CN101516866A - 对映异构体-富集的碳酸亚烷酯的制备方法 - Google Patents

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CN101516866A CNA2007800351519A CN200780035151A CN101516866A CN 101516866 A CN101516866 A CN 101516866A CN A2007800351519 A CNA2007800351519 A CN A2007800351519A CN 200780035151 A CN200780035151 A CN 200780035151A CN 101516866 A CN101516866 A CN 101516866A
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Abstract

本发明涉及一种制备对映异构体－富集的碳酸亚烷酯(I)，特别地(R)－碳酸丙烯酯(I)的方法，所述方法通过对映选择性地酶促还原式(II)的O－取代的羟基丙酮，随后环化所形成的式(III)的化合物和它们的区域异构体(IV)形成的醇而进行。

Description

对映异构体-富集的碳酸亚烷酯的制备方法
技术领域
本发明涉及通式(I)的对映异构体-富集的碳酸亚烷酯，特别地，(R)-碳酸丙烯酯(Ia；R1＝甲基)的制备方法，
Figure A20078003515100051
所述方法通过对映选择性地酶促还原通式(II)的0-取代的羟基丙酮，
Figure A20078003515100052
并随后环化形成的式(III)的醇
Figure A20078003515100053
或由式(III)的化合物的重排而形成的其区域异构体(regioisomers)(IV)而进行。
Figure A20078003515100054
背景技术
对映异构体-富集的碳酸亚烷酯，特别地，(R)-碳酸丙烯酯是具有医药意义的。因此，(R)-碳酸丙烯酯在制备药物活性物质中用作中间体，如以下文献所描述，EP 1243590、EP 915894和L.M.Schultze，H.H.Chapman，N.J.P.Dubree，R.J.Jones，K.M.Kent，T.T.Lee，M.S.Louie，M.J.Postich，E.J.Prisbe，J.C.Rohloff，R.H.Yu，Tetrahedron Lett.1998，39，1853-1856。
(R)-碳酸丙烯酯通常在两步过程中“间接地”合成，其中，由手性的，优选已合成的对映异构体纯的(R)-丙二醇开始，在第一步中分离并纯化，在第二步中进行环化以形成(R)-碳酸丙烯酯。环化例如通过在碱作为催化剂存在下在醇作为溶剂中与碳酸二烷基酯反应而进行(EP 1243590、EP 915894和L.M.Schultze，H.H.Chapman，N.J.P.Dubree，R.J.Jones，K.M.Kent，T.T.Lee，M.S.Louie，M.J.Postich，E.J.Prisbe，J.C.Rohloff，R.H.Yu，Tetrahedron Lett.1998，39，1853-1856)。使用碳酸二甲酯作为碳酸二烷基酯组分，以65％的产率获得(R)-碳酸丙烯酯(EP 943612)。对于制备和分离(R)-1，2-丙二醇，已知有多种方法，例如通过氧化(S)-对映异构体而分离外消旋-1，2-丙二醇的外消旋混合物(T.Kometani，H.Yoshii，Y.Takeuchi，R.Matsuno，J.Ferm.Bioeng.1993，76，414-415，T.Kometani，Y.Morita，H.Yoshii，Y.Kiyama，R.Matsuno，J.Ferm.Bioeng.1995，80，180-184，JP 2004041076，US2006019359)，通过环氧化物开环而分离外消旋-氧化丙烯的外消旋混合物(Y.Song，X.Yao，H.Chen，C.Bai，X.Hu，Z.Zheng，Tetrahedron Lett.2002，43，6625-6627，D.E.White，E.N.Jacobsen，Tetrahedron：Asymmetry 2003，14，3633-3638，S.S.Thakur，W.Li，S.-J.Kim，G.-J.Kim，Tetrahedron Lett.2005，46，2263-2266)或羟基丙酮的非对称还原(DE 3830253，K.Yamada-Onodera，N.Kawahara，Y.Tani，H.Yamamoto，Eng.Life Sci.2004，4，413-417，JP7059592)。
另外，由已经制得的手性化合物(R)-缩水甘油制备(R)-1，2-丙二醇也已经报道(EP 1243590、EP 915894和L.M.Schultze，H.H.Chapman，N.J.P.Dubree，R.J.Jones，K.M.Kent，T.T.Lee，M.S.Louie，M.J.Postich，E.J.Prisbe，J.C.Rohloff，R.H.Yu，Tetrahedron Lett.1998，39，1853-1856)。该方法的不利通常在于在与随后的环化分离的第一步中-手性化合物的制备-作为最耗费成本的步骤，并且需要分离(R)-1，2-丙二醇。因此，这导致了总体的高成本，尤其是当考虑在两个步骤中的产率损失时。
制备(R)-碳酸丙烯酯的另一方法是在手性金属催化剂存在下用二氧化碳分离外消旋-环氧丙烷的外消旋混合物(X.-B.Lu，B.Liang，Y.-J.Zhang，T.-Z.Tian，Y.-M.Wang，C.-X.Bai，H.Wang，R.Zhang，J.Am.Chem.Soc.2004，126，3732-3733)。使用包含手性沙仑-钴(III)络合物和季铵盐，优选地四-(正丁基)氯化铵的催化剂体系，进行理想的反应，形成对映选择性不高于70％ee的(R)-碳酸丙烯酯，转化率为40％。除了对映选择性最大为70％ee，这对于工业药物应用是太低的之外，这些方法的缺点是对分离外消旋混合物的总体限制，(R)-碳酸丙烯酯最大可获得的转化率为50％。
另外，(R)-碳酸丙烯酯可以由其外消旋体通过酶促外消旋体分离制备(JP 3747640)。在含水反应混合物中，使用微生物酵母拮抗菌(Cryptococcuslaurentii)，获得(R)-碳酸丙烯酯，对映选择性为98％ee。该过程的缺点也是在于对外消旋体分离的总体限制，(R)-碳酸丙烯酯最大可获得的转化率为50％。
对于经济上高度诱人的方法，理想地是-成本最集中的-关键步骤总是应该与环化结合，而不是分离和特别地对各自的对映异构体纯的中间体的纯化。因此，原则上，最有效的合成路线无疑是直接非对称地转化相应廉价的且易于获得的前手性底物至对映异构体纯的中间体并随后环化未分离的或纯化的中间体至(R)-碳酸丙烯酯。而且，前手性中间体至理想的产物的非对称转化提供了定量转化的可能性(理论上100％的转化率)，这尤其是相对于目前已知的最大转化率仅为50％的外消旋体分离方法来说是明显有利的。
然而，对于该提出的由廉价的前手性化合物“直接”合成(R)-碳酸丙烯酯，没有已知的方法，除了前述的由羟基丙酮制备(R)-1，2-丙二醇，随后在第二步中环化至(R)-碳酸丙烯酯。鉴于对于(R)-碳酸丙烯酯的制备已发展的大量方法，这是极其出人意料的。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题是提供一种制备对映异构体-富集的碳酸亚烷酯，特别地(R)-碳酸丙烯酯的方法，由此方法可以由廉价的前手性化合物开始以简单的方式以高度的转化率和高度的对映异构体过量来制备该化合物。本发明的另一要解决的技术问题是提供对于制备对映异构体-富集的碳酸亚烷酯，特别地(R)-碳酸丙烯酯来说新颖的，特别合适的中间体。本发明解决的还一技术问题是设计对映异构体-富集的碳酸亚烷酯，特别地(R)-碳酸丙烯酯的制备路线，以使得从工业角度上，该合成相对于经济和生态的考虑是有利的，并且在这些方面中相对于现有技术的合成是优越的。
这些问题以及由现有技术来看是明显的在此未列出的其它问题通过权利要求1的方法得以解决。根据本发明的方法的优选实施方式列于从属权利要求中。提供对于制备对映异构体-富集的碳酸亚烷酯，特别地(R)-碳酸丙烯酯来说是新颖的，特别合适的中间体的这一问题由权利要求12的化合物解决。
在通式(I)的对映异构体-富集的碳酸亚烷酯的制备方法中，
Figure A20078003515100081
其中，R1代表线性的或任选枝化的(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基，该问题以简单但有利的方式解决，其是首先将式(II)的衍生物转化为式(III)的对映异构体-富集的醇，
其中，R2代表(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-烷氧基烷基、(C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、(C3-C18)-杂芳基、(C4-C19)-杂芳烷基、(C1-C8)-烷基-(C6-C18)-芳基、(C1-C8)-烷基-(C3-C18)-杂芳基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基，或者在R2仅代表负电荷的情形中，可以代表它们的盐，
然后，将式(III)的该化合物或通过重排式(III)的醇而形成的式(IV)的区域异构体环化为式(I)的对映异构体-富集的碳酸亚烷酯。
Figure A20078003515100083
通过上述过程，可以以大于90％的产率和相应好的对映异构体纯度也大于90％ee获得环状碳酸酯。预期必然发生的由于在水介质中不稳定的碳酸酯的断裂的结果形成副产物而导致的产率降低，出人意料地，仅以可忽略的程度被观察到或几乎不存在。
特别地，该方法用于由相应的衍生物(上述式II中的R＝甲基)开始，制备(R)-碳酸丙烯酯。
本发明包括对映选择性的还原存在于分子式(II)中的酮基作为关键步骤。所述还原原则上可以通过本领域技术人员会考虑到的方法进行。特别是催化方法是有利的。在这方面，利用化学催化剂和/或生物催化剂将式(II)的衍生物转化为式(III)的醇是尤其有利的。使用生物催化剂是特别有利的。本领域技术人员为此目的所会考虑到的所有酶均可以被认为是生物催化剂。然而，对于所述还原，醇脱氢酶或甘油脱氢酶已经特别地被证实是有利的。优选地，对于所述目的，本领域技术人员选择醇脱氢酶。本领域技术人员已知的该类的所有酶原则上都可以用作在根据本发明方法中可用作合适的生物催化剂的醇脱氢酶，前提是它们能够催化根据本发明方法中所用的转化/反应。这可以以常规实验确立。这些脱氢酶优选地源于细菌微生物或酵母。优选使用至少一种选自如下生物体的醇脱氢酶：高加索酸奶乳杆菌(Lactobacillus kefir)(LK-ADH)、短乳杆菌(Lactobacillus brevis)(LB-ADH)或布氏热厌氧菌(Thermoanaerobium brockii)(TB-ADH)(ADH来自Lactobacillus kefir：a)EP 456107；b)C.W.Bradshaw，W.Hummel，C.-H.Wong，J.Org.Chem.1992，57，1532-1536；c)PCT/EP2005/06215).(ADH来自L.brevis：a)EP 796914；b)K.Niefind，B.Riebel，J.Muller，W.Hummel，D.Schomburg，Acta Crystallogr.，Sect.D：Biol.Crystallogr.2000，D56，1696-1698；c)M.Wolberg，W.Hummel，C.Wandrey，M.Muller，Angew.Chem.Int.Ed.2000，39，4306-4308).(ADH来自T.Brockii：a)E.Keinan，E.K.Hafeli，K.K.Seth，R.Lamed，J.Am.Chem.Soc.1986，108，162-169；b)T.R.Rothig，K.D.Kulbe，F.Buckmann，G.Carrea，Biotechnol.Lett.1900，12，353-356；c)J.Peters，M.R.Kula，Biotechnol.Appl.BioChem.1991，13，363-370)。
原则上在根据本发明的方法中可以以本领域技术人员熟悉的形式使用醇脱氢酶(参见如下)。然而，由于醇脱氢酶是氧化还原酶、基于辅因子的酶，为了成功进行还原，对于所用的酶所需的辅因子必须在反应混合物中以足够的量存在，以保证酮的完全转化。由于这些辅因子是相对较贵的分子，基于经济的原因，使用最小可能量的辅因子是决定性的优势。能够使用比化学计量需要量少的辅因子的一种可能方法是用存在于批料中的第二生物催化剂再生该辅因子。在所述体系中，(例如，有机)化合物的酶促转化与辅因子的“消耗”一起发生，而该辅因子通过第二酶促体系就地再生。结果是这实现了所需的昂贵的辅因子的量的减少。因此，通过偶联酶促体系的反应代表了有利的技术。该类型的偶联体系例如在DE-A 10233046或DE-A10233107中提及。因此，优选其中式(II)的衍生物在偶联酶促体系协助下被还原的该变体，该偶联酶促体系包含醇脱氢酶和再生醇脱氢酶的辅因子的酶。所用的再生辅因子的酶一方面基于所用的辅因子，但是另一方面还基于待氧化或还原的辅底物。对于再生NAD(P)H的一些酶在Enzyme Catalysisin Organic Synthesis，Ed.：K.Drauz，H.Waldmann，1995，Vol I，VCH，p.721中提及。所谓的甲酸酯脱氢酶(FDH)(还参见DE-A 10233046)和另外所谓的葡萄糖脱氢酶(a)M.Kataoka，K.Kita，M.Wada，Y.Yasohara，J.Hasegawa，S.Shimizu，Appl.Microbiol.Biotechnol.2003，62，437-445；b)PCT Pat.Appl.WO 2005121350，2005)是商业上有兴趣的并且可以大规模获得，目前用于合成氨基酸和醇，并且因此是有利的。因此，它们可以优选地用于本发明的方法中以再生辅因子。非常优选的是，FDH衍生自生物体甲醇酵母。还可以使用其另外的突变体，例如描述于DE-A 19753350中。而且，可以优选使用来自枯草杆菌(Bacillus subtilis)的葡萄糖脱氢酶(参见W.Hilt，G.Pfleiderer，P.Fortnagel，Biochim.Biophys.Acta 1991，1076，298-304)或嗜酸热原体菌(Thermoplasma acidophilum)(参见J.R.Bright，D.Byrom，M.J.Danson，D.W.Hough，P.Towner，Eur.J.BioChem.1993，211，549-554)。然而，再生还可以是底物偶联的，例如使用异丙醇(用异丙醇进行辅因子再生技术的实例：a)W.Stampfer，B.Kosj ek，C.Moitzi，W.Kroutil，K.Faber，Angew.Chem.2002，114，1056-1059；b)M.Wolberg W.Hummel，C.Wandrey，M.Muller，Angew.Chem.2000，112，4476-4478)。
根据本发明的方法，立体定向转化/反应可以在适合于该反应的任何介质中进行。催化例如可以在纯的水溶液或富集有机溶剂的含水介质中进行。它们可以是单相的或多相体系。对于本发明的方法，选择的反应介质没有限制，前提是选择的酶可以催化其中的理想的立体选择反应。
考虑到高的体积生产率，有利的是在高的初始底物浓度下进行该方法。这些浓度典型地是＞50g/L，优选＞100g/L和特别优选＞150g/L。而且，通过在催化转化期间连续地供应新鲜的底物溶液，可以任选地维持底物浓度。
原则上，可以在任何合适的温度下进行该方法。本领域技术人员将优选以尽可能高的纯度和以尽可能短的时间尽可能高地获得理想产物的收率。而且，所用的酶应该在所用的温度下充分稳定，并且反应应该以尽可能高的对映选择性进行。当使用来自嗜热生物体的酶时，例如可以达到甚至100℃的温度。温度主要基于所用的酶的催化最优化。作为含水体系中的下限，-15℃无疑是合理的。在10-60℃，特别优选20-40℃之间的温度范围对于根据本发明的方法是优选的，并且主要基于上述的标准。
反应期间的pH值也主要基于所用的酶和辅因子的稳定性，并且可以通过测定转化率而确定，以及相应地对于根据本发明的方法进行调整。通常，对于酶的优选范围是pH值为5-11，但是在例外的情形中，如果所用的酶的一种在较低或较高值处具有其最大的催化活性，可以高于或低于该值。优选地，在根据本发明的方法中，pH范围5.5-10.0，特别优选6.0-9.0可以用于进行该反应。
对于应用，根据本发明的方法所用的酶，尤其是脱氢酶可以作为均匀纯化的化合物以游离的形式使用，或作为通过重组技术制得的酶使用。另外，这些多肽还可以用作完整的“宿主生物体”的成分(基因改性的微生物)或与根据需要已经纯化的并且如果需要蒸煮过的宿主生物体的细胞群结合。
当单独使用“游离于(细胞-)的”酶时，还可以使用这些酶的固定形式(Sharma B.P.；Bailey L.F.and Messing R.A.(1982)，Immobilized Biomaterials-Techniques and Applications，Angew.Chem.94，836-852)。固定优选地通过冷冻干燥进行(Paradkar，V.M.；Dordick，J.S.(1994)，Aqueous-Like Activity ofα-Chymotrypsin Dissolved in Nearly Anhydrous Organic Solvents，J.Am.Chem.Soc.116，5009-5010；Mori，T.；Okahata，Y.(1997)，A variety of lipid-coatedglycoside hydrolases as effective glycosyl transfer catalysts in homogeneousorganic solvents，Tetrahedron Lett.38，1971-1974；Otamiri，M.；Adlercreutz，P.；Matthiasson，B.(1992)，Complex formation between chymotrypsin and ethylcellulose as a means to solubilize the enzyme in active form in toluene，Biocatalysis 6，291-305)。特别优选在表面活性物质，例如Aerosol OT，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇(PEG)或Brij 52(二乙二醇单鲸蜡基醚)存在下的冷冻干燥(Kamiya，N.；Okazaki，S.-Y.；Goto，M.(1997)，Surfactant-horseradishperoxidase complex catalytically active in anhydrous benzene，Biotechnol.Tech.11，375-378)，尽管并不限于此。尤其优选在
Figure A20078003515100121
特别地Eupergit
Figure A20078003515100122
和Eupergit 250
Figure A20078003515100123
(Rohm)上的固定(Eupergit.RTM.C，a carrier forimmobilization of enzymes of industrial potential.Katchalski-Katzir，E.；Kraemer，D.M.Joumal of Molecular Catalysis B：Enzymatic(2000)，10(1-3)，157-176)。
还优选的是与补加His-Tag(六-组氨酸)的多肽组合在Ni-NTA上的固定(Purification of proteins using polyhistidine affinity tags.Bornhorst，Joshua A.；Falke，Joseph J.Methods in Enzymology(2000)，326，245-254)。
还可以想到使用CLEC(St.Clair，N.；Wang，Y.-F.；Margolin，A.L.(2000)，Cofactor-bound cross-linked enzyme crystals(CLEC)of alcohol dehydrogenase，Angew.Chem.Int.Ed.39，380-383)。
这些方法也适用于由被有机溶剂导致不稳定的分离的“游离的”形式的多肽再生在含水和有机溶剂的混合物中或者在完全的有机介质中显示催化活性的多肽。
在此描述的方法还可以在分离的酶(或由其衍生的固定物)在合适的反应介质中进行，但是在特别优选的实施方式中，根据本发明的方法利用用于反应的全细胞催化剂进行，即，包含(至少一个)全细胞的体系，该细胞优选地能够同时表达理想的醇脱氢酶和再生辅因子的酶。重组全细胞催化剂是特别合适的(出于对于对映选择性还原利用重组全细胞催化剂的方法的观点，例如参见PCT/EP2005/06215)。因此，该细胞优选地表达至少一种具有醇脱氢酶活性的酶(多肽)和至少一种具有再生所用的辅因子的活性的酶。这些所用的酶和/或细胞优选源自前述的生物体。
或者，当使用异丙醇进行辅因子再生时，还可以使用优选表达至少一种具有醇脱氢酶活性的酶(多肽)和仅任选地一种具有再生所用的辅因子的活性的酶的细胞。
可以使用的合适的微生物原则上是本领域技术人员为此目的已知的所有生物体，例如酵母，如汉逊酵母(Hansenula polymorpha)、毕赤酵母(Pichiasp.)、酵母多糖A(Saccharomyces cerevisiae)；原核生物，如大肠杆菌(E.coli)、枯草杆菌或真核生物，如哺乳动物细胞、昆虫细胞等。优选地，大肠杆菌的菌株可以用于此目的，特别是大肠杆菌XL1 Blue，NM 522，JM101，JM 109，JM105，RR1，DH5α，TOP 10-或HB101。这些菌株是已知的并且可以商购获得。非常优选的是使用生物体作为宿主生物体，如DE-A 10155928中所述。
所述生物体的优点是同时表达适合于根据本发明方法的两种多肽体系，从而仅一种重组的(基因改性的)生物体必须用于本发明的方法。为了相对于理想的催化活性，匹配多肽(酶)的表达，相应的编码核酸序列可以位于具有不同拷贝数的不同质粒上，和/或具有不同强度的启动子可以用于不同强度地表达核酸序列。对于以此方式匹配的酶体系，有利地是不发生中间体的累积，并且反应能以最优的总体速度进行。然而，这对于本领域技术人员来说是充分熟知的(Gellissen，G.；Piontek，M.；Dahlems，U.；Jenzelewski，V.；Gavagan，J.W.；DiCosimo，R.；Anton，D.L.；Janowicz，Z.A.(1996)，Recombinant Hansenula polymorpha as a biocatalyst.Coexpression of thespinach glycolate oxidase(GO)and the S.cerevisiae catalase T(CTT1)gene，Appl.Microbiol，Biotechnol.46，46-54；Farwick，M.；London，M.；Dohmen，J.；Dahlems，U.；Gellissen，G.；Strasser，A.W.；DE-A 19920712)。任选地，还可以加入催化剂量的辅因子至全细胞生物催化剂。
用作“全细胞催化剂”的微生物的制备，如果需要进行基因改性，可以原则上通过本领域技术人员已知的方法进行(Sambrook，J.；Fritsch，E.F.and Maniatis，T.(1989)，Molecular cloning：a laboratory manual，2nd ed.，ColdSpring Harbor Laboratory Press，New York；Balbas，P.And Bolivar，F.(1990)，Design and construction of expression plasmid vectors in E.coli，MethodsEnzymol.185，14-37；Rodriguez，R.L.And Denhardt，D.T(eds)(1988)，Vectors：a survey of molecular cloning vectors and their uses，205-225，Butterworth，Stoneham)。关于常规过程中所用的技术(PCR、克隆、表达等)，可以参见如下文献和其中所引用的文献：Universal GenomeWalkerTM KitUser Manual，Clontech，3/2000和其中所引用的文献；Triglia T.；Peterson，M.G.and Kemp，D.J.(1998)，A procedure for in vitro amplification of DNA segmentsthat lie outside the boundaries of known sequences，Nucleic Acids Res.16，8186；Sambrook，J.；Fritsch，E.F.and Maniatis，T.(1989)，Molecular cloning：alaboratory manual，2nd ed.，Cold Spring Harbor Laboratory Press，New York；Rodriguez，R.L.and Denhardt，D.T.(eds)(1988)，Vectors：a survey ofmolecular cloning vectors and their uses，Butterworth，Stoneham.
优选地，例如将反应体系用于搅拌反应器、搅拌反应器的级联或膜反应器中，其可以间歇地和连续地进行。然而，其中能进行本发明方法的任何类型的体系都是合适的。在本发明的范围内，“膜反应器”是指其中催化剂包封在反应器中的任何反应容器，而将低分子量材料供至反应器或可以离开反应器。膜可以直接加入反应空间中或可以安装在分离过滤模块的外部，反应溶液连续地或间断地通过过滤模块流动并且剩余材料返回至反应器。合适的实施方式描述于WO98/22415和Wandrey et al，Jahrbuch 1998中，Verfahrenstechnik und Chemieingenieurwesen，VDI p.151ff.；Wandrey et al，Applied Homogeneous Catalysis with Organometallic Compounds，Vol.2，VCH1996，p.832 ff.；Kragl et al.，Angew.Chem.1996，6，684f中。
除了间歇和半连续操作，在该装置中可以进行的连续操作模式可以例如在错流过滤模式中进行或作为死端过滤进行。两种过程变体原则上描述于现有技术中(Engineering Processes for Bioseparations，Ed.：L.R.Weatherley，Heinemann，1994，135-165；Wandrey et al.，Tetrahedron Asymmetry 1999，10，923-928)。
在非常优选的实施方式中，根据本发明的方法以单罐反应进行。
式(III)和式(IV)的对映异构体-富集的醇，
Figure A20078003515100151
其中，R2代表(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-烷氧基烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、(C3-C18)-杂芳基、(C4-C19)-杂芳烷基、(C1-C8)-烷基-(C6-C18)-芳基、(C1-C8)-烷基-(C3-C18)-杂芳基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基，或者在R2仅代表负电荷的情形中，可以代表它们的盐。对映异构体-富集优选是＞90％ee，＞95％ee或＞96％ee和尤其＞97％ee。
对于通过本发明的方法制备碳酸亚烷酯，特别地(R)-碳酸丙烯酯(I)，优选地，首先将式(II)的相应衍生物溶于优选含水的溶剂中。任选地，加入对于生物催化剂及其稳定是必需的所有添加剂，如果需要调节pH，将生物催化剂加入至溶液，并进行式(II)衍生物的还原，形成式(III)的理想的二醇衍生物。完成生物转化时，将后者(或任选地部分由其形成的式(IV)的区域异构体)环化至理想的碳酸酯(I)。环化步骤，优选地在酸性环境中，可以直接地在反应溶液中进行和/或在处理期间，特别地萃取和/或在完成处理后进行，根据需要分离。
在特别优选的实施方式中，直接将衍生物(II)溶于适合于生物催化剂的细胞介质中(表达理想的酶)，加入生物催化剂和对于酶所需的任选的辅因子，在生物催化剂是稳定的且对于其催化的特定反应该酶具有高活性的温度下进行至理想的对映异构体的催化转化。
或者，加入各自组分的顺序可以根据需要改变。因此，另一优选实施方式包括在加入式(II)的各自衍生物之前加入生物催化剂。
如下基团被视为(C1-C8)-烷基残基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基，以及所有的它们的键合异构体。(C1-C8)-烷氧基残基对应于上述(C1-C8)-烷基残基，前提是通过氧原子将其键合至分子。(C2-C8)-烷氧基烷基意指其中的烷基链被至少一个氧中断，并且两个氧原子不能连接在一起的残基。碳原子的数量显示了包含于残基中的碳原子的总数量。
(C3-C8)-环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基残基等。这些可以被一个或多个卤原子和/或包含N-、O-、P-、S-、Si-原子的残基取代，和/或可以在环中具有N-、O-、P-、S-原子，例如1-、2-、3-、4-哌啶基，1-、2-、3-吡咯烷基，2-、3-四氢呋喃基，2-、3-、4-吗啉基。
(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基残基是如上所指的环烷基残基，其通过如上所述的烷基残基连接至分子。
(C1-C8)-酰氧基在本发明的范围内是指如上所定义的最多具有8个碳原子的烷基残基，其通过COO键合至分子。
(C1-C8)-酰基在本发明的范围内是指如上所定义的最多具有8个碳原子的烷基残基，其通过CO键合至分子。
(C6-C18)-芳基残基是指具有6-18个碳原子的芳族残基。特别地，其包括化合物如稠和至分子的苯基、萘基、蒽基、菲基、联苯残基或前述类型的体系，例如，茚基体系，其可以任选地被卤原子、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、NH2、NH(C1-C8)-烷基、N((C1-C8)-烷基)2、OH、CF3、NH(C1-C8)-酰基、N((C1-C8)-酰基)2、(C1-C8)-酰基、(C1-C8)-酰氧基取代。
(C7-C19)-芳烷基残基是通过(C1-C8)-烷基残基连接至分子的(C6-C18)-芳基残基。
卤素(Hal)包括氟、氯、溴和碘。
术语“对映异构体-富集的”或“对映异构体过量”在本发明的范围内是指在混合物中的对映异构体的比例相对于其光学对应物为＞50％和＜100％。ee值如下计算：
([对映异构体1]-[对映异构体2])/([对映异构体1]+[对映异构体2])＝ee值
(R)-碳酸丙烯酯是任何形式的碳酸丙烯酯，其中在混合物中相对于其光学对应物存在的(R)-对映异构体的量＞90％ee，优选＞95％ee，＞96％ee和特别优选＞97％ee。
术语“非对映异构体-富集”是指在混合物中的非对映异构体与化合物的其它可能的非对映异构体的比例。
在此所述的化合物的结构包括和公开所有理论上可能的对映异构体，其能在相应的碳原子上通过构型的改变而产生。
实施例
实施例1_生物催化还原O-(甲氧基羰基)-羟基丙酮，2a：
Figure A20078003515100171
在Titrino反应容器中，将包含来自L.Kefir的(R)-醇脱氢酶和来自T.acidophilum的葡萄糖脱氢酶的E.coli DSM 14459的全细胞催化剂(对于生物催化剂的制备，见WO 2005121350)以55g湿生物质/L，D-葡萄糖的细胞浓度(相对于所用酮的摩尔量为1.5当量)和25mmol的O-(甲氧基羰基)-羟基丙酮，2a(相当于底物浓度0.5M)加入至30mL的含水磷酸盐缓冲液(0.026M；调节至pH7.0)，用水将该体积增加至50mL。在室温下搅拌反应混合物反应时间25.5小时，通过加入氢氧化钠溶液(5M的NaOH)保持恒定的pH为约6.5。在反应时间25.5小时后，(根据氢氧化钠溶液的消耗和GC色谱法)确定转化率＞95％。通过用浓盐酸降低pH值至＜3进行处理，加入3.75g的过滤助剂Celite Hyflo Supercel至反应混合物，随后施加真空过滤。用50ml的MTBE冲洗滤饼4次，相应地用获得的三个有机MTBE部分萃取水相。在硫酸镁上干燥后从所集中的有机相除去溶剂，以50％的产率得到粗产品，光学活性的醇3a(其中12.7摩尔％被重排以得到区域异构体醇4a和63.6摩尔％已经被环化至理想的(R)-碳酸丙烯酯1)。反应的对映选择性为99.67％ee。
实施例2_生物催化还原O-(乙氧基羰基)-羟基丙酮，2b：
Figure A20078003515100181
在Titrino反应容器中，将包含来自L.Kefir的(R)-醇脱氢酶和来自T.acidophilum的葡萄糖脱氢酶的E.coli DSM 14459的全细胞催化剂(对于生物催化剂的制备，见WO 2005121350)以51g湿生物质/L，D-葡萄糖的细胞浓度(相对于所用酮的摩尔量为1.5当量)和25mmol的O-(乙氧基羰基)-羟基丙酮，2b(相当于底物浓度0.5M)加入至30mL的含水磷酸盐缓冲液(0.026M；调节至pH7.0)，用水将该体积增加至50mL。在室温下搅拌反应混合物反应时间25.5小时，通过加入氢氧化钠溶液(5M的NaOH)保持恒定的pH为约6.5。在反应时间25.5小时后，(根据氢氧化钠溶液的消耗和GC色谱法)确定转化率＞95％。通过用浓盐酸降低pH值至＜3进行处理，加入3.75g的过滤助剂Celite Hyfio Supercel至反应混合物，随后施加真空过滤。用50ml的MTBE冲洗滤饼4次，相应地用获得的三个有机MTBE部分萃取水相。在硫酸镁上干燥后从所集中的有机相除去溶剂，以71％的产率得到粗产品，光学活性的醇3b(其中37.3摩尔％被重排以得到区域异构体醇4b和18.6摩尔％已经被环化至理想的(R)-碳酸丙烯酯1)。反应的对映选择性为99.34％ee。
实施例3_生物催化还原O-(正丙氧基羰基)-羟基丙酮，2c：
Figure A20078003515100182
在Titrino反应容器中，将包含来自L.Kefir的(R)-醇脱氢酶和来自T.acidophilum的葡萄糖脱氢酶的E.coli DSM 14459的全细胞催化剂(对于生物催化剂的制备，见WO 2005121350)以49g湿生物质/L，D-葡萄糖的细胞浓度(相对于所用酮的摩尔量为1.5当量)和25mmol的O-(正丙氧基羰基)-羟基丙酮，2c(相当于底物浓度0.5M)加入至30mL的含水磷酸盐缓冲液(0.026M；调节至pH7.0)，用水将该体积增加至50mL。在室温下搅拌反应混合物反应时间26小时，通过加入氢氧化钠溶液(5M的NaOH)保持恒定的pH为约6.5。在反应时间26小时后，(根据氢氧化钠溶液的消耗和GC色谱法)确定转化率＞95％。通过用浓盐酸降低pH值至＜3进行处理，加入3.8g的过滤助剂Celite Hyflo Supercel至反应混合物，随后施加真空过滤。用50ml的MTBE冲洗滤饼4次，相应地用获得的三个有机MTBE部分萃取水相。在硫酸镁上干燥后从所集中的有机相除去溶剂，以72％的产率得到粗产品，光学活性的醇3c(其中37.3摩尔％被重排以得到区域异构体醇4c和8.9摩尔％已经被环化至理想的(R)-碳酸丙烯酯1)。反应的对映选择性为98.85％ee。
实施例4_通过环化实施例2的粗产品合成(R)-碳酸丙烯酯1：
Figure A20078003515100191
将根据实施例2获得的作为粗产品的0.525g的光学活性醇3b(根据实施例2中所述的摩尔百分比，其已经部分地被重排以得到区域异构醇4b或已经被环化至理想的(R)-碳酸丙烯酯)吸收在10mL的乙酸乙酯中，加入对-甲苯磺酸(96mg)。在反应温度60℃下加热反应混合物6h。以约80％的比例获得理想的(R)-碳酸丙烯酯1(相对于实施例2所用的底物的摩尔量)，对映选择性为99.18％ee。

Claims (12)

1、通式(I)的对映异构体-富集的碳酸亚烷酯的制备方法，
Figure A2007800351510002C1
其中，R1代表线性的或任选枝化的(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基，其特征在于首先将式(II)的衍生物转化为式(III)的对映异构体-富集的醇，
Figure A2007800351510002C2
其中，R1具有上述含义，R2代表(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-烷氧基烷基、(C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、(C3-C18)-杂芳基、(C4-C19)-杂芳烷基、(C1-C8)-烷基-(C6-C18)-芳基、(C1-C8)-烷基-(C3-C18)-杂芳基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基，或者在R2仅代表负电荷的情形中，可以代表它们的盐，
然后，将式(III)的该化合物环化为式(I)的对映异构体-富集的碳酸亚烷酯，
Figure A2007800351510002C3
2、如权利要求1所述的方法，其特征在于该方法用于制备(R)-碳酸丙烯酯。
3、如权利要求1和/或2所述的方法，其特征在于式(II)的衍生物至式(III)的醇的转化利用化学催化剂和/或生物催化剂催化地进行。
4、如前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于将醇脱氢酶或甘油脱氢酶用作生物催化剂。
5、如前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于在所述方法中所用的醇脱氢酶衍生于选自如下的生物体：高加索酸奶乳杆菌(Lactobacilluskefir)、短乳杆菌(Lactobacillus brevis)和布氏热厌氧菌(Thermoanaerobiumbrockii)。
6、如前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于衍生物(II)的转化利用偶联酶促体系进行，所述偶联酶促体系包含醇脱氢酶和再生醇脱氢酶的辅因子的酶。
7、如前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于衍生物(II)的转化在初始底物浓度为＞50g/L，优选＞100g/L和特别地＞150g/L下进行。
8、如前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于衍生物(II)的转化在-15至100℃，优选10-60℃，特别优选20-40℃的温度下进行。
9、如前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于衍生物(II)的转化在pH值为5-11，优选5.5-10，特别优选6-9下进行。
10、如前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于在所述方法中使用至少一种微生物，所述微生物能够同时表达醇脱氢酶和再生辅因子的酶。
11、如前述权利要求一项或多项所述的方法，其特征在于所述合成以单罐反应进行。
12、式(III)或式(IV)的对映异构体-富集的醇，
其中，R2代表H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-烷氧基烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、(C3-C18)-杂芳基、(C4-C19)-杂芳烷基、(C1-C8)-烷基-(C6-C18)-芳基、(C1-C8)-烷基-(C3-C18)-杂芳基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基，或者在R2仅代表负电荷的情形中，可以代表它们的盐。
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