物和尤其涉及此类混合物在非结晶性组合物中的应用。本发明涉及作为浓缩溶液的混合物以及涉及浓缩溶液以水稀释形式的使用。此外，它涉及此类混合物用于农业或材料保护目的和涉及一种三唑化合物防止或延迟第二种三唑化合物的结晶的用途。

许多生物活性化合物[常常称为活性成分，例如药物或农业化学活性成分]属于三唑类的化学品。常常使用三唑化合物的混合物，因为它们的活性生物型谱彼此互补。在应用中该三唑必须常常借助于含水介质来施用；这可能要求三唑的浓缩配制剂被添加到大体积的水中，‘稀释系数’[即浓缩物与补给水的体积比]典型地是1∶1到1∶1000。

三唑化学品的物理性能将因化合物的不同而不同，但不变化的是，在室温下三唑是固体或粘性液体。一些三唑可作为处于平衡状态的粘性油加上固体而存在。一般，三唑在使用它们的温度下在水中具有极低的溶解度。在有机液体中的溶解度将因三唑不同而有显著差异。

与配制在水中有低溶解度的化合物有关的问题已在WO03/037084中讨论，它的全部内容以引用的方式并入本文。一种途径是将水不溶性活性成分溶解在水不混溶性溶剂如芳族烃中，以形成可乳化的浓缩物(EC)。它能够作为稳定溶液贮存并且当准备使用时用水稀释，形成小液滴尺寸的奶状乳液。不容易溶于标准的水不混溶性溶剂中的水不溶性活性成分可溶解在水混溶性溶剂中以形成贮存稳定的可分散浓缩物(DC)。活性成分在用水稀释时形成悬浮液。这一类型的可分散浓缩物已描述在例如WO 92/10937中，它的全部内容以引用的方式并入本文。这些DC一般是三组分配制剂，其中固体的水不溶性活性成分和分散剂被溶解在水混溶性溶剂中。多种分散剂是合适的，其中包括烷基化的乙烯基吡咯烷酮聚合物，环氧乙烷/环氧丙烷/丙二醇缩合物，壬基酚环氧乙烷加成物和各种乙氧基化物。水混溶性溶剂包括乙腈，γ-丁内酯，二甲基酮，二甲基呋喃，二甲基亚砜，甲醇和N-甲基吡咯烷酮。

当使用水混溶性溶剂溶解具有低的水溶解度的活性成分时的缺点是所得DC组合物在水中的弱稀释性能；活性成分常常快速地沉淀为粗糙晶体，这会导致两个应用问题，如注射器、喷射过滤器或喷嘴阻塞，以及差的或不一致的生物效力。为了防止(或，更通常，延迟)结晶，可引入过量的乳化剂或分散剂，典型地与活性成分之间达到1∶1比率，但是这一比率会导致这些试剂的浓缩，进而导致不希望有的副作用，如光毒性问题。

当尝试制备含有甚至仅仅一种三唑活性成分[例如环唑醇(cyproconazole)或苯醚甲环唑(difenoconazole)]的SL配制剂时发现结晶的这一问题；这些配制剂已知为“独(solo)”配制剂。因此为三唑配制剂[“独(solo)”三唑或三唑混合物]所使用的一种配制途径是制备不仅依赖于水混溶性溶剂而且依赖于水不混溶性溶剂的配制剂浓缩物，存在水不混溶性溶剂以便当该配制剂浓缩物被添加到水中时防止三唑化合物的结晶。

水混溶性溶剂保护该配制剂浓缩物以防止在贮存过程中在低温[例如低于5℃]下结晶，但是当浓缩物被添加到水中时，水混溶性溶剂迁移到水相中，因此需要水不混溶性溶剂(它保留该三唑)以便当浓缩物被稀释在水中时防止或延迟三唑的结晶。水不混溶性溶剂在配制剂浓缩物中的存在限制了极性水混溶性溶剂可用的空间，进而对能够存在于该配制剂浓缩物中的三唑的最高浓度有影响。

令人吃惊地，以上讨论的结晶问题现在不依赖于水不混溶性溶剂[或通过使用仅仅低水平的水不混溶性溶剂]并且通过开发出配制剂体系来克服，该体系虽然不适合于单种三唑活性成分，但对于三唑的混合物仍然成功地发挥功能，这归因于三唑活性成分之间的相互作用。

因此根据本发明，提供了包括两种或更多种三唑化合物和水混溶性溶剂的组合物，其特征在于该组合物基本上不含水不混溶性溶剂。

该术语“基本上不含水不混溶性溶剂”指在组合物中三唑化合物的总重量与在该组合物中水不混溶性溶剂的总重量的比率大于2∶1。适宜地，这一比率是大于5∶1；更适宜地它大于10∶1；和甚至更适宜地它大于20∶1。最适宜地，该术语指组合物不包括水不混溶性溶剂。

在三唑之间的相互作用可以描述为具有以下效果：需要‘x’克的水不混溶性溶剂‘S’来制备‘X’克的三唑‘A’的“独配制剂(solo-formulation)”；和需要‘y’克的水不混溶性溶剂‘S’来制备‘Y’克的三唑‘B’的“独配制剂”，令人吃惊地，当制备包括‘X’克的三唑‘A’和‘Y’克的三唑‘B’的“混合物-配制剂”时，所需要的水不混溶性溶剂‘S’的量显著地低于‘x+y’克。

本发明的组合物不仅包括配制剂浓缩物[它可以直接施用于目标物或在所得混合物被施用于目标物之前被添加到水中]而且包括当配制剂浓缩物被添加到水中时所获得的上述混合物。在配制剂浓缩物中，总三唑浓度典型地是0.5-600g/L，但是在水中的典型′稀释′可包括：一升的配制剂浓缩物被加到1-1000升的水中。因此，在本发明的组合物中适宜地总三唑浓度是0.0005-600g/l。

在配制剂浓缩物中，三唑总用量适宜是0.5-600g/l，更通常10-500g/l，和典型地200-450g/l。

本发明特别适合于药物，材料保护和农业化学品三唑类，尤其农业化学[杀虫]三唑类。

适合用于本发明中的三唑的例子是环唑醇，丙环唑(propiconazole)，苯醚甲环唑，己唑醇(hexaconazole)，戊菌唑(penconazole)和戊唑醇(tebuconazole)，环戊唑醇(ipconazole)，叶菌唑(metconazole)，氟环唑(epoxiconazole)和丙硫菌唑(prothioconazole)；更适宜地环唑醇，丙环唑，苯醚甲环唑，己唑醇，戊菌唑和戊唑醇；和甚至更适宜地环唑醇，丙环唑和苯醚甲环唑。

在本发明的再一方面，提供了这里所述的组合物用于工业材料的保护的用途[称为“材料保护”]。适宜地，所要保护的工业材料选自：木材；塑料；木材塑料复合材料；漆类(paint)；纸；和墙板。

术语“工业材料”包括在建筑上使用的那些材料和类似材料。例如，工业材料可以是建筑用木(timber)，门，碗柜，储存单元，地毯，特别地是天然纤维地毯如羊毛和麻布地毯，塑料，木材(wood)(包括工程木材)和木材塑料复合材料。

在特别的实施方案中，该工业材料是涂料。“涂料”包施涂到基材上的组合物，例如漆类，染色剂，清漆，瓷漆，底漆，半光泽涂料，光泽涂料，无光涂料，外涂料，染色剂阻断涂料，用于多孔基材、混凝土、大理石的渗透密封剂，弹性涂料，腻子，堵缝剂，密封剂，板和仪表板涂料，交通涂料，家具涂料，卷材涂料，桥梁和槽罐涂料，表面标记漆，皮革涂料和处理剂，地板保养涂料，纸张涂料，个人护理涂料[如头发，皮肤或指甲用]，编织物和无纺织物涂料，染印浆料，粘合涂料[例如压敏粘合剂和湿或干层压粘合剂]和石膏。

适宜地，“涂料”指漆，清漆，染色剂，瓷漆或石膏；更适宜地“涂料”是瓷漆或另外“涂料”可以指漆。漆包括，例如成膜剂和载体(该载体能够是水和/或有机溶剂)和任选的颜料。

除此之外，“工业材料”还包括粘合剂，密封剂，接合材料，接缝和绝缘材料。在特别的实施方案中，“工业材料”指建筑用木。在再一个实施方案中“工业材料”指工程木材。在又一个实施方案中“工业材料”指塑料。

塑料包括塑料聚合物和共聚物，其中包括：丙烯腈丁二烯苯乙烯，丁基橡胶，环氧树脂，含氟聚合物，异戊二烯聚合物，尼龙，聚乙烯，聚氨酯，聚丙烯，聚氯乙烯，聚苯乙烯，聚碳酸酯，聚偏二氟乙烯，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸甲酯，聚氨酯，聚丁烯，聚对苯二甲酸丁二醇酯，聚醚砜，聚苯氧(polyphenyllenoxide)，聚苯醚，聚苯硫醚，polyphtatamide，聚砜(polysulphene)，聚酯，硅酮，丁苯橡胶和这些聚合物的结合物。在又一个实施方案中“工业材料”指聚氯乙烯(PVC)。在又一个实施方案中“工业材料”指聚氨酯(PU)。在又一个实施方案中“工业材料”指木材塑料复合材料(WPC)。木材塑料复合材料是现有技术中已知的材料。WPC的综述能够在下面出版物中见到-CraigClemons-Forrest Products Journal，2002年6月，Vol 52.No.6，10-18页。

“木材”被理解为包括木材和木制品，例如：派生的木材制品，圆木，胶合板，刨花板，碎木板，层积梁，取向条板，硬纸板，碎料板，热带木材，建筑用木材，木梁，铁路轨枕木，桥梁、码头的组件，由木材制成的车辆，箱子，垫板，容器，电杆材，木栅栏，木制背板，由木材、胶合板、刨花板、细木工制成的窗和门，或相当普遍地用于建造房屋或甲板、用于构造细木工的木制品，或一般用于房屋建筑的木制品，其中包括工程木材、结构体和木器。

“工业材料”也包括冷却用润滑剂以及冷却和加热用系统，通风和空调系统以及生产设备的一部分，例如冷却水环路。

“工业材料”还包括墙板如石膏型墙板。

在本发明的再另一个方面，提供包括这里所述的组合物的“工业材料”。在特别的实施方案中，所述工业材料选自：木材；塑料；木材塑料复合材料；漆类；纸；和墙板。在特别的实施方案中，该工业材料包括木材。

真菌或工业材料能够用本发明的杀真菌剂处理的方式的例子是：在工业材料本身中包括杀真菌剂，吸收该杀真菌剂、用该杀真菌剂浸渍或处理(在密闭压力或真空系统中)所述材料，浸渍或浸泡该建筑材料，或通过例如幕涂、辊涂、刷涂、喷涂、雾化、播撒、散布或倾注施涂法来涂覆该建筑材料。

能够溶解两种或更多种三唑的任何水混溶性极性溶剂都可以用于本发明中。合适的溶剂包括γ-丁内酯，四氢糠醇，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，丙二醇和乳酸乙酯。优选的水混溶性溶剂是γ-丁内酯，乳酸乙酯，丙二醇和四氢糠醇，和特别优选的溶剂是四氢糠醇。水混溶性极性溶剂的混合物也可以使用。溶剂的用量足以使全部溶液达到该配制剂浓缩物的所需最终体积。

虽然并非必需的，但是本发明的组合物还可包括其它添加剂，例如，聚合物稳定剂或改进稀释效果的抗沉降剂。合适的稳定剂或抗沉降剂的例子包括水溶性和水不溶性聚合物，如乙基纤维素，酪蛋白，羟基丙基纤维素，Avicel^TM CL-611(基于微晶纤维素)，Agrimer^TMVEMA AN-216(乙烯基醚马来酸酐共聚物，MW 55,000-80,000道尔顿)，NU-FILM-P^TM(聚-1-p-薄荷烯)和Kelzan^TM(黄原酸胶)。此类添加剂适宜以至多5g/l，例如1-4g/l，典型地2.5g/l的量使用，这取决于它们在所使用的极性水混溶性溶剂中的溶解度。例如，能够溶解在N-甲基吡咯烷酮型浓缩物中的Avicel CL-611和Kelzan的最高量是约1g/l。

组合物还可以含有乳化剂以帮助水不溶性活性成分分散在水中。该乳化剂能够选自通常在现有技术中使用的那些并且能够是非离子型、阴离子型或它们的混合物。合适非离子型乳化剂的例子包括蓖麻油乙氧基化物，嵌段共聚物，烷基酚乙氧基化物，醇乙氧基化物，三苯乙烯基苯酚乙氧基化物，脱水山梨糖醇酯和它们的乙氧基化物衍生物，脂肪酸乙氧基化物和烷基多葡萄糖苷。阴离子乳化剂的例子包括烷基苯磺酸的盐，烷基磺基琥珀酸的盐，烷基芳基磷酸酯乙氧基化物和醇磷酸酯乙氧基化物。

杀真菌水溶液可以由喷雾，或由任何其它已知的技术被施用到需要处理的部位。

因此，在本发明的再一个方面，提供了根据前述各项中任何一项的组合物用于抗击或控制农业病的用途，它包括对该疾病或对疾病的场所施用杀真菌有效量的组合物本身或该组合物和水的结合物。

本发明的浓缩的杀真菌溶液的优点是，它们在稀释到水中时能够产生亚微米级粒度的基本上单分散的颗粒，该颗粒对于后续生长保持稳定至少24小时。

在本发明的另一个方面中，提供了一种三唑化合物以防止或延迟第二种三唑化合物的结晶的用途。

本发明的组合物还可包括其它杀真菌剂，如百菌清。

本发明参考下列实施例来说明，但是不限于以下实施例。在实施例中使用以下缩写：

NMP＝N-甲基吡咯烷酮  THFA＝四氢糠醇

NMP和THFA两者都是水混溶性的溶剂；OCTASOLV^TM(乙酸2-乙基己基酯)是水不混溶性溶剂；GENAPOL^TMO 100，NANSA^TM EVM63/B，EMULSOGEN^TM EL360和SOPROPHOR^TM BSU各自是乳化剂；FOAM BLAST^TM 281是消泡剂；和LUVITEC^TM K-30是保护胶体。

实施例1

本实施例说明，尽管水不混溶性溶剂不存在，仍然能够制备出包括两种三唑化合物的非结晶性组合物，即使具有仅仅单种三唑的相应组合物表现出结晶。

表1提供10个样品的配方[称为样品A-J]。通过将各成分混合在一起，然后温和地加热和搅拌该混合物直至制备均匀的溶液来制备各样品，它然后被冷却至室温。各样品然后按以下方式来分析任何结晶行为：

通过将1ml的样品添加到在有塞子的100ml量筒内的100ml标准硬水A或D中，来制备1％[体积]稀释物。所稀释的样品然后在环境温度下静置，并检查在制备24小时后的结晶性沉降物的存在。该表显示了当被稀释在水中时各样品是否产生晶体[和已经预期到是否发生任何结晶]。

结果的讨论：

样品A和B既含有水混溶性溶剂和又含有高浓度的水不混溶性溶剂。正如所预期的那样，当稀释在水中时，任一样品都不产生晶体。

相反，样品C，D，E和H非常类似于A和B，但是与A和B不同，它们不包含水不混溶性溶剂。令人吃惊地，尽管省略了水不混溶性溶剂，这些样品当稀释在水中时也没有产生晶体。

样品F，G，I和J是‘独’组合物[也就是说，它们各自含有仅仅一种三唑化合物，而不是两种三唑化合物]。样品G基本上是样品A但省去一种三唑[丙环唑]。同样地，样品I是样品E但省去环唑醇，而样品J是样品E但省去苯醚甲环唑。样品F具有与样品C、D和E相同的基本配方但是它的单种三唑浓度明显低于样品C、D和E中总合计的三唑浓度。

本发明由以下事实来说明，独(solo)组合物F、G、I和J各自具有结晶问题，而混合物组合物C，D，E和H没有结晶。

Claims (12)

1.包括两种或更多种三唑化合物和水混溶性溶剂的组合物，其特征在于该组合物基本上不含有水不混溶性溶剂。

2.根据权利要求1的组合物，其中该三唑化合物是农用化学活性成分。

3.根据权利要求1或2的组合物，其中所述三唑化合物的总浓度是0.0005-600克/每升。

4.根据前述权利要求中任何一项的组合物，其中所述三唑化合物选自环唑醇，丙环唑，苯醚甲环唑，己唑醇，戊菌唑和戊唑醇，环戊唑醇，叶菌唑，氟环唑和丙硫菌唑。

5.根据前述权利要求中任何一项的组合物，其中所述三唑化合物选自环唑醇，丙环唑和苯醚甲环唑。

6.根据前述权利要求中任何一项的组合物，其中水混溶性溶剂是γ-丁内酯，四氢糠醇，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，丙二醇或乳酸乙酯；或是任何这些溶剂的混合物。

7.根据前述权利要求中任何一项的组合物在该组合物被添加到水中时防止或延迟结晶的用途。

8.根据前述权利要求中任何一项的组合物用于抗击或控制农业病的用途，其包括对该疾病或对疾病的场所施用杀真菌有效量的所述组合物本身或该组合物与水的组合。

9.一种三唑化合物防止或延迟第二种三唑化合物的结晶的用途。

10.根据权利要求9的用途，其中所述三唑化合物是农用化学活性成分或材料保护活性成分。

11.根据权利要求10的用途，其中所述三唑化合物选自环唑醇，丙环唑，苯醚甲环唑，己唑醇，戊菌唑和戊唑醇，环戊唑醇，叶菌唑，氟环唑和丙硫菌唑。

12.根据权利要求11的用途，其中所述三唑化合物选自环唑醇，丙环唑和苯醚甲环唑。