CN101516413A - 基材及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种基材，其特征在于，含有具有抗凝血活性的化合物和亲水性高分子化合物，并且该具有抗凝血活性的化合物的溶出量小于0.6μg/ml，此外，还涉及一种基材的制造方法，其特征在于，在使具有抗凝血活性的化合物和亲水性高分子化合物与基材接触的状态下照射放射线，然后洗涤未反应的化合物。

Description

基材及其制造方法
技术领域
本发明涉及适合用于医疗领域的基材及其表面改性技术。
背景技术
血液具有在与异物接触时凝固系活性化、形成血栓的性质。在人工肾脏等的血液体外循环中，如果在回路、透析器等中形成血栓，则循环压力上升，不久之后，不仅无法循环，而且如果所生成血栓的一部分进入体内，则存在血管闭塞的危险。因此，在血液体外循环中，在体外循环时，需要在血液中添加抗凝血活性(以下，称为抗凝固能力)物质，这是一般的普及的方法。作为抗凝固能力物质，通常使用便宜的肝素。但是，对于肝素起因性血小板减少症(以下，称为HIT)的患者、手术后等有出血的患者，其无法使用，取而代之，使用甲磺酸萘莫司他、甲磺酸加贝酯等昂贵的抗凝固剂，因此存在有医疗费高额化的问题(参照非专利文献1、2、3)。
迄今为止，正在对可以减少对材料表面赋予抗凝固能力的抗凝固剂的使用量，或者可以在不添加抗凝固剂条件下使用的抗凝固能力材料进行研究。即，作为在材料表面上固定有抗凝固能力物质等的材料，并且研究最多的材料，可以列举肝素化材料。作为将肝素固定在材料上的方法，利用导入至材料的铵盐等正电荷和肝素的负电荷的离子键合是主流方法(参照非专利文献4)。但是，由于这种情况下肝素容易溶出，因此显然无法用于HIT患者，并且存在抗凝固能力下降的问题。因此，为了解决这些溶出问题，已报道了一些通过共价键将肝素固定化的方法。第一，通过有机化学地形成的共价键进行肝素固定化的方法，存在有在化学反应时抗凝固能力下降的问题(参照专利文献1)。第二，使用离子束和激光来抑制抗凝固能力下降，同时通过共价键将肝素固定在材料上的方法，由于使用了离子束、激光，因此在中空丝内表面等光束阴影部分中难以固定化(参照专利文献2)。
肝素自身的抗凝固能力非常低，而通过与抗凝血酶III(以下，称为ATIII)结合，则表现出高的抗凝固能力。也就是说，还存在对缺乏ATIII的血液的抗凝固能力不足的问题(参照非专利文献2)。
针对这种肝素固定化材料的问题，还对肝素以外的具有抗凝固能力的化合物固定化而获得的材料进行了研究(参照专利文献3)。但是，仅仅用具有抗凝固能力的化合物时，难以抑制血小板附着，并且存在有生成血小板血栓的问题。此外，对于具有抗凝固能力的化合物从基材中溶出的问题，丝毫没有提到。
此外，近年来，通过放射线使肝素以外具有抗凝固能力的化合物固定的研究正在进行(参照专利文献4)。根据这种方法，可以抑制放射线照射导致的抗凝固能力的降低，进一步，可以认为处于在某种程度上降低了具有抗凝固能力的化合物从基材中的溶出的状态，但在仅仅固定具有抗凝固能力的化合物的方法中，虽然可以抑制内源性的血液凝固反应，但是难以控制血小板附着的抑制，并且无法获得足够的抗凝固能力。此外，其中，没有对放射线照射时的未反应物进行考虑，并且无法认为其可以充分降低具有抗凝固能力的化合物从基材的溶出。
专利文献1：特表2003-507082号公报
专利文献2：特开2001-213984号公报
专利文献3：特表2004-525888号公报
专利文献4：特开2006-291193号公报
非专利文献1：太田和夫，“人工腎臟の実際(修订第4版)”，南江堂，1993年，pp.158-164
非专利文献2：阿岸铁三等，“透析入門”，秀润社，1994年，pp.170-182
非专利文献3：American journal of hematology.200681(1)，pp.36-44
非专利文献4：Journal Biomedical Materials Research.1998 39，pp.86-91
发明内容
因此，本发明的目的是，考虑上述问题，提供一种能够赋予抗凝固能力优选抗凝血酶活性和血小板附着抑制能力，并且血液适合性优异的基材，以及这种基材的制造方法，进一步，本发明的目的还在于可以降低具有抗凝固能力的化合物和亲水性高分子化合物的溶出量。
为了实现上述目的，本发明具有以下构成。
1、一种基材，其特征在于，含有具有抗凝血活性的化合物和亲水性高分子化合物，并且该具有抗凝血活性的化合物的溶出量小于0.6μg/ml。
2、如1所述的基材，其特征在于，在该基材表面，含有1ng/cm2以上的该具有抗凝血活性的化合物。
3、如1或2所述的基材，其特征在于，该具有抗凝血活性的化合物具有抗凝血酶活性，并且凝血酶吸附量为1.0ng/cm2以上。
4、一种基材的制造方法，其特征在于，在使具有抗凝血活性的化合物和亲水性化合物与基材接触的状态下照射放射线，然后洗涤未反应的化合物。
5、如4所述的基材的制造方法，其特征在于，在使具有抗凝血活性的化合物和亲水性高分子化合物与基材接触的状态下照射放射线，然后用表面活性剂进行洗涤。
根据本发明，通过将具有抗凝固能力的化合物和亲水性高分子化合物导入至基材表面，可以赋予基材表面极高的抗凝固能力。因此，在使血液和材料接触的用途中，可以降低体外循环时添加至血液中的抗凝固剂的使用量，或者，还存在可以不使用这种抗凝固剂的情况，因此，可以降低抗凝固剂的副作用等风险，并由此可以期待降低医疗费负担。
此外，根据本发明的制造方法，在有机溶剂的存在下，在使具有抗凝固能力的化合物和亲水性高分子化合物与基材接触的状态下照射放射线，并进一步洗涤未反应物，由此可以维持具有抗凝固能力的化合物的活性，同时对基材表面上进行放射线接枝聚合，并且还可以降低导入至基材表面的具有抗凝固能力的化合物溶出的风险。
附图说明
[图1]图1是例示本发明实施例1和2以及比较例1和2的中空丝组件的侧面示意图。
[图2]图2是例示本发明实施例12～14以及比较例10～12的中空丝微组件的侧面示意图。
[图3]图3是例示本发明实施例12～14以及比较例10～12的循环试验中所使用的回路的体系示意图。
符号说明
1和1’：血液端口(port)
2和2’：透析液端口
3：组件壳体
4：中空丝
5：灌封剂(potting)
6：微组件
7：硅胶管
8：蠕动泵
9：聚苯乙烯圆管或荣研管1号
10：血浆或蛋白质溶液
11：压力计
具体实施方式
本发明基材，含有具有抗凝固能力的化合物和亲水性高分子化合物。在基材表面仅导入具有抗凝固能力的化合物的情况下，虽然可以抑制利用凝固因子的血液凝固反应的活性化，但由于无法抑制血小板凝集，因此在与血液接触的用途中，无法完全抑制血栓的生成、血小板对基材的附着。另一方面，在仅将亲水性高分子化合物导入至基材表面的情况下，虽然可以抑制血小板凝集，但由于无法抑制利用凝固因子的活性化，因此与上述同样，无法完全抑制血栓的生成等。也就是说，仅仅增加一方的化合物的量，无法解决本发明的问题。然而，在本发明中，通过在基材中同时含有具有抗凝固能力的化合物和亲水性高分子化合物，使得首先可以抑制多种凝固反应，并且可以制造出强抗凝固能力材料。此外，在本发明中，如果具有抗凝固能力的化合物在血液中溶出，则有延长凝固时间的效果，并且认为有产生副作用的可能性，因此还对具有抗凝固能力的化合物的溶出进行了考虑，通过使其溶出量降低至小于1μg/ml，优选小于0.8μg/ml，并更优选小于0.6μg/ml，可以降低具有抗凝固能力的化合物所产生的副作用，并且降低向基材中的导入量，因此可以实现安全和低成本，并由此解决本发明的问题。
在本发明中，所谓在基材表面含有具有抗凝固能力的化合物和亲水性高分子化合物的基材，是在基材表面存在有具有抗凝固能力的化合物和亲水性高分子化合物的基材。具有抗凝固能力的化合物和亲水性高分子化合物对基材可以直接键合，也可以非直接键合。其中，在直接键合的情况下，由于这些化合物难以从基材表面脱离，因此可以持续效果，并且可以期待降低这些化合物的溶出，因此优选。这时的键合有共价键、离子键、氢键、配位键、疏水性相互作用等化学键，但由于共价键是比较牢固的键，因此优选。并且，这些键也可以是多种组合起来的键。此外，作为将具有抗凝固能力的化合物和亲水性高分子化合物共价键合即接枝于基材表面的方法，有利用亲核置换反应等进行的有机化学方法和通过照射电离放射线进行的放射线化学方法。其中，放射线化学方法，其反应副产物少，并且通过适当选择放射线的种类、放射线剂量，还可以同时进行基材的灭菌，因此优选。此外，具有抗凝固能力的化合物和亲水性高分子化合物可以同时处理，也可以分别处理。亲水性高分子化合物，可以在基材制造时与原料同样混炼等，形成基材的一种成分，但根据基材的种类的不同，有损害基材的机械物性或化学物性(例如，强度、脆性、表面电荷、表面润湿性等)的可能性。因此，在这种情况下，可以通过使含有该亲水性高分子化合物的水溶液等与基材表面接触等方法，将其导入固定于基材表面。通过采用这种导入固定的方法，无需选择基材种类，适用范围广，因此不仅可以在很多的领域中应用本发明的效果，而且可以很容易地改变亲水性高分子化合物的种类，以使其适合于用途，因此在功能性、生产成本方面更加适合。
对溶出物的确认方法，没有特别限定，可以列举用下述要点进行测定的方法作为例子。例如，使用HaemoSys社制造的ECA-T试剂盒作为试剂，使用TECO Medical Instruments Production社制造的COATRONM1(code 80 800 000)作为装置。每1cm2的与血液、生物体成分或生物体组织接触的面积(在中空丝的情况下，是与血液接触的丝内表面积)(下面称作面积A)，用160μl的人血浆洗涤4小时。取80μl洗涤后的人血浆，添加20μl蒸馏水。将该溶液作为样品溶液。制备样品溶液后，立即将100μl ECA凝血酶原缓冲液、30μl样品溶液、25μl ECA-T底物(substrate)混合，在37℃的温度下培养60秒钟，并将其安装在装置中。向其中添加50μl ECA ecarin试剂，并进行测定。预先以相同方法测定调制为任意浓度的具有抗凝固能力的化合物的水溶液或空白蒸馏水20μl与80μl人血浆的混合溶液，将结果用作标准曲线，并将由标准曲线所算出的具有抗凝固能力的化合物的量作为溶出量。
基材表面的具有抗凝固能力的化合物的量，根据其抗凝固能力的强度而适当改变，如果其过少，则存在有抗凝固能力效果低的问题，因此以面积A为基准，优选为0.1ng/cm2以上，更优选为0.5ng/cm2以上，进一步优选为1ng/cm2以上，并更加优选为50ng/cm2以上。另一方面，如果具有抗凝固能力的化合物的量过多，则存在有成本提高、溶出的问题，因此优选为100μg/cm2以下，更优选为10μg/cm2以下，并更加优选为1μg/cm2以下。基材表面的具有抗凝固能力的化合物的量，如下进行测定。也就是说，以具有抗凝固能力的化合物相对于基材的添加量作为基础，并减去后续工序例如主要工序为洗涤工序，将未固定于基材的未反应物除去的工序中所除去的量而求出，但并不限定于此。此外，还可以通过测定下述的凝血酶吸附量，而由预先制作的具有抗凝固能力的化合物和凝血酶吸附量的标准曲线求出。
此外，具有抗凝固能力的化合物优选具有抗凝血酶活性。本发明中所述的具有抗凝血酶活性的化合物，是抑制作为血液中的凝固相关物质的凝血酶的活性的化合物。凝血酶的吸附量，使用酶免疫测定法(ELISA法)进行测定，但并不限定于此。对于详细的试验方法，如后所述，本发明基材所吸附的凝血酶量，以面积A为基准，优选为0.5ng/cm2以上，更优选为1.0ng/cm2以上。
此外，如果亲水性高分子化合物的量过少，则存在抑制血小板附着的效果低的问题。本发明的基材，优选表面亲水性高分子量为20重量％以上。此处，所谓表面亲水性高分子量，在将基材表面的亲水性高分子单体单元的重量(单体单元的摩尔数×单体单元的分子量)作为(A)，将基材表面的构成基材的高分子单体单元的重量(单体单元的摩尔数×单体单元的分子量)作为(B)时，定义为A/(A+B)所表示的比率。表面亲水性高分子量是表示基材表面亲水性程度的参数。
表面亲水性高分子量，通过使用X线光电子分光法(ESCA)(检测器相对于X线入射角的角度为90度)仅对基材表面，即由表面起至深度为10nm左右进行测定而求出。也就是说，可以由ESCA测定所得到的，基材处理前后的C1s、O1s光谱的面积强度变化而求出。表面亲水性高分子量，优选为20重量％以上，并更优选为32重量％以上。如果表面亲水性高分子量小于20重量％，则抑制蛋白质等有机物、生物体成分附着的效果降低。
本发明的基材，其人血小板附着数为10个/(4.3×103μm2)以下。血小板附着数，是在将血液与基材接触1小时的情况下，将附着在基材表面的血小板数，以每4.3×103μm2基材表面的数的形式所求出的值。作为血小板附着量的测定方法，使用在37℃下将样品在添加了肝素的人血液中振荡1小时，然后用生理盐水洗涤，用戊二醛水溶液进行血液成分的固定，缓缓洗涤，并干燥(进行减压干燥，直至干燥1小时前后的重量变化率在2％以内)，然后使用扫描型电子显微镜以1500倍的倍率观察试样表面，数出1个视野中(4.3×103μm2)的血小板数，并将样品中心附近不同的10个视野中的血小板数平均值作为血小板附着数(个/4.3×103μm2)的方法。如果人血小板附着量超过10个/(4.3×103μm2)，则血液适应性不足，同时抑制蛋白质等有机物、生物体成分附着的效果也不足。
进一步，本发明基材优选为，在进行血液凝固试验时，将血液凝固时间延长10秒以上。此处，血液凝固时间的测定，可以使用ソノクロツト(美国サイエンコ社制造的血液凝固·血小板机能分析装置)来进行，但并不特别限定于此。此处，添加生理盐水使底物浓度为100μg/ml，并添加342μl人血液和14.8μl葡糖酸钙注射液(大日本住友制药社制造)，使用SonACT试剂盒，并使用作为ソノクロツト装置内程序的ACT程序进行测定。血液凝固的延长时间优选为10秒以上，更优选为15秒以上。
作为本发明中使用的具有抗凝固能力的化合物的一个例子，可以列举以氨基酸作为构成要素的化合物。由于氨基酸在侧链上具有各种官能基，并且其自身中可以表现出活性、可以与活性基团结合，因此优选。以氨基酸作为构成要素的化合物，是具有构成蛋白质的α-氨基酸的化合物，例如，可以列举蛋白质、肽等仅由氨基酸所构成的物质，糖蛋白质、氨基酸络合物和氨基酰腺苷酸等由氨基酸和氨基酸以外的物质所构成的物质。
血液在与异物接触时，凝固系成分被活性化，很快形成血栓。在人工肾脏等血液体外循环中，如果在回路、透析器等中形成血栓，则血液的循环压力上升，不久之后，不仅无法循环，而且如果所生成的血栓的一部分进入体内时，则存在有血管闭塞的危险。因此在血液体外循环中，需要在体外循环的血液中添加具有抗凝固能力的化合物。然而，如果在手术刚结束后的患者、伴随有消化管出血的患者等的血液中，添加具有抗凝血作用的化合物，则会伴随有出血。因此，通过将具有抗凝固能力的化合物，固定在用于体外循环的基材的表面，即使在体外循环的血液中没有添加对血液具有抗凝固能力的化合物，也可以抑制血液凝固。
所谓具有抗凝固能力的化合物，是指在血液中按照其浓度为10μg/mL那样来添加该化合物时，与未添加该化合物的血液相比，凝血酶原时间延长30％以上的化合物。凝血酶原时间的测定可以通过下述文献所记载的方法进行。金井正光等，“臨床検查法提要修订第30版”，金原出版，1993年，pp.416-418。
也就是说，具体是将1体积的3.2％柠檬酸钠和9体积的血液混合，并将0.1mL分取的柠檬酸血浆放置在小试管(内径为8mm，长度为7.5cm)中，再将其放入温度37℃的恒温水槽中加热约3分钟。向其中加入0.2mL保温至相同温度的组织促凝血酶原激酶·钙试剂，同时启动秒表，并轻轻振荡小试管，然后静置，一边使其倾斜，一边测定直至纤维蛋白析出的时间。
作为本发明中使用的具有抗凝固能力的化合物，可以列举，例如肝素、甲磺酸萘莫司他、柠檬酸钠、草酸钠、α1抗胰蛋白酶、α2巨球蛋白、C1抑制剂、血栓调节蛋白和蛋白质C等。在具有抗凝固能力的化合物中，有通过抑制凝血酶活性而表现出强抗凝血作用的化合物，即具有抗凝血酶活性的化合物。
作为在超纯水具有抗凝血酶活性的化合物，可以列举下述通式所表示的4-甲氧基苯磺酰-Asn(PEG2000-Ome)-Pro-4-脒基苄基酰胺(下面有时简称为化合物A)、ATIII和水蛭素等，
Figure A20078003407100121
(式中，PEG表示数均分子量为2000的聚乙二醇(下面称为PEG)残基，Me表示甲基)。
具有抗凝固能力的化合物如上述化合物A那样含有高分子链部分时，可以在该高分子链部分与基材结合，并且可以抑制抗凝固能力部分与基材结合而导致的活性的降低，因此优选。本发明中所述的高分子链部分，是指具有特定化学结构的重复单元由共价键连接的分子链，并且分子量为1000以上。作为这种高分子链部分，可以列举PEG残基、聚乙烯吡咯烷酮(以下，称为PVP)残基、聚丙二醇(以下，称为PPG)残基、聚乙烯醇(以下，称为PVA)残基和它们的任一者的共聚物的残基等的亲水性高分子链。具有这种亲水性高分子链的化合物是特别优选使用的，因为这样使得具有抗凝固能力的化合物的水溶性难以降低，并且具有氨基、羧基的衍生物有销售，以及在高分子链部分中导入它们来制造具有抗凝固能力的化合物的方法比较容易。
本发明中的亲水性高分子化合物，是指可溶于水的高分子化合物，以及即使不溶于水也可以通过静电相互作用、氢键而得到与水分子弱相互作用的高分子化合物。此外，所谓高分子化合物，是指数均分子量为1000以上的化合物。作为亲水性高分子化合物的例子，可以列举，例如PVA、PVP、PEG、PPG、由聚醚和聚硅氧烷所形成的物质、聚乙烯亚胺、聚烯丙胺、聚乙烯胺、聚乙酸乙烯基酯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺等，或这些高分子的单体与其它单体的共聚物、接枝物等，但并不限定于此。其中，优选使用包含选自由聚醚和聚硅氧烷所形成的物质、PVA、聚醚、PVP中的至少一种的亲水性高分子化合物，特别优选由聚醚与聚硅氧烷所形成的物质和PVA，因为它们的亲水化效果高。此处所述的由聚醚与聚硅氧烷所形成的物质，可以列举聚醚与聚硅氧烷的共聚物、聚合物络合物(complex)、聚合物掺合物等。其中，共聚物的水溶性高，可以通过水溶液进行接枝处理，因此可以降低在放射线照射设施中的溶剂着火、燃烧的风险，因此优选。聚醚/聚硅氧烷共聚物由聚醚单元和聚硅氧烷单元形成，它们的共聚方式可以是无规共聚物、嵌段共聚物、以及接枝共聚物，并且也可以是它们的混合物。
作为聚醚，优选使用PPG、PEG，但由于PPG与PEG比较，其疏水性高，因此可以在与基材之间具有更强的疏水性相互作用，例如，在放射线接枝时，可以将由聚醚和聚硅氧烷所形成的物质有效率地接枝在基材上，因此优选。但是，如果聚醚中的PPG含有率过度增加，则该共聚物相对于水的溶解性变低，因此PPG的含有率优选为5mol％以上，更优选为10mol％以上，并进一步优选为20mol％以上。另一方面，优选为90mol％以下，更优选为80mol％以下，并进一步优选为60mol％以下。另外，本发明中的PPG含有率(mol％)由式(1)算出。
P＝100×(a)/(b)        式(1)
上式中，P是PPG的含有率(mol％)，(a)是聚醚中的PPG单元数，(b)是聚醚中的醚单元数。聚醚中的PPG单元，是指下述化学式所表示的结构。
Figure A20078003407100141
此外，聚醚中的醚单元，是指下述化学式所表示的结构。
Figure A20078003407100142
上式中，R1是碳数为6以下的烷基。PPG含有率可以通过核磁共振分光法(以下，称为1H-NMR)等进行测定。
此外，聚醚也可以是共聚的，并且作为聚醚中的PPG之外的其它共聚成分等，从获得容易性等的观点考虑，适合使用PEG。此外，在这种包含PEG和PPG的物质中，在不损害其效果的程度内，也可以含有其它共聚成分等。
对于作为具有抗凝固能力的化合物的高分子链部分的PVA，以及，作为亲水性高分子化合物的PVA，由于皂化度低的PVA使基材亲水化的效果更高，因此优选。此处所述的皂化度，是由式(4)所求出的数值。但是，如果皂化度过低，则对水的溶解性显著降低，因此有时难以以水溶液的形式对基材进行表面处理。由此，皂化度优选为50mol％以上，更优选为74mol％以上，并进一步优选为78mol％以上。相反，即使皂化度过高，对水的溶解性也降低，在溶解时需要加热等，并且生产率降低，因此不优选。因此，皂化度优选为99.9mol％以下，更优选为95mol％以下，并进一步优选为90mol％以下。
Figure A20078003407100151
式(2)
Figure A20078003407100152
式(3)
(k)＝(m)/((n)+(m))×100    式(4)
(式4)中的记号如下所述。
(k)：皂化度
(m)：PVA中由式(2)所表示的单体重复单元数
(n)：PVA中由式(3)所表示的单体重复单元数
此外，在本发明的基材的制造方法中，使用在使具有抗凝固能力的化合物和亲水性高分子化合物与基材接触的状态下进行放射线照射的方法。在本发明的基材制造方法的优选方式中，使用在有机溶剂的存在下，在使这些化合物与基材接触的状态下进行放射线照射的方法。
本发明中所用的放射线，是高能量的粒子线和电磁波，作为这种放射线，可以列举，例如α线、β线、γ线、X线、紫外线、电子线和中子线等。这些放射线中，从能量特别高，并且可以更有效率进行基材改性的观点考虑，更优选使用γ线和电子线。此外，由于γ线、X线和电子线，可以通过控制放射剂量而同时进行灭菌，因此适合于医疗材料等基材的改性。
此外，在对基材照射放射线时，如果放射线剂量少，则基材中的吸收剂量产生偏差，难以控制放射剂量。由此，放射线的剂量，优选为1kGy以上，并更优选为5kGy以上。此外，在医疗材料等中使用的基材中，在改性的同时还进行灭菌时，放射线的剂量优选为10kGy以上，并更优选为20kGy以上。但是，过剩剂量放射线的照射会使基材自身劣化，因此放射线的剂量优选为5000kGy以下，更优选为1000kGy以下，并进一步优选为100kGy以下。
具有抗凝固能力的化合物在因放射线照射而导致其活性降低时，可以通过有机溶剂来防止其活性降低。也就是说，在有机溶剂的存在下，对与具有抗凝血活性的化合物接触的基材，照射放射线。
作为本发明中优选使用的有机溶剂，可以列举含有羟基的溶剂。羟基，其稳定因放射线照射而生成的自由基的效果高，并且由于是非离子性官能基，因此与具有强表面电荷的化合物的相互作用小，同时氧化还原力也小，化合物的改性也少。特别是仲和叔羟基，它们稳定自由基的效果更高，因此在本发明中，可以使用具有至少一个仲或叔羟基的有机溶剂，例如，丙三醇、丙二醇(以下，称为PG)、异丙醇(以下，称为IPA)、2-丁醇、2，3-丁二醇和1，3-丁二醇等。但是，EG、乙醇这种仅具有伯羟基的有机溶剂，稳定自由基的效果低，并且乙醇这种着火性高的溶剂，如果其含有率高，则存在有危险，由这些方面等考虑，它们不包含在本发明所述的有机溶剂中。此外，在使用本发明化合物的灭菌方法来制造医疗材料或内置这些材料的医疗用具时，需要考虑其安全性，优选使用非水溶剂，因为其是毒性低的物质。
此外，有机溶剂水溶液中的水分率的上限为90vol％，如果其超过90vol％，则无法充分得到有机溶剂的自由基稳定化效果。在90vol％以下的范围中，水分率越多越好。另一方面，在水分率低时，例如在用于医疗用具等时，洗涤后的有机溶剂残留会对生物体适应性产生影响，此外，例如在用于放射线接枝时，还认为接枝效率降低。因此，水分量优选为总溶剂量的25vol％以上，并更优选为50vol％以上。
在本发明中，对放射线不稳定的化合物溶解，是指该化合物溶于有机溶剂水溶液，并形成均匀混合物，即溶液。此外，对放射线不稳定的化合物分散，是指该化合物分散在有机溶剂水溶液中。对于化合物在有机溶剂中的浓度，没有特别限定，但根据化合物的不同，如果浓度过高，则由于化合物之间进行交联反应而产生凝胶化等，而存在失去化合物本身物性的风险，因此化合物在有机溶剂水溶液中的浓度优选为50重量％以下，更优选为30重量％以下，并进一步优选为20重量％以下。
本发明中的水分率，如下式所定义。
(对放射线不稳定的化合物与溶解和/或分散有该化合物的有机溶剂水溶液中所含的水的体积)/(对放射线不稳定的化合物与溶解和/或分散有该化合物的有机溶剂水溶液的体积)×100(％)
作为在有机溶剂存在下，使具有抗凝固能力的化合物与基材接触的方法，可以列举将具有抗凝血活性的化合物溶解或分散在有机溶剂中，在所得液体中浸渍基材，或将其涂布在基材上的方法。此处，具有抗凝固能力的化合物溶解，是指该化合物溶于溶剂，并形成均匀混合物，即溶液。此外，具有抗凝固能力的化合物分散，是指该化合物以胶体或胶束状态等分散在溶剂中。此外，在具有抗凝固能力的化合物难以溶于目标有机溶剂时，可以在使该具有抗凝固能力的化合物溶于对该化合物的溶解度高的溶剂中所得的溶液与基材接触后，将该溶剂置换为目标有机溶剂。这时，使具有抗凝固能力的化合物溶解的溶剂，也可以是水等的无机溶剂。也就是说，在使该具有抗凝固能力的化合物溶于水所得的溶液与基材接触后，将水置换为有机溶剂，然后对基材照射放射线。
此外，在本发明中，也可以预先将具有抗凝固能力的化合物涂布或吸附在基材上，并使该化合物附着的基材浸渍在有机溶剂中。
此外，在本发明中，所谓具有抗凝固能力的化合物和亲水性高分子化合物可以使用的缓冲液，是指即使加入少量酸、碱，浓度稍微改变，pH也没有变化的溶液，例如，可以列举磷酸缓冲液、三羟基甲基氨基甲烷(以下，称为Tris)缓冲液、二(2-羟基乙基)亚氨基三(羟基甲基)甲烷(以下，称为Bis-Tris)缓冲液、乙酸缓冲液、柠檬酸缓冲液和硼酸缓冲液等。其中，磷酸缓冲液、Tris缓冲液和Bis-Tris缓冲液，由于在中性和酸性区域中具有缓冲作用，并且经常作为具有生理活性的化合物的溶剂而添加，因此适合。但是，已知在pH值小于3的强酸性条件下、在pH值为10以上的强碱性条件下，具有生理活性的化合物中的一部分分子结构产生了变化，并且物理机能、化学机能或生物机能都改变了，或者例如在制造接枝固定化材料时，材料自身的性能降低，因此缓冲范围为pH3以上，优选为5以上。此外，作为其上限，为pH小于10，并优选为8以下。在pH的测定中，使用玻璃电极法，但只要能够以相同精度进行测定，则并不限定于此。
此外，本发明中所用的含有缓冲液的溶液，是指含有上述缓冲液的水溶液、其它溶剂溶液的溶液，但作为含有缓冲液的溶液整体，并不表示超过上述缓冲液的pH范围而变化，并优选缓冲液的pH不变化。
此外，在本发明中，在使具有抗凝血活性的化合物和亲水性高分子化合物与基材接触时，还可以合并使用抗氧化剂。这是因为，抗氧化剂，可以期待有捕捉因放射线照射而产生的羟基自由基，抑制具有抗凝固能力的化合物改性的效果。此处所谓的抗氧化剂，是指含有下述分子的化合物，所述分子具有容易将电子给予其它分子的性质，而基材、具有抗凝血活性的化合物、亲水性高分子化合物，也具有抑制因放射线而导致的改性的性质。
作为抗氧化剂，可以列举，例如维生素C等水溶性维生素类、多酚类、连二亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、连二硫酸钠等无机盐类，尿酸、半胱氨酸和谷胱甘肽等，但并不限定于此。这些抗氧化剂可以单独使用，也可以两种以上混合使用。
在将本发明基材用于医疗用具时，需要考虑其安全性，因此使用毒性低的抗氧化剂。抗氧化剂的浓度，根据所含抗氧化剂的种类、放射线的照射剂量等而改变，因此只要适当地以适合的浓度使用即可。
为了在将具有抗凝固能力的化合物和亲水性高分子化合物赋予基材表面后，降低这些化合物的溶出量，还可以在照射放射线之前或之后，或者照射之前和之后，洗涤基材。特别是在照射放射线之后，由于具有抗凝固能力的化合物和亲水性高分子化合物共价键合至基材表面，因此即使过量洗涤，具有抗凝固能力的化合物和亲水性高分子化合物被过度除去的危险性也低。进一步，由于通过洗涤可以除去未反应物、副产物，因此特别是可以放心地用于医疗用途。在洗涤中，可以使用水、生理盐水、pH缓冲液、有机溶剂。此外，表面活性剂的溶液，其洗涤效果高。
在本发明中，所谓表面活性剂，是指一般所述的表面活性剂，它是对水表现出强表面活性，并且在分子内同时具有亲水性部分和疏水性(亲油性)部分的物质。在表面活性剂中，离子类表面活性剂，在使用具有离子性官能基的基材或亲水性高分子化合物时，无法排除因静电相互作用而导致表面活性剂结合、使表面物性变化的可能性。因此，优选使用非离子性的表面活性剂。在非离子类的表面活性剂中，聚氧乙烯烷基苯基醚和聚氧乙烯烷基醚，其洗涤效果特别优异。
在本发明中，表面活性剂经常是固体、粘性液体，在将其用于洗涤时，从处理性方面考虑，优选为溶液状态。溶液的浓度，如果过低，则有时得不到足够的洗涤效果，相反，如果其过高，则不仅生产成本变高，而且有可能使基材改性。因此，表面活性剂水溶液的浓度，优选为0.001重量％以上，更优选为0.005重量％以上，并进一步优选为0.01重量％以上。另一方面，优选的上限浓度为20重量％以下，更优选为10重量％以下的范围，并进一步优选为5重量％以下的范围。
作为基材的洗涤方法，只要是使表面活性剂或添加了表面活性剂的溶液等的洗涤剂与基材接触，从而可以使剩余的具有抗凝固能力的化合物和亲水性高分子化合物洗脱的方法即可。例如，使洗涤液以规定的流量沿规定的方向流通而进行洗涤的方法，是最有效率的，并且可以较好地洗涤。此外，作为洗涤方法，也可以采取将基材浸渍在表面活性剂中的方法。例如，作为血液净化用组件的填充液，也可以使用表面活性剂或添加了表面活性剂的溶液。在使表面活性剂或添加了表面活性剂的溶液沿规定的方向向基材流通时，可以在基材周围循环，但是具有抗凝固能力的化合物和亲水性高分子化合物等溶出了的表面活性剂的再使用，有时会导致洗涤效率的降低。洗涤液以规定的流量流通来洗涤时的流量，如果过少，则有时无法得到足够的洗涤效果。此外，如果流量过多，则洗涤时间变长，生产率降低。因此，单位表面积的基材的流量，优选为0.5L/m2以上，更优选为1L/m2以上，并进一步优选为3L/m2以上。另一方面，作为流量的上限，优选为300L/m2以下，更优选为200L/m2以下，并进一步优选为100L/m2以下。
此外，在使用表面活性剂洗涤基材后，通过进一步使用水、生理盐水洗涤，可以防止表面活性剂残存于基材。此处，使用水和生理盐水洗涤，是指分别使用它们进行洗涤。
此外，通过在放射线照射前进行洗涤，可以减少未接枝的具有抗凝血活性的化合物和亲水性高分子化合物的量，并且可以减少放射线照射后的洗涤量。
作为本发明中所用的基材，优选使用高分子材料。作为构成高分子材料的高分子化合物的例子，可以列举，例如聚甲基丙烯酸甲酯(以下，称为PMMA)等的聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚丙烯、聚乙烯、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯、聚偏氟乙烯、聚乙酸乙烯基酯、聚碳酸酯、纤维素、乙酸纤维素、三乙酸纤维素、聚丙烯腈、聚酰胺、聚砜(以下，称为PSf)、聚醚砜、聚苯乙烯、聚酯和聚氨酯等，但并不限定于此。
本发明的基材，可以适合用作医疗用的基材。作为医疗用基材的例子，可以列举人工血管、导管、血袋、接触透镜、眼内透镜和手术用辅助器具等，并且还包括生物体成分分离用组件、血液净化用组件等中内置使用的分离膜、吸附剂等。在本发明中，生物体成分分离用组件，是指通过过滤、透析、吸附等来分离生物体物质而回收其一部分的组件，并且不限于医疗用基材。此外，血液净化用组件，是指在使血液进行体外循环时，具有通过吸附、过滤、扩散而除去血液中的老化废物、有害物质的功能的组件，具体而言，有人工肾脏、其前柱或后柱、外毒素吸附柱等。
对血液净化用组件中内置的分离膜的形态，没有特别限定，可以以平膜或中空丝等的形态使用。通常，由于中空丝可以增大每单位处理液量的表面积，并且减少压差损失，因此可以最有效率地使用本发明的方法。为了增大每单位处理液量的膜表面积，中空丝内径越小越好，并优选为1000μm以下，更优选为500μm以下。另一方面，平膜具有制膜容易，并且制造廉价的优点。作为这些膜的原材料，可以例举选自纤维素、乙酸纤维素、聚碳酸酯、PSf、聚醚砜、PMMA等聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚酰胺、聚偏氟乙烯、聚丙烯腈、聚酯、聚氨酯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯以及它们的衍生物中的一种以上的材料。其中，PMMA可以与PEG等亲水性高分子化合物形成氢键，在使用放射线等将这些亲水性高分子化合物由共价键固定在基材表面上的情况下，是可以有效固定的优选材料。此外，近年来经常用于透析器等的PSf，其分级特性良好，因此是优选的材料。
本发明中的生物体成分，是指来自生物体的细胞、蛋白质、核酸、糖、脂质以及它们的复合体。此外，在生物体外培养的细胞、基因重组蛋白质等也是生物体成分。本发明的基材，即使在处理生物体成分中的血液成分，即血球、血小板等的细胞、血浆蛋白质等血浆成分时，也是优选的。
以下，列举实施例，对本发明的基材及其制造方法进行说明，但本发明并不限定于这些实施例。
[实施例]
(猪体外循环试验)
(1)循环回路准备
使用人工肾脏用血液回路(东レ·メデイカル(株)出售的“人工肾脏用血液回路H-102-KTS”)，并将其安装于压力测定用的回路和血泵((株)メテク制造的“メテクラインフロ一LF-300”)。
准备1L生理盐水(大塚制药工厂制造)，以100ml/min的流量在人工肾脏组件血液侧进行流动，洗涤5分钟。接着，将由血液出口侧的血液端口开始的回路连接至透析液入口侧的透析液端口，使其以100ml/min的流量在人工肾脏组件透析液侧连续流动，进行10分钟洗涤。在无法完全除去气泡等时，使用帽(cap)堵塞透析液侧，使其以100ml/min在血液侧进行流动，由此循环生理盐水。
(2)猪的准备和试验操作
在试验前测定所用猪的体重。该猪使用体重为11.5kg以上13.5kg以下的迷你型猪。每kg体重向该猪腹腔中投入40mg戊巴比妥钠麻醉剂(大日本制药(株)社制造“ネンブタ一ル注射液”)。确认麻醉状态，将其仰卧并固定在手术台上。用剃毛器剃去颈部(两脚内侧)的毛。用消毒用乙醇、聚维酮碘液(明治制果株式会社制造“イソジン”)进行消毒后，露出并切开颈部动静脉(大腿动静脉)，将体外循环用的导管((株)テルモ社制造“アトム静脉导管(8Fr)”)分别插入并固定在动静脉中。用10ml注射器将肝素生理盐水(5IU/ml)填充至导管内，并塞住。另外，肝素仅用在插入导管时导管内的填充液中。
(3)体外循环的开始
将血液回路的血液入口侧(A侧)连接器与动脉的导管相连，并将所设置的人工肾脏组件内的血液侧的填充液(生理盐水)置换为血液。其间，血液回路的血液出口侧(V侧)为开放状态。在置换结束的同时，使泵停止，并将V侧的连接器与静脉侧导管相连。再次起动泵(从泵停止到再起动，迅速进行。附带说一下，泵停止时间约为10秒左右)，开始循环。血液循环流量设定为200ml/min。循环开始5分钟后开始采血，结束后起动透析液侧的泵，开始透析。体外循环中的红细胞比容值(hematocrit)，通过补充液体用的泵调整在38±6％以内。
(4)测定
为了进行血液循环压力的测定，在血液泵和血液入口侧血液端口之间的回路中设置压力计，并记录(3)中循环开始1、5、15、30、60、120、180、240分钟后的各点压力。
(中空丝组件(组件(0))的制作)
在75重量份二甲基亚砜中，加入5重量份iso-PMMA和20重量份syn-PMMA，在110℃下搅拌8小时，得到制膜原液。由喷口(orifice)型双圆筒型口模喷出该制膜原液，使其在空气中通过300mm后，导入至水100％的凝固浴中，得到中空丝。这时，使用干燥氮气作为内部注入气体。所得中空丝的内径为0.2mm，膜厚为0.03mm。
图1，是例示中空丝组件的侧面示意图。将11000根如上所述制备的PMMA中空丝4捆束起来，按照不闭塞中空丝4的中空部那样，用聚氨酯类的灌封剂5将其两末端固定在组件壳体3上，制作图1所示结构的中空丝组件。有效膜面积为1.3m2。与一般的中空丝型透析器一样，具有2个与中空丝内侧相通的端口(血液端口1)，具有2个与外侧相通的端口(透析液端口2)。使用蒸馏水洗涤该中空丝组件的中空丝和组件内部，得到中空丝组件(组件(0))。
(缓冲液的调制)
pH5的缓冲液，是将Bis-Tris(同仁化学制造)和氯化钠(シグマアルドリツチ制造)溶解在超纯水中，使其最终浓度分别为0.05M、0.1M，并一边滴入6当量的盐酸(シグマアルドリツチ制造)，一边使pH调制为5。在pH的测定中，使用玻璃电极法，并使用HORIBA制造的pH计カスタニ一LAB F-22进行测定。其结果是pH为5.0。此外，作为其它的pH5缓冲液，还调制乙酸缓冲液。将乙酸和乙酸钠溶解在超纯水中进行调制(最终浓度分别为0.05M、0.1M)。使用与上述相同的方法测定pH，结果为5.0。
pH7.8和10的缓冲液，是将Tris(片山化学株式会社制造)和氯化钠(シグマアルドリツチ制造)溶解在超纯水中，使其最终浓度分别为0.05M、0.1M，并一边滴入6当量盐酸(シグマアルドリツチ制造)，一边调节成各pH。pH的测定使用与pH5缓冲液相同的方法进行。结果是pH分别为7.8和10.0。
(实施例1)
将化合物A和作为聚醚和聚硅氧烷共聚物(信越化学工业株式会社制造F-3031(lot.410104))的化合物B溶解在pH7.8的Tris缓冲液中，形成表1所示的浓度，调制溶液(溶液A)，并使用泵以160ml/min的流量，使0.5L溶液A从组件(0)的中空丝4内侧的一个血液端口1进入，并经由中空丝4内部，从另一个的血液端口1流出，再经过管(未图示)，进入该血液端口1’侧的透析液端口2’，并流至另一个透析液端口2(以下，将该顺序称为“顺序1”)，循环15分钟。然后，使用泵以100ml/min的流速，使生理盐水从中空丝4内侧的一个血液端口1进入，流向透析液端口2’，并流动75分钟，得到组件(1)。
使用组件(1)进行猪体外循环试验。循环压力的试验结果示于表2。从循环开始至240分钟，未发现大的压力上升。
(实施例2)
除了按照表1所示的浓度来溶解化合物A、化合物B、IPA(アルドリツチ制造code10982-7)之外，在与实施例1相同的条件下，调制溶液(溶液B)，并使用泵以500ml/min的流速，使2L溶液B按照顺序1在组件(0)中循环15分钟。接着，在封闭4处端口的状态下，照射γ线。γ线的吸收剂量为26kGy。如下洗涤该组件的内部。也就是说，使用泵，将25℃的0.025体积％聚氧乙烯辛基苯基醚((以下，称为TritonX-100)シグマアルドリツチ制造Code30-5140-5)水溶液5L按照顺序1以500ml/min的流速流通，进行4小时循环洗涤，然后再用5L的0.025体积％的TritonX-100水溶液同样进行4小时洗涤。然后，使用泵，将50L的25℃的超纯水按照顺序1以500ml/min的流速进行循环洗涤。接着，使用泵以100ml/min的流速，使生理盐水从中空丝4内侧的一个血液端口1进入，流向透析液端口2’，并流动75分钟，得到组件(2)。
使用组件(2)进行猪体外循环试验。试验结果示于表2。从循环开始至240分钟，未发现大的压力上升。
(比较例1)
除了使实施例1的溶液A中的化合物B的浓度为0重量ppm外，使用与实施例1相同的方法得到组件(3)。使用组件(3)进行猪体外循环试验。试验结果示于表2。从循环开始起60分钟，发现循环压力上升，并在240分钟后，上升至49.3kPa。
(比较例2)
使用组件(0)进行猪体外循环试验。试验结果示于表2。从循环开始起60分钟，发现循环压力上升，并在155分钟后，上升至65.1kPa。不久之后，无法循环，泵停止。
表1
  IPA浓度(体积％)  化合物A浓度(重量ppm)  化合物B浓度(重量ppm)
 实施例1   无  30  30
 实施例2   10  100  100
 比较例1   无  30  0
 比较例2   无  0  0
表2
  循环时间(分钟) 实施例1 实施例2 比较例1 比较例2
  1   23.5   27.5   30.9   25.9
  5   21.6   27.3   28.0   28.0
  15   22.4   27.5   26.8   29.5
  30   26.3   27.7   27.9   31.6
  60   23.6   27.9   28.5   30.4
  120   23.7   29.1   38.7   36.7
  180   24.8   30.1   46.7   1)65.1
  240   25.1   30.3   49.3   -
(单位：kPa)
1)循环时间155分钟的值
(实施例3)
(1)支持体的制作：
调制18重量份PSf(テイジンアモコ社制“ユ一デル”P-3500)、6重量份PVP(BASF社制K90)、3重量份PVP(BASF社制K30)、72重量份N，N-二甲基乙酰胺(以下，称为DMAc)和1重量份水的溶液。然后，将上述溶液涂布在从两侧夹持有厚度为0.1mm的衬垫的玻璃板上，用刮刀拉延形成膜，然后立即将玻璃板浸渍在调制为50重量份DMAc和48重量份水的溶液中，使膜凝固，并从玻璃板上剥离，形成支持体。这一系列操作都在50℃下进行。
(2)化合物A、化合物B固定化处理方法
调制与实施例2相同的溶液B，将每5ml分注在15ml离心分离管(IWAKI制造)中。将(1)中制作的支持体按照面与面不重叠那样卷起插入到离心分离管中。按照使支持体形成浸渍在溶液B中的状态那样，在保持离心分离管立起来的状态下，照射γ线。这时，γ线的照射剂量为25kGy。使用作为表面活性剂的0.025体积％TritonX-100水溶液洗涤放射线照射后的支持体，再用超纯水进行洗涤，然后用生理盐水进行洗涤，直至表面活性剂的泡完全没有。
(3)评价方法
将1ml生理盐水添加至24孔(well)的多孔板(multiplate)(住友ベ一クライト制造)的各个孔中。将上述(2)中所处理的支持体切取1cm见方，在每1个孔中放入1片，共计3片。接着，将支持体移动至空的孔中，然后对自愿者采取人全血，并各添加1ml该人全血，振荡。作为血中浸渍时间，经过规定时间(由于存在个体差，因此不统一时间，并准备无支持体而仅有血液的孔，将明确出现粘性的时间作为血中浸渍时间)后，取出支持体，用新的生理盐水缓缓洗涤2次。目视观察洗涤后的支持体，由血块的附着程度，以5个等级评价凝固度，并算出平均值。作为平均值，对小数点后第1位进行四舍五入。凝固度表示为1(完全没有血块附着)～3(支持体面积的二分之一左右有血块附着)～5(全部都有血块附着)。分数2表示血块附着支持体面积的四分之一左右，分数4表示血块附着支持体面积的四分之三左右。在表示任意分数都不适合的程度的血块附着状态的情况下，其状态按照最接近状态的分数计，进行各支持体的分数判定。结果分数为1。
(比较例3)
除了在实施例3的(2)中，没有将化合物A进行固定化处理外，在与实施例3完全相同的条件下制作支持体，并与实施例3的(3)同样进行评价，结果分数为4。
(比较例4)
除了在实施例3的(2)中，没有将化合物B进行固定化处理外，在与实施例3完全相同的条件下制作支持体，并与实施例3的(3)同样进行评价，结果分数为3。
(比较例5)
除了在实施例3的(2)中，没有将化合物A和化合物B两者进行固定化处理外，在与实施例3完全相同的条件下制作支持体，并与实施例3的(3)同样进行评价，结果分数为5。
(抗凝血酶活性值的测定)
作为表示抗凝血酶活性的指标，使用放射线照射后的抗凝血酶活性值的残存率。在抗凝血酶活性值的测定中，使用HaemoSys社制造的ECA-T试剂盒作为试剂，使用TECO Medical Instruments Production社制造的COATRON M1(code 80 800 000)作为装置。首先，在80μl人血浆(コスモバイオ销售的Human Plasma 12271210，lot.16878)，添加20μl测定对象溶液，并搅拌。将该溶液作为样品溶液。将样品溶液预先在冰浴上冷却直至测定。将100μl ECA凝血酶原缓冲液、30μl样品溶液和25μl ECA-T底物混合，在37℃的温度下培养60秒钟，并将其安装在装置中。向其中添加50μl ECA ecarin试剂，并进行测定。作为空白测定对象溶液，对使用超纯水调制的样品进行测定。残存率由下式(1)求出。
A＝100×(B-D)/(C-D)      式(1)
上述式(1)中记号的定义如下所述。
·A：抗凝血酶活性残存率(％)
·B：放射线照射后的样品测定值(秒)
·C：放射线照射前的样品测定值(秒)
·D：空白测定值(秒)
(参考例1～3)
将IPA(シグマアルドリツチ制造)按照形成表3所示的浓度那样溶解于超纯水中，调制IPA水溶液。将化合物A溶于该水溶液中，形成5000重量ppm的浓度，调制水溶液，并照射γ线。γ线的吸收剂量为25kGy。分别测定放射线照射前后的水溶液的抗凝血酶活性值，并由上式(1)计算抗凝血酶活性值的残存率，结果如表3所示。
(参考例4)
除了使用丙三醇(シグマアルドリツチ制造)代替IPA，按照形成表3所示的浓度那样调制丙三醇水溶液，除此之外，在与参考例1相同的条件下进行试验，计算抗凝血酶活性值的残存率，结果如表3所示。
(参考例5)
除了使用PG(和光纯药工业株式会社制造)代替IPA，按照形成表3所示的浓度那样调制PG水溶液，除此之外，在与参考例1相同的条件下进行试验，计算抗凝血酶活性值的残存率，结果如表3所示。
(比较参考例1)
除了将实施例1中所用的化合物A溶于超纯水，调制浓度为5000重量ppm的化合物A水溶液外，在与参考例1相同的条件下进行试验，计算抗凝血酶活性值的残存率，结果如表3所示。
(比较参考例2)
除了使用EG(シグマアルドリツチ制造)代替IPA，按照形成表3所示的浓度那样调制EG水溶液，除此之外，在与参考例1相同的条件下进行试验，计算抗凝血酶活性值的残存率，结果如表3所示。
(比较参考例3)
除了使用PEG(ナカライテスク制造)代替IPA，按照形成表3所示的浓度那样调制PEG水溶液，除此之外，在与参考例1相同的条件下进行试验，计算抗凝血酶活性值的残存率，结果如表3所示。
表3
  有机溶剂   有机溶剂浓度(体积％)   抗凝血酶活性残存率(％)
 参考例1   IPA   75   79.4
 参考例2   IPA   50   61.4
 参考例3   IPA   10   33
 参考例4   丙三醇   50   53.8
 参考例5   PG   10   64
 比较参考例1   -   0   0
 比较参考例2   EG   50   8.3
 比较参考例3   PG   50   6.9
(实施例4)
将化合物A溶于超纯水，调制浓度为5000重量ppm的化合物A水溶液。将该化合物A水溶液、超纯水、IPA和2倍浓度的pH5的Bis-Tris缓冲液，按照形成表4所述的浓度那样混合。对该化合物A缓冲液照射γ线。这时，γ线的吸收剂量为25kGy。分别测定放射线照射前后的化合物A缓冲液的抗凝血酶活性值，并由前式(1)计算抗凝血酶活性值的残存率。结果，IPA分率为0.1、1、10、50体积％时的抗凝血酶活性值的残存率分别如表4所示。
(实施例5)
使用与实施例4相同的方法调制化合物A水溶液。将该化合物A水溶液、超纯水、IPA和2倍浓度的pH5的乙酸缓冲液混合，形成表4所述的浓度。使用与实施例4相同的方法对该缓冲液照射γ线。测定放射线照射前后的化合物A缓冲液的抗凝血酶活性值，并由上式(1)计算抗凝血酶活性值的残存率。结果，IPA分率为0.1、1、10、50体积％时的抗凝血酶活性值的残存率分别如表4所示。
(实施例6)
使用与实施例4相同的方法调制化合物A水溶液。将该化合物A水溶液、超纯水、IPA和2倍浓度的pH7.8的Tris缓冲液混合，形成表4所述的浓度。使用与实施例4相同的方法对该缓冲液照射γ线。分别测定放射线照射前后的化合物A缓冲液的抗凝血酶活性值，并由上式(1)计算抗凝血酶活性值的残存率。结果，IPA分率为0.1、1、10、50％时的抗凝血酶残存率分别如表4所示。
(比较例6)
使用与实施例4相同的方法调制化合物A水溶液。将该化合物A水溶液、超纯水、IPA和2倍浓度的pH10的Tris缓冲液混合，形成表4所述的浓度。使用与实施例4相同的方法对该缓冲液照射γ线。分别测定放射线照射前后的化合物A缓冲液的抗凝血酶活性值，并由上式(1)计算抗凝血酶活性值的残存率。结果，IPA分率为0.1、1、10、50％时的抗凝血酶残存率分别如表4所示。
表4
Figure A20078003407100311
[PMMA中空丝微组件的制作方法]
使用前述组件(0)的制作方法中所述的方法，将50根准备好的PMMA中空丝捆束起来。一边注意不闭塞中空丝的中空部，一边用环氧类的灌封剂将其两末端固定于组件壳体，制作图2所示的微组件(图2)(将该句中的操作称为顺序2)。该微组件的直径约为7mm，长度约为12cm，与一般的中空丝型透析器一样，具有2个与中空丝内侧相通的端口(血液端口)，具有2个与外侧相通的端口(透析液端口)。使用蒸馏水洗涤该微组件的中空丝和组件内部。
[PSf中空丝微组件的制作方法]
在72重量份DMAc和1重量份水的混合溶剂中，加入18重量份PSf(ソルベ一社制ユ一デル(注册商标)P-3500)和9重量份PVP(BASF社制K30)，并在90℃下加热14小时，溶解，得到制膜原液。由环状狭缝部分的外径为0.3mm，内径为0.2mm的喷口型双圆筒型口模的外侧管喷出该制膜原液。同样，将作为芯液的由58重量份DMAc和42重量份水所组成的溶液由内侧管喷出。使喷出的制膜原液，在从口模到凝固浴液面的距离为350mm的空气中通过后，导入至100％水的凝固浴中，得到中空丝膜。将50根如此制备的PSf中空丝捆束起来，并按照顺序2制作微组件。该微组件的外尺寸和端口，与前述PMMA中空丝微组件相同。使用蒸馏水洗涤该微组件的中空丝膜和组件内部。
[溶出物确认方法]
血液中溶出物的确认，通过以下方法进行。也就是说，将具有抗凝血酶活性的化合物A溶解在蒸馏水中，调制规定浓度的化合物A水溶液，将其以规定的流量流入微组件，并照射γ线。将化合物A水溶液流入微组件时的具体顺序，在各实施例、比较例中描述。此外，作为流通化合物A水溶液的回路，在图3中显示其体系示意图。
在图3中，在微组件6一侧的血液端口处连接内径为0.8mm、长度为52cm的硅胶管7，并在回路中设置蠕动泵8和压力计11(キ一エンス社制AP-32A)。在另一方的血液端口处连接内径为0.8mm、长度为16cm的硅胶管。在两个硅胶管未连接血液端口的一侧，插入BECTONDICKINSON社制造的5ml聚苯乙烯圆管9(Code：352054)，制作循环回路。
接着，在实施各实施例、比较例中所示的洗涤方法后，使用上述回路，并由以下方法进行血液循环试验。也就是说，由前述聚苯乙烯圆管9加入5ml人血浆(图2中的10)，在血液端口处插入硅胶管，并通过蠕动泵8以0.5ml/min的流速输液，在舍弃最初流动2分钟的量后，循环4小时。通过ECA-T试剂盒测定循环后血浆中的溶出的化合物A的浓度。
(实施例7)
通过蠕动泵，以0.7ml/min的流速，将5.8ml含有化合物A和化合物B的水溶液(浓度分别为6ppm，仅在这种情况下，Tris缓冲液的pH为8.0)从PMMA中空丝微组件的一个血液端口导入，并流向另一个血液端口，在舍弃最初流动的1.4ml后，循环15分钟。接着，以0.46ml/min的流速，将生理盐水从PMMA中空丝微组件的一个血液端口导入，经由中空丝内部，从另一个血液端口排出，并通过硅胶管导入至该血液端口侧的透析液端口，并由另一个透析液端口用37分钟排出。通过蠕动泵，以0.7ml/min的流速，将5.8ml的6重量ppm的化合物A水溶液从PMMA中空丝微组件的一个血液端口导入，经由中空丝分离膜内部，从另一个血液端口排出，并通过前述硅胶管导入至该血液端口侧的透析液端口，并由另一个透析液端口排出。用生理盐水洗涤后，在封闭4个端口的状态下，照射γ线。这时，γ线的吸收剂量为25kGy。使用蠕动泵，将25℃的0.025重量％TritonX-100水溶液以10ml/min的流速，流过该微组件的中空丝分离膜和组件内部，洗涤4小时。使用新调制的TritonX-100水溶液，在相同条件下再洗涤4小时。然后，使用蠕动泵，将25℃的蒸馏水和生理盐水各300ml，以10ml/min的流速，流过该微组件的中空丝和组件内部，进行洗涤，得到中空丝微组件(以下，简称为微组件(1))。蒸馏水洗涤和生理盐水洗涤不是同时的。
测定微组件(1)的化合物A溶出量，结果为0μg/ml。
(实施例8)
通过蠕动泵，以1ml/min的流速，将30ml含有化合物A和化合物B的水溶液(浓度分别为100ppm)从PSf中空丝微组件的一个血液端口导入，并流向另一个血液端口，循环15分钟。接着，将新调制的含有化合物A和化合物B的水溶液(浓度分别为100ppm)经由中空丝内部，从另一个血液端口排出，并通过管导入至该血液端口侧的透析液端口，并流向另一个透析液端口，且使其循环15分钟。然后，在与实施例7相同的条件下，照射γ线。接着，使用与实施例7相同的方法、条件，洗涤该微组件的中空丝和组件内部，得到微组件(2)。
测定微组件(2)的化合物A溶出量，结果为0μg/ml。
(比较例7)
除了不照射γ线外，使用与实施例7中照射γ线之前相同的方法，得到微组件(3)。
测定微组件(3)的化合物A溶出量，结果为3.5μg/ml。
(比较例8)
通过蠕动泵，以1ml/min的流速，将15ml含有化合物A和化合物B的水溶液(浓度分别为100ppm)从PSf中空丝微组件的一个血液端口导入，并使用与实施例8相同的方法进行流动循环。然后，在与实施例7相同的条件下，照射γ线。使用蠕动泵，使25℃的蒸馏水以10ml/min的流速进行流动，洗涤该微组件的中空丝和组件内部2小时。然后，使用蠕动泵，使300ml 25℃的生理盐水以10ml/min的流速进行流动，洗涤该微组件的中空丝和组件内部，得到微组件(4)。
测定微组件(4)的化合物A溶出量，结果为4.7μg/ml。
[凝血酶吸附量测定]
制作微组件(1)和未处理的PMMA中空丝微组件，并设置成与除去了图2的压力计11的回路相同。以0.5ml/min的流速输送生理盐水，排出气泡，然后将5ml蛋白质水溶液(凝血酶(Haematologic Technologies Inc.制HCT-0020 LotT0326-1MG)和牛胎儿血清白蛋白(BSA(SIGMA制A-7906(Lot#41K1270))用生理盐水按照使最终浓度分别为0.35，75μg/ml那样溶解，并将总体积调制为27ml)输送至荣研管1号。舍弃输液开始后最初流动的1.8ml，循环4小时。回收循环后的血浆作为样品，并根据以下要领，使用ELISA法测定凝血酶量。
作为1次抗体，将抗凝血酶抗体(Haematologic Technologies Inc.制AHT-5020 LotS0429-01MG)，用溶液PBS(-)(用蒸馏水将9.6g日本制药制05913(Lot137311)定容至1L)溶解，并调制为0.1ng/ml的浓度。将100μl该溶液添加至96孔ELISA用板(住友ベ一クライト制MS-8596F)的各孔中，在室温下静置60分钟。用ELISA，使用常规方法进行弃液，并在各个孔中添加400μl密封液(用PBS(-)溶解0.25gBSA，并调制为0.5重量％的浓度)，静置20分钟。用PBS(-)-T(混合810ml PBS(-)和405μlTween-20(和光制162-21112(LotASP7153)))洗涤4次。接着，将100μl样品或用稀释液(将0.125g的BSA溶解在50ml PBS(-)-T中进行调制)调制为标准曲线用浓度的标准凝血酶(HaematologicTechnologies Inc.制HCT-0020LotT0326-1MG)添加至各孔中，并缓缓振荡60分钟。然后，用PBS(-)-T洗涤6次。此外，作为2次抗体，将100μl通过稀释液稀释至5000倍的抗凝血酶HRP标记抗体(AffinityBiologicals Inc.制SAHT-HRP LotAB46-67R2)溶液，添加至各孔中，并在室温下缓缓振荡30分钟，然后用PBS(-)-T洗涤6次。然后，在各孔中添加100μl TMB one solution(Promega制G7431(Lot18729904))，缓缓振荡10分钟，再在各孔中添加100μl的1N的HCl(林纯药制420-00055)，结束反应。反应结束后，立即使用酶标仪(TOSOH制MPR-A4iII)，测定波长为450nm的吸光度(使用600nm作为参照波长)。
(实施例9)
对微组件(1)测定凝血酶的吸附量，结果为4.0ng/cm2。
(比较例9)
对未处理的PMMA中空丝微组件测定凝血酶的吸附量，结果为0.5ng/cm2。

Claims (18)

1、一种基材，其特征在于，含有具有抗凝血活性的化合物和亲水性高分子化合物，并且该具有抗凝血活性的化合物的溶出量小于0.6μg/ml。
2、如权利要求1所述的基材，其特征在于，在基材表面，含有1ng/cm2以上的该具有抗凝血活性的化合物。
3、如权利要求1或2所述的基材，其特征在于，该具有抗凝血活性的化合物具有抗凝血酶活性，并且凝血酶吸附量为1.0ng/cm2以上。
4、如权利要求1～3的任一项所述的基材，其特征在于，血小板附着数为10个/(4.3×103μm2)以下，并且在进行血液凝固试验时，血液凝固时间延长10秒以上。
5、如权利要求1～4的任一项所述的基材，其特征在于，该亲水性高分子化合物在基材表面的存在量为20重量％以上。
6、如权利要求1～5的任一项所述的基材，其特征在于，该具有抗凝血活性的化合物含有抗凝血活性部分和高分子链部分。
7、如权利要求6所述的基材，其特征在于，该高分子链部分具有亲水性。
8、如权利要求7所述的基材，其特征在于，该高分子链部分含有选自聚乙二醇残基、聚乙烯吡咯烷酮残基、聚丙二醇残基、聚乙烯醇残基以及它们的任一者的共聚物的残基中的至少一种。
9、如权利要求8所述的基材，其特征在于，包含皂化度为50mol％～99.9mol％的该聚乙烯醇。
10、如权利要求7～9的任一项所述的基材，其特征在于，该具有抗凝血活性的化合物为4-甲氧基-苯磺酰-Asn(PEG2000-Ome)-Pro-4-脒基苄基酰胺。
11、如权利要求1～10的任一项所述的基材，其特征在于，该亲水性高分子化合物包含选自聚乙烯醇、聚醚、聚乙烯吡咯烷酮、以及、由聚醚与聚硅氧烷所形成的物质中的至少一种。
12、如权利要求11所述的基材，其特征在于，该由聚醚与聚硅氧烷所形成的物质为聚醚/聚硅氧烷共聚物。
13、如权利要求11或12所述的基材，其特征在于，该聚醚包括聚乙二醇和聚丙二醇。
14、如权利要求12或13所述的基材，其特征在于，在该聚醚/聚硅氧烷共聚物中，聚丙二醇的含有率为5mol％～90mol％。
15、一种基材的制造方法，其特征在于，在使具有抗凝血活性的化合物和亲水性化合物与基材接触的状态下照射放射线，然后洗涤未反应的化合物。
16、如权利要求15所述的基材的制造方法，其特征在于，在使具有抗凝血活性的化合物和亲水性高分子化合物与基材接触的状态下照射放射线，然后用表面活性剂进行洗涤。
17、如权利要求15或16所述的基材的制造方法，其特征在于，在使具有抗凝血活性的化合物和亲水性化合物与基材接触的状态下照射放射线时，在含有满足下述条件A和B的有机溶剂水溶液的状态下照射放射线，
A：所含水分为25vol％～90vol％，
B：含有至少一个仲或叔羟基。
18、如权利要求15～17的任一项所述的基材的制造方法，其特征在于，在使具有抗凝血活性的化合物和亲水性高分子化合物与基材接触的状态下照射放射线时，在含有下述溶液的状态下照射放射线，所述溶液包含pH为3以上且小于10的缓冲液。
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