CN101537013A - 纳米级多糖作为制备抗肿瘤药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了涉及纳米级多糖作为制备抗肿瘤药物的应用,该药物由高相对分子质量多糖(1千~数十万不等)改造成1000nm以下的低相对分子质量多糖抗肿瘤制剂,该微粒具有优于原始分子的靶向性;多糖主要化学成分是由β-1-3D、β-1-4D、β-1-6D等葡聚糖组成,主要涉及免疫学领域,更具体涉及癌症免疫治疗等多种生物活性和功能作用。
Description
技术领域
本发明涉及多糖作为制备抗肿瘤药物的应用,特别涉及纳米级多糖用于制备抗肿瘤药物技术。
背景技术
多糖(灵芝多糖、姬松茸多糖、螺旋藻多糖、枸杞多糖、香菇多糖、裂褶菌多糖、猪苓多糖、灰树花多糖、银杏叶多糖、红毛刺五加多糖等)是一类由醛糖或酮糖通过糖苷键连接而成的天然高分子多聚物,是天然生物主要活性成分之一。多糖生物学功能的认识经历了一个反复的复杂辨证认识过程,多糖是所有生命有机体的重要组成部分,在生物体内不仅是作为能量资源和构成物质,而且存在于一切细胞膜结构中,参与细胞各种生命现象的代谢活动,也是生物体内除核酸和蛋白质以外的又一类重要的生物分子。天然多糖有较强的生物活性,可调控细胞分裂和分化,具有免疫调节、抗肿瘤、抗氧化、抗病毒等药理作用,因此天然多糖研究,成为生物化学领域中研究的热点之一。多糖生物学功能和化学成分主要是葡聚糖,葡聚糖是在自然界中最为常见的多糖链,是由葡萄糖单体聚合而成的一类高分子多糖;葡聚糖分为α型和β型;淀粉等是α型葡聚糖,是机体能量的主要来源,不具备免疫等其他生物活性;β型葡聚糖主要是由β-1-3D、β-1-4D、β-1-6D等葡聚糖组成;医学研究已证实具有免疫调节、抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗氧化、抗辐射、降血糖、降血脂、保肝等多种生物活性和功能,成为药理学尤其是免疫药理学研究的热点,国内外对β-葡聚糖的研究迅速发展,相关的研究论文不断见诸报道。其中来自真菌(酵母和食用菌)的β-葡聚糖研究最为充分。随着这些技术进步,一些多糖结构和构效关系逐渐阐明。
肿瘤对人类的危害与日俱增,发病率和死亡率不断上升。目前,中国每年有约130多万人死于癌症,现癌症患者达450多万人;卫生部公布的2006年《中国慢性病报告》—近年来癌症死亡率占中国城乡总死亡率的24%,肿瘤死亡率居中国大众趋势死亡原因第一位。肿瘤细胞新生血管及其并发症是导致肿瘤患者死亡的主要因素。由于肿瘤细胞自身具有侵袭和血管生成的特性,目前的化学药物疗法和放射疗法等对肿瘤的血管生成行为控制效果不佳,尚未见有确切抑制肿瘤生长与转移作用的药物。因此,探讨肿瘤生长与转移机制和控制肿瘤免疫逃逸是近年来抗肿瘤药物研究的新趋势。随着肿瘤细胞免疫逃逸机理研究的发展,近年来出现了不少新药物,有一定的局限性治疗恶性肿瘤疗效及营养价值,如中国专利申请公告号为:(ZL0311270317)公开一种其药物成份为:灵芝、姬松茸、香菇、云芝、虫草菌丝及芝灵破壁孢子;中国专利申请公告号为(93111101.3)公开一种治疗肝肿瘤药物:采用只壳、生地、川莲子、莪术、香附、茯苓、赤芍、枝子、白术、千年见、三棱、丹参、甲株、蜈蚣等。但这些药物为中药有效成分制剂,作用方式、作用机理不明确,以及人体对大分子质量吸收率低,对抑制肿瘤细胞生长与转移不能产生有效作用。多糖的分子质量常为数千到数十万不等,颗粒较大,不能透过半透膜,因此多糖药物常常不直接进入靶细胞,而是首先与分布在靶细胞表面的特异性受体或者配体结合,通过某些特定的信号通路,产生最终的生理效应;也有的多糖药物是通过改变血浆的渗透而发挥生理效应的。因此多糖药物常常不直接进入靶细胞。所以,我国医学及国际上目前对抑制肿瘤细胞生长与转移作用尚无“高效低毒”抗肿瘤生物免疫治疗办法。
发明内容
本发明的目的在于提供将纳米级多糖用于制备抗肿瘤药物。该药物广泛用于抑制肿瘤(胃癌、肝癌、肺癌、直肠癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌等)细胞生长与转移治疗作用。
纳米级多糖(10-1000nm)作为制备抗肿瘤药物的应用,其特征在于纳米级多糖在制备抗肿瘤药物方面的用途。
在纳米级多糖作为制备抗肿瘤药物的应用中,所述纳米级多糖在抗肿瘤药物中的重量百分含量大于15%。
在纳米级多糖作为制备抗肿瘤药物的应用中,所述纳米级多糖在作为制备抗肿瘤药物中的复合成分为辅酶Q10及灵芝孢子油或灵芝破壁孢子粉。
纳米级多糖用于抗肿瘤药物,可切断肿瘤营养来源和转移途径,避免肿瘤免疫逃逸,防止了肿瘤的发生、发展、转移和复发,达到扶正祛邪、增效减毒等疗效。
具体实施方式
由于生理结构基础的存在,目前大多数临床常规制剂给药后药物难以入毛细淋巴管内,严重影响肿瘤疾病的诊治效果。将高相对分子质量多糖(相对分子质量为1千~数十万不等)改造成低分子质量(相对分子质量为10~1000nm)多糖,即纳米级多糖;该相对分子质量(Mr)多糖用于抗肿瘤制剂,具有优于原始分子的靶向性,纳米微粒给药机制相比于载体材料具有生物利用度与提高难溶药物水溶性及相关药代动力学等,载药方式可控,制备工艺简单等优点。解决多糖分子机制及给药方式,是通过多糖制备成纳米微粒,将制成口服制剂,口服后可经淋巴管吸收,从而克服大分子质量多糖难以穿透常态下无法逾越的毛细淋巴管的障碍,可经血循环到达实体肿瘤的深处;在多糖分子水平上用现代基因组学的理论来诠释传统多糖作用,将多糖作用的所有靶基因全部显示出来,多糖改造后基因表达的改变揭示多糖药理作用方式和作用机制。通过多糖抗体有效阻断或者剔除髓样抑制性细胞(myeloid suppressor cells,MSC)逆转反应,可下调髓样抑制性细胞表达,从而降低髓样抑制性细胞诱导肿瘤特异性和非特异性的T细胞的失能,产生了较好的抗肿瘤细胞生长与转移;其作用通过多层次、多环节和多靶点的综合机制来实现;抑制血管生成,切断肿瘤营养来源和转移途径,避免肿瘤免疫逃逸,防止了肿瘤的发生、发展、转移和复发,达到扶正祛邪、增效减毒等疗效。可减少患者痛苦和提高生命质量、延长寿命可能。经过纳米技术改善药物功效提高的潜在价值,低相对分子质量多糖应用具有重要意义和广阔前景。
纳米级多糖的得到有多种方法,如:首先将含有多糖的灵芝、姬松茸、螺旋藻、枸杞、香菇、裂褶菌、猪苓、灰树花、银杏叶、红毛刺五加等植物,用微波萃取工艺萃取后,经真空蒸馏浓缩得到植物精油;植物精油经美拉德反应得到美拉德反应油;美拉德反应油与植物油树脂的乳化液混合、均质得乳状液,再将所得乳状液超音速喷雾负压干燥后得到的纳米级多糖即低分子质量多糖。
抑制恶性肿瘤患者髓样抑制性细胞数量的比例:
髓样抑制性细胞(myeloid suppressor cells,MSC)是髓样细胞和免疫抑制之间的相关性。研究始与19世纪80年代,几个研究小组发现一群细胞命名为自然抑制细胞(natural suppressor cells),这群细胞不同于T淋巴细胞和NK细胞,能够抑制新生儿骨髓组织的成熟早期及成年骨髓组织手术后的免疫反应性。在肿瘤患者的骨髓、血液、淋巴器官和肿瘤浸润部位累积着大量的Gr1+/CD11b+髓样细胞,这群细胞与肿瘤的发展密切相关,能够诱导肿瘤特异性和非特异性的T细胞的失能,所以称为髓样抑制性细胞。疾病状态时,因为不受控制的MSC是造成疾病导火线,最是典型的元凶便是癌细胞。MSC有抑制免疫功能的作用,不利于机体抵抗疾病。纳米级多糖复合药物能使疾病状态时MSC细胞数量降低,提高机体的T细胞、NK细胞、DC细胞、MΦ细胞的免疫功能。
参考现代药理研究成果,按医学理论组配。应用纳米级多糖可复合辅酶Q10,或复合灵芝孢子油或灵芝孢子粉,或纳米级多糖复合辅酶Q10、灵芝孢子油或灵芝孢子粉。复合药物中其各成分含量的重量百分比为:纳米级多糖大于15%,辅酶Q10为0-85%,灵芝孢子油或灵芝破壁孢子粉为0-85%。
辅酶Q10(Coenzyme Q10 Capsules):
其结构式为:
性状:无臭无味橙黄色结晶状粉末,脂溶性,紫外光中易分解,熔点为:48~500C,相对分子质量为863。
作用和用途:辅酶Q10是组织细胞内具有重要作用的活性酶的组成部分,也是细胞代谢和细胞呼吸的激活剂。在细胞线粒体呼吸链即电子传递系统中起递氢体的作用,具有天然自由基的能力,能增强人体非特异性免疫功能。
灵芝孢子油(Myth fungus spore oil)或灵芝破壁孢子粉:
性状:为棕褐色的脂溶性;味苦,微涩;相对分子质量为200~400。
作用和用途:灵芝具有多种药理作用。灵芝的真正精华是温藏在灵芝孢子内的脂类活性物质(三萜类)。
三萜类化合物(triterpenes)
结构式:
低分子质量多糖与辅酶Q10、三萜类化合物的关系
低分子质量多糖、辅酶Q10、三萜类的作用和用途有许多相似之处,在提高免疫力、保护肝脏、抑制肿瘤、抗疲劳和延缓衰老方面有一致的祛邪扶正作用,如配伍使用可增加治疗效果。研究表明,辅酶Q10与灵芝孢子油具协同作用;辅酶Q10是脂溶性物质,辅酶Q10溶于灵芝孢子油,尤其是灵芝孢子油剂中变得更易被人体吸收,同时也增加了辅酶Q10的生物利用度。
复合的好处
1、扩展了治疗、保健和预防功能。辅酶Q10在增强免疫系统方面的作用虽然比较强,但对肿瘤细胞杀伤力方面不及灵芝三萜。成为复合后,在抑制肿瘤特异性T细胞方面就更加有效果。
2、辅酶Q10能增加低分子质量多糖、三萜的生物合成能力,当然低分子质量多糖、三萜不是靠生物合成,但辅酶Q10对低分子质量多糖、三萜活性的提高方面,无论是外源性的抑或是自行合成的作用是相同的。这样,低分子质量多糖、三萜在有了辅酶Q10后的作用更为全面。
3、药效作用:达到祛邪作用、扶正作用、增效作用、减毒作用等疗效。
本发明药物临床使用结果表明,具有下列优点和疗效:
低分子质量多糖作为制备抗肿瘤药物的应用可如下复合:
实施1:
辅酶Q10, 15%
低分子质量灵芝多糖, 55%
灵芝孢子油, 30%
生产方法:
将辅酶Q10、低分子质量灵芝多糖、灵芝孢子油等原料混合,制备成软胶囊即可。
实施2:
辅酶Q10, 20%
低分子质量灵芝多糖, 45%
灵芝孢子油, 35%。
生产方法:
将辅酶Q10、低分子质量灵芝多糖、灵芝孢子油等原料混合,制备成软胶囊即可。
实施3:
辅酶Q10, 10%
低分子质量灵芝多糖, 80%
灵芝孢子油, 10%。
生产方法:
将辅酶Q10、低分子质量灵芝多糖、灵芝孢子油等原料混合,制备成软胶囊即可。
实施4:
低分子质量灵芝多糖, 100%。
高分子质量多糖与低分子质量多糖复合药物治疗肿瘤对照:
对抗肿瘤药物起增效减毒作用,试验病例:多糖应用到食管癌、胃癌、结肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、恶性淋巴癌、卵巢癌等恶性肿瘤140例。其中100例服用低分子质量多糖复合药物胶囊(低分子质量多糖在抗肿瘤复合药物中的重量百分含量大于50%)。40例服用高分子量多糖作对照,病人年龄平均52周岁,男女比例为6∶4,试验病例中没有小于18岁或大于70岁的病人,没有严重心、肝、肾脑功能障碍,没有哺乳妇女和孕妇及药物过敏者。
服药方法:试验组服低分子质量多糖复合药物胶囊,日服3次,每次3粒×0.6g;对照组服高分子质量多糖冲剂,日服2次,每次1袋×5g,两组均自放、化疗开始服用,4周为一个疗程。化疗方案根据病人情况而定。
疗效评定:
显效:临床症状显著好转,症状累计积分减少≥85%。
有效:临床症状改善,症状累计积分≥55%。
稳定:症状变化不明显,症状累计积分减少<15%或增加≤15%。
恶化:症状加重,累计积分>10%结果:
对恶心、呕吐的疗效:试验组(服低分子质量多糖复合药物胶囊)放、化疗后,有恶心呕吐者4例,恶性呕吐率为4%。对照组放疗后有恶性呕吐者2例,恶性呕吐率为5%。对白细胞数的作用:试验组放疗后,白细胞数低于3×109/L者2例,白细胞低下率2%,对照组放、化疗后,白细胞数低于3×109/L者10例,白细胞低下率为25%。卡氏评分(生活质量):试验组生活质量显著提高,T=2.9077,P<0.01。对照组放、化疗后,生活质量提高不明显,T=0.9642,P<0.05。低分子质量多糖复合药物对抗肿瘤药物起增效减毒作用:(如下表)
组别 | n | 恶性呕吐(例) | 恶性呕吐率(%) | 白细胞数低下例) | 白细胞数下低率(%) | 生活质量 |
低分子质量多糖复合药物胶囊 | 100 | 4 | 4 | 2 | 2 | 明显提高 |
高分子质量多糖冲剂 | 40 | 2 | 5 | 10 | 25 | 提高不明显 |
试验结果表明:低分子质量多糖复合药物胶囊有明显增效减毒、改善放、化疗体症,改善骨髓造血功能、抑制肿瘤血管皮内细胞生成,提高细胞免疫功能的作用,其作用明显优于高分子质量多糖冲剂。
动物实验中的低分子质量多糖抗实验性肝癌作用:
方法:采用昆明种小鼠,清洁级,6-8周龄,体重(18±2)g,雌雄各半,瘤株为H22腹水瘤肝癌细胞。低相对分子质量(Mr)多糖与复合的灵芝孢子油和辅酶Q10,其用量为重量百分比:50∶35∶15,低Mr多糖为300纳米;高Mr多糖的Mr为209000,其用量为重量百分比:100,经双光束紫外可见分光光度计测定多糖含量为50.8%;将昆明种小鼠60只,随机分为4组,每组15只,分别荷瘤模型组、荷瘤高Mr组、荷瘤低Mr低剂量组、荷瘤低Mr高剂量组,于第1天将四组荷瘤右侧腋下接种2×106个H22肿瘤细胞株,从第3天开始,荷瘤模型组小鼠每日0.5ml生理盐水灌胃、荷瘤高Mr组给予1.25g/(kg·d)连续灌胃14d,后两组分别给予0.625g/(kg·d)、1.25g/(kg·d)灌胃,均连续灌胃14d(低分子质量多糖复合物给药剂量根据参考文献结合预试验结果,配成0.125g/mL浓度,低剂量组0.1ml/d、高剂量组0.2ml/d,稀释成0.5ml后使用)。每日观察并记录小鼠肿瘤生长情况,游标卡尺测定肿瘤大小。
实验结果:第15天将小鼠眼球放血后脱颈处死,荷瘤组动物解剖观察肿瘤直径大小、重量,并计算生长抑制率。低Mr多糖对H22荷瘤小鼠肿瘤生长的影响,荷瘤模型组的平均瘤重为(2.88±0.40)g,经不同Mr及剂量给药后,荷瘤小鼠的平均瘤重均有所减轻,荷瘤高Mr组为(1.99±0.29)g,低Mr组的低、高剂量用药组分别降为(1.89±0.29)g、(1.26±0.26)g;其中,低Mr的高剂量组与模型组比较差异有显著性意义(P<0.05);荷瘤高Mr组用药后的肿瘤生长抑制率为30.90%,低Mr的低剂量用药后的肿瘤生长抑制率为34.37%,在低Mr的高剂量组达到63.19%。见下表:
低Mr多糖复合药物对不同组别对胸腺重最、肿瘤生长的影响
*与肿瘤模型组比较P<0.05
实验总结:
多糖应用到恶性肿瘤患者159例试验,其中89例患者在正常化疗时,服低分子质量多糖复合药物胶囊;70例正常化疗而服高分子量多糖冲剂,3个月为一疗程,疗程结束后,测定淋巴细胞亚群的变化。结果:化疗十加服低分子质量多糖复合药物胶囊的病人T细胞明显增多,MSC细胞数量减少,T/MSC值上升,T淋巴细胞免疫功能明显提高;而对照组T值下降,MSC值无变化,T/MSC值下降,T细胞免疫功能下降。(见下表):
恶性肿瘤患者化疗加服低分子质量多糖复合药物胶囊治疗后T细胞亚群的化:
*低分子质量组与对照组治疗前后比较P<0.05
试验结果表明:低分子质量多糖复合药物胶囊有明显调节免疫功能作用,该复合药物并不是直接杀死肿瘤细胞,而是通过介导加强宿主免疫功能而激活机体内各种免疫应答,提高抗体有效阻断或者剔除髓样抑制性细胞(MSC)逆转反应,可下调患者髓样抑制性细胞表达,从而阻止髓样抑制性细胞诱导肿瘤特异性和非特异性的T细胞的失能,产生了较好的抗肿瘤细胞生长与转移的作用;通过多层次、多环节和多靶点的综合机制来实现;抑制血管生成,切断肿瘤营养来源和转移途径,避免肿瘤免疫逃逸,防止了肿瘤的发生、发展、转移和复发,达到扶正祛邪、增效减毒等疗效。可减少患者痛苦和提高生命质量、延长寿命。
Claims (3)
1、纳米级多糖作为制备抗肿瘤药物的应用,其特征在于纳米级多糖在制备抗肿瘤药物方面的用途。
2、根据权利要求1所述的纳米级多糖作为制备抗肿瘤药物的应用,其特征在于所述纳米级多糖在抗肿瘤药物中的重量百分含量大于15%。
3、根据权利要求2所述的纳米级多糖作为制备抗肿瘤药物的应用,其特征在于所述纳米级多糖在作为制备抗肿瘤药物中的复合成分为辅酶Q10及灵芝孢子油或灵芝破壁孢子粉。
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