CN101574538A - 一种可生物降解的复方粉体止血材料 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体是一种可生物降解的复方粉体止血材料。其由交联微孔淀粉和壳聚糖/海藻酸复合微球组成。壳聚糖/海藻酸复合微球中所用壳聚糖是羧甲基壳聚糖，或者是不同脱乙酰度或不同分子量的多种壳聚糖的复合，也可以是多孔壳聚糖微球或壳聚糖的其它衍生物。所述交联微孔淀粉可以选用甘薯淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、玉米淀粉、大米淀粉、籼米淀粉、西米淀粉、绿豆淀粉、麦类淀粉、菱角淀粉、藕淀粉、高粱淀粉、葛根淀粉中的一种或至少两种来制备获得，也可以是醚化变性淀粉或醚化和交联、酯化的复合变性淀粉来制备获得。本发明复方粉体止血材料，生产方法简便低廉，止血起效快且性能好。

Description

一种可生物降解的复方粉体止血材料

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种可生物降解的高效复方粉体止血材料。

背景技术

出血既是战伤第一死因，又是创伤第二死因，还是手术室患者死亡的主要原因。而实质性脏器创面出血的治疗，更是外科医生面临的难题。

目前，常用的止血材料，包括氧化纤维素及氧化再生纤维素、胶原蛋白材料制剂、壳聚糖及其衍生物材料、纤维蛋白胶、明胶海绵及明胶纤维网、褐藻胶材料和微孔多糖止血球。各种动物实验和临床应用已给予了充分肯定，但不同止血材料，有着不同的止血机制，以及相应优点和使用的局限性。

粉体止血制剂，不受创面大小及部位的限制，有其好处。例如美国进口阿里斯泰止血粉，是一种马铃薯淀粉交联微孔颗粒，其能快速吸收血液中的水份，浓缩凝血因子和血小板，促进血液凝结，止血效果好。但是，它也有缺陷：其一，淀粉颗粒小且轻，喷洒在出血创面上时，常漂浮在出血的血流表面，所以使用时，医生需压迫止血粉于创面上；其二，其止血粉遇血常发生变性，淀粉自身聚结，不易渗透到出血部位；特别是对于活动性出血，很难达到止血的目的；其三，阿里斯泰止血粉制备过程中，使用了有潜在毒性的表氯醇作为交联剂；其四，价格昂贵。

国内也有生产羧甲基壳聚糖/海藻酸钠微球粉末止血粉，虽然羧甲基壳聚糖、海藻酸钠各自的止血效果相当有限，但经交联处理，制备出两者结合的、表面多皱折的微球后，吸水性能大为改善，取得良好的止血效果。同时，羧甲基壳聚糖/海藻酸钠微球与创面粘附良好，能有效地密封出血创面；且对伤口愈合有一定的促进作用。但其最大缺陷是止血起效太慢，接近3分钟。这严重影响了它的止血性能。

国内目前还没有止血既起效快，又与创面粘附良好，具一定渗透能力，还对伤口愈合有一定促进作用，且价格适宜的粉末止血材料。

发明内容

本发明的目的在于提供一种止血快速，与创面粘附良好，具一定渗透能力，又对伤口愈合有促进作用，且价格适宜的粉体止血材料。

本发明提供的粉体止血材料是：由交联微孔淀粉和壳聚糖/海藻酸复合微球组成的复方粉体止血材料。

所述壳聚糖/海藻酸复合微球中，所用壳聚糖可以是羧甲基壳聚糖，也可以是不同脱乙酰度或不同分子量的多种壳聚糖的复合，还可以是多孔壳聚糖或壳聚糖的其它衍生物。

所述交联微孔淀粉，是从原料淀粉甘薯淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、玉米淀粉、大米淀粉、籼米淀粉、西米淀粉、绿豆淀粉、麦类淀粉、菱角淀粉、藕淀粉、高梁淀粉、葛根淀粉中的一种或至少两种来制备获得，也可以是这些原料淀粉的醚化变性淀粉或醚化和交联、酯化的复合变性淀粉来制备获得。

复方粉体止血材料中，交联微孔淀粉的重量百分比为10～95％；壳聚糖/海藻酸复合微球粉末的重量百分比为5～90％。

本发明中，交联微孔淀粉的制备步骤如下：

(1)原料淀粉预处理(糊化与超声波预处理)：将原料淀粉配制成30％--40％(w/v)的淀粉乳浊液，加热至50℃～90℃，优选60℃～70℃，搅拌1～30分钟，优选5～10分钟，停止加热，离心，沉淀30-50分钟，常压干燥，粉碎。测淀粉糊化度，确定糊化度10％～40％，优选25％～35％。将糊化后的淀粉配制成乳浊液，超声波10～50kHz处理30分钟～50分钟，优选20～30kHz处理30分钟～45分钟。

(2)酶水解法制备微孔淀粉：分别将预处理过的淀粉乳浊液，加入用缓冲液配置的酶液(α--淀粉酶1份；或糖化酶∶α--淀粉酶＝4份∶1份的双酶)，反应20-24小时，得各自湿微孔淀粉。

(3)真空冷冻干燥：将湿微孔淀粉用蒸馏水配成悬浮液后，放置于冰箱中制成冰块，再于-10℃～-90℃，优选-35℃～-55℃的真空冷冻干燥箱中，进行真空冷冻干燥至恒重，即得两种微孔淀粉(干粉)。

(4)微孔淀粉的交联：分别取上述的微孔淀粉放于烧杯中，分别加入三偏磷酸钠和碳酸钠的水溶液，调浆，其中，三偏磷酸钠用量为微孔淀粉质量的5-8％，碳酸钠的用量为微孔淀粉质量的2-4％；置于45℃～55℃恒温水浴锅中，搅拌；预热8～12分钟，再用1.0mol/L的NaOH溶液调pH为9.5～11.5，搅拌反应20～28小时。反应结束后，用1.0mol/LHCL中和过量的碱，将悬浮液离心分离，取沉淀的淀粉用蒸馏水洗涤后再离心，如此重复2～4次，将所得淀粉进行真空冷冻干燥，分别得各种交联微孔淀粉。

壳聚糖/海藻酸复合微球的制备可采用目前常规的方法。

将制备好的交联微孔淀粉和壳聚糖/海藻酸复合微球按用量比例混合，再进行消毒处理，即得所需复方粉体止血材料。

本发明止血材料用于人体体表、组织器官及体腔内组织或器官的有血创面，包括皮肤、皮下软组织、肌肉组织、骨组织、脑组织、神经组织、肝、肾、脾脏脏器组织；或用于外科手术、创伤、急救、内窥镜下；包括鼻镜、喉镜、胃镜、肠镜、腹腔镜及胸腔镜下的止血。

用于外科术后防粘连材料、促进组织愈合的材料、外科密封剂、伤口免缝组织胶中的一种或一种以上的组合。

本止血材料包括止血粉末、止血颗粒、止血球、止血气雾剂和汽雾剂。它可制成止血贴或止血绷带；还可制成止血薄膜或止血海绵或止血纱布。

本复合粉体新型止血材料中，交联微孔淀粉止血迅速，而壳聚糖/海藻酸颗粒与创面粘附良好，能有效密封创面，还能促进伤口愈合，因而止血性能较佳。

动物实验表明：本发明的复合物实际止血效果较好，能在创口表面上形成不流动的凝胶，起到更强的止血和粘合伤口的作用。

动物实验：

兔耳和肝脏止血试验：新西兰大白兔在双侧耳廓和肝脏表面切除1cm×1cm的创面，形成出血创面，分别用本发明所述复合物干粉，与现有技术的马铃薯交联微孔淀粉粉末、壳聚糖/海藻酸粉状微球敷压创面，记录止血时间。

止血材料	例数	止血时间兔耳	止血时间兔肝脏
				本发明复合物干粉	10	23±3秒	25±4秒
壳聚糖/海藻酸复合微球干粉	10	2.86分±0.2分	3.29分±0.3分
				马铃薯交联微孔淀粉	10	25±2秒	28±3秒

结果：兔耳和肝脏出血止血的平均时间：本发明复合物干粉23秒左右；壳聚糖/海藻酸复合微球干粉2.86分钟左右。

综上所述，本发明可生物降解的高效复方粉体止血材料，具有的效果是：止血快速，且在创伤表面形成凝胶，与创面粘附和密封良好，更便于加压止血。它可以方便地长久保存，无过敏反应、无感染、无毒、安全性好(均使用无毒交联剂：三偏磷酸钠用于交联微孔淀粉、氯化钙用于交联壳聚糖与海藻酸钠)。因此，本发明可生物降解的高效复方粉体止血材料，是一种较理想的止血材料。可用于人、哺乳动物、鸟类、爬行动物有血创面的止血。

具体实施方式

下面通过实施例进一步详细地说明本发明，但这些实施例决不以任何方式限制本发明。

实施例1

交联微孔淀粉的制备：

原料淀粉预处理(糊化与超声波处理)：将选定的各种原料淀粉配制成30％--40％(w/v)的交联淀粉乳浊液，50℃～90℃，搅拌，1-30分钟后停止加热。离心，沉淀30--50常压干燥，粉碎。测淀粉糊化度，确定糊化度10％--40％。将预糊化后的淀粉配制成乳浊液，在无搅拌下超声波10～50kHz处理30分钟-50分钟。

酶水解法制备微孔淀粉：将预处理过的淀粉乳浊液，加入用缓冲液配置的酶液(α--淀粉酶1份)，反应20-24小时，得湿微孔淀粉。

真空冷冻干燥：将湿微孔淀粉用蒸馏水配成悬浮液后，放置于冰箱中制成冰块，再于-10℃～-90℃的真空冷冻干燥箱中，进行真空冷冻干燥至恒重，即得微孔淀粉干粉。

微孔淀粉的交联：取微孔淀粉(200g，干基)于1,000ml烧杯中，加入溶有12g三偏磷酸钠和6g碳酸钠的蒸馏水500ml调浆，置于50℃恒温水浴锅中，并用电动搅拌剂匀速搅拌预热10分钟，用1.0mol/L的NaOH溶液调pH为11.5，搅拌反应24小时，在此过程中用NaOH溶液维持pH值恒定在9.5--11.5范围。反应结束后，用1.0mol/L HCL中和过量的碱，将悬浮液离心分离，取沉淀的淀粉用蒸馏水洗涤后再离心，如此重复3次，将所得淀粉进行真空冷冻干燥，干燥条件同前一步骤，即得各种交联微孔淀粉。

实施例2

壳聚糖/海藻酸复合微球粉末的制备：

相关溶液的配制：将1g海藻酸钠溶于100ml蒸馏水中，用磁力搅拌器在室温下以50r/min搅拌4小时，得海藻酸钠乳状溶液。将1g壳聚糖溶于100ml的蒸馏水中，用磁力搅拌器在室温下以50r/min搅拌1小时，得未溶解的胶状壳聚糖溶液。将1g氯化钙港于40ml

蒸馏水中，用磁力搅拌器在室温下以50r/min搅拌1小时，过滤后得澄清的氯化钙溶液。

壳聚糖/海藻酸复合微球的制备：将100ml海藻酸钠乳状溶液，加入100ml胶状壳聚糖溶液，室温下搅拌均匀，形成稳定的胶状溶液。将1000ml液状石蜡在反应瓶中与75ml吐温-80室温下搅匀。将200ml壳聚糖与海藻酸钠的胶状溶液加入反应瓶中，快速搅拌，使之成为稳定的乳化体系。加入40ml的氯化钙溶液，均匀低速搅拌。4小时后，将得到的乳状混合液倒于砂芯中真空抽滤。取沉淀物，用石油醚洗务3次，得凝胶状半透明微球。用30％、50％、70％及无水酒精脱水4次，得泥沙样固态微球。

将泥沙样固态微球置于真空干燥器中真空抽干，即得白色壳聚糖/海藻酸复合微球粉末。

实施例3

用马铃薯交联微孔淀粉干粉10克，和白色壳聚糖/海藻酸复合微球粉末5克直接混匀，经Co60辐照消毒后，装瓶密封即可制成可生物降解的高效复方粉体止血材料。

实施例4

用甘薯交联微孔淀粉干粉8克，和白色壳聚糖/海藻酸复合微球粉末6克直接混匀，经Co60辐照消毒后，装瓶密封即可制成可生物降解的高效复方粉体止血材料。

实施例5

用木薯交联微孔淀粉干粉5克，和白色壳聚糖/海藻酸复合微球粉末5克直接混匀，经Co60辐照消毒后，装瓶密封即可制成可生物降解的高效复方粉体止血材料。

实施例6

用羧甲基淀粉交联微孔颗粒干粉10克，和白色壳聚糖/海藻酸复合微球粉末5克直接混匀，经Co60辐照消毒后，装瓶密封即可制成可生物降解的高效复方粉体止血材料。

实施例7

用羟丙基淀粉交联微孔颗粒干粉10克，和白色壳聚糖/海藻酸复合微球粉末5克直接混匀，经Co60辐照消毒后，装瓶密封即可制成可生物降解的高效复方粉体止血材料。

实施例8

用阳离子淀粉交联微孔颗粒干粉10克，和白色壳聚糖/海藻酸复合微球粉末5克直接混匀，经Co60辐照消毒后，装瓶密封即可制成可生物降解的高效复方粉体止血材料。

本发明可生物降解的高效复方粉体止血材料，生产成本低，生产方法简易，使用方便，止血迅速又与创面粘附良好，止血效果好。

Claims (5)

1.一种可生物降解的复方粉体止血材料，其特征在于：由交联微孔淀粉和壳聚糖/海藻酸复合微球组成；其中：所述交联微孔淀粉的重量百分比为10～95％，所述壳聚糖/海藻酸复合微球的重量百分比为5～90％；

所述交联微孔淀粉，是从原料淀粉甘薯淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、玉米淀粉、大米淀粉、籼米淀粉、西米淀粉、绿豆淀粉、麦类淀粉、菱角淀粉、藕淀粉、高梁淀粉、葛根淀粉中的一种或至少两种制备获得，或者是从这些原料淀粉的醚化变性淀粉或醚化和交联、酯化的复合变性淀粉来制备获得；

所述壳聚糖/海藻酸复合微球中，所选壳聚糖是羧甲基壳聚糖，或者是不同脱乙酰度或不同分子量的多种壳聚糖的复合，或者是多孔壳聚糖微球或壳聚糖的其它衍生物。

2.一种如权利要求1所述的可生物降解的复方粉体止血材料的制备方法，其特征在于具体步骤如下：

原料淀粉预处理：将原料淀粉配制成30％--40％(w/v)的淀粉乳浊液，加热至50℃～90℃，搅拌1～30分钟，停止加热，离心，沉淀30-50分钟，常压干燥，粉碎；测淀粉糊化度，确定糊化度10％～40％，将糊化后的淀粉配制成乳浊液，超声波10～50kHz处理30分钟～50分钟；

酶水解法制备微孔淀粉：分别将预处理过的淀粉乳浊液，加入用缓冲液配置的酶液，反应20-24小时，得各自湿微孔淀粉；

真空冷冻干燥：将湿微孔淀粉用蒸馏水配成悬浮液后，放置于冰箱中制成冰块，再于-10℃～-90℃的真空冷冻干燥箱中，进行真空冷冻干燥至恒重，即得两种微孔淀粉；

微孔淀粉的交联：分别取上述的微孔淀粉放于烧杯中，分别加入三偏磷酸钠和碳酸钠的水溶液，调浆，其中，三偏磷酸钠用量为微孔淀粉质量的5-8％，碳酸钠的用量为微孔淀粉质量的2-4％；置于45℃～55℃恒温水浴锅中，搅拌；预热8～12分钟，再用1.0mol/L的NaOH溶液调pH为9.5～11.5，搅拌反应20～28小时；反应结束；用1.0mol/L HCL中和过量的碱，将悬浮液离心分离，取沉淀的淀粉用蒸馏水洗涤后再离心，如此重复2～4次，将所得淀粉进行真空冷冻干燥，分别得各种交联微孔淀粉；

壳聚糖/海藻酸复合微球的制备采用目前常规的方法；

将制备好的交联微孔淀粉和壳聚糖/海藻酸复合微球按用量比例混合，再进行消毒处理，即得所需复方粉体止血材料。

3.根据权利要求1所述的可生物降解的高效复方粉体止血材料，其特征在于：该止血材料为止血粉末、止血颗粒、止血球、止血气雾剂或汽雾剂。

4.根据权利要求1所述的可生物降解的高效复方粉体止血材料，其特征在于：该止血材料为止血贴或止血绷带的形式。

5.根据权利要求1所述的可生物降解的高效复方粉体止血材料，其特征在于：该止血材料为止血薄膜或止血海绵或止血纱布的形式。