CN101585834A - 芳杂环甲叉双噁唑啉化合物的制备及用途 - Google Patents
芳杂环甲叉双噁唑啉化合物的制备及用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101585834A CN101585834A CNA2009100877633A CN200910087763A CN101585834A CN 101585834 A CN101585834 A CN 101585834A CN A2009100877633 A CNA2009100877633 A CN A2009100877633A CN 200910087763 A CN200910087763 A CN 200910087763A CN 101585834 A CN101585834 A CN 101585834A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methylene
- boz
- acid
- chirality
- aromatic heterocyclic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
本发明公开了有机合成领域一类芳杂环甲叉双噁唑啉化合物的制备及用途。该化合物以2－芳杂环基－1，1－乙烯二羧酸或其衍生物为原料经过水解、酰化、酰胺化和环化四个反应步骤，合成一类结构含有手性五元杂环乙烯基的芳杂环甲叉双噁唑啉化合物。该化合物易于制备，具有良好的催化性能，能够与过渡金属形成络合物催化剂，用于催化不对称傅－克反应，环丙烷化反应等。
Description
技术领域
本发明涉及一种芳杂环甲叉双噁唑啉化合物的制备及用途，属于有机合成领域。
背景技术
在过去二十年里，手性双噁唑啉金属烙合物被广泛用于各种催化反应并显示出优异的催化性能，各种结构的手性双噁唑啉配体不断涌现(Ghosh，A.K.；Mathivanan，P.；Cappiello，J.Tetrahedron：Asymmetry 1998，9，1.；Johnson，J.S.；Evans，D.A.Acc.Chem.Res.2000，33，325.McManus，H.A.；Guiry，P.J.Chem.Rev.2004，104，4151.Desimoni，G.；Faita，G.；
K.A.Chem.Rev.2006，106，3561.)，其催化作用源于噁唑啉的氮原子与金属离子形成配合物，然后再与反应底物作用，邻近氮原子的手性中心对接下来的反应具有一定的诱导定向作用。噁唑啉配体的手性来源于天然或非天然的光活性的氨基醇。这些双噁唑啉金属烙合物在许多催化反应中表现出良好的催化性能，如环丙烷化，烯丙基烷基化，氰硅烷化，Diels-Alder反应，Mannich反应等等。
近几年来，一些手性三噁唑啉配体也被开发用于不对称合成(Jian Zhou，YongTang，J.Am.Chem.Soc.2002，124，9030，Jian Zhou，Meng-Chun Ye，Zheng-ZhengHuang，Yong Tang，J.Org.Chem.2004，69，1309.)，对吲哚与芳甲叉丙二酸二酯的Michael加成反应显示优异的催化活性。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的手性配体化合物，以手性氨基醇为手性源，芳2-芳杂环基-1，1-乙烯二羧酸或其衍生物为基本原料，合成一类结构含有手性五元杂环乙烯基的芳杂环甲叉双噁唑啉化合物。本发明提供的芳杂环甲叉双噁唑啉化合物的结构通式如下：
其中：
X选自硫，氧或亚氨基；
R1和R2分别选自氢，烷基，芳基，卤素，CO2R5或(R6)2COR7，所述R5选自烷基，芳基或环烷基，R6为氢，烷基，环烷基，芳基；R7选自氢，烷基，三甲基，硅基，叔丁基，二甲基或硅基；
噁唑啉环4-位或5-位为手性碳原子。
所述的手性芳甲叉丙二酸衍生的双噁唑啉配体化合物，是如下I-a～I-h中的一种：
I-a：R1＝H，R2＝CH(Me)2，X＝S，手性：(S)；
I-b：R1＝H，R2＝CH2CH(Me)2，X＝S，手性：(S)；
I-c：R1＝H，R2＝CH2Ph，X＝S，手性：(S)；
I-d：R1＝H，R2＝Ph，X＝S，手性：(S)；
I-e：R1＝H，R2＝CHMe2，X＝O，手性：(S)；
I-f：R1＝H，R2＝CH2CHMe2，X＝O，手性：(S)；
I-g：R1＝H，R2＝CH2Ph，X＝O，手性：(S)；
I-h：R1＝H，R2＝Ph，X＝O，手性：(S)。
本发明的另一目的是提供一种芳杂环甲叉双噁唑啉化合物的制备方法，依次包括如下步骤：
(1)水解：芳甲叉丙二酸酯或芳甲叉丙二酸腈II在1.0～6.0M氢氧化钠溶液的作用下50～100℃水解反应5～15h，反应在甲醇或乙醇溶剂中进行，而后用1.0～6.0M盐酸、硫酸、磷酸、醋酸或苯磺酸进行酸化调节至PH＝2，乙酸乙酯提取后，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，即得到相应的芳甲叉二羧酸；
(2)酰化：将上述芳甲叉二羧酸和酰化试剂氯化亚砜，三氯氧磷，五氯化磷或草酰氯按摩尔比1∶2～12在0～100℃反应1～24h，即得到相应的二酰氯中间体；
(3)酰胺化：将上述二酰氯中间体和手性氨基醇按摩尔比1∶2～10加入惰性有机溶剂二氯甲烷或三氯甲烷中，在有机碱：三乙胺，吡啶，二氮杂二环，或无机碱：NaOH，NaHCO3存在条件下，-20～-130℃搅拌反应2～24h，即生成双羟酰胺III；
(4)环化：将上述双羟酰胺III和甲烷磺酰氯或苯磺酰氯按摩尔比1∶2～10加入惰性溶剂四氢呋喃，二氯甲烷或三氯甲烷中，在有机碱吡啶或三乙胺的存在下，-20～-130℃搅拌反应2～24h进行磺酸酯化，得到相应的双磺酸酯中间体，不经分离，直接与氢氧化钠的甲醇或乙醇溶液在20～50℃反应4～48h，即得到相应的双噁唑啉化合物I。
上述步骤(1)中所述芳甲叉丙二酸酯或芳甲叉丙二酸腈II由芳香醛与丙二酸酯或丙二酸腈缩合制得或通过商业渠道购得。
上述步骤(1)中所述氢氧化钠溶液的用量为芳甲叉丙二酸酯或芳甲叉丙二酸腈II摩尔量的6～30倍。
上述步骤(3)中所述手性氨基醇具有(+)和(-)两种不同光学活性，由天然或非天然的氨基酸制得。
上述步骤(3)中所述惰性有机溶剂二氯甲烷或三氯甲烷的用量为手性氨基醇摩尔量的20～200倍。
上述步骤(4)中所述环化是如下中的一种：SOCl2关环法，POCl3关环法，BF3-Et2O关环法，三氟二乙氨基硫关环法。
上述步骤(4)中所述惰性溶剂四氢呋喃，二氯甲烷或三氯甲烷的用量为双羟酰胺III摩尔量的40～100倍；所述有机碱吡啶或三乙胺的用量为双羟酰胺III摩尔量的4～30倍；所述氢氧化钠的甲醇或乙醇溶液中氢氧化钠与甲醇的用量为分别为双羟酰胺III摩尔量的4～60倍和20～200倍；所述氢氧化钠的甲醇或乙醇溶液中氢氧化钠的浓度为0.5～4.0M。
上述芳杂环甲叉双噁唑啉化合物的制备方法的化学合成反应式如下：
本发明的又一个目的是提供一种芳杂环甲叉双噁唑啉化合物的用途，其用途之一是该化合物制成Cu(II)或Cu(I)络合物，用于催化如下不对称傅-克反应：
R1，R2和R3分别选自氢，烷基，烷氧基，环烷基或芳基。
本发明的又一个目的是提供芳杂环甲叉双噁唑啉化合物的用途，另一用途是将芳杂环甲叉双噁唑啉化合物制成铜，锌，镁，铁或镍的络合物催化剂，用于催化如下的不对称环丙烷化反应：
R1，R2，R3和R4分别选自氢，烷基，烷氧基，环烷基，芳基或酯基。
本发明的优点：
本发明中杂芳基甲叉丙二酸衍生的双噁唑啉配体易于制备，具有良好的不对称催化性能，可以与过渡金属形成络合物手性催化剂，通过研究它们的催化活性，可以开发出高效，高选择性的不对称合成方法。本发明的制备方法，以易于获得的手性氨基醇为手性源，将杂环芳基甲叉通过双键与双噁唑啉环连接起来，合成一系列新型的具有共轭结构双噁唑啉配体。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。以下的实施例是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1：1，1-(双-(S)-4-异丙基噁唑啉-2-基)-2-(噻吩-2-基)乙烯的合成
在2-噻吩甲叉丙二酸二乙酯II-a(1.0g，3.94mmol)(可通过文献(《有机合成事典》，樊能廷编，P778)中芳香醛与丙二酸酯缩合法制得或商业渠道购得)的10mL甲醇溶液中加入NaOH溶液(10mL，2.0M)，回流8h后减压除去甲醇，残余物冷却至0℃，用盐酸(6.0M)酸化调节至pH＝2，然后用乙酸乙酯提取(10mL×3)，有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩后所得浅黄色固体直接溶于二氯甲烷(30mL)，加几滴二甲基甲酰胺DMF，冰浴下缓慢滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(1.50g，11.80mmol)，加毕，室温搅拌3h，过量的草酰氯减压除去，用苯(5mL)带走残余微量的草酰氯，得到二羧酸酰氯，将其溶于二氯甲烷(20mL)待用。0℃下将上述的二羧酸酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴入L-缬氨醇(0.82g，7.96mmol)和三乙胺Et3N(4.0mL)的二氯甲烷(20mL)溶液。室温搅拌6h，混合物用水(5mL×2)洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥后，旋转蒸发除去溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶8)得到白色晶体1.27g，产率87.8％，141.3～141.5℃，[α]D 25＝+7.4(c＝0.60，CH2Cl2)，其红外、核磁及质谱分析数据如下：
IR(cm-1)：3277，2960，2870，1654，1604，1542，1465，1211，1053，733，714，693.
1H NMR(CDCl3)：δ7.68(d，J＝9.0Hz，1H，NH)，7.48(s，1H，CH＝)，7.37(d，J＝4.80Hz，1H，ArH)，7.14(d，J＝3.33Hz，1H，ArH)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H，NH)，6.92(dd，J＝1.80，5.40Hz，1H，ArH)，4.06-4.00(m，2H)，3.89-3.69(m，4H)，3.58-3.49(m，2H)，1.87-1.68(m，2H，CHMe2)，0.96(d，J＝6.78Hz，6H，CH3)，0.88(d，J＝6.81Hz，3H，CH3)，0.83(d，J＝6.78Hz，3H，CH3).
13C NMR(CDCl3)：δ168.48，165.92，136.44，133.16，130.86，130.29，128.17，127.30，63.62，63.08，57.81，57.53，29.71，29.10，19.48，19.41，18.73.
HRMS：C18H29N2O4S：Calcd.369.18425；Found：369.18349.
向冰浴冷却的双羟酰胺III-a(0.5g，1.36mmol)和三乙胺Et3N(2mL，14mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中缓慢滴加甲磺酰氯(0.35g，3.07mmol)，然后室温搅拌4h，生成的甲磺酸酯用水洗(5mL×2)，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，加入甲醇(20mL)和NaOH(4mL，1.0M)溶液，室温搅拌12h，旋蒸除去大部分甲醇，所得黄棕色固体溶于30ml二氯甲烷，水洗(5mL×2)，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到白色固体0.35g，产率78％，[α]D 25＝-47.0(c＝0.50，CH2Cl2)，其红外、核磁及质谱分析数据如下：
IR(cm-1)：2959，2909，2901，2873，1766，1673，1634，1467，1362，1227，1210，1029，1005.
1H NMR(CDCl3)：δ7.69(s，1H，CH＝)，7.42～7.44(m，1H，ArH)，7.26～7.28(m，1H，ArH)，7.01～7.03(dd，J＝3.60，5.10Hz，1H)，4.48～4.45(m，1H，CH-N＝)，4.35～4.31(m，1H，CH-N＝)，4.21～4.16(m，2H，OCH2)，4.08～4.02(m，2H，OCH2)，1.99～1.94(m，1H，CHMe2)，1.78～1.74(m，1H，CHMe2)，1.07(d，J＝6.60Hz，3H，CH3)，1.00(d，J＝3.60Hz，3H，CH3)，0.96(d，J＝3.90Hz，3H，CH3)，0.85(d，J＝3.60Hz，3H，CH3)。13C NMR(CDCl3)：δ161.60，160.37，149.97，144.93，126.71，115.85，114.82，112.20，72.97，72.92，70.32，70.14，32.89，32.49，19.01，18.74，18.47，18.18。
HRMS：Calcd：C18H25N2O2S：333.16313；Found：333.16222。
实施例2：1，1-(双-(S)-4-异丁基噁唑啉-2-基)-2-噻吩基乙烯的合成I-b
以L-亮氨醇代替实施例1中的L-缬氨醇，其余同实施例1，得到双羟酰胺III-b，产率74.5％，M.p.：133.8℃，[α]D 25＝+6.2(c＝0.50，CH2Cl2)，其红外、核磁及质谱分析数据如下：
IR(cm-1)：3310，3230，2954，2869，1654，1641，1622，1606，1537，1286，1211，1029，702，676.
1H NMR(CDCl3)：δ7.68(d，1H，J＝8.79Hz，NH)，7.45(s，1H，CH＝)，7.38(d，J＝5.10Hz，1H，ArH)，7.10(d，J＝3.6Hz，1H)，7.00(d，J＝9.00Hz，1H，NH)，6.92(dd，J＝3.60，5.40Hz，1H，ArH)，4.33-4.26(m，2H)，4.16-4.10(m，1H)，3.87-3.83(m，2H)，3.67-3.64(m，1H)，3.49-3.34(m，3H)，1.75-1.47(m，3H)，1.36-1.18(m，3H)，0.99-0.86(m，12H，4×CH3).
13C NMR(CDCl3)：δ168.20，165.55，136.47，133.17，130.88，130.22，128.07，127.31，65.63，65.49，50.56，50.29，40.20，39.38，24.77，23.04，22.30，22.10.
HRMS：C20H33N2O4S：Calcd.397.21555；Found：397.21541.
以双羟酰胺III-b代替实施例1中的双羟酰胺III-a，其余同实施例1，得到双噁唑啉III-b，产率70.3％，[α]D 25＝-66.7(c＝0.80，CH2Cl2)，其红外、核磁及质谱分析数据如下：
IR(cm-1)：2954，2929，1671，1631，1366，1209，1178，1018，735，705，678.
1H NMR(CDCl3)：δ7.71(s，1H，CH＝)，7.46～7.43(m，1H，ArH)，7.28～7.26(m，1H，ArH)，7.02(dd，J＝3.60，5.10Hz，ArH)，4.56(dd，J＝7.809.90Hz，1H，CHN＝)，4.48～4.39(m，2H，CH2)，4.34～4.27(m，1H，CNH)，
4.07～4.02(dd，J＝2.10，8.10Hz，1H)，3.94～3.89(dd，J＝7.70，7.20Hz，CH2O)，1.88～1.78(m，4H，2×CH2)，1.49～1.45(m，1H，CH)，1.36～1.31(m，1H，CH)，1.00～0.91(m，12H，4×CH3).
13C NMR(CDCl3)：δ161.52，159.89，137.35，137.48，133.26，130.41，127.02，115.25，77.20，73.43，72.95，65.66，65.47，45.29，44.69，25.51，25.42，23.08，22.82，22.61，22.54.
HRMS：Cal cd：C20H29N2O2S：361.19443；Found：361.19341.
实施例3：1，1-(双-(S)-4-苯甲基噁唑啉-2-基)-2-噻吩基乙烯I-c
以L-苯丙氨醇代替实施例1中的L-缬氨醇，其余同实施例1，得到双羟酰胺，产率84％，m.p.：185.3-185.7℃，[α]D 25＝+5.0.(c＝0.55，CH2Cl2)，其红外、核磁及质谱分析数据如下：
IR(cm-1)：3272，2925，1655，1601，1534，1495，1278，1210，1058，761，699.
1HNMR(DMSO)：δ8.48(d，J＝8.70Hz，1H，NH)，7.60-7.56(m，2H)，7.40(s，1H，＝CH)，7.28-7.15(m，11H，ArH and NH)，6.97(dd，J＝3.60，5.10Hz，1H，ArH)，5.15(t，J＝5.43Hz，1H，CHNH)，4.77(t，J＝5.58Hz，1H，CHNH)，4.33-4.27(br s，1H，OH)，4.04-4.00(br s，1H，OH)，3.59-3.52(m，1H)，3.44-3.31(m，3H)，2.89-2.81(m，2H，CH2Ph)，2.72-2.61(m，2H，CH2Ph).
13CNMR(DMSO)：δ166.27，163.70，139.17，138.83，136.84，132.34，130.74，129.35，129.24，129.21，128.47，128.39，128.29，127.69，126.23，126.11，63.09，62.34，53.32，52.61，36.61，36.22.
HRMS：C26H29N2O4S：Calcd.465.18425；Found：465.18334.
以双羟酰胺III-c代替实施例1中的双羟酰胺III-a，其余同实施例1，得到双噁唑啉III-c，产率70.3％，[α]D 25＝-36.8(c＝0.50，CH2Cl2)，其红外、核磁及质谱分析数据如下：
IR(cm-1)：3027，2899，1669，1629，1604，1581，1496，1453，1364，1209，1184，1043，965，859.
1HNMR(CDCl3)：δ7.71(s，1H，CH＝)，7.50(d，J＝8.10Hz，ArH)，7.31～7.21(m，1H，ArH)，7.04～7.01(dd，J＝3.60，5.40Hz，1H，ArH，4.73～4.67(m，1H，CHN)，4.58～4.54(m，1H，CHN)，4.49(dd，J＝8.40，9.60Hz，1H，one of CH2O)，4.28～4.18(m，2H，CH2O)，4.07(dd，J＝6.90，8.10Hz，one of CH2O)，3.36(dd，J＝5.40，13.80Hz，1H，CHN)，3.19(dd，J＝5.10，10.50Hz，CH2Ph)，2.88(dd，J＝4.80，11.40Hz，1H，CH2Ph)，2.69(dd，J＝8.70，14.40Hz，1H，CH2Ph).
13C NMR(CDCl3)：δ162.18，160.54，138.08，137.85，137.11，137.09，133.73，133.66，130.70，130.65，129.26，129.14，128.53，128.41，127.09，126.41，114,79，72.37，71.66，68.35，68.22，41.54，41.13.
HRMS：Calcd：C26H25N2O2S：429.16313；Found：429.16211.
实施例4：1，1-(双-(S)-4-苯基噁唑啉-2-基)-2-噻吩基乙烯I-d
以L-苯甘氨醇代替实施例1中的L-缬氨醇，其余同实施例1，得到双羟酰胺III-d，产率87.8％，93.6-94.6℃，[α]D 25＝+143.3(c＝0.50，CH2Cl2)，其红外、核磁及质谱分析数据如下：
IR(cm-1)：3381，3257，1654，1601，1536，1275，1054，757，710，700，687.
1H NMR(CDCl3)：δ8.05(d，J＝6.96Hz，1H，NH)，7.65(d，J＝8.25Hz，1H，NH)，7.58(s，1H)，7.38-7.24(m，11H，ArH)，7.02(d，J＝3.60Hz)，6.84(dd，J＝3.78，5.10Hz，1H)，5.46-5.39(m，1H，CHNH)，5.25-5.18(m，1H，CHN)，4.04-3.82(m，4H)，3.80-3.73(m，1H)，3.53(br s，1H，OH).
13C NMR(CDCl3)：δ187.91，165.33，138.26，137.40，136.13，133.50，132.04，130.57，128.75，127.86，127.71，127.32，127.29，127.24，126.55，66.26，65.94，56.47，56.23.
HRMS：C24H25N2O4S：Calcd.437.15295；Found：437.15203.
以双羟酰胺III-d代替实施例1中的双羟酰胺III-a，其余同实施例1，得到双噁唑啉I-d，产率77.9％，[α]D 25＝+24.4(c＝0.45，CH2Cl2)，其红外、核磁及质谱分析数据如下：
IR(cm-1)：3027，1670，1627，1423，1363，1326，1211，1178，1040，936，857.
1H NMR(CDCl3)：δ7.87(s，1H，ArH)，7.49～7.42(m，3H，ArH)，7.36～7.04(m，8H，ArH)，7.05(dd，J＝3.60，5.40Hz，1H，ArH)，5.53～5.40(m，2H，2×CHN)，4.86(dd，J＝8.40，10.50，1H)，4.76(dd，J＝8.10，10.20Hz，1H)，4.15(dd，J＝8.40，8.40Hz，1H)，4.20(dd，J＝8.10，8.10Hz，1H).
13C NMR(CDCl3)：δ163.29，161.55，142.19，141.78，137.12，134.11，133.91，130.92，128.63，128.57，127.48，127.24，127.05，126.68，114.59，77.20，75.12，74.88，70.32，70.25.
HRMS：Calcd：C24H21N2O2S：401.13183；Found：401.13117.
实施例5：1，1-(双-(S)-4-异丙基噁唑啉-2-基)-2-呋喃基乙烯I-e
在2-呋喃甲叉丙二酸二乙酯II-e(1.0g，4.20mmol)(可通过文献(《有机合成事典》，樊能廷编，P778)中芳香醛与丙二酸酯缩合法制得或商业渠道购得)的甲醇(10mL)溶液中加入NaOH溶液(10mL，2.0M)，回流8h后减压除去甲醇，残余物冷却至0℃，用盐酸(6.0M)酸化调节至pH＝2，然后用乙酸乙酯提取(10mL×3)，有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩后所得浅黄色固体直接溶于二氯甲烷(30mL)，加几滴二甲基甲酰胺DMF，冰浴下缓慢滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(1.50g，11.80mmol)，加毕，室温搅拌3h，过量的草酰氯减压除去，用苯(5m L)带走残余微量的草酰氯，得到二羧酸酰氯，将其溶于二氯甲烷(20mL)待用。0℃下将上述二羧酸酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴入L-缬氨醇(0.89g，8.64mmol)和Et3N(4.0mL)的二氯甲烷(20mL)溶液。室温搅拌6h，混合物用水(5mL×2)洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥后，旋转蒸发除去溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶8)得到白色晶体1.20g，产率81.2％，m.p.：128.3-128.5℃，[α]D 25＝+37.0(c＝0.60，CH2Cl2)，其红外、核磁及质谱分析数据如下：
IR(cm-1)：3295，2961，2875，1659，1617，1534，1472，1389，1258，1019，758，684.
1H NMR(CDCl3)：δ7.43(d，J＝1.74Hz，1H，ArH)，7.30(d，J＝9.65Hz，1H，NH)，7.20(s，1H，＝CH)，7.16(d，J＝8.97Hz，1H，NH)，6.65(d，J＝3.39Hz，1H)，6.44(dd，J＝1.80，3.60Hz，1H)，4.00-3.90(m，2H)，3.87-3.81(m，2H)，3.71-3.59(m，3H)，3.55-3.48(m，1H)，1.92-1.86(m，1H)，1.78-1.72(m，1H)，1.01(t，J＝6.54Hz，6H，2×CH3)，0.90(d，J＝6.78Hz，3H，CH3)，0.89(d，J＝6.78Hz，3H，CH3).
13C NMR(CDCl3)：δ168.79，165.34，149.48，144.89，127.50，124.27，116.48，112.27，63.51，63.26，57.65，57.50，29.29，29.16，19.47，19.01，18.53.
HRMS：C18H29N2O5：Calcd.353.20710；Found：353.20666.
向在冰浴中冷却的双羟酰胺III-e(0.5g。1.42mmol)和Et3N(2mL，14.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中缓慢滴加甲磺酰氯(0.34g，3.0mmol)，然后室温搅拌4h，生成的甲磺酸酯用水洗(5mL×2)，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，加入甲醇(20mL)和NaOH(4mL，1.0M)溶液，室温搅拌12h，旋蒸除去大部分甲醇，所得浅黄色固体溶于30ml二氯甲烷，水洗(5mL×2)，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得无色油状物0.32g，产率71.2％，[α]D 25＝-36.2(c＝0.50，CH2Cl2)，其红外、核磁及质谱分析数据如下：
IR(cm-1)：2957，2900，2872，1676，1631，1473，1189，1174，1022，971，747，679.
1HNMR(CDCl3)：δ7.46(dd，J＝0.90，1.50Hz，1H，ArH)，7.31(s，1H，CH＝)，6.67(d，J＝3.30Hz，ArH)，6.41(dd，J＝1.80，3.46Hz，1H，ArH)，4.46～4.40(m，1H，CHN)，4.34(m，1H，CHN)，4.19～4.14(m，2H，CH2O)，4.11～4.01(m，2H，CH2O)，1.96～1.89(m，1H，CHMe2)，1.81～1.75(m，1H，CHMe2)，1.05(d，J＝6.60Hz，CH3)，1.06～0.96(m，12H，4×CH3).
13C NMR(CDCl3)：δ161.53，160.29，149.89，144.86，126.63，115.77，114.76，112.14，72.89，72.85，70.24，70.07，32.81，32.42，18.93，18.65，18.40，18.11.
HRMS：Calcd：C18H25N2O3：317.18597；Found：317.18542.
实施例6：1，1-(双-(S)-4-异丁基噁唑啉-2-基)-2-呋喃基乙烯I-f
以L-亮氨醇代替实施例5中的L-缬氨醇，其余同实施例5，得到双羟酰胺III-f，产率76％，m.p.：132.0-132.1℃，[α]D 25＝+52.7(c＝0.65，CH2Cl2)，其红外、核磁及质谱分析数据如下：
IR(cm-1)：3269，2955，2870，1663，1617，1534，1469，1265，1067，1020，754，748，685.
1H NMR(CDCl3)：δ7.51(d，J＝8.94Hz，1H，NH)，7.41(d，J＝1.53Hz，1H)，7.14(s，1H，CH＝)，7.06(d，J＝8.97Hz，1H，NH)，6.61(d，J＝3.39Hz，1H)，6.43(dd，J＝1.77，3.30Hz，1H)，4.43-4.30(m，2H)，4.13-4.04(m，2H)，3.82(m，1H)，3.62(m，1H)，3.49(m，1H)，3.32(m，1H)，1.79-1.73(m，1H)，1.58-1.44(m，2H)，1.35-1.27(m，2H，CH2)，1.25-1.15(m，1H，CHMe2)，1.00(d，J＝6.51Hz，3H，CH3)，0.95(d，J＝6.63Hz，3H，CH3)，0.86(d，J＝6.60Hz，6H，CH3).
13C NMR(CDCl3)：δ168.47，165.02，149.55，144.82，127.30，124.38，116.55，112.29，65.71，65.55，50.51，50.28，40.12，39.69，24.77，24.71，23.17，23.05，22.11，22.03，
HRMS：C20H33N2O5：Calcd.381.23840；Found：381.23773.
以双羟酰胺III-f代替例5中的双羟酰胺III-e，其余同实施例5，得到双噁唑啉I-f，产率76.9％，[α]D 25＝-13.4(c＝0.85，CH2Cl2)；其红外、核磁及质谱分析数据如下：
IR(cm-1)：2955，2870，1676，1631，1470，1185，1023，938.
1HNMR(CDCl3)：δ7.47(dd，J＝0.27，1.47Hz，1H，ArH)，7.31(s，1H，CH＝)，6.88(d，J＝3.45Hz，1H，ArH)，6.44(dd，J＝1.80，3.30Hz，1H，ArH)，4.52(dd，J＝9.90，10.50Hz，1H，CHN)，4.46～4.36(m，2H，CHN and one of CH2O)，4.31～4.23(m，1H，one of CH2O)，4.03(dd，J＝7.50，7.50Hz，one of CH2O)，3.91(dd，J＝7.32，7.32Hz，1H，CH2O)，1.86～1.69(m，4H，2×CH2)，1.44～1.30(m，1H，CHMe2)，1.01～0.85(m，12H，4×CH3).
13C NMR(CDCl3)：δ161.51，160.20，150.04，144.89，126.79，115.95，114.78，112.21，73.32，72.97，65.71，65.26，45.25，45.21，25.50，25.26，23.05，22.88，22.57，22.52.
HRMS：Calcd.C20H29N2O3：345.21727；Found：345.21706.
实施例7：1，1-(双-(S)-4-苯甲基噁唑啉-2-基)-2-呋喃基乙烯I-g
以L-苯甲氨醇代替实施例5中的L-缬氨醇，其余同实施例5，得到双羟酰胺III-g，产率85.6％，m.p.161.2-162℃，[α]D 25＝+18.5(c＝0.55，CH2Cl2)，其红外、核磁及质谱分析数据如下：
IR(cm-1)：3383，3032，1659，1522，1498，1452，1201，1055，741，699，675.
1HNMR(CDCl3)：δ8.35(d，J＝8.85Hz，1H，NH)，7.68(d，J＝1.50，5.70Hz，1H，ArH)，7.54(d，J＝8.31Hz，1H，NH)，7.31-7.14(m，10H，ArH)，7.10(s，1H，CH＝)，6.47(d，J＝3.33Hz，1H，ArH)，6.43(dd，J＝1.71，3.60Hz，ArH)，5.11(t，J＝5.55Hz，1H)，4.80(t，J＝5.88Hz，1H)，4.31-4.28(m，1H，OH)，4.04-3.99(m，1H，OH)，3.54-3.49(m，1H，CH2O)，3.44-3.30(m，3H，CH2O)，2.88-2.79(m，2H，CH2Ph)，2.69-2.59(m，2H，CH2Ph).
13C NMR(CDCl3)：δ166.47，163.19，149.46，145.09，139.10，139.04，129.25，.129.14，128.94，128.39，128.32，126.18，126.14，122.61，114.99，112.71，63.32，62.27，53.23，52.62，36.67，36.23.
HRMS：C26H29N2O5：Calcd.449.20710；Found：449.20616.
以双羟酰胺III-g代替例五中的双羟酰胺III-e，其余同实施例5，得到双噁唑啉I-g，产率：72.2％，[α]D 25＝-46.4(c＝0.65，CH2Cl2)，其红外、核磁及质谱分析数据如下：
IR(cm-1)：3027，2897，1672，1629，1473，1188，1020，746，709，702，697.
1H NMR(CDCl3)：δ7.47(d，J＝1.50Hz，ArH)，7.31(s，1H，CH＝)，7.34～7.15(m，1H，ArH)，6.66(d，J＝3.45Hz，1H，ArH)，6.45(dd，J＝1.77Hz，3.60Hz，1H，ArH)，4.69～4.64(m，1H，CHN)，4.59～4.54(m，1H，CHN)，4.42(dd，J＝8.43，9.30Hz，1H，CH2O)，4.28～4.17(m，2H，CH2O)，4.06(dd，J＝8.40，9.90Hz，1H，CH2O)，3.33～3.16(m，2H，CH2Ph)，2.88～2.66(m，2H，CH2Ph).
13C NMR(CDCl3)：δ162.25，160.94，149.89，145.18，138.18，137.89，129.31，129.23，128.57，128.46，127.16，126.45，116.44，114.30，112.33，77.20，72.21，71.74，68.32，68.25，41.55，41.47.
HRMS：Calcd：C26H25N2O3：413.18597，Found：413.18484.
实施例8：1，1-(双-(S)-4-苯基噁唑啉-2-基)-2-呋喃基乙烯I-h
以L-苯苷氨醇代替实施例5中的L-缬氨醇，其余同实施例5，得到双羟酰胺III-h，产率81％，m.p.：93.4-94.3℃，[α]D 25＝+186.94(c＝0.65，CH2Cl2)，其红外、核磁及质谱分析数据如下：
IR(cm-1)：3305，3260，1736，1663，1617，1529，1252，1214，1024，755，703，698
1H NMR(CDCl3)：δ8.22(d，J＝9.0Hz，1H，NH)，7.79(d，J＝8.70Hz，1H，NH)，7.45-7.36(m，2H，ArH)，7.36-7.21(m，10H，ArH)，6.95(d，J＝1.53Hz，1H)，6.45(d，J＝3.39Hz，1H)，6.25(dd，J＝1.80，3.30Hz，1H)，5.51-5.47(m，1H)，5.25-5.21(m，1H)，4.85-4.60(m，1H)，4.35-4.12(m，1H)，4.01-3.97(m，2H).3.85-3.80(m，1H)，3.65-3.60(m，1H).
13C NMR(CDCl3)：δ168.16，164.83，162.23，149.08，145.06，138.24，138.12，128.81，128.64，128.59，127.60，127.58，127.34，127.26，126.77，126.45，126.42，125.64，116.85，111.97，65.74，65.63，56.16，55.91.
HRMS：C24H25N2O5：Calcd.421.17580；Found：421.17499.
以双羟酰胺III-h代替例5中的双羟酰胺III-e，其余同实施例5，得到双噁唑啉I-h，产率75.6％，[α]D 25＝-158.2(c＝0.45，CH2Cl2)，其红外、核磁及质谱分析数据如下：
IR(cm-1)：3026，2899，1672，1628，1472，1433，1179，1021，803，711，682.
1HNMR(CDCl3)：δ7.47～7.43(m，4H，ArH)，7.38～7.25(m，8H，ArH)，6.75(d，J＝3.48，1H，ArH)，6.48(dd，J＝1.80，3.90Hz，1H，ArH)，5.48(dd，J＝8.64，9.00Hz，CHN)，5.42(dd，J＝6.51，9.00Hz，CHN)，4.84(dd，J＝6.34，10.23Hz，1H，CH2O)，4.75(dd，J＝8.22，10.20Hz，1H，CH2O)，4.34(t，J＝8.34Hz，1H，CH2O)，4.19(t，J＝8.22Hz，1H，CH2O).
13C NMR(CDCl3)：δ163.29，161.86，149.81，145.45，142.18，128.63，128.52，127.48，127.41，127.02，126.69，116.85，113.99，112.40，74.96，74.88，70.34，70.25.
HRMS：Calcd：C24H21N2O3：385.15467；Found：385.15427.
实施例9：吲哚与苯甲叉丙二酸二乙酯的加成反应
于干燥的反应管中加入Cu(OTf)2(0.025mmol)、配体化合物I-a(0.0275mmol)和异丁醇(1.5mL)，室温下搅拌2h后冷却至0℃，加入苯甲叉丙二酸二乙酯(0.25mml)，搅拌30min后，注入含吲哚(0.25mmol)的异丁醇(1mL)溶液，冰浴下反应12h，直接柱层析(石油醚∶乙酸乙酯、10∶1)得白色固体，产率99％，HPLC分析(ODH柱，V(正己烷)∶V(异丙醇)＝88∶12，tminor＝10.2min，tmajor＝12.0major)；ee％＝99.3％(S构型)。
于干燥的反应管中加入Cu(OTf)2(0.025mmol)、配体化合物I-a(0.0275mmol)和二氯甲烷(1.5mL)，室温下搅拌2h后冷至0℃，加入苯甲叉丙二酸二乙酯(0.25mml)，搅拌30min后，注入含吲哚(0.25mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，冰浴下反应12h，直接柱层析(石油醚∶乙酸乙酯、10∶1)得白色固体，产率99％，HPLC分析(OD-H柱，V(正己烷)∶V(异丙醇)＝88∶12)ee％＝96.5％(R构型)。
实施例10：吲哚与硝基烯的加成反应
在干燥的25mL Schlenk管中通入氮气，加入Zn(OTf)2(9.3mg，0.025mmol)、配体化合物I-d(15.3mg，0.025mmol)和甲苯(2mL)，室温搅拌0.5h。加入3-(1-苯基-2-硝基乙基)-1H-吲哚(0.5mmol)，搅拌10min后冷却至-20℃。再加入吲哚(0.5mmol)，在-20℃下搅拌15h。减压蒸馏除溶剂，硅胶柱层析分离得到Friedel-Crafts反应产物125.4mg，产率95％，油状物。对映体过量测定：HPLC Daicel Chiracel OD-H column(hexane：2-propanol 70∶30，0.9mL/min，tminor＝20.7min，tmajor＝24.7min).41％ee
实施例11：环丙烷化反应
CuOTf.0.5C6H5(0.024mmol)和配体化合物Id(0.027mmol)在氮气保护下于CH2Cl2(2mL)中搅拌30min，在0℃下加入苯乙烯(1.6g，15.4mmol)，注射器在5h内慢慢滴入重氮乙酸乙酯(2.72mmol)的CH2Cl2溶液(2mL)，0℃反应24h，乙醚(20mL)稀释后，先后用水(5mL)和饱和食盐水(5mL)洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析(石油醚-乙酸乙酯，50∶1)得到trans-和cis-2-苯基-环丙烷-1-羧酸酯的混合物，产率72％，HPLC Daicel Chiracel OD-H column(hexane：2-propanol 90∶10)，49％ee for trans-isomer和10ee％for cis-isomer.
Claims (10)
1.一种芳杂环甲叉双噁唑啉化合物，其特征在于：该化合物具有手性五元杂环乙烯基结构，其结构通式如下：
其中：
X选自硫，氧或亚氨基；
R1和R2分别选自氢，烷基，芳基，卤素，CO2R5或(R6)2COR7，所述R5选自烷基，芳基或环烷基，R6为氢，烷基，环烷基，芳基；R7选自氢，烷基，三甲基，硅基，叔丁基，二甲基或硅基；
噁唑啉环4-位或5-位为手性碳原子。
2.根据权利要求1所述的芳杂环甲叉双噁唑啉化合物，其特征在于：该化合物是如下I-a～I-h中的一种：
I-a：R1＝H，R2＝CH(Me)2，X＝S，手性：(S)；
I-b：R1＝H，R2＝CH2CH(Me)2，X＝S，手性：(S)；
I-c：R1＝H，R2＝CH2Ph，X＝S，手性：(S)；
I-d：R1＝H，R2＝Ph，X＝S，手性：(S)；
I-e：R1＝H，R2＝CHMe2，X＝O，手性：(S)；
I-f：R1＝H，R2＝CH2CHMe2，X＝O，手性：(S)；
I-g：R1＝H，R2＝CH2Ph，X＝O，手性：(S)；
I-h：R1＝H，R2＝Ph，X＝O，手性：(S)。
3.权利要求1所述的芳杂环甲叉双噁唑啉化合物的制备方法，其特征在于：所述方法按照如下步骤依次进行：
(1)水解：芳甲叉丙二酸酯或芳甲叉丙二酸腈II在1.0～6.0M氢氧化钠溶液的作用下50～100℃水解反应5～15h，反应在甲醇或乙醇溶剂中进行，而后用1.0～6.0M盐酸、硫酸、磷酸、醋酸或苯磺酸进行酸化调节至PH＝2，乙酸乙酯提取后，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，即得到相应的芳甲叉二羧酸；
(2)酰化：将上述芳甲叉二羧酸和酰化试剂氯化亚砜，三氯氧磷，五氯化磷或草酰氯按摩尔比1∶2～12在0～100℃反应1～24h，即得到相应的二酰氯中间体；
(3)酰胺化：将上述二酰氯中间体和手性氨基醇按摩尔比1∶2～10加入惰性有机溶剂二氯甲烷或三氯甲烷中，在有机碱：三乙胺，吡啶，二氮杂二环，或无机碱：NaOH，NaHCO3存在条件下，-20～-130℃搅拌反应2～24h，即生成双羟酰胺III；
(4)环化：将上述双羟酰胺III和甲烷磺酰氯或苯磺酰氯按摩尔比1∶2～10加入惰性溶剂四氢呋喃，二氯甲烷或三氯甲烷中，在有机碱吡啶或三乙胺的存在下，-20～-130℃搅拌反应2～24h进行磺酸酯化，得到相应的双磺酸酯中间体，不经分离，直接与氢氧化钠的甲醇或乙醇溶液在20～50℃反应4～48h，即得到相应的双噁唑啉化合物I。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述芳甲叉丙二酸酯或芳甲叉丙二酸腈II由芳香醛与丙二酸酯或丙二酸腈缩合制得或通过商业渠道购得。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述氢氧化钠溶液的用量为芳甲叉丙二酸酯或芳甲叉丙二酸腈II摩尔量的6～30倍。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述手性氨基醇具有(+)和(-)两种不同光学活性，由天然或非天然的氨基酸制得。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述惰性有机溶剂二氯甲烷或三氯甲烷的用量为手性氨基醇摩尔量的20～200倍。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述环化是如下中的一种：SOCl2关环法，POCl3关环法，BF3-Et2O关环法，三氟二乙氨基硫关环法。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述惰性溶剂四氢呋喃，二氯甲烷或三氯甲烷的用量为双羟酰胺III摩尔量的40～100倍；所述有机碱吡啶或三乙胺的用量为双羟酰胺III摩尔量的4～30倍；所述氢氧化钠的甲醇或乙醇溶液中氢氧化钠与甲醇的用量为分别为双羟酰胺III摩尔量的4～60倍和20～200倍；所述氢氧化钠的甲醇或乙醇溶液中氢氧化钠的浓度为0.5～4.0M。
10.权利要求1所述的芳杂环甲叉双噁唑啉化合物的用途，其特征在于：
将芳杂环甲叉双噁唑啉化合物制成Cu(II)或Cu(I)络合物，用于催化如下不对称傅-克反应：
R1，R2和R3分别选自氢，烷基，烷氧基，环烷基或芳基；
或者将芳杂环甲叉双噁唑啉化合物制成铜，锌，镁，铁或镍的络合物催化剂，用于催化如下的不对称环丙烷化反应：
R1，R2，R3和R4分别选自氢，烷基，烷氧基，环烷基，芳基或酯基。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009100877633A CN101585834B (zh) | 2009-06-25 | 2009-06-25 | 芳杂环甲叉双噁唑啉化合物的制备及用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009100877633A CN101585834B (zh) | 2009-06-25 | 2009-06-25 | 芳杂环甲叉双噁唑啉化合物的制备及用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101585834A true CN101585834A (zh) | 2009-11-25 |
| CN101585834B CN101585834B (zh) | 2012-01-04 |
Family
ID=41370286
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009100877633A Expired - Fee Related CN101585834B (zh) | 2009-06-25 | 2009-06-25 | 芳杂环甲叉双噁唑啉化合物的制备及用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101585834B (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104119262A (zh) * | 2013-04-23 | 2014-10-29 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种Cu催化吲哚发生不对称傅克烷基化反应的方法 |
| CN104744394A (zh) * | 2015-02-16 | 2015-07-01 | 中国农业大学 | 一种不对称合成含三氟甲基手性季碳化合物的方法 |
| CN105294667A (zh) * | 2014-07-28 | 2016-02-03 | 中国科学院上海有机化学研究所 | Nnn配体、其金属络合物、制备方法及应用 |
| CN106045985A (zh) * | 2016-06-14 | 2016-10-26 | 华中师范大学 | 一种双噁唑啉类化合物及制备方法和用途 |
| CN114031573A (zh) * | 2022-01-10 | 2022-02-11 | 深圳市海滨制药有限公司 | S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸不对称合成中配体的回收方法 |
-
2009
- 2009-06-25 CN CN2009100877633A patent/CN101585834B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104119262A (zh) * | 2013-04-23 | 2014-10-29 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种Cu催化吲哚发生不对称傅克烷基化反应的方法 |
| CN105294667A (zh) * | 2014-07-28 | 2016-02-03 | 中国科学院上海有机化学研究所 | Nnn配体、其金属络合物、制备方法及应用 |
| CN105294667B (zh) * | 2014-07-28 | 2019-06-28 | 中国科学院上海有机化学研究所 | Nnn配体、其金属络合物、制备方法及应用 |
| CN104744394A (zh) * | 2015-02-16 | 2015-07-01 | 中国农业大学 | 一种不对称合成含三氟甲基手性季碳化合物的方法 |
| CN106045985A (zh) * | 2016-06-14 | 2016-10-26 | 华中师范大学 | 一种双噁唑啉类化合物及制备方法和用途 |
| CN106045985B (zh) * | 2016-06-14 | 2018-11-09 | 华中师范大学 | 一种双噁唑啉类化合物及制备方法和用途 |
| CN114031573A (zh) * | 2022-01-10 | 2022-02-11 | 深圳市海滨制药有限公司 | S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸不对称合成中配体的回收方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101585834B (zh) | 2012-01-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yang et al. | Broadly applicable directed catalytic reductive difunctionalization of alkenyl carbonyl compounds | |
| CN101585834B (zh) | 芳杂环甲叉双噁唑啉化合物的制备及用途 | |
| Peng et al. | Efficient enantioselective fluorination of β-keto esters/amides catalysed by diphenylamine-linked bis (thiazoline)–Cu (OTf) 2 complexes | |
| Clarke et al. | Enantioselective copper catalysed C–H insertion reaction of 2-sulfonyl-2-diazoacetamides to form γ-lactams | |
| CN107501163A (zh) | 一种手性磷酸催化合成轴手性苯胺吲哚的方法 | |
| CN103467351A (zh) | 杯[4]脯氨酸衍生物及其绿色催化不对称Aldol反应的方法 | |
| CN104177331B (zh) | 比拉斯汀的制备方法 | |
| CN102399166A (zh) | 光学异构的千金藤啶碱及其衍生物的制备方法 | |
| CN114835625A (zh) | 一种轴手性含2-硫氰基-3-芳基的吲哚衍生物合成方法 | |
| Zhang et al. | Application of asymmetric aminohydroxylation to heteroaromatic acrylates | |
| CN108997183A (zh) | 一种二氟甲基化试剂及其制备方法与应用 | |
| CN109574906A (zh) | 一种3,3’-二吲哚基乙酸酯的制备方法 | |
| CN109824573B (zh) | N-烯丙基苯胺氰烷基化合成氰烷基吲哚啉的方法 | |
| Pan et al. | Chiral Guanidine Catalyzed Annulation to the Core Structure of (‐)‐Huperzine A | |
| CN105732648A (zh) | 一种吡咯并呋喃的含氮杂环化合物及合成方法 | |
| JP6530807B2 (ja) | インデノイソキノリン派生物の調製方法 | |
| CN105153029B (zh) | 一种合成异喹啉酮类化合物的方法 | |
| CN109232316B (zh) | 一类α-三级腈结构β-二羰基化合物的合成方法 | |
| CN109942553B (zh) | 一种手性3,4,6-三取代四氢2h-吡喃-2-酮化合物的合成及其转化方法 | |
| CN102731388B (zh) | 一种（r）/（s）-6,6’-二羟基-5,5’-双喹啉的制备方法 | |
| CN113072481A (zh) | 一种吲哚并环丁烷骨架类化合物、合成方法及应用 | |
| CN106543081A (zh) | 一种1‑二氟烷基异喹啉的制备方法 | |
| CN111499541B (zh) | 一种(e)-1-苯乙烯基环己烷-1-腈类化合物的合成方法 | |
| CN104177273B (zh) | 一种合成手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物的方法 | |
| CN111533667B (zh) | 一种2,2-二甲基-4-苯基戊-4-烯腈类化合物的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120104 Termination date: 20130625 |