CN101573346A

CN101573346A - 3-氨基四氢呋喃-3-羧酸衍生物的合成方法及其作为药物的用途

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Publication number: CN101573346A
Application number: CNA2007800489783A
Authority: CN
Inventors: 韩正旭; 卡伊·格拉克; 迪利普库马·克里什纳默西; 伯克哈德·马瑟斯; 赫伯特·纳; 罗兰·普福; 亨宁·普里普克; 安妮特·舒勒-梅茨; 克里斯·H·塞纳内亚克; 彼得·西格; 汤文军; 沃尔夫冈·威南; 徐一波; 内森·K·伊
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2006-12-31
Filing date: 2007-12-21
Publication date: 2009-11-04
Anticipated expiration: 2027-12-21
Also published as: US20100317848A1; US20130005962A1; EP2114909A2; MA31116B1; CA2674168A1; WO2008080891A2; ECSP099406A; UY30851A1; NZ578715A; EA200900797A1; WO2008080891A3; PE20081834A1; CL2007003875A1; NO20091782L; JP2010514729A; ZA200902451B; KR20090097208A; BRPI0720748A2; TN2009000276A1; AU2007341335A1

Abstract

本发明涉及一种制备呈高光学纯度的通式(I)的被取代3－氨基－四氢呋喃－3－羧酸酰胺及其前体的方法，合成呈高光学纯度的通式(I)的被取代3－氨基－四氢呋喃－3－羧酸酰胺的前体，及呈高光学纯度的通式(I)的被取代3－氨基－四氢呋喃－3－羧酸酰胺的互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐，特别是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受盐，其具有有价值的性质。

Description

3-氨基四氢呋喃-3-羧酸衍生物的合成方法及其作为药物的用途

发明背景和概述

本发明涉及一种制备呈高光学纯度的通式(I)的被取代3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺及其前体的方法，

合成呈高光学纯度的通式(I)的被取代3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的前体，及呈高光学纯度的通式(I)的被取代3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐，特别是与其无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受盐，其具有有价值的性质。

因此，本发明涉及上文通式(I)化合物的立体选择性制备。

在本发明的意义内，通式(I)的被取代3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺与这些通式(I)的被取代3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的前体的高光学纯度，涉及四氢呋喃环的位置3上的碳原子，其位置是通过编号“3”描绘于下列结构式(I)中

在本发明的意义内，“高光学纯”指对映异构体过量大于96％，优选地为大于98％。

本发明亦涉及药物组合物，其含有根据下文所定义实施方案与在实施例中的上文通式(I)化合物或化合物的生理学上可接受盐，任选地伴随着一或多种惰性载体及/或稀释剂。

本发明亦涉及根据下文所定义实施方案与在实施例中的化合物或化合物的生理学上可接受盐在制备药物组合物中的用途，该药物组合物具有对Xa因子的抑制作用、对相关丝氨酸蛋白酶的抑制作用及/或抗血栓活性。

虽然根据本发明化合物的药理学上有价值的性质是构成有效使用该化合物于药物组合物中的基本先决条件，但活性物质在任何情况下必须满足其他要求条件，以被接受作为药物使用。这些参数是主要与活性物质的物理化学性质相关。因此，仍然需要活性物质的结晶形式，其可合宜地经制剂供对患者给药，且其为纯且高度地结晶性，以符合严格的药用要求与规格。

优选地，此种化合物容易地形成，且具有有利的整体特征(bulkcharacteristics)。有利的整体特征的实例一般为干燥时间、过滤性、溶解度、内在的溶出速率及稳定性。

因活性物质的晶型对制剂的可重复的活性物质含量很重要，因此需要尽可能阐明以结晶形式存在的活性物质的任何现有多晶型。若一种活性物质有不同多晶型变型，则必须小心以确保该物质的结晶性变型不会在稍后由其制备的医药制剂中改变。否则，这对药物的可再现的功效可能具有有害作用。针对此背景，仅以轻微多晶型现象为特征的活性物质是优选的。

在晶格中低含量的有机溶剂亦为有利的，此是部分地由于对接受者的潜在溶剂毒性与溶剂的含量有关。

取决于制剂或制备方法的选择，在某些状况下具有异常重要性的另一标准，是作为活性物质的溶解度与溶出速率。若例如制备医药溶液(例如供输注)，则活性物质必须在生理学上可接受的溶剂中充分地可溶。对于欲以经口方式服用的药物，通常极重要的是，活性物质应当在适当的pH范围下充分可溶性，且生理可利用。

因此，非限制性地，必须控制的参数的实例是为起始物质在各种环境条件下的稳定性，在医药制剂制备期间的稳定性，及在药物的最终组合物中的稳定性。

因此，用以制备药物组合物的医药活性物质，应具有即使在所有种类的环境条件下能够确保的高稳定性。

本发明进一步提供医药活性物质，其不仅以高药理学功效为特征，而且满足前文所提及高纯度与高结晶度的物理化学要求条件，以尽可能符合严格的药用要求与规格。

因此，本发明亦涉及化合物的无水结晶形式，其可经由根据本发明的制备方法获得，即化合物(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺，其制备方法，及其在药物组合物上的用途。此化合物的结构以游离碱形式描绘于下文实施例2中。其无水结晶形式的表征数据进一步描述于下文的实验部分中。

本发明亦提供一种制备化合物(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的无水结晶形式的方法，其进一步描述于下文的实验部分中。

附图简述

图1显示化合物(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的无水结晶形式的X-射线粉末衍射图，使用装有位置敏感检测器(OED)与作为X-射线源的Cu阳极及锗单色仪(CuKα1辐射，λ＝1.54056，40kV，40mA)的STOE Stadi P-衍射仪记录。

图2显示化合物(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的无水结晶形式的光学显微术照片。

图3显示化合物(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的无水结晶形式的熔点与干燥失重的热分析与测定(DSC/TG)，使用DSC与TG记录，并通过吸收峰开始(加热速率：10℃/分钟)评估熔点，并通过在室温与180℃之间的重量损失步骤评估干燥失重。所获得的数值是使用DSC 821e与TGA/STDA 851e测定，两者均由Mettler Toledo制备。

发明详述

本发明的第1项实施方案包括通式(I)化合物，其中

D 表示式(II)被取代的双环系统D¹，

其中

K¹与K⁴

各自互相独立表示-CH₂、-CHR^7a、-CR^7bR^7c或-C(O)基团，且

R^7a/R^7b/R^7c

各自互相独立表示氟原子、羟基、C_1-5-烷氧基、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_3-5-亚环烷基亚氨基或C_1-5-烷基羰基氨基，可被1-3个氟原子取代的C_1-5-烷基，或

两个基团R^7b/R^7c与环碳原子一起可形成3、4、5-、6-或7-员饱和碳环基团，

其中亚甲基可被1-2个C_1-3-烷基或CF₃-基团取代，及/或其亚甲基，如果不与杂原子连接，可被1-2个氟原子取代，及

K²与K³

各自互相独立表示-CH₂、-CHR^8a、-CR^8bR^8c或-C(O)-基团，且

R^8a/R^8b/R^8c

各自互相独立表示可被1-3个氟原子取代的C_1-5-烷基，或两个基团R^8b/R^8c与环碳原子一起可形成3、4、5-、6-或7-员饱和碳环基团，且

总计，在式(II)中不应有超过四个选自R^7a，R^7b，R^7c，R^8a，R^8b及R^8c中的基团，并且

X 表示NR¹基团，其中

R¹表示氢原子或羟基、C_1-3-烷氧基、氨基、C_1-3-烷基氨基、二-(C_1-3-烷基)-氨基、C_1-5-烷基、C_2-5-烯基-CH₂、C_2-5-炔基-CH₂或C_3-6-环烷基，

其中存在于上文所提及基团中的亚甲基与甲基可另外被C_1-3-烷基、羧基、C_1-5-烷氧羰基取代，或被羟基、C_1-5-烷氧基、氨基、C_1-5-烷基氨基、C_1-5-二烷基氨基或C_4-7-亚环烷基亚氨基取代，其条件是O-C-O或O-C-N或N-C-N-键被排除，及/或，一至三个氢原子可被氟原子置换，其条件是亚甲基或甲基未直接结合至氮原子，

且其中

A¹表示N或CR¹⁰，

A²表示N或CR¹¹，

A³表示N或CR¹²，

其中R¹⁰、R¹¹及R¹²各自互相独立表示

氢、氟、氯、溴或碘原子，或C_1-5-烷基、CF₃、C_2-5-烯基、C_2-5-炔基、氰基、羧基、C_1-5-烷氧羰基、羟基、C_1-3-烷氧基、CF₃O、CHF₂O、CH₂FO，或

D 表示如下通式的基团D²，

其中A表示以下基团A⁴，

或其中A表示通式如下的基团A⁵，

其中

m为数字1或2，

X¹ 表示羰基、硫代羰基、C＝NR^9c、C＝N-OR^9c、C＝N-NO₂、C＝N-CN或磺酰基，

X² 表示氧原子或-NR^9b基团，

X³ 表示羰基、硫代羰基、C＝NR^9c、C＝N-OR^9c、C＝N-NO₂、C＝N-CN或磺酰基，

X⁴ 表示氧或硫原子或-NR^9c基团，

R^9c 在各情况下，互相独立表示氢或卤原子或C_1-5-烷基、羟基、羟基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷氧基、C_1-5-烷氧基-C_1-5-烷基、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、氨基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷基氨基-C_1-5-烷基、二-(C_1-5-烷基)-氨基-C_1-5-烷基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基或C_1-5-烷基羰基氨基，而前述被取代的5-至7-员基团A⁵中，任选地以作为取代基的R^9a的引入的杂原子F、Cl、Br、I、O或N，不可仅通过一个碳原子与选自N、O、S中的杂原子分隔，

R^9b 各自互相独立表示氢原子或C_1-5-烷基，

R^9c 各自互相独立表示氢原子、C_1-5-烷基、C_1-5-烷基羰基、C_1-5-烷氧羰基或C_1-5-烷基磺酰基，

R⁴表示氢或卤原子、C_1-3-烷基或C_1-3-烷氧基，而C_1-3-烷基或C_1-3-烷氧基的氢原子可任选地全部或部分被氟原子置换，C_2-3-烯基、C_2-3-炔基、腈、硝基或氨基，

R⁵ 表示氢或卤原子或C_1-3-烷基，

R³ 表示氢原子或C_1-3-烷基，且

M 表示根据式(III)的噻吩环，

其是经由2-位结合至式(I)中的羰基，且其是在5-位上被R²及任选地另外被R⁶取代，其中

R² 表示

R^2a氢、氟或碘原子，或

R^2b甲氧基、C_1-2-烷基、甲酰基、NH₂CO，或

R^2c氯、溴原子或乙炔基，

R⁶ 表示氢、氟、氯、溴或碘原子或C_1-2-烷基或氨基，

其中，除非另有述及，前文定义中所提及的的术语“卤原子”指选自氟、氯、溴及碘中的原子，

且其中含于前述定义中具有超过两个碳原子的烷基、烯基、炔基及烷氧基，除非另有述及，可为直链或支链，而前述定义中的二烷基化基团(例如二烷基氨基)中的烷基，可相同或不同，

且被包含在前文定义中的甲基或乙基的氢原子，除非另有述及，可全部或部分地被氟原子置换，

其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐。

前文定义中所提及的C_1-6-烷基的实施例为甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正-丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新-戊基、3-甲基-2-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，2-二甲基-3-丁基或2，3-二甲基-2-丁基。

前文定义中所提及的C_1-5-烷氧基的实施例为甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、正-丁基氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基或新-戊氧基。

前文定义中所提及的C_2-5-烯基的实施例为乙烯基、1-丙烯-1-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、1-戊烯-1-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-己烯-1-基、2-己烯-1-基、3-己烯-1-基、4-己烯-1-基、5-己烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-2-基、丁-1-烯-3-基、2-甲基-丙-2-烯-1-基、戊-1-烯-2-基、戊-2-烯-2-基、戊-3-烯-2-基、戊-4-烯-2-基、戊-1-烯-3-基、戊-2-烯-3-基、2-甲基-丁-1-烯-1-基、2-甲基-丁-2-烯-1-基、2-甲基-丁-3-烯-1-基或2-乙基-丙-2-烯-1-基。

前文定义中所提及的C_2-5-炔基的实施例为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔-1-基、1-丁炔-3-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、1-戊炔-1-基、1-戊炔-3-基、1-戊炔-4-基、2-戊炔-1-基、2-戊炔-3-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔-1-基、2-甲基-1-丁炔-4-基、3-甲基-1-丁炔-1-基或3-甲基-1-丁炔基。

本发明的第2项实施方案包括通式(I)化合物，其中

D 表示式(II)被取代的双环系统，

其中

K¹与K⁴

各自互相独立表示-CH₂、-CHR^7a、-CR^7bR^7c基团，其中

R^7a/R^7b/R^7c

各自互相独立表示氟原子、羟基、甲氧基，或可被1-3个氟原子取代的C_1-2-烷基，

其中该两个基团R^7b/R^7c不能够两者同时经由杂原子结合至环碳原子，除非若-C(R^7bR^7c)-相应于-CF₂基团，或

两个基团R^7b/R^7c与环碳原子一起可形成3-，4-或5-员饱和碳环基团，及

K²与K³

各自互相独立地表示-CH₂、-CHR^8a、-CR^8bR^8c基团，且

R^8a/R^8b/R^8c

各自互相独立表示可被1-3个氟原子取代的C_1-2-烷基，或两个基团R^8b/R^8c与环碳原子一起可形成3-，4-，5-员碳环基团，且

总计，在式(II)中不应有超过四个选自R^7a，R^7b，R^7c，R^8a，R^8b及R^8c中的基团，而

X 表示NR¹基团，其中

R¹ 表示氢原子或C_1-2-烷基或C_3-4-环烷基，

其中存在于上文所提及基团中的亚甲基与甲基可另外被甲基取代，

且其中

A¹ 表示CR¹⁰，

A² 表示CR¹¹，

A³ 表示CR¹²，

其中R¹⁰、R¹¹及R¹²各自互相独立表示氢、氟、氯、溴原子或甲基、CF₃、氰基、甲氧基、CF₃O、CHF₂O、CH₂FO-基团，或

D 表示如下通式的基团D²，

其中A表示以下基团A⁴，

或其中A表示如下通式的基团A⁵，

其中

m为数字1或2，

X¹ 表示羰基或C＝N-CN基团，

X³ 表示羰基或C＝N-CN基团，

X⁴ 表示氧原子，

R^9a 在各情况下互相独立表示氢原子或C_1-2-烷基，而

R⁴ 表示氢或氟、氯或溴原子，甲基或甲氧基，

R⁵ 表示氢、氟或氯原子或甲基，

R³ 表示氢原子，且

M 表示根据式(III)的噻吩环，

R² 表示

R^2c氯、溴原子或乙炔基，

R⁶ 表示氢原子，

其互变异构体、非对映异构体、混合物及盐。

本发明的第3项实施方案包括第一项与第二项实施方案的所有化合物，其中

D 表示式(II)被取代的双环系统，

其中K¹，K²，K³，K⁴，X，A¹，A²及A³如第1项或第2项实施方案中的定义，

其互变异构体、非对映异构体、混合物及盐。

本发明的第4项实施方案包括第一项与第二项实施方案的所有化合物，其中

D 表示如下通式的基团D²，

其中R⁴与R⁵如第1项或第2项实施方案中的定义，

其互变异构体、非对映异构体、混合物及盐。

本发明的第5项实施方案包括第一项与第二项实施方案的所有化合物，其中

D 表示如下通式的基团D²，

或其中A表示A⁵，其中A⁵、R⁴及R⁵如第1项或第2项实施方案中的定义，

其互变异构体、非对映异构体、混合物及盐。

本发明的第6项实施方案包括前述实施方案的在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的所有化合物，其中氨基-四氢呋喃羧酸酰胺具有部分具有R-构型。

本发明的第7项实施方案包括前述实施方案的在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的所有化合物，其中氨基-四氢呋喃羧酸酰胺具有部分具有S-构型。

下列优选的通式(I)化合物是以举例方式指出，包括其互变异构体、混合物及盐：

(S)-3-[(5-溴-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((5R)-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺以及(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((5S)-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((1R)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺以及(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((1S)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

(S)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(5-氰基亚胺-[1.4]氧氮杂环庚烷-4基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺

(S)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(5-氰基亚胺-[1.4]氧氮杂环庚烷-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺

(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(5-氧代-[1，4]氧氮杂环庚烷-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺

(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(5-氰基亚胺-[1.4]氧氮杂环庚烷-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺

(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺

(S)-5-乙炔基-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺

(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺

(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺

(S)-5-乙炔基-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-氯-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢-噻吩-3-基}-酰胺

(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-氯-4-(2-氧代-氮杂环庚-1-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢-噻吩-3-基}-酰胺

(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(2-氧代-氮杂环庚-1-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢-噻吩-3-基}-酰胺

(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(5-氰基亚胺-[1.4]氧氮杂环庚烷-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺

(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-氯-4-(5-氰基亚胺-[1.4]氧氮杂环庚烷-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺

(S)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(3-氰基亚氨基-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺

(S)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-氯-4-(3-氰基亚氨基-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺

(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((2S)-2，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺以及(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((2R)-2，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((4S)-3，4-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺以及(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((2R)-3，4-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

下列化合物

(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(2，2，3-三甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3，4，4-三甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3，5，5-三甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-9-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-8-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

以及

(R)-3-[(5-溴-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺，

(R)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺，

(3R)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((5R)-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺以及(3R)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((5S)-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺，

(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(5-氰基亚胺-[1.4]氧氮杂环庚烷-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺，

(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(5-氰基亚胺-[1.4]氧氮杂环庚烷-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺，

(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(5-氧代-[1，4]氧氮杂环庚烷-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺，

(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(5-氰基亚胺-[1.4]氧氮杂环庚烷-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺，

(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢噻吩-3-基}-酰胺，

(R)-5-乙炔基-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢噻吩-3-基}-酰胺，

(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺，

(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺，

(R)-5-乙炔基-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-氯-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢-噻吩-3-基}-酰胺，

(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-氯-4-(2-氧代-氮杂环庚-1-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢-噻吩-3-基}-酰胺，

(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(2-氧代-氮杂环庚-1-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢-噻吩-3-基}-酰胺，

(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(5-氰基亚胺-[1.4]氧氮杂环庚烷-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺，

(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-氯-4-(5-氰基亚胺-[1.4]氧氮杂环庚烷-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺，

(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(3-氰基亚氨基-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺，

(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-氯-4-(3-氰基亚氨基-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺，

下列化合物

下列化合物

(R)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(2，2，3-三甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺，

(R)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3，4，4-三甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺，

(R)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3，5，5-三甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺，

(R)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-9-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺，及

(R)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-8-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺。

在优选的实施方案中，下列化合物是为优选的：

(S)-3-[(5-溴-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺与(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((5S)-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺与(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((1S)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

(S)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(5-氰基亚胺-[1.4]氧氮杂环庚烷-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺

(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢-噻吩-3-基}-酰胺

(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3，5，5-三甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

本发明亦涉及根据上文所定义实施方案与实施例的化合物的生理学上可接受盐。

本发明制备方法的说明

a)如下通式(Ia)化合物的制备

其中，A，A¹至A³，K¹至K⁴，X及R¹至R⁶如实施方案1中所定义，且其可任选地在任何存在的氨基、羟基或羧基上，通过常用的保护基保护，例如在T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“有机合成的保护基”中所记载的那些，且其保护基可以文献上已知的方式裂解，

是被描述于举例说明的实施方案中，或可根据文献上已知的步骤进行，或可例如根据下述流程1a或1b或2之一进行：

流程1a

流程1b

流程2

其中

Q表示羟基或C_1-4-烷氧基、卤原子或C_1-5-烷氧羰基氧基或酰氧基，且

PG表示氢原子或文献上已知氨基保护基，例如叔丁氧羰基、苄氧羰基、对-甲氧基苄氧羰基、烯丙氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、甲氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、2-三甲基硅烷基乙氧基羰基、苯基乙氧基羰基、乙酰基或三氟乙酰基。

对映体纯的化合物Ia、Ib及Ic可通过外消旋Ia、Ib或Ic的手性层析或化学拆分获得，或光学活性中间体V、VI或VII可被采用于流程1a、1b及2中所述的合成步骤。

因此，在进一步实施方案中，本发明包括一种制备在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的通式(Ia)的被取代3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的方法，其包括使通式(IVa)化合物与在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的通式(V)化合物反应，任选地进一步包括使保护基裂解，其中K1，K2，K3，K4，X，A1，A2，A3，R2，R3与R6及Q如上文定义。通式(V)化合物与通式(Ia)的3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的氨基-四氢呋喃羧酸酰胺部分，可具有R-构型或S-构型。

在进一步实施方案中，本发明亦包括一种制备在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的通式(1b)的被取代的3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的方法，其包括使通式(IVb)化合物与在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的通式(V)化合物反应，任选地进一步包括使保护基裂解，其中A，R4，R5，R2，R3与R6及Q如上文定义。通式(V)化合物与通式(Ib)的3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的氨基-四氢呋喃羧酸酰胺部分，可具有R-构型或S-构型。

在进一步实施方案中，本发明亦包括一种制备在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的通式(1c)被取代3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的方法，其包括以下步骤：a)使式(IV)化合物与在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的式(VI)化合物反应，以获得在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的式(VII)化合物，任选地使氨基保护基裂解；与b)使步骤a)的化合物(VII)与式(VIII)化合物反应，其中Q，PG，D，R3，R2及R6如上文定义。通式(VI)化合物与通式(Ic)3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的氨基-四氢呋喃羧酸酰胺部分，可具有R-构型或S-构型。

在流程1与2中描述的反应步骤i)-iii)可例如按实施例中所述，或在文献上已知的条件下进行，例如按下述：

i)胺(IV)或(VII)以任选地经活化羧酸(V)或(VI)或(VIII)的酰化作用

酰化作用适当地以相应卤化物或酐，在溶剂中，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧杂环己烷、苯、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺、氢氧化钠溶液或环丁砜，任选地于无机或有机碱存在下，在-20与200℃间的温度下，但优选地是在-10与160℃间的温度下进行。

但是，酰化作用亦可以游离酸进行，任选地在酸活化剂或脱水剂存在下，例如在氯甲酸异丁基酯、亚硫酰氯、三甲基氯硅烷、氯化氢、硫酸、甲烷磺酸、对-甲苯磺酸、三氯化磷、1-丙基膦酸环酐、五氧化二磷、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1.2-二氢喹啉(EEDQ)、N，N’-二环己基碳二亚胺、N，N’-二环己基碳二亚胺/樟脑磺酸、N，N’-二环己基碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基-苯并三唑、N，N’-羰基二咪唑、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓/N-甲基吗啉、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓/N-乙基二异丙基胺、六氟磷酸O-五-氟苯基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓/三乙胺、N，N’-亚硫酰基二咪唑或三苯膦/四氯化碳存在下，在-20与200℃间的温度下，但优选地是在-10与160℃间的温度下。

酰化作用亦可以羧酸酯(V)或(VI)与胺(IV)，通过以三甲基铝的活化作用进行。

但是，通式(IV)化合物的酰化作用亦可以通式(R-或S-IX)反应性羧酸衍生物进行

(R-或S-IX)，

其中R⁶与R²如实施方案1中所定义。然后，酰化作用是方便地在溶剂中，例如甲苯、四氢呋喃或二甲基甲酰胺，并添加酸，例如乙酸或樟脑磺酸，或任选地于路易士酸存在下，例如氯化锌或氯化铜(II)，并任选地通过添加胺碱，例如二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉，在-10与100℃间的温度下进行，例如使用微波炉，或按P.Wipf等人，Helvetica ChimicaActa，69，1986，1153中所述的方法进行。

通式(IX)化合物可从通式(V)化合物制备得到，方便地在溶剂或溶剂混合物中进行，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、氯苯、甲苯、二甲苯、六甲基二硅氧烷、醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙腈、吡啶，任选地在N，N’-二环己基碳二亚胺、N，N’-二环己基碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基-苯并三唑、N，N’-羰基二咪唑、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓/N-甲基吗啉、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓/N-乙基二异丙基胺存在下，或在乙酸酐中，在-20与160℃间的温度下，但优选地是在-10与100℃间的温度下。

酰胺偶合的其他方法是描述于例如P.D.Bailey，I.D.Collier，K.M.Morgan“综合的官能基互变”，第5卷，第257页，Pergamon 1995，或在涉及Houben-Weyl，Thieme Verlag，2003的补充第22卷中，及其中引述的文献中。

ii)或iii)使保护基裂解

所使用任何保护基的任选后续裂解是以水解方式进行，例如在水性溶剂中，例如在水、异丙醇/水、四氢呋喃/水或二氧杂环己烷/水中，在酸存在下，例如三氟乙酸、盐酸或硫酸，或于碱金属碱存在下，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，或通过醚裂解，例如于三甲基碘硅烷存在下，在0与100℃间的温度下，优选地是在10与50℃间的温度下。

但是，苄基、甲氧苄基或苄氧羰基可以氢解方式裂解，例如使用氢，在催化剂例如钯/炭存在下，在溶剂中，例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺/丙酮或冰乙酸，任选地添加酸，例如盐酸，于0与50℃间的温度下，但优选地是在室温下，且在1至7巴的氢压力下，但优选地为1至5巴。

但是，保护基亦可藉T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“有机合成的保护基”中所述的方法裂解。

(b)通式IV(包括IVa与IVb)的成分

D-NH-R3(IV)，

其中D与R³如实施方案1中所定义，

且其可任选地在任何存在的氨基、羟基或羧基上，通过常用保护基保护，例如在T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“有机合成的保护基”中所记载的那些，且其保护基可在合成顺序的过程中，以文献上已知的方式裂解，以形成式(I)化合物，

这些成分是文献上已知的，或其合成是被描述于举例说明的实施方案中，或其可例如使用文献上已知的合成方法或类似文献上已知的合成方法制备，例如在DE4429079，US4490369，DE3515864，US5175157，DE1921861，WO85/00808，或G Bobowski等人，J.Heterocyclic Chem.16，1525，1979，或P.D.Johnson等人，Bioorg.Med.Chem.Letter 2003，4197，或WO 04/46138，WO 05/111014，WO 05/111029或WO 06/34822中所记载的那些。

如式II-1或II-2中所示氮杂部分基团中的经桥接的片段，可例如以类似J.W.Coe等人，J.Med.Chem.，2005，48，3474或J.W.Coe等人，美国专利申请US2005/0020616，WO05/111014，WO05/111029或WO06/34822的方式制备。

例如，通式(IV)化合物，其中R³表示氢原子，且A1，A2，A3，K1，K2，K3，K4及X如实施方案1中所定义，可通过通式(III)化合物的硝基的还原作用制成

其中A1，A2，A3，K1，K2，K3，K4及X如实施方案1中所定义，如下述。

硝基的还原作用是例如方便地在溶剂或溶剂混合物中进行，例如水、氯化铵水溶液、盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、乙酸酐，使用碱性金属，例如铁、锌、锡或硫化合物，例如硫化铵、硫化钠或连二亚硫酸钠，或使用氢催化氢化，例如在0.5与100巴间的压力下，但优选地是在1与50巴之间，或使用肼作为还原剂，方便地在催化剂存在下，例如阮尼镍、钯炭、氧化铂、在矿物纤维上的铂，或铑，或使用复合氢化物，例如氢化锂铝、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化二异丁基铝，方便地在溶剂或溶剂混合物中进行，所述的溶剂例如水、甲醇、乙醇、异丙醇、戊烷、己烷、环己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、乙二醇、乙二醇二甲基醚、二乙二醇二甲基醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮或N-乙基-二异丙基胺、N-C_1-5-烷基吗啉、N-C_1-5-烷基哌啶、N-C_1-5-烷基吡咯烷、三乙胺、吡啶，例如在-30与250℃间的温度下，但优选地是在0与150℃之间。

(c)通式如下的成分

其中R⁴，R⁵，R⁶及R²如实施方案1中所定义，且其中Q表示羟基或C_1-4-烷氧基、卤原子或C_1-5-烷氧羰基氧基或酰氧基，

其可任选地在任何存在的氨基、羟基、羧基或硫醇基上，通过常用的保护基保护，例如在T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“有机合成的保护基”中所记载的那些，且其保护基可在合成顺序的过程中，以文献上已知的方式裂解，以形成式(I)化合物，

这些化合物是为文献上已知，或其合成是被描述于举例说明的实施方案中，或其可例如使用文献上已知的合成方法或类似文献上已知的合成方法制备，例如在WO04/46138，WO05/111014，WO05/111029或WO06/34822中所记载的那些。

流程3

例如其亦可根据流程3，经由使化合物(VIII)与胺(VI-1)反应而制成，其中Q表示羟基或C_1-4-烷氧基、卤原子或烷氧羰基氧基或酰氧基，且Q-I表示羟基或C_1-4-烷氧基，其可于酰化作用步骤后，通过如上述的皂化作用与活化作用，任选地被转化成Q。酰化作用可根据上述酰化作用条件进行。

氨基酸衍生物(VI-1)是为文献上已知，或可按实施例中所述，以类似文献上已知的方法制备，例如制自市购可得的氨基酸衍生物。

d)通式V或下式的成分

其中D与R³如实施方案1中所定义，

可按举例说明的实施方案中所述合成，或其可例如使用文献上已知的合成方法制备，或其可根据流程4制成。

流程4

流程5

流程5(a)

流程5(b)

e)通式(XI)化合物的制备

其中R为C₁-C₁₂-烷基、芳基或芳基-C₁-C₁₂-烷基或杂环，例如R为C₁-C₄-烷基、芳基或芳基-C₁-C₄-烷基，或者，R为甲基、正-丁基或异丁基、苄基、苯乙基。

在一项实施方案中，本发明涉及一种制备式(XI)化合物的方法。在此方法中，以“单锅”方法使用Strecker反应，接着为酯的当场形成，以避免从分离反应混合物中间产物21。例如，此新颖方法是显示如下：

在一项实施方案中，此方法是使用酮(X)作为起始物质，在与氮源(例如乙酸铵或氨)的反应中，在醇(例如甲醇或乙醇)与氰化物源(例如氰酸盐，例如氰化钠或钾钠)中。反应是例如在环境温度下进行。这会形成中间体21的产生。典型上，不分离中间体21，且在酸(例如HCl)存在下，直接以醇R-OH处理，以产生所要的酯。此方法通常是在温和条件下操作，并使用易于取得的起始物质。

通式(XI)化合物的光学纯的衍生物可通过下文所述的拆分方法获得，包括化学拆分，例如使用L-扁桃酸，或酶拆分，例如使用阿卡酶(alcalase)。

因此，在进一步的实施方案中，本发明涉及呈高光学纯度的通式(XI)化合物。在一方面，呈高光学纯度的通式(XI)化合物是呈R-构型或呈S-构型。

在前文所述的反应中，任何存在的反应性基团，例如羟基、羧基、氨基、烷基氨基或亚胺基，可在反应期间藉常规保护基保护，其是于反应后再次被裂解。

例如，羟基的保护基可为甲氧基、苄氧基、三甲基硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、叔丁基、三苯甲基、苄基或四氢吡喃基。

羧基的保护基可为三甲基硅烷基、甲基、乙基、叔丁基、苄基或四氢吡喃基。

氨基、烷基氨基或亚胺基的保护基可为乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基，且此外，对氨基，为邻苯二甲酰基。

例如，乙炔基的保护基可为三甲基硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基或1-羟基-1-甲基-乙基。

可使用的其他保护基及其去除描述于T.W.Greene，P.G.M.Wust，“有机合成的保护基”，Wiley，1991与1999中。

所使用的任何保护基是任选地随后被裂解，例如通过水解作用，在水性溶剂中，例如在水、异丙醇/水、四氢呋喃/水或二氧杂环己烷/水中，于酸存在下，例如三氟乙酸、盐酸或硫酸，或于碱金属碱存在下，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，或通过醚裂解，例如于三甲基碘硅烷存在下，在0与100℃间的温度下，优选地是在10与50℃间的温度下。

但是，苄基、甲氧基苄基或苄氧羰基是通过氢解作用裂解，例如使用氢，在催化剂存在下，例如钯/炭，在溶剂中，例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺/丙酮或冰乙酸，任选地添加酸，例如盐酸，于0与50℃间的温度下，但优选地是在室温下，且在1至7巴的氢压力下，但优选地为1至5巴。

甲氧基苄基亦可于氧化剂例如硝酸铈(IV)铵存在下裂解，在溶剂中，例如二氯甲烷、乙腈或乙腈/水，于0与50℃间的温度下，但优选地是于室温下。

甲氧基是方便地于三溴化硼存在下裂解，在溶剂中，例如二氯甲烷，于-35与-25℃间的温度下。

但是，2，4-二甲氧基苄基优选地是在茴香醚存在下，在三氟乙酸中裂解。

叔丁基或叔丁氧羰基优选地是以酸处理而裂解，例如三氟乙酸或盐酸，任选地使用溶剂，例如二氯甲烷、二氧杂环己烷或醚。

邻苯二甲酰基优选地是于肼或伯胺例如甲胺、乙胺或正-丁基胺存在下，在溶剂中，例如甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯/水或二氧杂环己烷，于20与50℃间的温度下裂解。

烯丙氧基羰基是经由以催化量的四-(三苯磷)-钯(0)处理而裂解，优选地是在溶剂中，例如四氢呋喃，且优选地是于过量碱存在下，例如吗啉或1，3-双甲酮，于0与100℃间的温度下，优选地是于室温下，且在惰性气体下，或经由以催化量的三-(三苯膦)-氯化铑(I)，在溶剂例如乙醇水溶液中处理，及任选地于碱存在下，例如1，4-二氮双环[2，2，2]辛烷，在20与70℃间的温度下。

此外，所获得的式(I)化合物可以无机或有机酸转化成其盐，特别是供医药用途，成为生理学上可接受的盐。可用于此目的的酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲烷磺酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。

此外，若新颖式(I)化合物含有羧基，则其若需要可随后以无机或有机碱转化成其盐，特别是供医药用途，成为其生理学上可接受的盐。用于此目的的适当碱包括例如氢氧化钠、氢氧化钾、环己胺、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。

根据本发明，3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸的光学上纯衍生物，例如I，V，VI，VII或IX，可例如以类似下述方法获得：

方法I：使用扁桃酸的化学拆分

方法II：由手性层析的对映异构体分离

分离可于多种DAICEL柱上进行，例如AD-H、OD-H、AS-H、OJ-H、IA、IB及Kromasil DMB、TBB。特别可使用的为DAICELAD-H、OJ-H及IA柱。

手性层析可用以将外消旋的7分离成其S-与R-对映异构体。

或b)分离外消旋衍生物11，例如

或c)分离I的外消旋混合物

方法III：酶拆分

方法IV：使用扁桃酸的替代化学拆分

因此，在进一步的实施方案中，本发明包括一种制备在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的式(V)化合物的方法，其方法是酶拆分该式(V)化合物的外消旋混合物，优选地是使用阿卡酶(alcalase)，其中R2与R6如上文定义，且其中Q为直链或被取代的C_1-12-烷氧基、烯丙氧基或被取代的烯丙氧基、C_1-12-烷氧羰基氧基或酰氧基，Q优选地为直链或被取代的C_1-4-烷氧基。

在另一项实施方案中，本发明是包括在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的式(V)化合物，其中R2与R6如上文定义，且其中Q为羟基或被取代的C_1-12-烷氧基、卤原子或C_1-12-烷氧羰基氧基或酰氧基或被取代的烯丙氧基，Q优选地为被取代的C_1-12-烷氧基或被取代的烯丙氧基。在本发明的一方面，在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的通式(V)化合物的氨基-四氢呋喃羧酸酰胺部分具有S-构型。在另一方面，在四氢呋喃位置3的碳上呈高光学纯度的通式(V)化合物可藉上述方法获得。

在进一步的实施方案中，本发明包括一种制备在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的式(VI)化合物的方法，其方式是酶拆分该式(VI)化合物的外消旋混合物，优选地是使用阿卡酶(alcalase)，其中Q为直链或被取代的C_1-12-烷氧基，或C_1-12-烷氧羰基氧基或酰氧基，或被取代的烯丙氧基，Q优选地为被取代的C_1-4-烷氧基，且PG为氢原子或如前文定义的氨基保护基。

在另一项实施方案中，本发明是包括在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的式(VI)化合物，其中Q为羟基或直链或被取代的C_1-12-烷氧基、卤原子或C_1-12-烷氧羰基氧基或酰氧基或被取代的烯丙氧基，Q优选地为直链或被取代的C_1-4-烷氧基，且PG为氢原子或如前文定义的氨基保护基。于本发明的一方面，在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的通式(VI)化合物的氨基-四氢呋喃羧酸酰胺部分具有S-构型。于另一方面，在四氢呋喃位置3的碳上呈高光学纯度的通式(VI)化合物可藉上述方法获得。于另一项实施方案中，本发明是包括一种制备在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的式(VII)化合物的方法，其方式是化学拆分该式(VII)化合物的外消旋混合物，使用手性酸，优选地是使用L-扁桃酸，其中D与R3如上文定义。于另一项实施方案中，本发明是包括在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的式(VII)化合物，其中D与R3如上文定义。在本发明的一方面，在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的通式(VII)化合物的氨基-四氢呋喃羧酸酰胺部分具有S-构型。在另一方面，在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的通式(VII)化合物可藉上述方法获得。

用于制备通式(I)的被取代的3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的特别可使用3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸的前体是为下列化合物：

绝对立体化学的测定

化合物的绝对构型可通过X-射线结晶学测定，其是在涉及(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸7的实验部分中举例说明：

化合物的医药有用性质的说明

如前所述，通式(I)化合物及其互变异构体、对映异构体、非对映异构体及生理学上可接受的盐，具有有价值的药理学性质，特别是抗血栓活性，其优选地是以对于凝血酶或Xa因子的作用为基础，例如抑制凝血酶活性或抑制Xa因子活性，对aPTT时间的延长作用，及对相关的丝氨酸蛋白酶的抑制作用，例如尿激酶、VIIa因子、IX因子、XI因子及XII因子。

研究了实验部分中所列示的化合物对于抑制Xa因子的作用，如下述：

方法

用显色底物进行酶动力学测试。在405nm用分光光度法测定无色显色底物经人因子Xa作用而释放出的对硝基苯胺(pNA)量。该量与所用酶的活性成正比。用不同浓度的测试物质检测测试物质对酶活性的抑制(相对于溶剂对照)，并由此计算IC₅₀，其为所使用的因子Xa被抑制50％时的浓度。

材料

三(羟基甲基)-氨基甲烷-缓冲液(100mMol)和氯化钠(150mMol)，pH 8.0加上1mg/ml无蛋白酶的人清蛋白级分V。

Xa因子(Calbiochem)，比活度：217IU/mg，终浓度：每个反应混合物7IU/ml

底物S 2765(Chromogenix)，终浓度：每个反应混合物0.3mM/l(1KM)

测试物质：终浓度100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001μMol/l。

步骤

将10μl的23.5倍浓缩的测试物质或溶剂(对照)的起始溶液，175μl的TRIS/HSA缓冲液和25μl的65.8U/L的因子Xa工作溶液在37℃下温育10分钟。添加25μl的S 2765工作溶液(2.82mMol/L)后，在37℃下用分光光度仪(SpectraMax 250)在405nm处测量样品600秒。

评价

1.确定21个测量点上的最大升高(ΔOD/分钟)。

2.确定相对于溶剂对照的％抑制。

3.作出剂效曲线(％抑制相对于物质浓度)。

4.通过对剂效曲线上Y＝50％抑制时的查到的X-值(物质浓度)确定IC₅₀。

所有经测试的化合物均具有低于10μM/升的IC₅₀值。令人惊讶的是，对于在氨基-四氢呋喃羧酸酰胺部分上具有S-构型的化合物，在FXa检测中发现较高功效。

例如：

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺显示IC₅₀在大约9倍较低血浆浓度下，与(R)-对映异构体作比较，

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺显示IC₅₀在大约8倍较低血浆浓度下，与(R)-对映异构体作比较，

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺显示IC₅₀在大约10倍较低血浆浓度下，与其相应的(3R，5R)-非对映异构体作比较，及

(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((5S)-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺显示IC₅₀在大约7倍较低血浆浓度下，与其相应的(3R，5S)-非对映异构体作比较，

(S)-5-氯-噻吩-2-羰酸-N-{3-[3-甲基-4-(5-氰基亚胺-[1.4]氧氮杂环庚-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺显示IC₅₀在大约17倍较低血浆浓度下，与(R)-对映异构体作比较，

(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(5-氧代-[1，4]氧氮杂环庚-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺显示IC₅₀在大约16倍较低血浆浓度下，与(R)-对映异构体作比较，

(S)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(5-氰基亚胺-[1.4]氧氮杂环庚-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺显示IC₅₀在大约15倍较低血浆浓度下，与(R)-对映异构体作比较，及

(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢-噻吩-3-基}-酰胺显示IC₅₀在大约15倍较低血浆浓度下，与(R)-对映异构体作比较。

鉴于此新颖化合物及其生理学上可接受盐的药理学性质，其是适用于预防与治疗静脉与动脉血栓形成疾病，例如预防与治疗深部的腿静脉血栓症、血栓性静脉炎，预防分流手术或血管造形术(PT(C)A)后的再闭塞，及在末梢动脉疾病中的闭塞，且用于预防与治疗肺插塞、散布性血管内凝聚及严重败血病，预防与治疗患有更为恶化COPD病患中的DVT，治疗溃疡性结肠炎，预防与治疗冠状动脉血栓形成，预防与心房纤维颤动有关联的血栓性插塞事件，例如中风与旁路堵塞。

此外，根据本发明的化合物是适用于溶解血栓治疗中的抗血栓支持，例如伴随着阿帖普酶(alteplase)、瑞替普酶(reteplase)、腱激酶、葡萄球菌激酶或链激酶，以预防PT(C)A后的长期再狭窄，预防与治疗患有所有冠状心脏疾病形式的病患中的缺血事件，预防肿瘤转移与生长以及炎性过程，例如在肺纤维变性或肺动脉高血压的治疗中，预防与治疗风湿性关节炎，预防与治疗纤维蛋白依赖性组织黏连及/或伤疤组织的形成，及促进伤口愈合过程。

化合物亦可具有利用性，作为涉及全血制备、储存分级分离或使用的抗凝血剂；及在侵入装置的涂层中，该装置例如假器、人造瓣膜及导管，以降低血栓形成的危险。

基于其药理学性质，所述新化合物和其生理学上可接受的盐还适于治疗阿尔茨海默氏病和帕金森病。对此的一个解释可以例如从如下发现中看出来，由此结果中可以得出结论，凝血酶抑制剂或因子Xa抑制剂通过抑制凝血酶形成或凝血酶活性能成为治疗阿尔茨海默氏病和帕金森病的有价值的药物。临床和实验研究显示，神经毒性机制(例如伴随凝血级联蛋白酶激活而来的炎症)与脑创伤导致的神经元死亡有关。各种研究显示凝血酶参与神经退化过程，例如由于中风、反复的分流术手术或创伤性脑损伤导致的神经退化过程。凝血酶活性的升高可在外周神经损伤后数天才显现。继而还显示，凝血酶导致神经突回缩，以及神经胶质增殖，和神经元以及成神经细胞瘤细胞原代培养物凋亡。(综述参见：Neurobiol.Aging，2004，25(6)，783-793)。此外，对阿尔茨海默氏病患者脑的各种体外研究显示，凝血酶在该病发病机理中发挥作用(Neurosci.Lett.，1992，146，152-54)。阿尔茨海默氏病患者脑的神经突斑块中可检测到免疫反应性凝血酶的富集。在体外可显示，凝血酶同样在调节和刺激″淀粉状蛋白前体蛋白(APP)″的产生、以及在APP裂解成片段中发挥作用，所述片段可在阿尔茨海默氏病患者脑的淀粉状蛋白斑块中被检测到。此外可显示，凝血酶诱导的小胶质细胞活化在体内导致黑质多巴胺能神经元的退化。这一结果得出结论为，一种或多种内源性物质如例如凝血酶引发的小胶质细胞活化参与例如在帕金森病患者中所显示的多巴胺能神经元细胞死亡的神经病理学过程(J.Neurosci.，2003，23，5877-86)。

所述新化合物及其生理学上可接受的盐也可在与降脂活性物质如HMG-CoA还原酶抑制剂和血管舒张剂，特别是ACE抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、肾素抑制剂、β受体拮抗剂、α受体拮抗剂、利尿剂、钙通道阻断剂或可溶性尿苷酸环化酶的激活剂的组合治疗中用于预防和治疗动脉血管性疾病。

通过提高抗血栓形成作用，所述新化合物和其生理上可接受的盐也可用于和其它抗凝血剂(如未分级分离的肝素、低分子量肝素、磺达肝癸(Fondaparinux))或直接凝血酶抑制剂(例如重组蛭素或小分子合成抑制剂)的组合疗法中。

同样地，该化合物及其生理学上可接受的盐亦适用于预防与治疗动脉血管疾病，以组合疗法，伴随着血小板聚集抑制剂，例如阿斯匹林、克罗匹多葛瑞(clopidogrel)或糖蛋白-IIb/IIIa拮抗剂，或凝血酶受体拮抗剂。

为实现此种作用所需要的剂量，通过静脉内途径，适当地为0.001至3毫克/公斤体重，优选地为0.003至1.0毫克/公斤体重，而藉口腔途径，为0.003至30毫克/公斤体重，优选地为0.01至10毫克/公斤体重，在各情况下，一天给药1至4次。

为此，所述根据本发明制备的式(I)化合物，任选与其它活性物质组合，与一种或多种惰性常用载体和/或稀释剂一起，例如与玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡基硬脂酰基醇、羧甲基纤维素或脂肪物质如硬脂肪或其合适的混合物一起，制成常规的盖伦制剂，如普通或带糖衣的片剂、胶囊剂、粉剂、悬浮剂或栓剂。

新化合物及其生理学上可接受的盐可与以下物质组合来治疗使用：乙酰水杨酸；血小板凝集抑制剂，例如血纤维蛋白原受体拮抗剂(例如，阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、罗昔非班)；生理活化剂及凝血系统抑制剂及其重组类似物(例如，蛋白C、TFPI、抗凝血酶)；ADP诱导凝集的抑制剂(例如，氯吡格雷、噻氯匹定(ticlopidine))；P₂T受体拮抗剂(例如，坎格雷洛)或组合凝血脂素受体拮抗剂/合成酶抑制剂(例如，特波格雷)，或使用凝血酶受体拮抗剂(例如SCH-530348)。

实验部分

下文实施例是意欲说明本发明，而非限制其范围。

一般而言，对制备的化合物已获得熔点及/或IR、UV、¹H-NMR及/或质谱。除非另有述及，R_f值是使用现成硅胶60F₂₅₄TLC板(E.Merck，Darmstadt，项目编号1.05714)测定，展开槽未饱和。于Alox下所予的R_f值是使用现成氧化铝60F₂₅₄TLC板(E.Merck，Darmstadt，项目编号1.05713)测定，展开槽未饱和。于反相-8(RP-8)下所予的R_f值是使用现成RP-8F_254STLC板(E.Merck，Darmstadt，项目编号1.15684)测定，展开槽未饱和。对于洗脱剂所予的比例，指溶剂的体积比单位。对于层析纯化，是使用由Messrs Millipore(MATREX^TM，35-70微米)所制备的硅胶。除非对于构型提供了更详细的信息，否则并不清楚产物是否为纯的立体异构体，或对映异构体的混合物与非对映异构体。

实验说明中使用下列缩写：

BOC 叔丁氧羰基

CDI 1，1’-羰基二咪唑

DIPEA N-乙基-二异丙基胺

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

D-DTTA (+)-O，O’-二-对-甲苯酰基-D-酒石酸

EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

EtOAc 乙酸乙酯

sat. 饱和

h 小时

HATU 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基

脲鎓

HOBT 1-羟基-苯并三唑

IPA 异丙醇

LIHMDS 六甲基二甲硅烷基氨基锂

NaHMDS 六甲基二甲硅烷基氨基钠

i.vac. 在真空中

conc. 浓

min 分钟

MsCl 甲磺酰氯

MTBE 甲基叔丁基醚

Me-THF 2-甲基-四氢呋喃

NMM N-甲基-吗啉

Pd₂dba₃ 双(二亚苄基丙酮)钯(O)

n-PrOH 1-丙醇

[Rh(COD)Cl]₂ 氯(1，5-环辛二烯)铑(O)

R_f 保留因子

R_t 保留时间

rt 室温

TBTU 氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

TFFA 三氟乙酸酐

THF 四氢呋喃

TsCl 对-甲苯磺酰氯

TsOH 对-甲苯磺酸

Walphos 1-[2-(2’-二苯基膦基苯基)二茂铁基]乙基二苯基膦

“噻吩-2-基”术语表示方块中所示的基团：

HPLC-MS数据是以下述条件下获得：

方法A

所使用的流动相为：

A：水，具有0.15％HCOOH

B：乙腈

时间(分钟) ％A ％B 流速(毫升/分钟)

0.00 95 5 1.00

2.00 95 5 1.00

9.00 29 8 1.00

所使用的固定相为Zorbax StableBond C18柱；8微米；50毫米×90毫米

A)化合物7的绝对立体化学的测定：

化合物7的晶体结构是通过直接法测定。绝对构型是通过Flack参数(Flack H D(1983)，Acta Cryst.A39，876-881)的精修测定。

晶体数据

C₁₀H₁₀ClNO₄S V＝1100.7(4)

Mr＝275.70 Z＝4

D_X＝1.664Mg m^-3

a＝7.8200(16)

Cu Kα

b＝8.7700(18)

μ＝4.91毫米^-１

c＝16.050(3)

T＝100(2)K

α＝90° 柱状(Prism)，无色

β＝90° 0.1×0.1×0.2毫米

γ＝90°

数据收集

Saturn 944CCD，被装载于AFC11K衍射仪上

1627个独立衍射点

回摆扫描 I＞2σ(I)1610个衍射点

吸收校正：经验(使用强度测量)

R_int＝0.052

3840个总衍射点 θ_最大值＝63.7°

精修

对F2的精修 w＝1/[σ²(F_O ²)+(0.0388P)²+0.2397P]

其中P＝(F_O ²+2(F_C ²)/3

R[F²＞2σ(F²)]＝0.030 (Δ/σ)_极大值＝0.001

wR(F²)＝0.072 Δρ_最大值＝0.27e

S＝1.08 Δρ_最小值＝-0.27e

1627个衍射点消光校正：无

158个参数

H原子，通过独立且限制精修的混合方式处理

Flack参数：0.009(17)

数据收集：Saturn 944CCD，被装载于AFC11K/RU200旋转阳极发生器上；晶胞精修：D*trek；数据还原：D*trek；用以解析结构的程序：SHELXS97；用以精修结构的程序：SHELXL97分子图解：XP。

手性碳原子的构型为S。结构显示在图4中。

B)3-氨基-四氢-呋喃-3-羧酸衍生的中间体的制备：

外消旋-3-氨基-四氢-呋喃-3-羧酸苯乙酯x对-甲苯磺酸盐(2)的制备：

向3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸1(100克，163毫摩尔)在2-苯基乙醇(456毫升)与甲苯(400毫升)中的溶液内，在氮气下添加TsOH.H₂O(174克，916毫摩尔)，并将混合物加热至回流，同时经由Dean-Strak阱收集水。于完成反应时，使反应混合物浓缩至其原先体积的1/3，并冷却至环境温度。添加MTBE(1000毫升)，并将混合物搅拌1小时。过滤浆液，并将湿滤饼以MTBE洗涤两次，并干燥，获得所要的产物2(284克)，92％产率。

¹H NMR(DMSO-D₆，400MHz)δ8.60(br s，3H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20-7.50(m，5H)，7.11(d，J＝7.9Hz，2H)，4.44(dt，J＝6.6，1.1Hz，2H)，3.97(m，1H)，3.84(m，3H)，2.97(t，J＝6.6Hz，2H)，2.32(m，1H)，2.30(s，3H)，2.09(m，1H)

外消旋-3-氨基-四氢-呋喃-3-羧酸苯乙酯(3)的制备：

向1.5升5％碳酸氢钠水溶液中，添加2(283克)与1.5升乙酸乙酯，并将所形成的混合物于环境温度下搅拌30分钟。移除有机相，并将水相以1.5升乙酸乙酯萃取一次。使合并的有机相干燥，并浓缩至干，产生157克3，97％产率。

(S)-3-氨基-四氢-呋喃-3-羧酸苯乙酯x L-扁桃酸盐(4)的制备：

将3(157克)、MTBE(0.94升)、MeCN(0.94升)、水(0.094升)及L-扁桃酸(152.2克)的混合物加热至50-52℃，持续30分钟。在1小时内，使混合物冷却至41-43℃，并添加1.29克晶种。于搅拌30分钟后，使混合物冷却至0℃，并搅拌3小时。过滤浆液，并将湿滤饼以MTBE(75毫升)洗涤两次，并干燥，获得粗制4(113.5克)，43.9％产率与87％de。

使上述的盐自MTBE(908毫升)、CH₃CN(908毫升)及水(54.5毫升)的混合物中重结晶，获得102.0克产物，89.9％产率与98.2％de。自MTBE(816毫升)、CH₃CN(816毫升)及水(48.9毫升)的再次结晶获得94.3克4，92.5％产率(35.0％总产率)与99.7％de。对映异构体纯度通过手性HPLC分析，使用ChiralpakAD-H柱，250厘米×4.6毫米；5微米；2毫升/分钟，220纳米；95％庚烷/5％IPA；r_t＝9.3分钟((S)-异构体)；r_t＝10.1分钟((R)-异构体)。

(S)-3-氨基-四氢-呋喃-3-羧酸苯乙酯5的制备：

向4(94.3克)在750毫升EtOAc中的悬浮液内，添加750毫升5％碳酸氢钠溶液，并将混合物搅拌30分钟。移除有机相后，将水相以EtOAc(750毫升)萃取一次。使合并的有机相干燥，并浓缩至干，获得57.6克5，＞99％产率。

(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸苯乙酯(6)的制备：

使5(20克，85.1毫摩尔)、5-氯-噻吩-2-羧酸(14.5克，89.4毫摩尔)、HOBT.H₂O(13.8克，102毫摩尔)、EDC.HCl(19.6克，102.1毫摩尔)及DMF(200毫升)的混合物冷却至10-15℃。接着添加TEA(17.8毫升)，历经5分钟，并使混合物温热至环境温度，且搅拌2小时。将EtOAc(200毫升)与水(200毫升)添加至混合物中，并搅拌20分钟。移除有机相，并将水相以EtOAc(200毫升)萃取一次。将合并的有机相以200毫升5％氯化钠溶液洗涤，并干燥，并浓缩，而得6(29克)，90％产率。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.15-7.30(m，6H)，6.89(br s，1H)，4.42(t，J＝6.9Hz，2H)，3.90-4.12(m，4H)，2.96(t，J＝6.9Hz，2H)，2.53(m，1H)，2.29(m，1H)。

(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸(7)的制备：

使6(40克)在MeOH(200毫升)中的溶液冷却至10-15℃，接着添加1NNaOH(200毫升)，历经5分钟。使混合物温热至环境温度，并搅拌30分钟。浓缩混合物，以移除大部分MeOH，并添加MTBE(200毫升)，且将混合物搅拌10分钟。移除有机相，并将水相以200毫升MTBE洗涤一次。使水层冷却至0℃，并添加3N HCl溶液，至pH＝2-3。然后添加200毫升Me-THF与18克氯化钠，并将混合物搅拌10分钟。将水相以100毫升Me-THF萃取一次。浓缩合并的有机相，并添加100毫升庚烷。过滤浆液，并将湿滤饼以庚烷(50毫升×2)洗涤，并干燥，获得7(23.3克)，99％产率。

外消旋化合物7亦可按照涉及实施例1e所述的步骤制成：

对于将外消旋化合物的分离成其各个对映异构体，已使用带有DAICELAD-H 250毫米×4.6毫米手性柱的常规分析性HPLC系统，以作为流动相的含0.1％乙酸的己烷(80％)/EtOH(20％)洗脱。在1毫升/分钟的流速下，对映异构体的保留时间为9.2分钟与12.5分钟。

或者，此外消旋体的分离可于HPLC上实现，使用DAICEL OJ-H手性柱，以含0.1％乙酸的己烷(80％)/EtO(20％)溶液洗脱。在1毫升/分钟的流速下，对映异构体的保留时间分别为6.05分钟与8.07分钟。

(S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-3，7-二氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(8)的制备

将50毫克(0.18毫摩尔)(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸7于45毫升乙酸酐中，在85℃下搅拌2小时。在真空中蒸干反应混合物，使残留物溶于甲苯与二氯甲烷中各两次，并通过蒸发完全浓缩。使粗制标题化合物未进行任何进一步纯化，直接反应。

3-叔丁氧羰基氨基-四氢-呋喃-3-羧酸苄基酯(9)的制备：

将7.0克3-叔丁氧羰基氨基-四氢-呋喃-3-羧酸、80毫升DMF及4.6克K₂CO₃的混合物搅拌15分钟，接着逐滴添加3.6毫升溴苄，并将其搅拌3天。过滤混合物，并在真空中浓缩液相。以CH₂Cl₂稀释残留物，并以水饱和氯化钠-溶液洗涤混合物。使有相机以硫酸钠干燥，并真空浓缩，产生标题化合物，58％产率。

3-氨基-四氢-呋喃-3-羧酸苄基酯(10)的制备：

将5.2克3-叔丁氧羰基氨基-四氢-呋喃-3-羧酸苄基酯、200毫升CH₂Cl₂及20毫升TFA的混合物搅拌3小时，并在真空中浓缩，以定量产率产生标题化合物。

3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸苄基酯11的制备与对映异构体(S-12与R-12)的分离：

使1.59克(9.8毫摩尔)5-氯-噻吩-2-羧酸溶于30毫升DMF中，并与3.61克(10.7毫摩尔)3-氨基-四氢-呋喃-3-羧酸苄基酯及3.46克(10.8毫摩尔)TBTU和4.3毫升(39毫摩尔)NMM在室温下搅拌20小时。接着，使混合物蒸干，并于硅胶上通过层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇，100∶0至94∶6)。

产率：定量

R_f值：0.59(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)

C₁₇H₁₆ClNO₄S(365.83)

质谱：(M+H)⁺＝366/368(氯同位素)

为了使外消旋混合物分离成其各个对映异构体(S-12与R-12)，已使用带有DAICEL IA 250毫升×4.6毫米手性柱的常规HPLC系统，以EtOH(2％)/CHCl₃(20％)/己烷(68％)洗脱。在1毫升/分钟的流速下，对映异构体的保留时间为12.3分钟与20.7分钟。

或者，此外消旋体的分离可在超临界流体层析上实现，使用DAICEL IA手性柱，以EtOH(15％)/CHCl₃(10％)/超临界CO₂(75％)洗脱。在70毫升/分钟的流速下，对映异构体的保留时间分别为3.57分钟与5.13分钟。

(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸(7)的制备：

向(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸苄基酯S-12(5.8克)在乙醇(100毫升)中的溶液内，添加1N NaOH(63毫升)。将混合物搅拌90分钟，并在真空中浓缩混合物。添加冷1N HCl，并将混合物搅拌过夜。过滤沉淀物，并干燥，得到标题化合物，99％产率。

外消旋-3-氨基-四氢-呋喃-3-羧酸异丁基酯盐酸盐(13)的制备：

向氨基酸1(190.5克，1.45摩尔)在2-甲基-1-丙醇(1.9升)中的混合物内，在0℃下滴加亚硫酰氯(211.6毫升，2.0当量)，历经20分钟。将混合物加热至89℃，并于89℃下保持0.5小时，接着加热至108℃，且在此温度下搅拌1.5小时。使混合物冷却至室温，并浓缩，以移除大部分2-甲基-1-丙醇。将残留物以叔丁基甲基醚(1升)处理，以形成悬浮液，并在室温下搅拌0.5小时。过滤混合物，并将滤饼以叔丁基甲基醚(0.2升×2)洗涤两次，以提供所要的盐13(287克，1.28摩尔，88％)，为白色固体。

外消旋-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸异丁基酯(14)的制备：

向盐13(287克，1.28摩尔)、5-氯噻吩-2-羧酸(219克，1.35摩尔，1.05当量)、HOB T.H₂O(208克，1.54摩尔，1.2当量)及EDC.HCl(295克，1.54摩尔，1.2当量)在无水DMF中的混合物内，在0℃下添加三乙胺，历经10分钟。使混合物温热至室温，并搅拌3小时。添加EtOAc(2升)与水(2升)，并移除水层。以水(2升)与5％氯化钠溶液(2升)进一步洗涤EtOAc层，并浓缩。使残留物通过短硅胶填充柱(洗脱剂：己烷/EtOAc，4∶1→1∶1)，而得所要的酰胺14(335克，1.01摩尔，82％)，为油状物。

14：¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.47(s，1H)，7.40(d，J＝4.0Hz，1H)，6.86(d，J＝4.0Hz 1H)，4.26(d，J＝9.6Hz，1H)，3.90-4.08(m，4H)，2.60(m，1H)，2.38(m，1H)，1.96(m，1H)，0.90(d，4.04(m，J＝6.8Hz，6H)；¹³CNMR(CDCl₃，100MHz)δ172.1，163.5，161.6，136.7，136.0，128.3，127.1，76.2，72.0，67.9，66.0，60.5，37.4，27.7，19.0；ESI-MS：m/z 332[m+H]⁺，685[2M+Na]⁺。

(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸异丁基酯(15)的制备：

向0.1M磷酸盐缓冲溶液(pH＝6.7，NaH₂PO₄.H₂O：100.5克，NaHPO₄：80.8g，H₂O：6.55升)中，在室温下添加阿卡酶(Alcalase)(564毫升，＞0.75U/毫升，2U/摩尔)与丙酮(3.275升)中的外消旋酯14(70克，0.211摩尔)。所形成混合物的pH值为约7.30。将混合物在室温下搅拌，直到其余酯的ee通过手性HPLC分析达到93％为止(约30小时)。添加EtOAc(2升)，并将水层以EtOAc(1升)进一步萃取。使合并的EtOAc层浓缩，通过硅胶填充柱(己烷∶EtOAc＝1∶1)，获得光学活性富集的酯15(28克，25％，93％ee)。

(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸[(S)-7]的制备：

使光学活性富集的酯15(43.5克，0.131摩尔)溶于MeOH(400毫升)中。于溶液中，在0℃下添加1N NaOH溶液(400毫升)，并将所形成的混合物在室温下搅拌0.5小时。接着浓缩混合物，以移除大部分甲醇。将所形成的水溶液以叔丁基甲基醚(200毫升)洗涤一次，然后，在0℃下以3N HCl中和至pH＝1-2。使混合物通过添加固体氯化钠而达饱和，并以Me-THF(500毫升)萃取。使Me-THF层以硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗制酸(S)-7，为白色固体。接着，使固体从水(40毫升热水/克)重结晶三次，获得所要的酸，99.5％ee(21克，48％)。

(S)-7：¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ＝12.75(s，1H)，8.98(s，1H)，7.77(d，J＝4.0Hz，1H)，7.21(d，J＝4.0Hz，1H)，4.12(d，J＝9.3Hz，1H)，3.92(d，J＝9.3Hz，1H)，3.84(t，J＝7.0Hz，2H)，2.35(m，2H)。

外消旋-3-氨基-四氢-呋喃-3-羧酸丁基酯(16)的制备：

向氨基酸1(10克，76毫摩尔)与正-丁醇(100毫升)的混合物中，在0℃下添加SOCl₂(18.2克，153毫摩尔，2当量)，历经10分钟。将混合物加热至110℃，历经10分钟，并在此温度下搅拌4小时。于冷却至室温后，使混合物浓缩，以移除正-丁醇，并添加Me-THF(100毫升)。于混合物中小心添加饱和碳酸氢钠溶液(100毫升)，并将所形成的混合物在室温下搅拌30分钟。分离有机层，并以Me-THF(50毫升)洗涤水层。以3％氯化钠溶液(50毫升)洗涤合并的有机相，并浓缩，得到粗制丁基酯16，为油状物(14.3克，99.4％)。

(S)-3-氨基-四氢-呋喃-3-羧酸丁基酯(S)-扁桃酸盐(17)的制备：

向250毫升反应器中，使丁基酯(16，10克，0.053摩尔)与50毫升MeCN溶解。添加(S)-扁桃酸(4.88克，0.032摩尔，0.6当量)，接着添加另外60毫升的MeCN。将混合物加热至70℃，然后，使透明溶液冷却至20℃，历经12小时，并在20℃下保持1小时。过滤浆液，并将母液再充填返回反应器中以供洗涤。以MTBE(20毫升×2)洗涤滤饼，并在真空下干燥，获得7.8克盐，具有90％de(43％)。将7.5克盐(90％de)加入250毫升反应器中，接着加入MeCN(90毫升)与H₂O(0.9毫升)。将混合物加热至70℃，然后，使透明溶液冷却至0℃，历经12小时，并在0℃下保持1小时。过滤浆液，并将湿滤饼以冷MTBE(20毫升×2，0-5℃)洗涤，并在真空下干燥，获得17，为白色结晶(6.5克，99.0％ee，87％)。

(S)-3-叔丁氧羰基氨基-四氢-呋喃-3-羧酸丁基酯(18)的制备：

使盐17(33.9克，100毫摩尔)溶于Me-THF(150毫升)与H₂O(150毫升)中。向混合物中，在室温下分次添加固体碳酸氢钠(12.6克，150毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌，直到无气体产生为止。分离有机相，并以Me-THF(50毫升)洗涤水层。以3％氯化钠(100毫升)洗涤合并的Me-THF，并浓缩至100毫升。向混合物中，以一份添加Boc₂O(21.8克，10毫摩尔)。将混合物加热至50℃，并在此温度下搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物以饱和碳酸氢钠溶液(100毫升)与盐水(100毫升)洗涤，并浓缩，得到粗制18，为油状物(27.3克，95％)。

[(S)-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基氨基甲酰基)-四氢-呋喃-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(19)的制备：

向18(6.1克，34.8毫摩尔)与3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺(10克，34.8毫摩尔)在THF(100毫升)中的溶液内，在-10℃下，逐滴添加LHMDS(87毫升，1.0M，在THF中，2.5当量)，历经10分钟。使混合物温热至0℃，历经1小时，并通过HPLC分析监测。在～0℃下添加饱和NH₄Cl溶液(50毫升)以使反应终止，并将混合物以EtOAc(100毫升)进一步稀释。分离水层，并以EtOAc(50毫升)萃取一次。以盐水(50毫升)洗涤合并的有机相，并浓缩。使淡黄色固体于0℃下自IPA(85毫升)重结晶，获得19，为白色固体(11.5克，85％，98.3A％纯度)。

(S)-3-氨基-四氢-呋喃-3-羧酸(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-酰胺盐酸盐(20)的制备：

向19(2.00克)在MeOH(10毫升)溶液内，在环境温度下添加HCl/MeOH(～9N，10毫升)。将所形成的透明溶液于环境温度下搅拌1小时，然后浓缩，得到白色固体。添加MeOH(5毫升)和MTBE(30毫升)，并将此浆液于室温下搅拌0.5小时。过滤浆液，以MTBE(5毫升)洗涤，并于减压下干燥，获得盐20，为白色固体(1.8克，96％，＞99％纯度)。

经由以L-扁桃酸的化学拆分制备(S)-3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸正-丁基酯

将3-氨基四氢-呋喃-3-羧酸(75克，0.572摩尔)与750毫升正-丁醇合并至2升反应烧瓶中。使所形成的悬浮液在搅拌下冷却至约3℃。将SOCl₂(131.6克，1.144摩尔)小心添加至经搅拌悬浮液中(放热)，历经25分钟。添加完成后，将所形成的混合物加热至110℃，历经1小时。于加热过程期间，产生HCl气体，而当温度接近超过100℃时，气体剧烈产生。将反应混合物于110℃下搅拌4小时。

当如由LC/MS所显示的反应完成时，使混合物冷却至～70℃。使反应混合物蒸馏至最小体积(～200毫升)，同时在95-100毫巴下将温度控制于70-75℃下。收集约460克溶剂/SOCl₂。使经浓缩的反应混合物冷却至室温，并添加2-甲基-四氢呋喃(Me-THF)(600毫升)。小心分次添加8％碳酸氢钠溶液(750毫升)，同时激烈搅拌。于添加期间内，产生CO₂。将所形成的混合物搅拌15分钟，然后，使液相静置15分钟。分离液相，接着，将水相与另外400毫升的Me-THF搅拌15分钟。于静置15分钟后，分离有机层，并与最初有机萃液合并。将3％氯化钠溶液(375毫升)添加至合并的有机萃液中，并将混合物搅拌15分钟，然后，使其静置15分钟。移除水层(～1055克)。使有机溶液蒸馏至最小体积(～250毫升)。以一份添加MeCN(1000毫升)，并使所形成的溶液蒸馏至最小体积(～250毫升)。收集约800克溶剂。浓缩产物的NMR检测显示是获得94.0克所要的外消旋正-丁基酯(88％)。

化学拆分

将MeCN(1125毫升)添加至经浓缩的外消旋的正-丁基酯中。应在此阶段下进行GC分析，且Me-THF的含量应被控制为＜5％。若Me-THF量为＞5％，则应重复溶剂的蒸馏与1125毫升MeCN的添加。将L-扁桃酸(60.9克，0.4摩尔)以一份添加至酯溶液中，同时搅拌，形成白色固体。将混合物加热至70℃，并在该温度下保持30分钟，形成透明溶液。使溶液冷却至20℃，历经12小时，接着于20℃下保持1小时。过滤所形成的浆液。将母液添加返回反应烧瓶中，以洗涤烧瓶。将滤饼以MTBE(200毫升×2)洗涤两次，并使所形成的固体于～50℃下，在真空室下干燥3小时。获得(S)-3-按基-四氢呋喃-3-羧酸正-丁基酯L-扁桃酸盐(82.0克，42％)，为白色固体，86％de。

富集步骤

将86％de酯(82克)在N₂下置于2升烧瓶中，并悬浮于980毫升CH₃CN与19.7毫升水中。将混合物加热至约70℃，以使盐溶解，形成透明溶液。将溶液在70℃下保持30分钟，接着冷却至20℃到23℃，历经12小时。过滤所形成的浆液，并将湿滤饼以150毫升MTBE洗涤两次。使产物于50℃下，在减压下干燥，形成66g(81％产率)(S)-3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸正-丁基酯L-扁桃酸盐，99％de。

向二氢呋喃-3-酮(10.0克，116.2毫摩尔)在MeOH溶液(50毫升)中，在环境温度下添加7N NH₃/MeOH溶液(33毫升)。使混合物冷却至0℃，并添加7.66克AcOH，历经5分钟，同时保持温度低于25℃。将混合物于环境温度下搅拌10分钟，并以一份添加5.64克NaCN。将混合物加热至50℃，搅拌2小时，然后浓缩，以移除MeOH与氨。将EtOAc(40毫升)添加至经浓缩的混合物中，接着搅拌15分钟。过滤浆液，并将湿滤饼以20毫升EtOAc洗涤两次。使所合并的含有所要3-氨基-四氢呋喃-3-甲腈的滤液浓缩，并向残留物中添加20毫升n-BuOH。使所形成的混合物冷却至0℃，然后添加100毫升5.5N HC的n-BuOH溶液。将所形成的混合物于环境温度下搅拌12小时。

使混合物冷却至0℃，并添加20毫升水。然后浓缩混合物，以移除大部分n-BuOH。将饱和碳酸氢钠溶液添加至残留物中，至Ph＞7，并将所形成的混合物以200毫升2-甲基四氢呋喃萃取两次。将有机萃液以盐水(80毫升)洗涤一次，接着浓缩，获得18.3克标题化合物(85％总产率)。

¹H NMR(CDCl₃，ppm)：2.02(s，2H)，2.09-2.15(m，1H)，2.43-2.50(m，1H)，3.75-3.78(d，J＝9.04，1H)，3.98-4.08(m，3H)。

¹³C NMR(CDCl₃，ppm)40.80，54.03，67.51，78.72，122.63。

化学拆分

将MeCN(1125毫升)添加至经浓缩的外消旋的正-丁基酯中。应在此阶段下进行GC分析，且Me-THF的含量应被控制为＜5％。若Me-THF量为＞5％，则应重复溶剂的蒸馏与1125毫升MeCN的添加。将L-扁桃酸(60.9克，0.4摩尔)以一份添加至酯溶液中，同时搅拌，形成白色固体。将混合物加热至70℃，并在该温度下保持30分钟，形成透明溶液。使溶液冷却至20℃，历经12小时，接着于20℃下保持1小时。过滤所形成的浆液。将母液添加返回反应烧瓶中，以洗涤烧瓶。将滤饼以MTBE(200毫升×2)洗涤两次，并使所形成的固体于～50℃下，在真空室下干燥3小时。获得(S)-3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸正-丁基酯L-扁桃酸盐(82.0克，42％)，为白色固体，86％de。

富集步骤

将86％de酯(82克)在N₂下置于2升烧瓶中，并悬浮于980毫升CH₃CN与19.7毫升水中。将混合物加热至约70℃，以使盐溶解，形成透明溶液。将溶液在70℃下保持30分钟，接着冷却至20℃到23℃，历经12小时。过滤所形成的浆液，并将湿滤饼以150毫升MTBE洗涤两次。使产物于50℃下，在减压下干燥，形成66克(81％产率)(S)-3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸正-丁基酯L-扁桃酸盐，99％de。

或者，各种醇(ROH)是按下表中所示使用。

登录号	醇(ROH)	条件	酯类的产率
登录号	醇(ROH)	条件	酯类的产率	1	PhCH₂CH₂OH	H₂SO₄，90℃，6小时	10％
2	PhCH₂CH₂OH	H₂SO₄，CuI，90℃，6小时	9％	1	PhCH₂CH₂OH	H₂SO₄，90℃，6小时	10％
2	PhCH₂CH₂OH	H₂SO₄，CuI，90℃，6小时	9％	3	PhCH₂CH₂OH	TsOH，90℃，6小时	～39％
4	PhCH₂CH₂OH	TsOH，CuI，90℃，6小时	～39％	3	PhCH₂CH₂OH	TsOH，90℃，6小时	～39％
4	PhCH₂CH₂OH	TsOH，CuI，90℃，6小时	～39％	5	PhCH₂CH₂OH	浓HCl，75℃，3小时	15％
6	PhCH₂CH₂OH	2N HCl，室温，18小时	微量	5	PhCH₂CH₂OH	浓HCl，75℃，3小时	15％
6	PhCH₂CH₂OH	2N HCl，室温，18小时	微量	7	PhCH₂CH₂OH	6N HCl，室温，2小时	～30％
8	MeOH	9N HCl，室温，18小时	LC上产物，产率N/A	7	PhCH₂CH₂OH	6N HCl，室温，2小时	～30％
8	MeOH	9N HCl，室温，18小时	LC上产物，产率N/A	9	PhCH₂CH₂OH	～7N HCl，室温，18小时	～33％
10	PhCH₂CH₂CH₂OH	～6N HCl，室温，18小时	～9％	9	PhCH₂CH₂OH	～7N HCl，室温，18小时	～33％
10	PhCH₂CH₂CH₂OH	～6N HCl，室温，18小时	～9％	11	nBuOH	～2N HCl，50℃，2小时	～15％
12	nBuOH	～9N HCl，室温，18小时	～70％	11	nBuOH	～2N HCl，50℃，2小时	～15％
12	nBuOH	～9N HCl，室温，18小时	～70％	13	nBuOH	～9N HCl，室温，18小时	～73％
14	Iso-BuOH	～9N HCl，室温，18小时	～69％	13	nBuOH	～9N HCl，室温，18小时	～73％

(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸((S)-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂

-7-基)-酰胺的制备

拆分(RS)-1以制备(S)-1：

向带有冷凝器以及机械搅拌的2L夹套包裹的烧瓶中装入粗制的(RS)-1(84g、nPrOH(840mL)和D-DTTA(122g)。将混合物加热至60℃并且然后加入水(252mL)。然后将混合物加热至回流成为澄清的溶液。搅拌回流～0.5小时后，将混合物冷却至环境温度，历经2小时，并进一步冷却至0℃，历经0.5小时并在0℃保持1小时。过滤淤浆并用冷溶剂洗涤，得到盐(101g)，产率39％并且95％de。

然后将盐利用nPrOH/水(800mL/200mL)重结晶以＞99％de以及37％的总产率得到(S)-1(95g)。

从2制备4：

在20-25C下，向2L的反应器中，装入2-(4-硝基苯基)乙醇2(150g，0.882mol)、二氯甲烷(1L)以及甲磺酰氯(75.8mL，0.971mol，1.1当量)。将混合物冷却至-10℃，并且然后用2小时缓慢加入三乙基胺(107g，1.06mol，1.2当量)同时保持内温＜5℃。然后将混合物温热至25℃并在此温度下搅拌1.5小时。一次性地加入另外的MsCl(4mL，0.05当量)。将混合物进一步在20-25℃搅拌1小时。加入1N HCl(800mL)并将混合物在20-25℃搅拌10分钟。分离有机层并弃去水层。将有机相用5％氯化钠溶液(500mL)洗涤并浓缩至约800mL。向溶液中一次性地加入甲磺酸(285mL，4.41mol，5当量)，然后在5分钟内分几份加入1，3-二溴-5，5-乙内酰脲(151g，0.53mol，0.6当量)。将混合物在25-32℃搅拌2小时。加入另外的1，3-二溴-5，5-乙内酰脲(25g，0.09mol，0.1当量)并将混合物进一步在25-30℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至0℃并历经30分钟小心地加入水(800mL)同时控制温度＜35℃。分离有机相并依次用10％Na₂S₂O₃溶液(500mL)、3％碳酸氢钠溶液(500mL)、5％氯化钠溶液(500mL)洗涤并浓缩得到油状的粗品4，直接用于下一步骤。

通过氨化制备5：

在5℃下，向TEA(180mL)以及甲基烯丙基胺(96.5g)的DMF溶液(250mL)中历经1小时滴加粗品4的DMF溶液(200mL)，同时控制反应温度＜15℃。将混合物在15-18℃搅拌2小时，然后用3％碳酸氢钠溶液(1L)和EtOAc(1L)终止。分离有机相，并将水相进一步用EtOAc(500mL)萃取一次。将合并的有机相用盐水洗涤，浓缩至约1L，并冷却至0-5℃。将HCl(～64.8g)气体鼓泡通过溶液形成淤浆。将淤浆过滤并将湿饼用EtOAc(200mL)洗涤，在干燥箱中在20-25℃干燥12小时以得到期望的5的盐酸盐(241g，0.75mol，从2的总产率为85％)，为白色固体。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.40(d，J＝2.3Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，5.83(m，1H)，5.17(m，2H)，3.09(d，J＝6.4Hz，2H)，3.01(m，2H)，2.65(m，2H)，2.34(s，3H)

通过Heck反应合成化合物6：

在氩气气氛以及在室温下，向装配有机械搅拌以及温度计的2L 3-颈烧瓶中装入芳基胺(85g，256mmol)、二氧杂环己烷(640mL)以及三乙胺(52g，511mol，2当量)。将混合物利用氩气脱气15分钟，然后在氩气下加入Pd₂dba₃(11.7g)和PtBu₃.HBF₄(7.4g)。将混合物整体在室温下进一步脱气5分钟，并且然后加热至100℃并在该温度下在氩气气氛下搅拌1.5小时。将混合物冷却至～50℃并在真空室中蒸馏以去除大部分的二氧杂环己烷，并且然后加入EtOAc(0.8L)和3％碳酸氢钠溶液(0.5L)。将混合物滤过硅藻土垫以去除部分沉淀的含钯成分。分离有机相，并将水相用EtOAc萃取一次。将合并的有机相用盐水(0.4L)洗涤并浓缩至约0.5L。在0℃下加入5-6M HCl的IPA溶液(56mL)并过滤得到的淤浆。将湿饼洗涤并干燥得到黄色固体的6的盐酸盐(66g，84％产率，94％纯度)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.10(d，J＝2.4Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，5.37(d，J＝1.1Hz，1H)，5.35(d，J＝1.0Hz，1H)，3.34(s，2H)，2.98(m，2H)，2.81(m，2H)，2.43(s，3H).

利用CDI作为偶联剂制备9：

在20-25℃，用10分钟，向5-氯-噻吩羧酸(25.7g)在100mL的EtOAc中的悬浮液中一次性地加入CDI(24.85g)，剧烈地产生气体。将混合物加热回流30分钟并且然后冷却至室温。加入DMAP(1.44g)，然后一次性地加入氨基酸丁基酯8(22g)的EtOAc溶液(150mL)。将混合物回流20小时并冷却至0-5℃。加入3N HCl(150mL)并将得到的混合物在室温下搅拌10分钟。分离有机相，用5％碳酸氢钠溶液(150mL)和5％氯化钠溶液(50mL)洗涤。将有机相浓缩至约～50mL并加入MeOH(150mL)。将混合物进一步浓缩至～100mL。

向上述溶液中加入2N NaOH(90mL，1.5当量)并将混合物在室温搅拌2小时。将混合物蒸馏去除大部分的MeOH并且然后冷却至0℃。滴加12N HCl(～20mL)以调节pH至1～2同时保持内温＜30℃。将得到的混合物用Me-THF(200mL)萃取，分离有机层，用5％氯化钠溶液(150mL)洗涤，并浓缩至～100mL。向残留物中加入庚烷(100mL)以形成淤浆，过滤得到期望的产物9(31.3g，96％产率，＞98％纯度)，为白色固体。

通过不对称氢化6盐酸盐制备(S)-1：

将[Rh(COD)Cl]₂(4.9mg，0.01mmol)和Walphos(13.16mg，0.02mmol)在2mL脱气的MeOH中搅拌10分钟，然后转移至化合物6(127mg，0.5mmol)的MeOH溶液(2mL)中。将混合物在室温100psi H₂搅拌12小时。HPLC显示双键完全还原。向混合物中加入10％Pd/C(10mg)。将混合物进一步在室温100psi H₂搅拌2小时，然后过滤并浓缩得到纯净的化合物(S)-1。手性HPLC显示79％ee。

10的制备：

在室温下，将羧酸9(3.04g，11.0mmol，1.05当量)溶剂在干燥的THF(50mL)中，然后依次加入TEA(5.11mL，36.8mmol，3.5当量)以及丙基膦酸酸酐的EtOAc溶液(50％w/w，7.0g，6.48mL，11.0mmol，1.05当量)。将混合物在室温下搅拌10分钟。室温下，向混合物中加入苯胺(S)-1(2.0g，10.5mmol，1.0当量)的THF溶液(10mL)。将形成的混合物搅拌回流2小时。LC显示88A％产物转化以及12％混合酸酐。通过加入40mL饱和的碳酸氢钠溶液将混合物终止，并且然后浓缩去除大部分的THF。向残留物中加入Me-THF(40mL)。分离有机相，并将水层进一步利用Me-THF(20mL)洗涤。将合并的Me-THF萃取物利用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，并经过柱层析(EtOAc/EtOH/Et₃N＝2∶1∶0.06)纯化得到期望的产物10(4.13g，9.2mmol，83％)，为白色固体。

¹HNMR(400MHz，CCl₃)δ8.41(s，1H)，7.42(s，1H)，7.35(d，J＝4.0Hz，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝4.0Hz，1H)，4.34(d，J＝9.4Hz，1H)，4.19-4.31(m，2H)，4.15(d，J＝9.4Hz，1H)，3.19(br，1H)，3.03(br，1H)，2.75-2.95(m，3H)，2.71(d，J＝12.3Hz，1H)，2.48(m，1H)，2.37(s，3H)，2.20-2.33(br，2H)，1.38(d，J＝7.2Hz，3H)；

¹³CNMR(100MHz，CCl₃)δ18.5，35.4，35.9，47.6，57.3，64.3，65.1，68.1，72.6，117.7，127.2，127.7，129.9，135.7，136.1，137.4，138.0，146.2，160.6，171.7；ESI MS：448[M+H].

(S)-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂

-7-基胺的制备

11和12的制备：

向4(120g，370mmol)的干燥的DMF(750mL)溶液中，在环境温度下加入烯丙基胺(127g，2220mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。HPLC显示反应完成。向反应混合物中加入EtOAc(500mL)和水(500mL)。分离有机层并将水层用EtOAc(200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x250mL)洗涤并浓缩得到期望的产物11(103g)，97％产率。

向11的CH₂Cl₂溶液(1L)中在0℃加入TEA(2当量)和TFAA(1.2当量)，历经0.5小时。将混合物温热至室温并搅拌3小时。加入水(0.5L)以终止反应并将混合物进一步在室温搅拌10分钟。分离有机层并将水层用CH₂Cl₂(200mL)萃取。将合并的CH₂Cl₂用水(0.5L)、盐水(0.5L)洗涤，然后浓缩得到期望的褐色固体的产物(95％产率)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.45(m，1H)，8.14(m，1H)，[7.44(d，J＝8.4Hz，主要的)；7.40(d，J＝8.4Hz，次要的)；1H]，[5.82(m，次要的)，5.68(m，主要的)；1H]，5.20-5.32(m，2H)，3.92(d，J＝5.5Hz，1H)，3.62(t，J＝7.8Hz，2H)，3.18(m，2H)。

13的制备：

在氩气气氛下，向芳基溴12(2.6g，6.82mmol，1.0当量)、Pd₂dba₃(250mg，0.273mmol，0.04当量)和N-甲基二环己基胺(2.00g，10.23mmol，1.5当量)的无水二氧杂环己烷溶液(60mL，0.1M)中，加入10％(w/w)t-Bu₃P的己烷溶液(1.62mL，0.55mmol，0.08当量)。将混合物在氩气气氛下在80℃搅拌2小时并且然后冷却至室温，加入水(40mL)和EtOAc(40mL)终止。分离有机相，并将水层用EtOAc(40mL)洗涤一次。将合并的EtOAc用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并经柱层析纯化得到为黄色固体的13(1.1g，3.77mmol，54％)以及5-10％的8-元环副产物(两种阻旋异构体)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.19(m，1H)，8.11(m，1H)，7.33(m，1H)，5.40-5.60(m，2H)，4.48(d，J＝15.9Hz，2H)，3.89(m，2H)，3.15(m，2H)；¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ33.1，35.22，44.8，46.2，47.7，50.4，50.7，114.9，117.7，118.7，120.5，122.3，123.1，123.4，123.6，123.7，130.5，130.6，141.0，141.4，142.7，143.2，143.3，143.9，147.4。

14的制备：

向300mL高压釜中加入Wilkinson催化剂RhCl(PPh₃)₃(1.78g，1.92mmol，0.04当量)，然后加入化合物18(14.4g，48.0mmol，1.0当量)的THF溶液(100mL)。将混合物在室温在30-40psi H₂下搅拌12小时。LC显示完全转化并且没有观察到过度还原的副产物。注意：观察到约10％的由Heck反应产生的8-元环副产物。将混合物浓缩并经柱层析(己烷→己烷/EtOAc＝3/1)纯化得到期望的氢化产物，为白色的固体。在0℃下，向氢化产物的THF溶液(80mL)中，加入NaOH(1.98g，49.6mmol)的水溶液(20mL)。将混合物在室温搅拌2小时。LC显示水解完全。将混合物浓缩并将残留物用Me-THF(250mL)和水(100mL)处理。分离Me-THF层并将水层用Me-THF(100mL)洗涤。将合并的Me-THF用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到粗产物(8.9g，43.2mmol，90％产率)，为黄色固体。

15的制备：

将外消旋的胺14(8.0g，38.8mmol，1当量)和L-扁桃酸(4.43g，29.1mmol，0.75当量)在丙酮(90mL)和水(9mL)中的混合物加热回流变成透明的溶液。将混合物搅拌冷却至0℃，历时6小时。将得到的淤浆过滤得到对映体富集的盐，58％ee(7.0g，50.4％产率)。将该盐进一步从乙醇-水连续结晶5次得到97.0％ee的盐(2.5g，18％)。然后将该盐用2N NaOH(20mL)和Me-THF(50mL)处理。分离Me-THF层并将水层用Me-THF萃取。将合并的Me-THF层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到黄色结晶固体的化合物15(1.44g，7.0mmol，ee：97.0％，18％产率)。

16和(S)-1的制备：

将中间体15(1.44g，7.0mmol)溶解在10mL的HCOOH中。在室温下向混合物中加入37％HCHO(0.81g，37％w/w，10.5mmol)。将混合物在90℃搅拌3小时，并浓缩得到黄色的油状产物。将残留物用Me-THF(50mL)和2NNaOH(20mL)稀释并在室温下搅拌10分钟。将水层进一步用Me-THF洗涤并将合并的Me-THF用盐水洗涤并浓缩，得到甲基化的化合物16。

将上述的残留物(1.8g，8.2mmol，98.2％ee)溶解在MeOH(20mL)中并加入10％Pd/C(200mg)。将混合物在室温下在100psi H₂搅拌12小时，过滤除去Pd/C，并浓缩。将残留物经柱层析纯化[EtOAc(Et₃N 0.06v/v)/MeOH＝100/0→50/50作为洗脱剂)以得到苯胺化合物(S)-1(1.57g，8.2mmol，100％，98.2％ee，98.5A％HPLC纯度)，为褐色的油状物。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ6.82(d，J＝7.9Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.49(dd，J＝7.8，2.2Hz，1H)，3.07(m，1H)，2.93(m，1H)，2.60-2.85(m，3H)，2.30(s，3H)，2.18(br，2H)，1.32(d，J＝7.3Hz，3H)；

¹³CNMR(100MHz，CD₃OD)δ19.2，35.6，47.9，59.2，66.0，114.4，114.6，131.0，132.3，146.9，147.0；ESI MS：191[M+H]。

(S)-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂

-7-基胺的制备

17的制备：

向烯烃6(200mg，0.92mmol)的THF溶液(2mL)中加入RhCl(PPh₃)₃(34mg，0.037mmol，0.04当量)。将混合物在室温下在30-40psi H₂下搅拌12小时，然后浓缩并经过柱层析纯化以得到期望的胺17，为稠状的油。

17：¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.05(d，J＝2.2Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，3.29(m，1H)，3.22(m，1H)，2.80-3.10(m，2H)，2.89(d，J＝12.3Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.15-2.30(m，2H)，1.44(d，J＝7.2Hz，3H)。

18的制备：

使用对于拆分(RS)-1同样的步骤，通过使用DTTA。

C)实施例：

实施例1

(R)-与(S)-3-[(5-溴-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

(a)7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

在氮气气氛下，使8.4克(29.0毫摩尔)3-三氟乙酰基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

悬浮于80毫升甲醇中，并与5毫升NaOH溶液(50％)合并，且在70℃下搅拌2小时。

将甲醇使用旋转蒸发器蒸馏出，将残留物与水合并，并以叔丁基乙醚萃取。以NaOH溶液(50％)与饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥，并真空蒸发至干。

产量：5.1克(91％)

R_f值：0.28(氧化铝；二氯甲烷/乙醇＝95∶5)

C₁₀H₁₂N₂O₂(192.22)

质谱：(M+H)⁺＝193

(b)3-甲基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

于室温下，将5.0克(26.0毫摩尔)7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

在9.8毫升甲酸中，与15.5毫升福马林水溶液(37％)混合，并在70℃下搅拌过夜。以NaOH溶液(50％)使反应混合物呈碱性，同时以冰浴冷却，并以叔丁基甲基醚萃取。使有机相用硫酸钠干燥，并真空蒸发至干。

产量：4.8克(90％)

R_f值：0.65(氧化铝；二氯甲烷/乙醇＝95∶5)

C₁₁H₁₄N₂O₂(206.24)

质谱：(M+H)⁺＝207

(c)3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基胺

使4.8克(23.2毫摩尔)3-甲基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

溶于45毫升甲醇中，并与400毫克Pd/C 10％合并。使混合物于帕尔装置中，在室温下，于3巴氢压力下氢化5小时。接着滤出催化剂，并在真空中蒸干滤液。

产量：3.9克(96％)

R_f值：0.36(氧化铝；二氯甲烷/乙醇＝98∶2)

C₁₁H₁₆N₂(176.26)

质谱：(M+H)⁺＝177

(d)3-氨基-四氢-呋喃-3-羧酸-盐酸盐

使3.5克(15.1毫摩尔)3-叔丁氧羰基氨基-四氢-呋喃-3-羧酸溶于150毫升1-摩尔浓度的盐酸中，并在室温下搅拌1小时。然后，使反应混合物冻干。

产量：2.5克(100％)

C₅H₉NO₃*HCl(167.59)

质谱：(M+H)⁺＝132

(e)3-[(5-溴-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸

将50毫升二氯甲烷中的3.1克(14.9毫摩尔)5-溴-噻吩-2-羧酸与5.4毫升(74.6毫摩尔)亚硫酰氯合并，并在室温下搅拌，且于回流温度下搅拌3.5小时。接着，使反应混合物蒸发至干。

使2.5克(14.9毫摩尔)3-氨基-四氢-呋喃-3-羧酸-盐酸盐溶于2.0毫升(14.9毫摩尔)TEA与150毫升乙腈中，且与5.9毫升(22.4毫摩尔)N，O-双-(三甲基硅烷基)-三氟-乙酰胺合并，并搅拌，并回流4小时，且搅拌。将反应混合物与4.1毫升(29.8毫摩尔)TEA及所制成酰氯在50毫升乙腈中的溶液合并，于回流温度下搅拌15分钟，然后慢慢冷却至室温。接着，使混合物真空蒸发至干，将残留物与水及2摩尔浓度碳酸钠溶液合并，并以乙醚洗涤。将水相以20毫升浓盐酸调整至pH 1，将沉淀物抽滤，并于50℃下，在真空干燥箱中干燥。

产量：3.6克(75％)

C₁₀H₁₀BrNO₄S(320.16)

质谱：(M-H)^-＝318/320(溴同位素)

(f)3-[(5-溴-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

将700.0毫克(2.19毫摩尔)3-[(5-溴-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸与890.0毫克(2.34毫摩尔)HATU及10毫升DMF中的601.0微升(5.47毫摩尔)NMM合并，并在室温下搅拌，且搅拌10分钟。然后添加385.0毫克(2.19毫摩尔)3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基胺，并将混合物于65℃下搅拌过夜。将反应混合物与水及饱和碳酸氢钠溶液合并。滤出沉淀物，并于氧化铝上通过层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇，100∶0至98∶2)。

产量：850.0毫克(81％)

R_f值：0.62(氧化铝；二氯甲烷/乙醇＝95∶5)

C₂₁H₂₄BrN₃O₃S(478.40)

质谱：(M+H)⁺＝478/480(溴同位素)

为了将外消旋混合物分离成其各个对映异构体，已使用带有DAICELAD-H 250毫米×4.6毫米手性柱的常规HPLC系统，以作为流动相的(0.2％二乙胺的己烷溶液)/异丙醇70/30洗脱。在1毫升/分钟的流速下，对映异构体的保留时间为13.6分钟与16.4分钟。

实施例2

(R)-与(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

(a)3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸苄基酯

使1.59克(9.8毫摩尔)5-氯-噻吩-2-羧酸溶于30毫升DMF中，并与3.61克(10.7毫摩尔)3-氨基-四氢-呋喃-3-羧酸苄基酯及3.46克(10.8毫摩尔)TBTU和4.3毫升(39毫摩尔)NMM在室温下搅拌20小时。然后蒸干混合物，并于硅胶上通过层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇，100∶0至94∶6)。

产量：定量

R_f值：0.59(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)

C₁₇H₁₆ClNO₄S(365.83)

质谱：(M+H)⁺＝366/368(氯同位素)

(b)3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸

使3.6克(9.8毫摩尔)3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸苄基酯溶于60毫升乙醇中，且与39.1毫升(39.1毫摩尔)1摩尔浓度氢氧化钠水溶液合并，并在室温下搅拌6小时。真空蒸发后，将残留物与1摩尔浓度盐酸水溶液合并，同时以冰浴冷却，将沉淀物抽滤，并于60℃下，在真空干燥箱中干燥。

产量：2.5克(91％)

R_f值：0.13(硅胶；二氯甲烷/乙醇，9∶1)

C₁₀H₁₀ClNO₄S(275.71)

质谱：(M-H)^-＝274/276(氯同位素)

(c)3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

类似实施例2(a)，从3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基-四氢-呋喃-3-羧酸与3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基胺，使用THF中的TBTU与TEA在室温下制备，并随后以氧化铝通过层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇，100∶0至97∶3)。

产率：67％

R_f值：0.63(氧化铝；二氯甲烷/乙醇＝95∶5)

C₂₁H₂₄ClN₃O₃S(433.95)

质谱：(M+H)⁺＝434/436(氯同位素)

为了将外消旋混合物分离成其各个对映异构体，已使用带有DAICELIA 250毫米×4.6毫米手性柱的常规HPLC系统，以作为流动相的EtOH洗脱。在0.5毫升/分钟的流速下，对映异构体的保留时间为13.10分钟与16.30分钟。

或者，为了将外消旋混合物分离成其各个对映异构体，已使用带有DAICELAD-H250毫米×4.6毫米手性柱的常规HPLC系统，以(0.2％环己胺的己烷溶液)/异丙醇70/30作为液相的洗脱。在1毫升/分钟的流速下，对映异构体的保留时间为12.8分钟与15.2分钟。

(d)(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺亦根据下述步骤制成：

向1.08克(6.13毫摩尔)7与1.86克(6.75毫摩尔)3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基胺在50毫升THF中的混合物内，添加2.98毫升TEA与4.7毫升1-丙基膦酸环酐(50％，在EtOAc中)。使混合物回流2小时，在真空中移除溶剂，并使粗制混合物通过层析纯化(方法A)，产生标题化合物，89％。

或下述步骤：

向5-氯-噻吩-2-羧酸在MeCN(0.1克，0.615毫摩尔)中的溶液内，以一份添加TsCl(0.106克，0.554毫摩尔)。于使混合物冷却至0℃后，慢慢添加NMM(0.38毫升，310毫克，3.08毫摩尔，5当量)，并使混合物温热至室温，且搅拌3小时，然后加热至50℃，历经0.5小时。反应通过HPLC监测TsCl的消失(面积＜1％)。添加盐20(0.141克，0.388毫摩尔，KF～1％)，并将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后浓缩，以移除MeCN。加入EtOAc(50毫升)，且添加饱和碳酸氢钠(50毫升)，及将混合物在室温下搅拌15分钟。分离有机相，以饱和碳酸氢钠溶液(50毫升)与盐水(50毫升)洗涤，并浓缩，而得所要的实施例(S)-2，为白色固体(75％，基于HPLC检测)。

化合物(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺及其无水结晶形式的下列溶解度与固态特征是与本发明有关联。

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的溶解性质

在水性介质中的溶解度与溶出速率

下表是显示化合物(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺于不同水性介质中的溶解度值。

介质	溶解度[毫克/毫升]	饱和溶液的pH值
介质	溶解度[毫克/毫升]	饱和溶液的pH值	水	0.28	8.6
0.1N HCl	＞10	1.0	水	0.28	8.6
0.1N HCl	＞10	1.0	pH 2.2	＞10	2.4
pH 4.0	＞10	4.3	pH 2.2	＞10	2.4
pH 4.0	＞10	4.3	pH 6.0	＞10	6.3
pH 7.4	1.8	7.5	pH 6.0	＞10	6.3
pH 7.4	1.8	7.5	0.01N NaOH	0.046	11.8

下表是显示化合物(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺于水性介质中的内在溶出速率的数值。内在溶出速率是在涵盖pH 1.1-7.4范围的水性介质中测定，使用保持恒定表面积的旋转圆盘方法。将5毫克药物压缩以形成圆盘，在356.1N下历经60秒。将这些圆盘装载至安装于Sotax溶解测试器中的经特殊设计试样保持器。将溶解介质(37℃)于200rpm下搅拌。试样是自动地每第二分钟自溶解容器取出，并经由UV分光光度测定法检测。以微克/平方厘米/分钟表示的内在溶出速率，是使用浓度对时间图的斜率，并自溶出曲线斜率的线性部分、溶解介质的体积(35毫升)及外露圆盘的面积(直径：2毫米)计算而得。

水性介质的pH值	溶出速率[微克/平方厘米/分钟]
水性介质的pH值	溶出速率[微克/平方厘米/分钟]	1.1	8220
2.3	4520	1.1	8220
2.3	4520	3.2	4000
4.1	3110	3.2	4000
4.1	3110	5.1	4015
6.0	4140	5.1	4015
6.0	4140	7.4	240

自上述结果，可知化合物(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺在水性介质中具有pH依赖性性溶解度分布形态，具有在酸性介质中的优越溶解度，及在中性与碱性介质中的降低溶解度，此是由于游离碱的较低溶解度所致。再者，化合物直至pH 6.0显示极快速的溶出速率，并在pH 7.4下还具有可接受的溶出速率。

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的固态性质

在固态中，化合物(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺是以白色微晶性粉末呈现。

化合物(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的无水结晶形式的制备方法

化合物(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的无水结晶形式，可经由在温度高于130℃下，使化合物(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的制备物干燥而制成，并将其保持于干燥大气下。

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的无水结晶形式的固态性质(结晶度与多晶型现象)

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺为高度结晶性。X-射线粉末衍射图显示在图1中。

X-射线粉末反射与强度(经标准化)是示于下表中。

在上表中，数据“2θ[°]”是以度数表示衍射角，而数值“d_hkl[

]”表示以

表示的晶面间距。

根据上表中所示的发现，本发明进一步涉及(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的结晶性无水形式，其特征在于x-射线粉末图中特别具有特征值d＝3.35

，4.34

，4.64

，4.70

，10.54

及17.07

(在图中的大部分主吸收峰)。

此物质是以棒状晶体结晶，并倾向于以较大聚集体聚集，如图2中所示。

根据本发明(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的结晶性无水形式热分析，如图3(DSC/TG图)中所示，显示T_fus＝185±3℃(DSC：10K·分钟^-1加热速率)，呈强吸热峰形式。较近观察TG-轨迹(通过TG-IR联合实验确认)，是显示达到大约180℃，重量损失为约1.0-2.0％。此重量损失可显示被吸收的水存在于微晶性物质的表面上。热分解在高于240℃开始，显示在185℃下的一致熔解过程。

因此，本发明进一步涉及(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的结晶性无水形式，其特征为熔点T_m.p.＝185±3℃(藉DSC测定；使用最大吸收峰评估；加热速率：10℃/分钟)。

基于以上数据，化合物(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的特征为其在酸性介质中的高溶解度及其高结晶度。此结晶性多晶形式的特征为无水形式，以单一稳定性多晶形式存在。

实施例3

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺与(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((5S)-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺及(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((1R)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

(a)1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

将8.0克(37毫摩尔)2-氯-N-(2-苯基乙基)-丙酰胺与15克(112毫摩尔)三氯化铝于90℃下小心混合，并加热至150℃，持续6小时。以水与甲醇稀释混合物，并以EtOAc萃取。使合并的有机层以硫酸钠干燥，浓缩，及通过层析纯化(方法A)，而得标题化合物。

(b)1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

将2.7克(15毫摩尔)1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

添加至46毫升1M BH3-THF复合物溶液中，并在室温及氮大气下搅拌过夜。小心添加50毫升甲醇，接着加入30毫升2M HCl。以EtOAc萃取混合物，使合并的有机层以硫酸钠干燥，浓缩，并通过层析纯化(方法A)，而得标题化合物，为甲酸盐。

(c)1，3-二甲基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

与1，3-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

按照实施例1b的步骤，使1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

甲基化，获得1，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

于-5℃下，将1.79克(10毫摩尔)1，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

与3.7毫升浓H₂SO₄及0.71毫升65％HNO₃混合，并在-5℃至0℃下搅拌1小时。将混合物倒入100毫升冰冷水中，并添加10M NaOH。以EtOAc萃取混合物，使合并的有机层以硫酸钠干燥，浓缩，并在硅胶上通过层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷∶95％乙醇/5％氨，99∶1至95∶5)，获得标题化合物的混合物。

(d)3，5-二甲基-7-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

以及3，5-二甲基-8-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

将1，3-二甲基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

与1，3-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂的1.4克(6.3毫摩尔)混合物、20毫升甲醇及0.20克10％钯/炭于氢气氛(50psi)下搅拌5.5小时。将其过滤，浓缩，并使混合物经硅胶层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷∶95％乙醇/5％氨，99∶1至80∶20)，获得0.45克区域异构体B：外消旋-7-氨基-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

R_f值：0.75(硅胶；二氯甲烷/乙醇/氨＝80∶20∶2)

C₁₂H₁₈N₂(190.28)

质谱：(M+H)⁺＝191

与0.55克区域异构体A：外消旋-7-氨基-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

R_f值：0.70(硅胶；二氯甲烷/乙醇/氨＝80∶20∶2)

C₁₂H₁₈N₂(190.28)

质谱：(M+H)⁺＝191

(e)根据实施例2d中所述的步骤，使区域异构体A与S-构型的羧酸7偶合，获得3S-非对映异构体的混合物。

R_f值：0.75(硅胶；二氯甲烷/乙醇/氨＝80∶20∶2)

C₂₂H₂₆ClN₃O₃S(447.979)

质谱：(M+H)⁺＝448/450氯同位素。

为了非对映异构体混合物分离成纯单一立体异构体(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((5R)-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺，已使用带有DAICEL AD-H 250毫米×4.6毫米手性柱的常规HPLC系统，以作为流动相的含0.2％环己胺的己烷(80％)/EtOH(20％)洗脱。在1毫升/分钟的流速下，立体异构体的保留时间为10.75分钟与16.5分钟。

各非对映异构体显示下列

质谱：(M+H)⁺＝448/450氯同位素。

或者，非对映异构体混合物的分离可通过超临界流体层析实现，使用DAICEL AD-H手性柱，以含0.2％环己胺的EtOH(45％)/超临界CO₂(65％)洗脱。在5毫升/分钟的流速下，立体异构体的保留时间分别为3.94分钟与4.08分钟。

(f)区域异构体B与S-构型的羧酸7可根据上述步骤偶合，获得区域异构体的非对映异构混合物。(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((1R)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺。非对映异构体可通过手性层析(DAICELAS-H 250毫米×4.6毫米，洗脱剂：甲醇与45％二乙胺)分离。在5毫升/分钟的流速下，立体异构体的保留时间为6.5分钟与8.5分钟。

各非对映异构体显示下列

质谱：(M+H)⁺＝448/450氯同位素。

实施例3-A

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺与(3R)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((5S)-3，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

按照实施例3的步骤，区域异构体A可与羧酸7的R-构型对映异构体单独地偶合，获得3R-非对映异构体。

两种非对映异构体显示下列特性

R_f值：0.6(硅胶；二氯甲烷/乙醇/氨＝80∶20∶2)

C₂₂H₂₆ClN₃O₃S(447.979)

质谱：(M+H)⁺＝448/450氯同位素。

实施例4

(R)-与(S)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(5-氰基亚胺-[1.4]氧氮杂环庚烷-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺

将500毫克(1.9毫摩尔)2-(5-氯-噻吩-2-基)-3，7-二氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬-1-烯-4-酮与0.45克(1.8毫摩尔)3-甲基-4-(5-氧代-[1.4]氧氮杂环庚烷-4-基)-苯胺在具有5.0毫升DMF与500微升冰乙酸的4.5毫升甲苯中，于80℃下搅拌5小时。然后，使反应混合物浓缩，倒入100毫升半饱和碳酸氢钠/100毫升EtOAc中。在以EtOAc萃取后，使合并的有机相以硫酸镁干燥，并在真空中蒸干。将外消旋混合物分离成对映异构体，利用手性层析柱(500×50毫米DAICELAD-柱，洗脱剂：乙醇30毫升/分钟)：

对映异构体1：R_t＝86分钟

质谱：(M+H)⁺＝502/504(氯同位素)

对映异构体2：R_t＝136分钟

质谱：(M+H)⁺＝502/504(氯同位素)。

实施例5

(R)-与(S)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(5-氰基亚胺-[1.4]氧氮杂环庚烷-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺

(S)-对映异构体按照实施例4的步骤，并使用(S)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-3，7-二氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬-1-烯-4-酮8与3-甲基-4-(5-氧代-[1.4]氧氮杂环庚烷-4-基)-苯胺而获得。

C₂₂H₂₂ClN₅O₄S(487.96)

质谱：(M+H)⁺＝488/490(氯同位素)

(R)-对映异构体按照相同步骤，使用(R)-2-(5-氯-噻吩-2-基)-3，7-二氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬-1-烯-4-酮与3-甲基-4-(5-氧代-[1.4]氧氮杂环庚烷-4-基)-苯胺获得。

C₂₂H₂₂ClN₅O₄S(487.96)

质谱：(M+H)⁺＝488/490(氯同位素)

实施例6

(R)-与(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(5-氧代-[1，4]氧氮杂环庚烷-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺

外消旋混合物是根据在WO2005111029中所述的下列流程制备：

为了将外消旋混合物分离成其各个对映异构体，已使用带有DAICELAD-H 250毫米×4.6毫米手性柱的常规分析HPLC系统，以作为流动相的含0.2％环己胺的己烷(80％)/IPA(20％)溶液洗脱。在1毫升/分钟的流速下，对映异构体的保留时间为23.70分钟与28.40分钟。

对映异构体1：R_t＝23.70分钟

质谱：(M+H)⁺＝520/522(溴同位素)

对映异构体2：R_t＝28.40分钟

质谱：(M+H)⁺＝520/522(溴同位素)。

实施例7

(R)-与(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(5-氰基亚胺-[1.4]氧氮杂环庚烷-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺

外消旋混合物是类似步骤4，从外消旋-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸外消旋-7与4-(5-氰基亚氨基-[1，4]氧氮杂环庚烷-4-基)苯胺(类似WO2005/111029中所述的步骤制成)制备得到。

C₂₂H₂₂BrN₅O₄S(532.411)

质谱：(M+H)⁺＝532/534(溴同位素)

为了将外消旋混合物分离成其各个对映异构体，已使用带有DAICELAD-H 250毫米×4.6毫米手性柱的常规分析HPLC系统，以作为流动相的含0.2％乙酸的己烷(80％)/EtOAc(20％)溶液洗脱。在1毫升/分钟的流速下，对映异构体的保留时间为9分钟与12.2分钟。

或者，此外消旋体的分离可于HPLC上实现，使用DAICEL OJ-H手性柱，以作为流动相的含0.2％乙酸的己烷(80％)/EtOH(20％)溶液洗脱。在1毫升/分钟的流速下，对映异构体的保留时间分别为6.10分钟与8.10分钟。

实施例8

(R)-与(S)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢-噻吩-3-基}-酰胺

外消旋混合物是按WO2005/111029中所述方法制成。

为了将外消旋混合物分离成其各个对映异构体，已使用带有DAICELOD 250毫米×20毫米手性柱的常规分析HPLC系统，首先以己烷洗脱，并在第一个吸收峰已被洗脱后，使用己烷/乙醇55/45作为液相。

C₂₁H₂₂BrN₃O₅S(508.39)

质谱：(M+H)⁺＝508/510(溴同位素)，对于各对映异构体。

实施例9

(R)-与(S)-5-乙炔基-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢-噻吩-3-基}-酰胺

外消旋混合物是按WO2006/034822中所述方法制成。

为了将外消旋混合物分离成其各个对映异构体，已使用带有DAICELAD-H 250毫米×4.6毫米手性柱的常规分析HPLC系统，以作为流动相的己烷/乙醇1/1洗脱。对映异构体的保留时间为13.9分钟与22.2分钟。涉及制备性分离，已使用DAICEL AD-H 500毫米×50毫米手性柱，以作为流动相的乙醇洗脱。

下列外消旋化合物，类似上文实施例中所述的方法或通过文献上已知的合成途径制，以对映体纯的形式制备得到：

A(S)与(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺

B(S)-与(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(吡咯烷-1-基-羰基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺

C(S)-与(R)-5-乙炔基-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-氯-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢-噻吩-3-基}-酰胺

D(S)-与(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-氯-4-(2-氧代-氮杂环庚-1-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢-噻吩-3-基}-酰胺

E(S)-与(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[4-(2-氧代-氮杂环庚-1-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢-噻吩-3-基}-酰胺

F(S)-与(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(5-氰基亚胺-[1.4]氧氮杂环庚烷-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺

G(S)-与(R)-5-溴-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-氯-4-(5-氰基亚胺-[1.4]氧氮杂环庚烷-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺

H(S)-与(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-甲基-4-(3-氰基亚氨基-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺

I(S)-与(R)-5-氯-噻吩-2-羧酸-N-{3-[3-氯-4-(3-氰基亚氨基-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-四氢呋喃-3-基}-酰胺

J(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((2S)-2，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺与(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((2R)-2，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

K(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((4S)-3，4-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺与(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((4R)-3，4-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

N(S)-与(R)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(2，2，3-三甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

O(S)-与(R)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3，4，4-三甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

P(S)-与(R)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3，5，5-三甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3，5，5-三甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺是类似上述步骤制成。

R_f值：0.38(RP-8；甲醇/5％氯化钠-溶液＝6∶4)

C₂₃H₂₈ClN₃O₃S(462.01)

质谱：(M+H)⁺＝462/464(氯同位素)

Q(S)-与(R)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-9-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

R(S)-与(R)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-(3-甲基-8-氟-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

S(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((1S)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺与(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((1R)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

以下实施例描述含有通式I的任何一种化合物作为活性物质的药物制剂的制备。

实施例A

每10ml含有75mg活性物质的干燥的安瓿

组份：

活性物质 75.0mg

甘露醇 50.0mg

注射用水加至10.0ml

制备：

将活性物质和甘露醇溶解于水中。封装后，将溶液冷冻干燥。将产物溶解于水中以产生备用于注射的溶液。

实施例B

每2ml含有35mg活性物质的干燥的安瓿

组份：

活性物质 35.0mg

甘露醇 100.0mg

注射用水加至2.0ml

制备：

将活性物质及甘露醇溶解于水中。封装后，将溶液冷冻干燥。将产物溶解于水中以产生备用于注射的溶液。

实施例C

含50mg活性物质的片剂

组份：

(1)活性物质 50.0mg

(2)乳糖 98.0mg

(3)玉米淀粉 50.0mg

(4)聚乙烯吡咯烷酮 15.0mg

(5)硬脂酸镁 2.0mg

215.0mg

制备：

将(1)、(2)和(3)混合且以(4)的水溶液造粒。将(5)加至经干燥的粒料。自此混合物压制成双平面片剂，两面上均经刻面且在一个面上具有分界刻痕。

片剂直径：9mm。

实施例D

含350mg活性物质的片剂

组份：

(1)活性物质 350.0mg

(2)乳糖 136.0mg

(3)玉米淀粉 80.0mg

(4)聚乙烯吡咯烷酮 3.0mg

(5)硬脂酸镁 4.0mg

600.0mg

制备：

将(1)、(2)和(3)混合在一起且以(4)的水溶液造粒。将(5)加至经干燥的粒料。自此混合物压制成双平面片剂，两面上均有刻面且在一个面上具有分界刻痕。

片剂直径：12mm。

实施例E

含50mg活性物质的胶囊

组份：

(1)活性物质 50.0mg

(2)干燥玉米淀粉 58.0mg

(3)粉末乳糖 50.0mg

(4)硬脂酸镁 2.0mg

160.0mg

制备：

以(3)研制(1)。在剧烈混合下，将此研制物添加至(2)与(4)的混合物中。

在胶囊充填机中，将此粉末混合物装填至3号硬明胶胶囊中。

实施例F

含350mg活性物质的胶囊

组份：

(1)活性物质 350.0mg

(2)干燥玉米淀粉 46.0mg

(3)粉末乳糖 30.0mg

(4)硬脂酸镁 4.0mg

430.0mg

制备：

在胶囊充填机中，将此粉末混合物装填至0号硬明胶胶囊中。

实施例G

含100mg活性物质的栓剂

1栓剂含有：

活性物质 100.0mg

聚乙二醇(M.W.1500) 600.0mg

聚乙二醇(M.W.6000) 460.0mg

聚乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯 840.0mg

2000.0mg

制备：

将聚乙二醇与聚乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯一起熔融。在40℃下，将经研磨的活性物质均匀分散于熔融物中。将其冷却至38℃且倒入略经冷却的栓剂模中。

Claims

1.在四氢呋喃环位置3的碳原子上呈高光学纯度的通式(I)的被取代3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

其中

D表示式(II)被取代的双环系统D¹，

其中

K¹与K⁴

各自互相独立表示-CH₂、-CHR^7a、-CR^7bR^7c或-C(O)基团，且

R^7a/R^7b/R^7c

其中其亚甲基可被1-2个C_1-3-烷基或CF₃-基团取代，及/或其亚甲基，如果不与杂原子连接，可被1-2个氟原子取代，及

K²与K³

各自互相独立表示-CH₂、-CHR^8a、-CR^8bR^8c或-C(O)-基团，且

R^8a/R^8b/R^8c

总计，在式(II)中不应有超过四个选自R^7a，R^7b，R^7c，R^8a，R^8b及R^8c中的基团，以及

X表示NR¹基团，其中

其中存在于上文所提及基团中的亚甲基与甲基可另外被C_1-3-烷基、羧基、C_1-5-烷氧羰基取代，或被羟基、C_1-5-烷氧基、氨基、C_1-5-烷基氨基、C_1-5-二烷基氨基或C_4-7-亚环烷基亚氨基取代，

其条件是O-C-O或O-C-N或N-C-N-键被排除，及/或，

一至三个氢原子可被氟原子置换，但亚甲基或甲基未直接结合至氮原子，

且其中

A¹表示N或CR¹⁰，

A²表示N或CR¹¹，

A³表示N或CR¹²，

其中R¹⁰、R¹¹及R¹²各自互相独立表示氢、氟、氯、溴或碘原子或C_1-5-烷基、CF₃、C_2-5-烯基、C_2-5-炔基、氰基、羧基、C_1-5-烷氧羰基、羟基、C_1-3-烷氧基、CF₃O、CHF₂O、CH₂FO，或

D表示如下通式的基团D²，

其中A表示以下基团A⁴，

或其中A表示如下通式的基团A⁵，

其中

m为数字1或2，

X¹表示羰基、硫代羰基、C＝NR^9c、C＝N-OR^9c、C＝N-NO₂、C＝N-CN或磺酰基，

X²表示氧原子或-NR^9b基团，

X³表示羰基、硫代羰基、C＝NR^9c、C＝N-OR^9c、C＝N-NO₂、C＝N-CN或磺酰基，

X⁴表示氧或硫原子或-NR^9c基团，

R^9c在各情况下，互相独立表示氢或卤原子或C_1-5-烷基、羟基、羟基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷氧基、C_1-5-烷氧基-C_1-5-烷基、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、氨基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷基氨基-C_1-5-烷基、二-(C_1-5-烷基)-氨基-C_1-5-烷基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基或C_1-5-烷基羰基氨基，并且

前述被取代的5-至7-员基团A⁵中，任选地以作为取代基的R^9a的引入的杂原子F、Cl、Br、I、O或N，不可仅通过一个碳原子与选自N、O、S中的杂原子分隔，

R^9b各自互相独立表示氢原子或C_1-5-烷基，

R^9c各自互相独立表示氢原子、C_1-5-烷基、C_1-5-烷基羰基、C_1-5-烷氧羰基或C_1-5-烷基磺酰基，

R⁵表示氢或卤原子或C_1-3-烷基，

R³表示氢原子或C_1-3-烷基，且

M表示根据式(III)的噻吩环，

其是经由2-位置结合至式(I)中的羰基，且其是在5-位置上被R²及任选地另外被R⁶取代，其中

R²表示

R^2a氢、氟或碘原子，或

R^2b甲氧基、C_1-2-烷基、甲酰基、NH₂CO，或

R^2c氯、溴或乙炔基，

R⁶表示氢、氟、氯、溴或碘原子或C_1-2-烷基或氨基，

其中，除非另有述及，前文定义中所提及的术语“卤原子”指选自氟、氯、溴及碘中的原子，

且其中含于前述定义中具有超过两个碳原子的烷基、烯基、炔基及烷氧基，除非另有述及，可为直链或支链，并且先前所提及的二烷基化基团(例如二烷基氨基)中的烷基，可相同或不同，

且被包含在前文定义中的甲基或乙基的氢原子，除非另有述及，可全部或部分被氟原子置换，

其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及盐。

2.如权利要求1的在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的通式(I)的被取代3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺，其中

D表示式(II)被取代的双环系统，

其中

K¹与K⁴

各自互相独立表示-CH₂、-CHR^7a、-CR^7bR^7c基团，其中

R^7a/R^7b/R^7c

各自互相独立表示氟原子、羟基、甲氧基，或可被1-3个氟原子取代的C_1-2-烷基，其中该两个基团R^7b/R^7c不能够两者同时经由杂原子结合至环碳原子，除非若-C(R^7bR^7c)-相应于-CF₂基团，或两个基团R^7b/R^7c与环碳原子一起可形成3-，4-或5-员饱和碳环基团，及

K²与K³

各自互相独立地表示-CH₂、-CHR^8a、-CR^8bR^8c基团，且

R^8a/R^8b/R^8c

X表示NR¹基团，其中

R¹表示氢原子，或C_1-2-烷基或C_3-4-环烷基，

其中存在于上文所提及基团中的亚甲基与甲基可另外地被甲基取代，

且其中

A¹表示CR¹⁰，

A²表示CR¹¹，

A³表示CR¹²，

D表示如下通式的基团D²，

其中A表示以下基团A⁴，

或其中A表示如下通式的基团A⁵，

其中

m为数字1或2，

X¹表示羰基或C＝N-CN基团，

X³表示羰基或C＝N-CN基团，

X⁴表示氧原子，

R^9a在各情况下，互相独立表示氢原子或C_1-2-烷基，而

R⁴表示氢或氟、氯或溴原子、甲基或甲氧基，

R⁵表示氢、氟或氯原子或甲基，

R³表示氢原子，且

M表示根据式(III)的噻吩环，

R²表示

R^2c氯、溴原子或乙炔基，

R⁶表示氢原子，

其互变异构体、非对映异构体、混合物及盐。

3.如权利要求1或2的在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的通式(I)的被取代3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺，其中

D表示式(II)被取代的双环系统，

其中K¹，K²，K³，K⁴，X，A¹，A²及A³如权利要求1或2中定义，

其互变异构体、非对映异构体、混合物及盐。

4.如权利要求1或2的在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的通式(I)的被取代3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺，其中

D表示通式如下的基团D²，

其中R⁴与R⁵如权利要求1或2中定义，

其互变异构体、非对映异构体、混合物及盐。

5.如权利要求1或2的在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的通式(I)的被取代3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺，其中

D表示如下通式的基团D²，

或其中A表示A⁵，其中A⁵、R⁴及R⁵如权利要求1或2中定义，

其互变异构体、非对映异构体、混合物及盐。

6.如权利要求1至5中任一项的在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的通式(I)的被取代3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺，其中氨基-四氢呋喃羧酸酰胺部分具有R-构型。

7.如权利要求1至5中任一项的在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的通式(I)的被取代3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺，其中氨基-四氢呋喃羧酸酰胺具有部分具有S-构型。

8.如权利要求1至5中任一项的通式(I)的被取代的3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺，其选自下列化合物、其混合物及其盐：

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((1R)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺与(3S)-3-[(5-氯-噻吩-2-基)-羰基氨基]-N-((1S)-1，3-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

-7-基)-四氢呋喃-3-羧酸酰胺

9.一种制备如权利要求1至8中任一项的在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的通式(I)的被取代3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的方法，其中对映异构体是经手性柱层析分离。

10.如权利要求9的方法，其中用于手性层析分离的柱选自DAICEL柱AD-H、OD-H、AS-H、OJ-H、IA、IB及Kromasil DMB、TBB。

11.如权利要求9的方法，其中用于手性层析分离的柱选自DAICELAD-H、OJ-H及IA柱。

12.一种制备在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的通式(Ia)的被取代3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的方法，

其包括使通式(IVa)化合物

与在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的通式(V)化合物反应，

任选地进一步包括使保护基裂解，

其中K¹，K²，K³，K⁴，X，A¹，A²，A³，R²，R³及R⁶如权利要求1或2中定义，且

其中Q为羟基或C_1-4-烷氧基、卤原子或C_1-5-烷氧羰基氧基或酰氧基。

13.如权利要求12的方法，其中通式(V)化合物与通式(Ia)3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的氨基-四氢呋喃羧酸酰胺具有部分具有R-构型。

14.如权利要求12的方法，其中通式(V)化合物与通式(Ia)3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的氨基-四氢呋喃羧酸酰胺具有部分具有S-构型。

15.一种制备在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的通式(Ib)被取代3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的方法，

其包括使通式(IVb)化合物

与在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的通式(V)化合物反应

任选地进一步包括使保护基裂解，

其中A，R⁴，R⁵，R²，R³及R⁶如权利要求1或2中定义，且

16.如权利要求15的方法，其中通式(V)化合物与通式(Ib)的3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的氨基-四氢呋喃羧酸酰胺具有部分具有R-构型。

17.如权利要求15的方法，其中通式(V)化合物与通式(Ib)的3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的氨基-四氢呋喃羧酸酰胺具有部分具有S-构型。

18.一种制备在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的通式(Ic)的被取代3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的方法，

其包括以下步骤：

a)使式(IV)化合物与在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的式(VI)化合物反应，

并且接着使保护基PG裂解，以获得在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的式(VII)化合物；以及

b)使步骤a)的化合物(VII)与式(VIII)化合物反应，

其中

Q为羟基或C_1-4-烷氧基、卤原子或C_1-5-烷氧羰基氧基或酰氧基，

PG为氢原子或氨基保护基，且

D，R³，R²及R⁶如权利要求1或2中的定义。

19.如权利要求18的方法，其中通式(VI)化合物与通式(Ic)的3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的氨基-四氢呋喃羧酸酰胺具有部分具有R-构型。

20.如权利要求18的方法，其中通式(VI)化合物与通式(Ic)的3-氨基-四氢呋喃-3-羧酸酰胺的氨基-四氢呋喃羧酸酰胺具有部分具有S-构型。

21.一种制备在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的式(V)化合物的方法，

其通过酶拆分该式(V)化合物的外消旋混合物，

其中R²与R⁶如权利要求1或2中定义，且

其中Q为直链或被取代的C_1-12-烷氧基，或烯丙氧基或被取代的烯丙氧基，或C_1-12-烷氧羰基氧基或酰氧基。

22.在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的式(V)化合物

其中R²与R⁶如权利要求1或2中定义，且

其中Q为羟基或C_1-12-烷氧基，或烯丙氧基或被取代的烯丙氧基，或卤原子或C_1-12-烷氧羰基氧基或酰氧基。

23.如权利要求22的在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的式(V)化合物，其中该通式(V)化合物的氨基-四氢呋喃羧酸酰胺部分具有S-构型。

24.一种制备在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的式(VI)化合物的方法，

其通过酶拆分该式(VI)化合物的外消旋混合物，

其中Q为羟基或C_1-12-烷氧基，或烯丙氧基或被取代的烯丙氧基、卤原子或C_1-12-烷氧羰基氧基或酰氧基，且PG为氢原子或氨基保护基。

25.在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的式(VI)化合物

其中Q为羟基或直链或被取代的C_1-12-烷氧基、烯丙氧基或被取代的烯丙氧基、卤原子或C_1-12-烷氧羰基氧基或酰氧基，且PG为氢原子或氨基保护基。

26.如权利要求25的在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的式(VI)化合物，其中该通式(VI)化合物的氨基-四氢呋喃羧酸酰胺具有部分具有S-构型。

27.一种制备在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的式(VII)化合物的方法，

其通过使用手性酸化学拆分该式(VII)化合物的外消旋混合物，其中D与R³如权利要求1或2中的定义。

28.在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的式(VII)化合物

其中D与R³如权利要求1或2中定义。

29.如权利要求28的在四氢呋喃环位置3的碳上呈高光学纯度的式(VII)化合物，其中该通式(VII)化合物的氨基-四氢呋喃羧酸酰胺具有部分具有S-构型。

30.一种制备通式(XI)化合物的方法，

其包括使式(X)酮

在醇中与氮源及氰化物源反应，及在酸存在下，以R-OH处理中间体，其中R为C₁-C₁₂-烷基、芳基、芳基-C₁-C₁₂-烷基或杂环。

31.如权利要求30的方法，其中：

a)该氮源为乙酸铵或氨；

b)该醇为甲醇或乙醇；

c)该氰化物源为氰酸盐；或

d)该酸为HCl。