CN101575318A - 新型二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和/或预防病毒性疾病的药物的用途 - Google Patents

新型二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和/或预防病毒性疾病的药物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新型二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和/或预防病毒性疾病的药物的用途。具体地说，本发明涉及通式(I)化合物或其异构体、可药用的盐或水合物，其中各变量如说明书所定义。本发明还涉及通式(I)化合物的制备方法，以及通式(I)化合物或其异构体或其可药用盐或水合物作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和/或预防乙型肝炎的药物的用途。

Description

新型二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和/或预防病毒性疾病的药物的用途
技术领域
本发明涉及通式(I)的新型二氢嘧啶类化合物及其制备方法，包含上述化合物的药物组合物，以及该类化合物或其异构体或其可药用盐或水合物作为药物例如抗病毒药物的用途，尤其是作为用于治疗和/或预防乙型肝炎的药物的用途。
背景技术
慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的，世界范围内广泛流行的一种严重传染病，与肝硬化和肝癌的发生密切相关。我国是乙型肝炎高发区，1992-1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查结果表明，我国人群乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)携带率为9.7％，估计约1.3亿人为HBV携带者。对我国病毒性肝炎流行现状的研究发现，乙型肝炎年报告发病率从1990年的21.9/10万升高到2003年的53.3/10万，呈明显上升趋势(王晓军，张荣珍，胡苑笙等疾病监测，2004，19(8)：290-292)。慢性乙型肝炎不仅严重影响人体健康，而且给家庭、社会造成沉重的经济负担，慢性乙型肝炎已成为我国重大的公共卫生问题之一。
用于治疗慢性乙肝的药物主要有两类——免疫调节剂和核苷类DNA聚合酶抑制剂(Loomba R.，Liang T.J.，Antivir.Ther.，2006，11(1)：1-15)。前者包括：干扰素-α2b(IFN-α2b，Intron
Figure A20091014863000081
)和聚乙二醇干扰素-α2a(peg-IFN-α2a，
Figure A20091014863000082
)；后者包括：拉米夫定(Lamivudine，Epivir-)、阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil，
Figure A20091014863000084
)和恩替卡韦(Entecavir，
Figure A20091014863000085
)。相比较而言可供临床应用的用于治疗乙肝的药物种类和数量还很少，因此不断研究开发新的安全有效的抗病毒药物，尤其是具有全新作用机制的药物具有十分重要的意义。
Deres等报道了以Bay41-4109、Bay39-5493为代表的杂芳环取代的二氢嘧啶类(HAP)化合物，该类化合物能够通过阻止正常核衣壳的形成起到抑制HBV复制的作用。临床前数据显示Bay41-4109有较好的药物代谢参数(Deres K.，Schroder C.H.，Paessens A.，et al.Science，2003，299(5608)：893-896)。对其作用机制研究发现，HAP通过与核心蛋白的113-143氨基酸残基作用，改变了形成核衣壳的二聚体之间的夹角，导致形成不稳定的膨胀的核衣壳，加速核心蛋白的降解(Hacker H.J.，Deres K.，Mildenberger M.，et al.，Biochem.Pharmacol.2003，66(12)：2273-2279)。
目前仍然需要有新的化合物以有效地用作抗病毒药物，尤其是用作治疗和/或预防乙型肝炎的药物。
发明内容
本发明人发现，本发明提供的一类新颖的通式(I)的二氢嘧啶类化合物具有有效的抗病毒作用特别是抗乙型肝炎病毒的作用，本发明基于上述发现而得以完成。
发明概述：
本发明第一方面提供了通式(I)化合物
Figure A20091014863000091
其中：
R1代表卤素、(C4-C14)-含氮杂环、(C1-C6)-烷基氨基、(C1-C6)-烷氧基，其中所述含氮杂环和烷基任选被羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、芳香基、取代芳香基、或(C1-C6)-烷基取代；
R2代表单次取代或多次取代的卤素、硝基、羟基、磺酰基、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、氨基、单或双取代的氨基、酰氨基；
R3代表(C1-C6)-烷基；
R4代表卤素、(C4-C8)-含氮杂环、(C1-C6)-烷基氨基、(C1-C6)-烷氧基、二(C1-C6)-烷基氨基，其中所述含氮杂环和烷基任选被羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、芳香基、取代芳香基、氧代、或(C1-C6)-烷基取代，
或其异构体、可药用盐或水合物。
本发明第一方面还提供了通式(Ia)化合物
其中：
R1代表卤素、(C4-C14)-含氮杂环、(C1-C6)-烷基氨基、(C1-C6)-烷氧基，其中所述含氮杂环和烷基任选被羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、芳香基、取代芳香基、或(C1-C6)-烷基取代；
R2代表单次取代或多次取代的卤素、硝基、羟基、磺酰基、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、氨基、单或双取代的氨基、酰氨基；
R3代表(C1-C6)-烷基；
R4代表卤素、(C4-C8)-含氮杂环、(C1-C6)-烷基氨基、(C1-C6)-烷氧基、二(C1-C6)-烷基氨基，其中所述含氮杂环和烷基任选被羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、芳香基、取代芳香基、氧代、或(C1-C6)-烷基取代，
或其异构体、可药用盐或水合物。
根据本发明第一方面的通式(I)或(Ia)化合物，其中：
R1代表卤素、(C4-C8)-含氮杂环、(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-烷氧基，其中所述含氮杂环和烷基任选被羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧羰基、芳香基、取代芳香基、或(C1-C4)-烷基取代；
R2代表单次取代或多次取代的卤素、硝基、羟基、磺酰基、(C1-C4)-直链或支链烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧羰基、氨基、单或双取代的氨基、酰氨基；
R3代表(C1-C4)-烷基；
R4代表卤素、(C4-C8)-含氮杂环、(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-烷氧基、二(C1-C4)-烷基氨基，其中所述含氮杂环和烷基任选被羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧羰基、芳香基、取代芳香基、氧代、或(C1-C4)-烷基取代，
或其异构体、可药用盐或水合物。
根据本发明第一方面的通式(I)或(Ia)化合物，其中：
R1代表氟、四氢吡咯基、六氢吡啶基、4-甲基哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-丙基哌嗪基、二乙醇胺基、4-乙氧酰基哌嗪基、3-氧代哌嗪基、甲氧基、乙氧基；
R2代表单次取代或多次取代的氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、甲基、甲氧基、氨基、乙酰胺基；
R3代表甲基、乙基、丙基；
R4代表氯、四氢吡咯基、六氢吡啶基、4-甲基哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-丙基哌嗪基、二乙醇胺基、4-乙氧酰基哌嗪基、3-氧代哌嗪基，
或其异构体、可药用盐或水合物。
根据本发明第一方面的通式(I)或(Ia)化合物，其选自：
(1)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(氯甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(2)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(四氢吡咯-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(3)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(六氢吡啶-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(4)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-甲基哌啶-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(5)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(吗啉-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(6)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(硫代吗啉-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(7)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(8)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(9)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-丙基哌嗪-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(10)2-[2，4-二氟-6-(四氢吡咯-1-基)苯基]-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(四氢吡咯-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(11)2-[2，4-二氟-6-(六氢吡啶-1-基)苯基]-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(六氢吡啶-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(12)2-[2，4-二氟-6-(4-甲基哌啶-1-基)苯基]-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-甲基哌啶-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(13)2-[2，4-二氟-6-(吗啉-1-基)苯基]-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(吗啉-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(14)2-[2，4-二氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(15)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-二乙醇胺基甲基-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(16)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-乙氧酰基哌嗪-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(17)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；和
(18)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(吗啉-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯盐酸盐，
或其异构体、可药用盐或水合物。
本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一项所述通式(I)或(Ia)化合物特别是通式(I)化合物的方法，其包括：
步骤A)在加入或不加入碱或酸的情况下，在适当的惰性溶剂中，使2，4，6-三氟苯甲脒或其盐与下式表示的取代苯甲醛：
Figure A20091014863000131
以及下式表示的4-氯乙酰乙酸酯化合物反应：
Figure A20091014863000132
得到其中的R4为氯的式(II)化合物：
Figure A20091014863000133
和，任选的
步骤B)在加入碱的情况下，在适当的惰性溶剂中，使上述步骤A的产物(II)与其中的R4不为氯的式R4H表示的化合物反应，得到通式(I)化合物，
其中，R1、R2、R3、和R4各自同本发明第一方面任一项所述通式(I)或通式(Ia)化合物中的定义。
本发明第三方面提供了一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述的通式(I)或通式(Ia)的化合物，任选的可药用的载体，以及任选的其它药物活性化合物。
本发明第四方面提供了本发明第一方面任一项所述的通式(I)或通式(Ia)的化合物在制备用于治疗和/或预防急性或慢性病毒性疾病的药物中的用途。
本发明第五方面提供了本发明第一方面任一项所述的通式(I)或通式(Ia)的化合物在制备用于治疗和/或预防急性或慢性乙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
本发明第六方面提供了治疗和/或预防急性或慢性病毒性疾病的方法，其包括给有需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述的通式(I)或通式(Ia)的化合物。
本发明第七方面提供了治疗和/或预防急性或慢性乙型肝炎病毒感染的方法，其包括给有需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述的通式(I)或通式(Ia)的化合物。
发明详述：
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
本发明说明书中，术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴、和碘。
本发明说明书中，术语“(C4-C14)-含氮杂环”是指除含杂原子N外，还可含有O、S等杂原子的具有指定碳数目的杂环系统，或可能包含稠合的双环或三环的杂环系统。
本发明说明书中，术语“(C1-C6)-烷基氨基”是指直链或支链的含有1-6个碳原子的基团，包括但并不局限于甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、仲丁氨基、异丁氨基和叔丁氨基等。
本发明说明书中，术语“(C1-C6)-烷氧基”是指直链或支链的含有1-6个碳原子的基团，包括但并不局限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基等。
本发明说明书中，术语“(C1-C6)-烷氧羰基”是指直链或支链的含有1-6个碳原子的烷氧羰基基团，包括但并不局限于甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、仲丁氧羰基、异丁氧羰基和叔丁氧羰基等。
本发明说明书中，术语“(C1-C6)-烷基”是指直链或支链的含有1-6个碳原子的基团，包括但并不局限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基等。
本发明说明书中，术语“异构体”可以包括各种类型的异构体，包括但不限于，互变异构体、光学异构体、对映异构体、同分异构体等。
本发明说明书中，术语“氧代”，例如作为R4为含氮杂环的取代基部分的“氧代”是指该含氮杂环上的环原子例如环碳原子被“氧代”基取代而使该环碳原子形成羰基，例如，当R4为
Figure A20091014863000151
时，其中的一个环碳原子可以被“氧代”基取代而成为
Figure A20091014863000152
本发明化合物可以包括通式(I)及其异构体(Ia)和它们的混合物。通式(I)化合物及其异构体(Ia)在溶液中以互变异构体形式平衡存在：
Figure A20091014863000161
本发明化合物可以以光学异构体形式存在，所述光学异构体形式之间呈对映体或非对映体关系。本发明涉及它们的混合物。
本发明化合物还可以呈盐的形式。其可药用的盐是优选的。
其中可药用的盐包括但是并不局限于与无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸和硝酸所成的盐，以及与各种有机酸如马来酸、富马酸、苹果酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、棕榈酸等所成的盐。
其可药用的盐还包括但并不局限于本发明化合物的金属盐如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，或者与氨或有机胺如乙胺、二乙胺、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、或2-苯基乙胺等成的铵盐。
本发明中的一些化合物可能用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂化物。本发明包括那些化学计量的溶剂化物，包括水合物，也包括在用低压升华干燥法制备时形成的包含可变量水的化合物。
虽然在发明概述部分对本发明第一方面的通式(I)和通式(Ia)化合物进行了明确说明，但申请人仍然在此作进一步的描述。具体地说，本发明定义如下的通式(I)化合物或其异构体及它们的盐或水合物是优选的，其中：
R1代表卤素、(C4-C8)-含氮杂环、(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-烷氧基，其中所述含氮杂环、烷基可被羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧羰基、芳香基、取代芳香基、或(C1-C4)-烷基取代；
R2代表单次取代或多次取代的卤素、硝基、羟基、磺酰基、(C1-C4)-直链或支链烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧羰基、氨基、单或双取代的氨基、酰氨基；
R3代表(C1-C4)-烷基；
R4代表卤素、(C4-C8)-含氮杂环、(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-烷氧基，其中所述含氮杂环、烷基可被羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧羰基、芳香基、取代芳香基、氧代、或(C1-C4)-烷基取代。
此外，定义如下的通式(I)化合物或其异构体及它们的盐或水合物是非常特别优选的，其中：
R1代表氟、四氢吡咯基、六氢吡啶基、4-甲基哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-丙基哌嗪基、二乙醇胺基、4-乙氧酰基哌嗪基、3-氧代哌嗪基、甲氧基、乙氧基；
R2代表单次取代或多次取代的氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、甲基、甲氧基、氨基、乙酰胺基；
R3代表甲基、乙基、丙基；
R4代表氯、四氢吡咯基、六氢吡啶基、4-甲基哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-丙基哌嗪基、二乙醇胺基、4-乙氧酰基哌嗪基、3-氧代哌嗪基。
本发明特别优选的通式(I)化合物或其异构体或其可药用盐或水合物优选本发明实施例中提供的化合物。
本发明化合物通式(I)可通过下述方法制备：
A)在加入或不加入碱或酸(例如盐酸)的情况下，在适当的惰性溶剂(例如乙醇，特别是例如无水乙醇)中，使2，4，6-三氟苯甲脒或其盐与下式表示的取代苯甲醛：
Figure A20091014863000181
以及下式表示的4-氯乙酰乙酸酯化合物反应：
Figure A20091014863000182
得到示例性的式(II)化合物：
Figure A20091014863000183
以及任选的，
B)在加入碱的情况下，在适当的惰性溶剂中(II)与除氯以外的化合物R4H反应，得到式(I)化合物，
其中，R2、R3、R4定义同上文所述。
可以利用下述反应方案来举例说明本发明方法：
Figure A20091014863000184
Figure A20091014863000191
对上述反应方案而言，[1]反应适用的溶剂是所有的惰性有机溶剂。这些溶剂优选包括醇类如乙醇、甲醇、异丙醇，醚类如二氧杂环己烷、乙醚、四氢呋喃、乙二醇一甲醚、乙二醇二甲醚或冰醋酸、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、吡啶和六甲基磷酰胺。
[2]反应适用的溶剂是所有的惰性有机溶剂。这些溶剂优选包括卤代烃类如二氯甲烷、氯仿，醇类如乙醇、甲醇、异丙醇，氯化亚砜。
[3]与[4]反应适用的溶剂是所有的非质子性有机溶剂。这些溶剂优选包括四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、二氯甲烷。
[1]与[2]反应的反应温度可在较宽的范围内变化。通常该反应在20-150℃进行，但优选在各溶剂的沸点进行。
[3]与[4]反应的反应温度可在较宽的范围内变化。通常该反应在0-150℃进行，但优选在室温下进行。
该反应可在常压，但也可在升高的压力下进行。通常该反应在常压下进行。
[1]反应可在加入或不加入碱或酸的条件下进行。有机酸如甲酸、冰醋酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等。但本发明反应优选在无机酸如盐酸的存在下进行。
[3]与[4]反应适用的碱优选包括有机碱如三乙胺、甲基二乙胺、吡啶、六氢吡啶、吗啉，无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、醋酸纳、氢氧化钠、氢氧化钾。但本发明反应优选在相对弱的碱如碳酸钾的存在下进行。
用作起始物质的2，4，6-三氟苯甲脒醋酸盐可以按照文献中记载的已知方法由相应的氰基化合物制备(参见Diana，G.D.，Yarinsky，A.，Zalay，E.S.，et al.J.Med.Chem.1969，12(9)：791-793；Boere，R.J.，Oakley，R.T.，Read，R.V.J Organometal.Chem.1987，331：161-167；Judkins，B.D.，Allen，D.G.，Cook，T.A.Synth.Commun.1996，26(23)：4351-4367；)。
用作起始物质的2-氯-4-氟苯甲醛是已知的，或者可以按照文献中记载的已知方法制备(T.D.Harris和G.P.Roth，J.Org.Chem.1979，44，146；DE 2165260，July 1972；DE 2401665，July 1974；Mijano et.al.CA 1963，59，13929c；E.Adler，H.D.Bccker，Chem.Scand.1961，15，849；E.P.Papadopoulos，M.Mardin，Ch.Issidoridis，J.Org.Chem.Soc.1956，78，2543)。
本发明通式I化合物可以用常规方法单个合成，亦可用组合化学的混-分方法或平行合成的方法以库(每个库中至少含两个，或5-1000个，最好是10-100个化合物)为单位合成，即可以在液相中合成也可以用固相合成方法。
关于制备通式I化合物更详尽的资料见实施例。
本发明化合物的抗病毒作用按Sells等人(M.A.Sells，M.L.Chen，G.Proc.Natl.Acad.Sci.1987，84，1005-1009)和Korba等(B.E.Korba，J.L.Gerin Antiviral Research 1992，19，55-70)描述的方法测定。
在96孔微量滴定板中进行抗病毒试验。该板的第一竖行只含生长培养基和HepG 2.2.15细胞，用作空白对照。
首先将试验化合物的贮备液(50毫摩尔)溶解在DMSO中，用HepG 2.2.15细胞生长培养基制备进一步稀释液。通常将本发明的化合物以100μg/ml的试验浓度(第1试验浓度)吸移到微量滴定板第二竖试验排的各孔中，然后用生长培养基加2％胎牛血清(25μl)进行稀释，每次稀释2倍，稀释最高达210倍。
然后将225μl HepG 2.2.15细胞在生长培养基加2％胎牛血清中的悬浮液(5×104个细胞/ml)加到该96孔微量滴定板的每个孔中。
该试验混合物在37℃，5％CO2条件下培育4天。然后吸出上清液并弃去，在各孔中加入225μl新制备的生长培养基。再次加入本发明化合物，溶液体积25μl。将该混合物再培育4天。
在收获上清液测定抗病毒效果之前用光学显微镜技术或生物化学检测方法(如Alamar Blue染色或Trypan Blue染色)考察HepG2.2.15细胞毒性变化。
然后收集上清液，并用真空将其吸收到用尼龙膜盖住的96孔斑点印迹室中(按生产商的使用说明)。
细胞毒性测定
由物质诱发的在HepG 2.2.15细胞中的细胞毒性或抑制细胞的变化可采用例如光学显微镜技术来测定，并以细胞形态的变化表示。这类在HepG 2.2.15细胞中由物质诱发的变化与未经处理的细胞相比是明显的，例如细胞溶解、空泡形成或细胞形态改变。以观察细胞病变为指标，8天显微镜下观察细胞病变，完全破坏为4；75％为3；50％为2；25％为1；无病变为0。计算各浓度下平均细胞病变程度和抑制百分数。按Reed & Muench法计算半数有毒浓度(TC50)，最大无毒浓度(TC0)。
TC50是指50％的细胞具有与相应的细胞对照相似的形态时的本发明化合物的浓度。
抗病毒活性测定
将上清液转移到斑点装置(参见上文)的尼龙膜上之后，将HepG2.2.15细胞的上清液变性(1.5M NaCl/0.5M NaOH)、中和(3MNaCl/0.5M Tris HCl，pH 7.5)和洗涤(2xSSC)。然后将滤膜在120℃保温2-4小时使DNA被烘烤到该膜上。
DNA杂交
通常采用非放射活性地高辛配基标记的乙型肝炎特异性DNA探针来测定尼龙滤膜上处理后的HepG 2.2.15细胞的病毒DNA。其中，每次都是依据生产商的使用说明将所述探针用地高辛配基标记、纯化和杂交。
简单地说，预杂化和杂化是在5×SSC、1×封闭剂、0.1％N-月桂酰肌氨酸、0.02％SDS和100μg青鱼精子DNA中进行预杂交和杂交。在60℃进行30分钟预杂交，用20-40ng/ml地高辛配基化的变性HBV特异性DNA进行特异性杂交(14小时，60℃)。然后将过滤膜进行洗涤，进行HBV DNA的地高辛配基抗体检测。
地高辛配基标记的DNA的免疫学检测按生产商的说明进行。
简单地说，该滤膜用封闭剂进行洗涤和预杂交(按制造商的说明)，然后用事先偶联到碱性磷酸酶上的抗-DIG抗体进行杂交30分钟。洗涤后，加入碱性磷酸酯酶底物CSPD，与滤器一起培养5分钟，然后包在塑料薄膜中，并在37℃再培养15分钟。将过滤器暴露于x-射线膜上测量乙型肝炎特定DNA的化学发光信号(根据信号强度培养10分钟至2小时)，计算半数抑制浓度(IC50)。
半数抑制浓度(IC50)是指与未处理样品相比，使乙型肝炎特异性带减少50％时本发明化合物的浓度。
本发明的化合物显示出较强的抗病毒作用。这类化合物对乙型肝炎(HBV)具有出乎预料的抗病毒活性，因此适于用来治疗病毒引起的各种疾病，尤其是急性和慢性持久性HBV病毒感染引起的疾病。由HBV引起的慢性病毒性疾病可以导致各种不同严重程度的综合症状，众所周知，慢性乙型肝炎病毒感染可导致肝硬化和(或)肝细胞癌。
可用本发明化合物治疗的适应症的实例有：
治疗可导致感染性肝炎的急性和慢性病毒感染的，例如乙型肝炎病毒感染。特别优选的是慢性乙型肝炎感染的治疗和急性乙型肝炎病毒感染的治疗。
本发明化合物的药物组合物，可以以下方面的任意方式施与：口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静脉内用药方式。
本发明化合物或含有本发明化合物的药物组合物可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。
本发明的药物组合物中还可以含有常用的载体，这里所述可药用载体包括但不局限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。载体在药物组合物中的含量可以是1％-98％重量，通常大约占到80％重量。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂等可直接溶于载体中。
口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸，润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解剂，如马铃薯淀粉，或可接受的增润剂，如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。
口服液可以制成水和油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚醣单油酸盐，阿拉伯胶；或非水载体(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。
栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其它甘油酯。
对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软膏，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的载体中。其中软膏制剂可以使用的载体包括但不局限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
在上述药物制剂中通式(I)的活性化合物的存在浓度应为该混合物总重量的约0.1～99.5％，优选约0.5～95％(重量)。
上述药物制剂除了包含通式(I)的化合物外，还可进一步包含其它的药物活性化合物。
一般而言，已经证明有利的是无论在人体医药还是在兽医药中，本发明活性化合物的给药总量每24小时为约0.5-500mg，优选1-100mg/kg体重，如果合适的话，分多次单剂量给药，以达到所要求的效果。单剂量中含活性化合物的量优选为约1-80mg，更优选为1-50mg/kg体重，但也可以不按照上述的剂量，即取决于治疗对象的种类和体重、疾病的性质和严重程度、制剂的类型和药物的给药方式，以及给药周期或时间间隔。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
化合物的熔点由RY-1熔点仪测定，温度计未较正。质谱由Micromass ZabSpec高分辨率质谱仪(分辨率1000)测定。1H NMR由JNM-ECA-400超导NMR仪测定，工作频率1H NMR 400MHz，13C NMR 100MHz。
实施例
实施例1：2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(氯甲 基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure A20091014863000251
将4-氯乙酸乙酯25mmol、2-氯-4-氟苯甲醛25mmol、和2，4，6-三氟苯甲脒醋酸盐30mmol溶于100ml无水乙醇，加入0.6ml氯化氢/乙醇，回流72h，蒸干溶剂，加乙酸乙酯和水分液，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到终产物白色结晶1.42g及4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(2，4，6-三氟苯基)-6-羟基-1，4-二氢嘧啶-5-乙酸乙酯1.77g。将4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(2，4，6-三氟苯基)-6-羟基-1，4-二氢嘧啶-5-乙酸乙酯1.77g(4mmol)溶于二氯甲烷，加入氯化亚砜10mmol，回流8h，得4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(2，4，6-三氟苯基)-6-氯-1，4-二氢嘧啶-5-乙酸乙酯1.96g总计(收率29.4％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，t，J＝7.0Hz，CH3)；4.76(2H，q，J＝11.4Hz，CH2)；3.99(2H，q，J＝7.0Hz，CH2)；6.02(1H，s，CH)；7.44-7.50(2H，m，ArH)；7.28-7.34(3H，m，ArH)；10.28(1H，br，NH).MS(FAB)461.2(M+)。
实施例2：2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(四氢吡咯 -1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure A20091014863000261
将300mg的4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(2，4，6-三氟苯基)-6-氯-1，4-二氢嘧啶-5-乙酸乙酯中间体溶于10ml无水DMF中，加入催化量的KI和0.1g的K2CO3。在N2保护下缓慢滴加0.05ml(0.43g)四氢吡咯/10ml无水DMF的混合溶液，搅拌，室温反应32h。抽滤除去不溶物，100ml水+50ml乙酸乙酯萃取，3×50ml水洗涤有机层，水层用乙酸乙酯反提，合并有机层，有机层用稀盐酸调节成酸性，加50ml水提取，水层用NaHCO3碱化，乙酸乙酯萃取，无水NaSO4干燥，旋干得到140mg黄色固体。收率为43.5％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.662(1H，br，NH)，7.418-7.278(3H，m，ArH)，7.258-7.235(2H，m，ArH)，6.000(1H，s，CH)，3.955-3.919(2H，m，J＝7.2Hz，CH2)3.834(2H，br，J＝14.0Hz，CH2)，2.509-2.500(4H，m)，1.726(4H，br)，1.065-1.030(3H，t，J＝7.0Hz，CH3)MS(EI)M+495.1。
实施例3：2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(六氢吡啶 -1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure A20091014863000271
采用实施例2的方法，将其中的四氢吡咯改为六氢吡啶，得黄色固体90mg(收率27.2％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.490(1H，br，NH)，7.275-7.272(3H，m，ArH)，7.252-7.246(2H，m，ArH)，6.007(1H，s，CH)，3.958-3.922(2H，q，J＝7.3Hz，CH2)，3.758-3.601(2H，dd，J＝4.8Hz，J＝33.0Hz，CH2)，2.508-2.499(4H，br)，1.524-1.397(4H，br)，1.397-1.385(2H，br)，1.070-1.034(3H，t，J＝7.0Hz，CH3)MS(EI)M+509.0。
实施例4：2-(2，4，6-三氟苯基)4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-甲基哌 啶-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure A20091014863000272
采用实施例2的方法，将其中的四氢吡咯改为对甲基哌啶，得黄色固体80mg(收率23.5％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.486(1H，br，NH)，7.475-7.424(3H，m，ArH)，7.300-7.286(2H，m，ArH)，6.007(1H，s，CH)，4.036-3.963(2H，q，J＝7.2Hz，CH2)，3.740-3.660(2H，dd，J＝14.0Hz，CH2)，2.860-1.626(4H，br)，1.340-1.192(4H，br)，1.052-1.034(3H，t，J＝7.0Hz，CH3)，0.902-0.886(4H，m)MS(EI)M+523.1。
实施例5：2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(吗啉-1- 基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure A20091014863000281
采用实施例2的方法，将其中的四氢吡咯改为吗啉，得黄色固体180mg(收率54.5％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.629(1H，br，NH)，7.415-7.413(2H，m，ArH)，7.278-7.259(3H，m，ArH)，6.011(1H，s，CH)，3.966-3.948(2H，q，J＝7.0Hz，CH2)，3.787-3.751(2H，dd，J＝14.01Hz，CH2)，3.614-3.608(4H，br)，2.504(4H，br)，1.056(3H，t，J＝7.0Hz，CH3)MS(EI)M+511.1。
实施例6：2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(硫代吗啉 -1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure A20091014863000282
采用实施例2的方法，将其中的四氢吡咯改为硫代吗啉，得黄色固体280mg(收率84.8％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.471(1H，br，NH)，7.405(2H，m，ArH)，7.242(3H，m，ArH)，6.009(1H，s，CH)，3.964-3.946(2H，q，J＝7.0Hz，CH2)，3.804-3.690(2H，dd，J＝14.01Hz，CH2)，2.716(4H，br)，2.653(4H，br)，1.053(3H，t，J＝7.0Hz，CH3)MS(EI)M+527.0。
实施例7：2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-甲基哌 嗪-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure A20091014863000291
采用实施例2的方法，将其中的四氢吡咯改为N-甲基哌嗪，得黄色固体200mg(收率60.6％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.523(1H，br，NH)，7.410(2H，m，ArH)，7.276(3H，m，ArH)，6.008(1H，s，CH)，3.963-3.945(2H，q，J＝7.0Hz，CH2)，3.740-3.628(2H，dd，J＝14.01Hz，CH2)，2.513-2.495(8H，br)，2.155(3H，s，CH3)，1.056(3H，t，J＝7.0Hz，CH3)MS(EI)M+524.2。
实施例8：2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-乙基哌 嗪-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure A20091014863000292
采用实施例2的方法，将其中的四氢吡咯改为N-乙基哌嗪，得黄色固体150mg(收率42.9％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.488(1H，br，NH)，7.263(2H，m，ArH)，7.240(3H，m，ArH)，6.011(1H，s，CH)，3.965-3.948(2H，q，J＝7.0Hz，CH2)，3.733-3.667(2H，dd，J＝14.01Hz，CH2)，2.506-2.492(10H，br)，1.057(3H，t，J＝7.0Hz，CH3)，0.984(3H，t，J＝7.2Hz，CH3)MS(EI)M+538.0。
实施例9：2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-丙基哌 嗪-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure A20091014863000301
采用实施例2的方法，将其中的四氢吡咯改为N-丙基哌嗪，得黄色固体180mg(收率50.0％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.489(1H，br，NH)，7.263(2H，m，ArH)，7.240(3H，m，ArH)，6.008(1H，s，CH)，3.964-3.946(2H，q，J＝7.0Hz，CH2)，3.731-3.663(2H，dd，J＝14.01Hz，CH2)，2.505-2.496(8H，br)，2.214(2H，t，J＝7.5Hz，CH2)，1.447-1.392(2H，q，J＝7.5Hz，CH2)，1.057(3H，t，J＝7.0Hz，CH3)，0.843(3H，t，J＝7.2Hz，CH3)MS(EI)M+552.0。
实施例10：2-[2，4-二氟-6-(四氢吡咯-1-基)苯基]-4-(2-氯-4- 氟苯基)-6-(四氢吡咯-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure A20091014863000311
将650mg(1.4mmol)的4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(2，4，6-三氟苯基)-6-氯-1，4-二氢嘧啶-5-乙酸乙酯中间体溶于20ml无水THF中，加入催化量的KI和0.35ml的90％(4.2mmol)的四氢吡咯，在N2保护下室温搅拌反应。溶液由黄色透明迅速变为红棕色，搅拌反应28h，反应液用30ml NaHCO3+30ml乙酸乙酯萃取，3×30ml水洗涤有机层，乙酸乙酯反提水层，合并有机层，3×30ml饱和NaCl洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，乙酸乙酯/石油醚混合溶剂重结晶得110mg片状晶体。收率为25.8％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.434(1H，br，NH)，7.417-7.230(3H，m，ArH)，6.364-6.243(2H，m，ArH)，5.999(1H，s，CH)，3.970-3.919(2H，q，CH2)，3.970-3.744(d，2H，J＝14.0Hz，CH2)，3.149-2.965(4H，br)，2.566-2.508(4H，br)，1.718-1.687(8H，br)，1.045(3H，t，J＝7.0Hz，CH3)MS M+547.1。
实施例11：2-[2，4-二氟-6-(六氢吡啶-1-基)苯基]-4-(2-氯-4- 氟苯基)-6-(六氢吡啶-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure A20091014863000312
将520mg(1.1mmol)的4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(2，4，6-三氟苯基)-6-氯-1，4-二氢嘧啶-5-乙酸乙酯中间体溶于20ml无水THF中，加入催化量的KI和0.3ml(3.0mmol)的六氢吡啶，室温搅拌反应。搅拌反应40h，反应液用30ml NaHCO3+30ml乙酸乙酯萃取，3×30ml水洗涤有机层，乙酸乙酯反提水层，合并有机层，3×30ml饱和NaCl洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8柱层析，得360mg黄色固体，收率为55.4％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.009(1H，br，NH)，7.419-7.213(3H，m，ArH)，6.841-6.707(2H，m，ArH)，6.008(1H，s，CH)，3.967-3.915(2H，q，J＝7.0H，CH2)，3.826-3.654(2H，dd，J＝3.4Hz，J＝37.8Hz，CH2)，2.883-2.793(4H，br)，2.510-2.496(4H，br)，1.413-1.481(12H，br)，1.040(3H，t，J＝7.0Hz，CH3)MS(EI)M+574.1。
实施例12：2-[2，4-二氟-6-(4-甲基哌啶-1-基)苯基]-4-(2-氯 -4-氟苯基)-6-(4-甲基哌啶-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure A20091014863000321
采用实施例11的方法，将其中的六氢吡啶改为6-对甲基哌啶，得黄色固体180mg(收率46.2％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.001(1H，br，NH)，7.426-7.351(3H，m，ArH)，6.822-6.710(2H，m，ArH)，5.999(1H，s，CH)，3.935(2H，q，J＝7.2Hz，CH2)3.688-3.783(2H，dd J1＝＝15.4Hz J2＝＝22.6Hz，CH2)，3.242-2.775(4H，m)，2564-2.496(2H，m)，2.163-2.077(2H，m)，1.598-1.085(8H，m)，1.057-1.039(3H，t，J＝7.0Hz，CH3)0.912-0.846(8H，m)MS(EI)M+601.2。
实施例13：2-[2，4-二氟-6-(吗啉-1-基)苯基]-4-(2-氯-4-氟苯 基)-6-(吗啉-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure A20091014863000331
采用实施例11的方法，将其中的六氢吡啶改为吗啉得黄色针状结晶180mg(收率28.1％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.254(1H，br，NH)，7.444-7.320(3H，m，ArH)，6.901-6.755(2H，m，ArH)，5.993(1H，s，CH)，3.957-3.940(2H，q，J＝7.0Hz，CH2)3.771-3.755(2H，dd J1＝＝15.4Hz J2＝＝22.6Hz，CH2)，3.600(4H，br)，3.402-3.333(4H，m)，2.851-2.829(4H，t，J＝4.4Hz)，2.508-2.499(4H，m)，1.041(3H，t，J＝7.0Hz，CH3)MS(EI)M+578.0。
实施例14：2-[2，4-二氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-(2-氯 -4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure A20091014863000332
采用实施例11的方法，将其中的六氢吡啶改为N-甲基哌嗪，得黄色固体100mg(收率12.7％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.082(1H，br，NH)，7.441-7.340(3H，m，ArH)，6.887-6.730(2H，m，ArH)，5.991(1H，s，CH)，3.958-3.922(2H，q，J＝7.0Hz，CH2)，3.815-3.720(2H，dd J1＝＝15.4Hz J2＝＝22.6Hz，CH2)，3.355(4H，m)，2.851-2.840(4H，m)，2.513-2.500(4H，m)，2.357-2.056(10H，m)，1.043(3H，t，J＝7.0Hz，CH3)MS(EI)M+604.2。
实施例15：2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-二乙醇 胺基甲基-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure A20091014863000341
采用实施例2的方法，将其中的四氢吡咯改为二乙醇胺，得白色固体230mg(收率67.6％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.644(1H，br，NH)，7.486-7.449(1H，q，ArH)，7.396-7.367(1H，dd，ArH)，7.251-7.220(3H，m，ArH)，6.007(1H，s，CH)，4.533-4.508(2H，t，J＝5.2Hz，OH)，4.021-4.006(2H，d，CH2)，3.946-3.928(2H，q，J＝7.2Hz，CH2)，3.454-3.451(4H，m，CH2)，2.646-2.632(4H，t，J＝5.6Hz，CH2)，1.043(3H，t，J＝7.2Hz，CH3)MS(FAB)M+530.0。
实施例16：2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-乙 氧酰基哌嗪-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure A20091014863000342
采用实施例2的方法，将其中的四氢吡咯改为N-乙氧酰基哌嗪，得白色固体200mg(收率52.6％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.581(1H，br，NH)，7.452-7.415(1H，q，ArH)，7.408-7.379(1H，dd，ArH)，7.280-7.215(3H，m，ArH)，6.015(1H，s，CH)，4.064-4.012(2H，q，J＝6.8Hz，CH2)，3.981-3.928(2H，q，J＝7.6Hz，CH2)，3.815-3.672(2H，dd，CH2)，3.400-3.391(4H，t，CH2)，2.506-2.447(4H，t，CH2)，1.181(3H，t，J＝6.8Hz，CH3)，1.050(3H，t，J＝7.6Hz，CH3)MS(FAB)M+583.0。
实施例17：2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-[(3-氧 代哌嗪-1-基)甲基]-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
Figure A20091014863000351
采用实施例2的方法，将其中的四氢吡咯改为哌嗪酮，得黄色固体110mg(收率32.4％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.73(1H，br，NH)，7.82(1H，br，NH)，7.43-7.42(2H，m，ArH)，7.29-7.25(3H，m，ArH)，6.01(1H，s，CH)，3.98-3.93(2H，q，J＝7.3Hz，CH2)，3.84-3.71(2H，dd，CH2)，3.18(2H，m，CH2)，3.06-3.05(2H，q，CH2)，2.51-2.50(2H，m，CH3)，1.050(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)MS(FAB)M+525.0。
实施例18：2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(吗啉 -1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯盐酸盐
Figure A20091014863000361
实施例5所得目标化合物0.18g溶解于2ml无水乙醇中，滴加氯化氢乙醚溶液，有固体析出，过滤得类白色粉末状固体0.19g。该固体极易溶于水，微溶于甲醇、乙醇，不溶于二氯甲烷、乙酸乙酯，丙酮等有机溶剂。
实施例19：化合物的细胞毒性及抗病毒活性测定
照上述方法测定本发明化合物的细胞毒性及抗病毒活性，结果见表1
表1化合物对HBV DNA的抑制作用
  实验例编号  IC50(μM)   TC50(μM)   SI
  8   6.7   41   6.16
  13   4.4   55   12.72
  15   6.7   54   8.11
  18   2.4   31   13.37

Claims (10)

1、通式(I)化合物
Figure A2009101486300002C1
其中：
R1代表卤素、(C4-C14)-含氮杂环、(C1-C6)-烷基氨基、(C1-C6)-烷氧基，其中所述含氮杂环和烷基任选被羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、芳香基、取代芳香基、或(C1-C6)-烷基取代；
R2代表单次取代或多次取代的卤素、硝基、羟基、磺酰基、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、氨基、单或双取代的氨基、酰氨基；
R3代表(C1-C6)-烷基；
R4代表卤素、(C4-C8)-含氮杂环、(C1-C6)-烷基氨基、(C1-C6)-烷氧基、二(C1-C6)-烷基氨基，其中所述含氮杂环和烷基任选被羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、芳香基、取代芳香基、氧代、或(C1-C6)-烷基取代，
或其异构体、可药用盐或水合物。
2、通式(Ia)化合物
Figure A2009101486300003C1
其中：
R1代表卤素、(C4-C14)-含氮杂环、(C1-C6)-烷基氨基、(C1-C6)-烷氧基，其中所述含氮杂环和烷基任选被羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、芳香基、取代芳香基、或(C1-C6)-烷基取代；
R2代表单次取代或多次取代的卤素、硝基、羟基、磺酰基、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、氨基、单或双取代的氨基、酰氨基；
R3代表(C1-C6)-烷基；
R4代表卤素、(C4-C8)-含氮杂环、(C1-C6)-烷基氨基、(C1-C6)-烷氧基、二(C1-C6)-烷基氨基，其中所述含氮杂环和烷基任选被羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、芳香基、取代芳香基、氧代、或(C1-C6)-烷基取代，
或其异构体、可药用盐或水合物。
3、根据权利要求1或2的化合物，其中：
R1代表卤素、(C4-C8)-含氮杂环、(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-烷氧基，其中所述含氮杂环和烷基任选被羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧羰基、芳香基、取代芳香基、或(C1-C4)-烷基取代；
R2代表单次取代或多次取代的卤素、硝基、羟基、磺酰基、(C1-C4)-直链或支链烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧羰基、氨基、单或双取代的氨基、酰氨基；
R3代表(C1-C4)-烷基；
R4代表卤素、(C4-C8)-含氮杂环、(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-烷氧基、二(C1-C4)-烷基氨基，其中所述含氮杂环和烷基任选被羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧羰基、芳香基、取代芳香基、氧代、或(C1-C4)-烷基取代，
或其异构体、可药用盐或水合物。
4、根据权利要求1或2的化合物，其中：
R1代表氟、四氢吡咯基、六氢吡啶基、4-甲基哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-丙基哌嗪基、二乙醇胺基、4-乙氧酰基哌嗪基、3-氧代哌嗪基、甲氧基、乙氧基；
R2代表单次取代或多次取代的氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、甲基、甲氧基、氨基、乙酰胺基；
R3代表甲基、乙基、丙基；
R4代表氯、四氢吡咯基、六氢吡啶基、4-甲基哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-丙基哌嗪基、二乙醇胺基、4-乙氧酰基哌嗪基、3-氧代哌嗪基，
或其异构体、可药用盐或水合物。
5、根据权利要求1或2的化合物，其选自：
(1)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(氯甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(2)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(四氢吡咯-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(3)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(六氢吡啶-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(4)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-甲基哌啶-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(5)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(吗啉-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(6)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(硫代吗啉-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(7)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(8)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(9)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-丙基哌嗪-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(10)2-[2，4-二氟-6-(四氢吡咯-1-基)苯基]-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(四氢吡咯-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(11)2-[2，4-二氟-6-(六氢吡啶-1-基)苯基]-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(六氢吡啶-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(12)2-[2，4-二氟-6-(4-甲基哌啶-1-基)苯基]-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-甲基哌啶-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(13)2-[2，4-二氟-6-(吗啉-1-基)苯基]-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(吗啉-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(14)2-[2，4-二氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(15)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-二乙醇胺基甲基-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(16)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(4-乙氧酰基哌嗪-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；
(17)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯；和
(18)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(吗啉-1-基甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯盐酸盐，
或其异构体、可药用盐或水合物。
6、制备权利要求1至5任一项所述化合物的方法，其包括：
步骤A)在加入或不加入碱或酸的情况下，在适当的惰性溶剂中，使2，4，6-三氟苯甲脒或其盐与下式表示的取代苯甲醛：
Figure A2009101486300006C1
以及下式表示的4-氯乙酰乙酸酯化合物反应：
Figure A2009101486300006C2
得到其中的R4为氯的式(II)化合物：
Figure A2009101486300006C3
和，任选的
步骤B)在加入碱的情况下，在适当的惰性溶剂中，使上述步骤A的产物(II)与其中的R4不为氯的式R4H表示的化合物反应，得到通式(I)化合物，
其中，R1、R2、R3、和R4各自同权利要求1至5任一项所述化合物中的定义。
7、一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1至5任一项所述化合物，任选的可药用的载体，以及任选的其它药物活性化合物。
8、权利要求1至5任一项所述化合物在制备用于治疗和/或预防急性或慢性病毒性疾病的药物中的用途。
9、权利要求1至5任一项所述化合物在制备用于治疗和/或预防急性或慢性乙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
10、治疗和/或预防急性或慢性病毒性疾病特别是治疗和/或预防急性或慢性乙型肝炎病毒感染的方法，其包括给有需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的权利要求1至5任一项所述化合物。
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