CN101559043B - 苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备方法。本发明的苯磺酸左旋氨氯地平片，以1000片计，它含有苯磺酸左旋氨氯地平1～10g，特别优选地2.5g；乳糖50～100g，优选地，67～87g，特别优选地80g；低取代羟丙基纤维素5～55g，优选地20～40g，特别优选地30g；交联聚乙烯吡咯烷酮2～20g，优选地5g；硬脂酸镁0.5～2.5g，优选地1.5g。本发明的苯磺酸左旋氨氯地平片溶出度95％以上、产品稳定性好。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，更具体地说，涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备方法。
背景技术
苯磺酸左旋氨氯地平为白色或类白色粉末，其化学名为(S)-(-)3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐；分子式：C20H25N2O5Cl·C6H6O3S，是1，4-二氢吡啶类钙拮抗剂。苯磺酸氨氯地平有左旋和右旋两种异构体，左旋体钙离子拮抗活性是右旋体的1000倍，是消旋体的两倍。
成都圣诺科技发展有限公司在中国专利申请CN 1546024A(公开日为2004年11月17日)中公开了一种苯磺酸氨氯地平口腔崩解片及其制备方法，其组成为苯磺酸氨氯地平、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氢钠、枸橼酸、阿斯巴甜、香精、硬脂酸镁。尽管该口腔崩解片可在30秒内崩解，而且给一些老年人、婴幼儿及儿童或有吞服药物障碍，或取水不便的患者提供了便利，但是这种制剂是一种特殊的片剂，所用的辅料种类多，繁琐复杂，不适用于普通片剂的制备。
昆明金殿制药有限公司在中国专利申请CN 1686121A(公开日2005年10月26日)中公开了一种苯磺酸氨氯地平分散片及其制备方法，该分散片是由苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、无水乳糖、所甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁制备而成。
此外，苏州东瑞制药有限公司在中国专利申请CN1813726A(公开日为2006年8月9日)中公开了一种左旋氨氯地平口崩片制剂及其制备方法，该片剂以左旋氨氯地和马来酸盐为主药，通过加入了对主药有稳定作用的稳定剂，如枸橼酸、抗坏血酸、乳酸、苯磺酸或马来酸，来防止药物在长期放置过程中形成过多的有关物质，保证了药物活性成分的稳定性。
尽管在现有技术中公开了苯磺酸氨氯地平或左旋氨氯地平口腔崩解片、或者苯磺酸氨氯地平分散片，但是尚无文献公开苯磺酸左旋氨氯地平片，特别是，溶出性能优异、稳定性好的苯磺酸左旋氨氯地平片。
发明内容
发明人通过对苯磺酸左旋氨氯地平片剂的研究，令人惊奇地发现了一种溶出性能优异、稳定性好的苯磺酸左旋氨氯地平片，成功地克服了现有技术中存在的不足。
本发明的目的是提供一种溶解性能优异、稳定性好的苯磺酸左旋氨氯地平片。
本发明的另一个目的是提供了上述苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法。
具体地说，在一种本发明的实施方案中，本发明提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平片，以1000片计，它含有苯磺酸左旋氨氯地平1～10g，优选地，2～5g，特别优选地2.5g；乳糖50～100g，优选地，67～87g，特别优选80g，其中，苯磺酸左旋氨氯地平的重量是以左旋氨氯地平计算。
在本发明所提供的苯磺酸左旋氨氯地平片中，它进一步地包含低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁，其中，以1000片计，低取代羟丙基纤维素5～55g，优选地20～40g，特别优选地30g；交联聚乙烯吡咯烷酮2～20g，优选地5g。
在本发明所提供的苯磺酸左旋氨氯地平片中，优选地，还包含润滑剂如硬脂酸镁或滑石粉，优选地为硬脂酸镁，以1000片计，硬脂酸镁0.5～2.5g，优选地1.5g。
在一种本发明优选的实施方案中，本发明提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平片，以1000片计，它含有苯磺酸左旋氨氯地平2.5g、乳糖80g、低取代羟丙基纤维素30g、交联聚乙烯吡咯酮5g、硬脂酸镁1.5g。其中，苯磺酸左旋氨氯地平的重量是以左旋氨氯地平计算。
另一面，在一种本发明的实施方案中，本发明提供了上述苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法，包括下列步骤：
(1)称取苯磺酸左旋氨氯地平、乳糖、低取代羟丙基纤维素，采用倍散稀释法混合，并置超高速粉碎机内磨粉0.5～8分钟，优选地1～2分钟，使粉碎后的混合粉能通过100目以上的筛网，从而得到均匀的混合细粉备用；
(2)用乙醇水溶或水作为润湿剂；将润湿剂对所得到混合细粉搅拌混合均匀并制软材，用16～18目筛制成颗粒，置于60℃烘箱内干燥1～6小时，优选地3-4小时，得到干燥的颗粒；
(3)向得到的干燥颗粒内加入硬脂酸镁和交联聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀，用16目筛整粒，得到压片前的颗粒；压片，压力为4～7kg/cm2，优选地5～6kg/cm2，即得。
特别优选地，本发明提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法，这里，所述的苯磺酸左旋氨氯地平片，以1000片计，它含有苯磺酸左旋氨氯地平2.5g、乳糖80g、低取代羟丙基纤维素30g、交联聚乙烯吡咯酮5g、硬脂酸镁1.5g，其中，苯磺酸左旋氨氯地平的重量是以左旋氨氯地平计算，包括下列步骤：
(1)称取苯磺酸左旋氨氯地平、乳糖、低取代羟丙基纤维素，采用倍散稀释法混合，并置超高速粉碎机内磨粉1～2分钟，使粉碎后的混合粉能通过100目以上的筛网，从而得到均匀的混合细粉备用；
(2)用乙醇水溶液作为润湿剂；将润湿剂对所得到混合细粉搅拌混合均匀并制软材，用16～18目筛制成颗粒，置于60℃烘箱内干燥3～4小时，得到干燥的颗粒；
(3)向得到的干燥颗粒内加入硬脂酸镁和交联聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀，用16目筛整粒，得到压片前的颗粒；压片，压力为5～6kg/cm2，即得。
在本发明的技术方案中，所述的乙醇溶液浓度范围非限定性地为1-99体积％，并且可根据制备软材的具体情况而调整。
另一方面，本发明提供了应用上述制备方法得到的苯磺酸左旋氨氯地平片。
本发明的有益技术效果为：1、试验数据证明了，本发明的苯磺酸左旋氨氯地平片溶出度不仅符合中国药典的规定，而且明显地优于市售的产品样本；通过采用乳糖和低取代羟丙基纤维素两种辅料用量的合理搭配，使得本发明的苯磺酸左旋氨氯地平片其溶出度有显著地提高；2、通过将本本发明的苯磺酸左旋氨氯地平片进行稳定性试验，结果得到产品稳定性好，表明本发明的片剂配方设计合理；3、本发明的配方中所用辅料种类仅有四种(乳糖、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和脂酸镁)，比现有公开技术中的片剂所用辅料种类少而精，本发明的制备工艺方便、简单，非常适合工业化生产，还节约了成本，具有很好的实用性。本发明的技术方案及所得效果在现有技术中既没有教导也无启示。
具体实施方式
下面以实施例来进一步描述本发明，对于本领域的技术人员而言，应当理解为下列实施例不构成对本发明保护范围的限制，在本发明的教导下，根据现有技术而做出的修改或替换都属于本发明保护的范围内。
实施例1
苯磺酸左旋氨氯地平 2.5g(以左旋氨氯地平计)
乳糖 80g
低取代羟丙基纤维素 30g
交联聚乙烯吡咯烷酮 5g
硬脂酸镁 1.5g
压制1000片 (理论片重0.12g片)
制备方法：
(1)按上述的配方，称取原、辅料，采用倍散稀释法混合，置高速超细粉碎机内磨粉1～2分钟，使粉碎后的混合粉能通过100目以上的筛网。得到均匀的混合细粉备用。
(2)用乙醇水溶液为润湿剂。
(3)将润湿剂对各处方下的混合细粉搅拌混合均匀，并制软材，用16～18目筛制成颗粒，置60℃烘箱内干燥3～4小时，得到干燥的颗粒。
(4)将得到的干燥颗粒加入交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁混合均匀，用16目筛整粒。用Φ6.5～7.0mm的浅冲圆形冲模压片，片重约120mg/片，压力为5～6kg/cm2。
实施例2
苯磺酸左旋氨氯地平 5.0g(以左旋氨氯地平计)
乳糖 80g
低取代羟丙基纤维素 26.5g
交联聚乙烯吡咯烷酮 5g
硬脂酸镁 1.5g
压制1000片 (理论片重0.12g片)
制备方法：
(1)按上述的处方配方，称取原、辅料(外加辅料除外)采用倍散稀释法混合，置高速超细粉碎机内磨粉1～2分钟，使粉碎后的混合粉能通过100目以上的筛网。得到均匀的混合细粉备用。
(2)用乙醇水溶液为润湿剂。
(3)将润湿剂对各处方下的混合细粉搅拌混合均匀，并制软材，用16～18筛制成颗粒，置60℃烘箱内干燥3～4小时，得到干燥的颗粒。
(4)将得到的干燥颗粒加入交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁混合均匀，用16目筛整粒。用Φ6.5～7.0mm的浅冲圆形冲模压片，片重约120mg/片，压力为5～6kg/cm2。
实施例3
苯磺酸左旋氨氯地平 2.5g(以左旋氨氯地平计)
乳糖 70g
低取代羟丙基纤维素 37g
交联聚乙烯吡咯烷酮 8g
硬脂酸镁(外加) 1.5g
压制1000片 (理论片重0.12g片)
制备方法：
(1)按上述的处方配方，称取原、辅料(外加辅料除外)采用倍散稀释法混合，置高速超细粉碎机内磨粉1～2分钟，使粉碎后的混合粉能通过100目以上的筛网。得到均匀的混合细粉备用。
(2)用乙醇水溶液为润湿剂。
(3)将润湿剂对各处方下的混合细粉搅拌混合均匀，并制软材，用16～18目筛制成颗粒，置60℃烘箱内干燥3～4小时，得到干燥的颗粒。
(4)将得到的干燥颗粒加入交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁混合均匀，用16目筛整粒。用Φ6.5～7.0mm的浅冲圆形冲模压片，片重约120mg/片，压力为5～6kg/cm2。
稳定性试验
对实施例1所得苯磺酸左旋氨氯地平片进行了影响因素试验。试验方法及检验项目如下：
1.光照试验方法
将本品(无包装裸片)在光照为4500Lx±500Lx条件下照射10天，在0、5、10天取样检测。
2.高温试验方法
将本品(无包装裸片)放置在60℃±2℃温度条件下10天，在0、5、10天取样检测。
3.高湿试验方法
将本品(无包装裸片)放置在含有饱和NaCl溶液干燥器中(RH＝75％±5％)，在0、5、10天取样检测。
4.检验项目
检测影响因素考察后样品的性状、溶出度、有关物质及含量。各试验结果见表1、2、3。
表1.光照试验结果(4500Lx±500Lx)(批号040618)
表2.高温试验结果(60℃±2℃)(批号040618)
表3.高湿试验结果(RH＝75％±5％)(批号040618)
结果：影响因素试验证明本发明实施例1的产品在强光、高温及高湿条件下10天时，各项指标检测均符合规定，验证了本品处方的合理性，制备工艺可行性，样品影响因素试验稳定。
这里，样品含量的测定方法为：照高效液相法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。
溶出度检测对比试验
分别取实施例1样品和对照品(施慧达TM)，按照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC(第三法))，以盐酸溶液(9→1000)200ml为溶剂，50转/min，经30分钟取样，测得吸收值，计算溶出度。结果如下：
从试验数据上来看，样品的溶出度均符合大于80％的规定，但是本发明的苯磺酸左旋氨氯地平片溶出明显地好于对比的上市样品。
Claims (8)
1.一种苯磺酸左旋氨氯地平片，以1000片计，它是由苯磺酸左旋氨氯地平1～10g；乳糖50～100g；低取代羟丙基纤维素5～55g；交联聚乙烯吡咯烷酮2～20g；以及硬脂酸镁0.5～2.5g制备而成，其中，苯磺酸左旋氨氯地平的重量是以左旋氨氯地平计算。
2.根据权利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平片，其中，苯磺酸左旋氨氯地平2～5g；乳糖67～87g；低取代羟丙基纤维素20～40g；交联聚乙烯吡咯烷酮2～20g；以及硬脂酸镁0.5～2.5g。
3.根据权利要求2所述的苯磺酸左旋氨氯地平片，它是由苯磺酸左旋氨氯地平2.5g，以左旋氨氯地平计；乳糖80g；低取代羟丙基纤维素30g；交联聚乙烯吡咯烷酮5g；硬脂酸镁1.5g制备而成。
4.权利要求1至3中任一权利要求所述苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法，包括下列步骤：
(1)称取苯磺酸左旋氨氯地平、乳糖、低取代羟丙基纤维素，采用倍散稀释法混合，并置超高速粉碎机内磨粉0.5～8分钟，使粉碎后的混合粉能通过100目以上的筛网，从而得到均匀的混合细粉备用；
(2)用乙醇水溶液或水作为润湿剂；将润湿剂对所得到混合细粉搅拌混合均匀并制软材，用16～18目筛制成颗粒，置于60℃烘箱内干燥3～4小时，得到干燥的颗粒；
(3)向得到的干燥颗粒内加入交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁，混合均匀，用16目筛整粒，得到压片前的颗粒；压片，压力为4～7kg/cm2，即得。
5.权利要求1至3中任一权利要求所述苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法，包括下列步骤：
(1)称取苯磺酸左旋氨氯地平、乳糖、低取代羟丙基纤维素，采用倍散稀释法混合，并置超高速粉碎机内磨粉0.5～8分钟，使粉碎后的混合粉能通过100目以上的筛网，从而得到均匀的混合细粉备用；
(2)用乙醇水溶液作为润湿剂；将润湿剂对所得到混合细粉搅拌混合均匀并制软材，用16～18目筛制成颗粒，置于60℃烘箱内干燥3～4小时，得到干燥的颗粒；
(3)向得到的干燥颗粒内加入交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁，混合均匀，用16目筛整粒，得到压片前的颗粒；压片，压力为4～7kg/cm2，即得。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，
(1)称取苯磺酸左旋氨氯地平、乳糖、低取代羟丙基纤维素，采用倍散稀释法混合，并置超高速粉碎机内磨粉1～2分钟，使粉碎后的混合粉能通过100目以上的筛网，从而得到均匀的混合细粉备用；
(2)用乙醇水溶液作为润湿剂；将润湿剂对所得到混合细粉搅拌混合均匀并制软材，用16～18目筛制成颗粒，置于60℃烘箱内干燥3～4小时，得到干燥的颗粒；
(3)向得到的干燥颗粒内加入硬脂酸镁和交联聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀，用16目筛整粒，得到压片前的颗粒；压片，压力为5～6kg/cm2，即得。
7.一种苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法，这里，所述的苯磺酸左旋氨氯地平片，以1000片计，它含有苯磺酸左旋氨氯地平2.5g、乳糖80g、低取代羟丙基纤维30g、交联聚乙烯吡咯酮5g、硬脂酸镁1.5g，其中，苯磺酸左旋氨氯地平的重量是以左旋氨氯地平计算，包括下列步骤：
(1)称取苯磺酸左旋氨氯地平、乳糖、低取代羟丙基纤维素，采用倍散稀释法混合，并置超高速粉碎机内磨粉1～2分钟，使粉碎后的混合粉能通过100目以上的筛网，从而得到均匀的混合细粉备用；
(2)用乙醇水溶液作为润湿剂；将润湿剂对所得到混合细粉搅拌混合均匀并制软材，用16～18目筛制成颗粒，置于60℃烘箱内干燥3～4小时，得到干燥的颗粒；
(3)向得到的干燥颗粒内加入硬脂酸镁和交联聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀，用16目筛整粒，得到压片前的颗粒；压片，压力为5～6kg/cm2，即得。
8.一种根据权利要求5至7中任一权利要求所述制备方法而得到的苯磺酸左旋氨氯地平片。
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