CN101503375B - 合成甲氧基胺盐酸盐的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种合成甲氧基胺盐酸盐的方法，在反应容器中加入丁酮肟、水、氢氧化钠、相转移催化剂；将温度降到0～15℃，开始加入甲基化试剂，加入后在5～120℃反应3～6h；静置分层，分出有机层O-甲基-2-丁酮肟醚和水层；然后在常压下蒸馏回收水层中的O-甲基-2-丁酮肟醚，将分出的O-甲基-2-丁酮肟醚与蒸馏回收的O-甲基-2-丁酮肟醚混合，再与质量百分比为30％～35％的盐酸溶液混合，将混合溶液从精馏柱中间加料精馏，柱顶回收丁酮及甲醇，柱底回收甲氧基胺盐酸盐溶液，甲氧基胺盐酸盐溶液再加热蒸发脱水得其盐酸盐浓缩液。本发明的合成方法简便，三废少，改善操作环境，提高了收率。

Description

合成甲氧基胺盐酸盐的方法

技术领域

本发明涉及化合物合成方法技术领域，特别涉及一种合成甲氧基胺盐酸盐的方法。

背景技术

甲氧基胺盐酸盐亦称邻甲基胲盐酸盐，是重要的化工产品和医药中间体，可用于彩色照相和影片的洗印，有机合成工业作还原剂制备肟类，在医药方面用于生产新诺明、炔诺明、羟基脲、头孢呋辛等。

目前用于合成甲氧基胺盐酸盐的方法有：季永新(化学与粘合，2001，5，200～202)介绍了这样一条合成路线：用亚硫酸氢钠及二氧化硫与亚硝酸钠反应先生成羟胺亚硫酸钠，再经甲基化、水解、中和成盐生成产品。该工艺要使用液体二氧化硫与亚硝酸钠，毒性大且污染严重，同时生产一吨产品要产生十多吨含大量的硫酸钠的废水，并产生大量氮氧化物等废气，因而在安全、环保上存在一定问题。

韩世栋等(浙江化工，2005，36(9)，14～16)及潘忠稳等(精细化工中间体，2007，37(6)，17～18，21)介绍了一种利用丙酮肟醚及O-烷基酞酰亚胺水解合成烷氧基胺的工艺，丙酮肟醚水解需在精馏塔中不断精馏出丙酮以促进反应的进行，其中还要加入共沸脱水剂如甲苯、己烷等有机溶剂帮助脱水，且不易控制水解过程中产生的副反应，从而导致收率下降，成本升高。

李文骁等(精细化工原料及中间体，2007，22～23，29)介绍了利用乙酸乙酯与羟胺进行肟化反应对N进行保护后，再用硫酸二乙基进行乙基化生成醚后再水解制备乙氧基胺的工艺，其中在乙基化后要减压蒸馏除去N-乙基-O-乙基胺等杂质，加酸水解、中和、蒸馏得产品乙氧基胺，收率为85％，产品摩尔分数为98％，但存在蒸馏除杂质难以达到效果，乙基化等工艺条件难以控制的问题。

公开号为CN101357895A的发明专利申请文件《合成甲氧胺盐酸盐的方法》与上述李文骁等介绍的方法基本一致，且同时存在乙醇、乙酸回收投资较大、回收成本高的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的上述不足，提供一种避免使用二氧化硫、亚硝酸钠等有毒物质，减少氮氧化物等废气排放，反应条件温和，投资成本低，改善操作环境，且可减少水解工艺中的副反应，提高收率的合成甲氧基胺盐酸盐的方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：先用丁酮肟与甲基化试剂在氢氧化钠存在下进行甲基化反应，其反应如下式所示：

然后再加入盐酸水溶液进行水解精馏直接回收丁酮，同时得到甲氧基胺盐酸盐，其反应如下式所示：

合成步骤如下：

①在反应容器中加入丁酮肟、水、氢氧化钠、相转移催化剂；水的用量为丁酮肟重量的5～20倍；氢氧化钠与丁酮肟的摩尔比为2～4∶1；相转移催化剂用量为丁酮肟重量的0.02～0.05倍；

②将温度降到0～15℃，开始慢慢加入甲基化试剂，加入时间为0.5～2h，甲基化试剂与步骤①中所加丁酮肟的摩尔比为1.1～1.4∶1；

③加入完成后在5～120℃保温甲基化反应3～6h；

④反应完成后静置分层，分出有机层O-甲基-2-丁酮肟醚和水层；然后在常压下蒸馏水层至气相温度92～96℃，回收水层中的O-甲基-2-丁酮肟醚和甲醇；

⑤将上述步骤④分出的O-甲基-2-丁酮肟醚与蒸馏回收的O-甲基-2-丁酮肟醚混合，再与盐酸混合，盐酸与步骤①中所加丁酮肟的摩尔比为1.1～2∶1；

⑥将步骤⑤中所得的混合溶液从精馏柱中间加料精馏，控制精馏柱下半部分温度为80～95℃，柱顶回收丁酮及甲醇，到柱顶不再有丁酮馏出为止，柱底回收甲氧基胺盐酸盐溶液，柱底甲氧基胺盐酸盐溶液再加热蒸发脱水得到其盐酸盐浓缩液；或再真空干燥得其盐酸盐固体产品。

上述步骤①中相转移催化剂为PEG500～800，四丁基溴化铵、三甲基十二烷基氯化铵；上述步骤②中甲基化试剂为硫酸二甲酯、溴甲烷、氯甲烷。

上述步骤①中水的用量优选为丁酮肟的10～15倍，过少由于原料浓度高易产生局部过浓导致副反应的产生，过高则导致生产率下降，能耗增大。

上述步骤①中氢氧化钠与丁酮肟的摩尔比优选为2.5～3∶1，过低则易产生丁酮肟的水解副反应，过高则易导致甲基化试剂水解副反应。

上述步骤①中相转移催化剂用量优选为丁酮肟重量的0.03～0.04倍，过少效果差，用量再增加效果增加不多。

上述步骤②中将温度降到5～10℃，开始慢慢加入甲基化试剂，温度过低反应慢，甲基化试剂消耗增加，过高水解副反应增加；加入时间为1～1.5h，过快易产生水解副反应，导致甲基化试剂消耗增加，过慢生产率下降；甲基化试剂与丁酮肟的摩尔比优选为1.2～1.3∶1，过低则甲基化不完全，过高原料消耗增加，且易产生副反应。

上述步骤③中加入完成后优选在5～100℃保温甲基化反应时间优选为4～5h，反应时间过短反应不完全，过长副反应增加。

上述步骤④中在常压下蒸馏水层至气相温度为95～96℃后结束，温度过低O-甲基-2-丁酮肟醚回收不完全，过高回收率增加很少，但能耗大大增加。

上述步骤⑤中盐酸与所加丁酮肟的摩尔比优选为1.5～1.9∶1，过低由于酸量不足，水解慢，导致原料在柱底积存时间较长，副反应增加，氯化铵增多；过高精馏时柱顶酸增加，后处理困难，一般加入质量百分比为30％～35％的盐酸。

上述步骤⑥中精馏柱下半部分温度优选为g5～90℃，过低水解慢，且丁酮不易蒸出，导致原料及丁酮在柱底时间较长，副反应增加，氯化铵增多；过高则原料易从精馏柱柱顶跑出，水解效率下降，且不安全。

与现有技术相比，本发明的优点在于：

1.本发明合成甲氧基胺盐酸盐的方法中不使用二氧化硫、亚硝酸钠等毒性大的原料，减少氮氧化物等废气排放，反应条件温和，操作环境好。

2.本发明合成甲氧基胺盐酸盐的方法与原有的肟醚工艺相比，在水解反应过程中不需要再加其它共沸脱水溶剂，从精馏柱的中间加料，直接在精馏柱底精馏得到甲氧基胺盐酸盐，在精馏柱顶得到丁酮、水、盐酸及少量肟醚，从而减少了甲苯、己烷等有机溶剂的使用；采用精馏水解工艺可使水解后丁酮与甲氧基胺盐酸盐马上分离，从而减少了副反应，提高了收率。

3.本发明合成甲氧基胺盐酸盐的方法与原有乙酸乙酯肟化工艺比较，避免了乙醇、乙酸等难回收物质的回收问题，工艺简单，回收的丁酮可回用于合成丁酮肟，降低了投资成本。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步详细描述，但本发明不仅仅局限于以下实施例。

实施例1

在装有电动搅拌、温度计、冷凝管的150mL的烧瓶中加入90g水，10g(0.25mol)NaOH，室温下搅拌溶解后再8.7g(0.10mol)丁酮肟，0.3gPEG500，再冷却到5℃，开始加入16.4g(0.13mol)硫酸二甲酯，加入1h，加入完后在10℃下反应4h。接着冷却到5℃以下静置1h以上，然后分出上层有机层即油层，得9.0g；水层升温蒸馏，收集馏出液，蒸馏温度为到气相温度达95℃后结束，得22.3g。合并油层和馏出液，加入22.6g30％盐酸(0.19mol)混合均匀。

准备一内径为20mm，高度为1600mm的装有弹簧玻璃填料的玻璃精馏柱，精馏柱分高度一样的两部分，中部有一进料装置，上部有冷凝装置，精馏柱下端接一100mL蒸馏瓶，下面有一预热装置。将蒸馏瓶和精馏柱下半部分预热到85℃，然后慢慢从中部加入丁酮肟醚的盐酸溶液，保证精馏柱下半部分及蒸馏瓶内温度为85～87℃，收集柱顶馏份，进行GC分析，直到没有丁酮馏出。馏出液有28.3g，蒸馏瓶内残液有16.6g，50℃减压蒸馏残液到无馏份，再加入少量乙醇重结晶，50℃真空干燥得产品6.8g，收率81.4％，产物摩尔分数为99.1％。

实施例2

NaOH用量改为0.20mol，其它同实施例1，结果为甲氧基胺盐酸盐6.5g，收率77.8％，产物摩尔分数为98.8％。

实施例3

水用量改为45g，其它同实施例1，结果为甲氧基胺盐酸盐6.3g，收率75.4％，产物摩尔分数为98.7％。。

实施例4

PEG800用量为0.4g，其它同实施例1，结果为甲氧基胺盐酸盐6.7g，收率80.2％，产物摩尔分数为98.9％。。

实施例5

硫酸二甲酯用量为0.11mol，其它同实施例1，结果为甲氧基胺盐酸盐6.2g，收率74.2％，产物摩尔分数为99.1％。

实施例6

甲基化反应温度为6～10℃，保温反应时间为5h，其它同实施例1，结果为甲氧基胺盐酸盐6.8g，收率81.4％，产物摩尔分数为99.0％。

实施例7

水相回收丁酮肟醚蒸馏气相温度为96℃，其它同实施例1，结果为甲氧基胺盐酸盐6.8g，收率81.4％，产物摩尔分数为99.0％。

实施例8

水解用酸为18.2g的30％的盐酸，其它同实施例子1，结果为甲氧基胺盐酸盐6.3g，收率为75.4％，产物摩尔分数为98.9％。

实施例9

精馏水解温度为80～82℃，其它同实施例1，结果为甲氧基胺盐酸盐6.2g，收率为74.2％，产物摩尔分数为98.5％。

实施例10

在装有电动搅拌、温度计的150mL的压力锅中加入90g水，8g(0.2mol)NaOH，室温下搅拌溶解后再加入8.7g(0.10mol)丁酮肟，0.3g四丁基溴化铵，再冷却到5℃，开始通入12.4g(0.13mol)溴甲烷，通完后密闭反应器，在60℃下反应4h。接着冷却到5℃以下静置1h以上，然后分出上层有机层即油层，得9.3g；水层升温蒸馏，收集馏出液，蒸馏温度为到气相温度达95℃后结束，得22.5g。合并油层和馏出液，加入22.6g30％盐酸(0.19mol)混合均匀。其它同实施例1，结果为甲氧基胺盐酸盐6.7g，收率为80.2％，产物摩尔分数为99.0％。

实施例11

在装有电动搅拌、温度计的150mL的压力锅中加入90g水，8g(0.2mol)NaOH，室温下搅拌溶解后再加入8.7g(0.10mol)丁酮肟，0.3g三甲基十二烷基氯化铵，再冷却到5℃，开始通入6.6g(0.13mol)氯甲烷，通完后密闭反应器，在100℃下反应5h。接着冷却到5℃以下静置1h以上，然后分出上层有机层即油层，得9.2g；水层升温蒸馏，收集馏出液，蒸馏温度为到气相温度达95℃后结束，得23.5g。合并油层和馏出液，加入22.6g30％盐酸(0.19mol)混合均匀。其它同实施例1，结果为甲氧基胺盐酸盐6.5g，收率为77.8％，产物摩尔分数为98.9％。

Claims (7)

1.一种合成甲氧基胺盐酸盐的方法，其特征在于：先用丁酮肟与甲基化试剂在氢氧化钠存在下进行甲基化反应，其反应如下式所示：

然后再加入盐酸水溶液进行水解精馏直接回收丁酮，同时得到甲氧基胺盐酸盐，其反应如下式所示：

合成步骤如下：

①在反应容器中加入丁酮肟、水、氢氧化钠、相转移催化剂；水的用量为丁酮肟重量的5～20倍；氢氧化钠与丁酮肟的摩尔比为2～4∶1；相转移催化剂用量为丁酮肟重量的0.02～0.05倍；

所述步骤①中相转移催化剂为PEG500～800，四丁基溴化铵、三甲基十二烷基氯化铵；

②将温度降到0～15℃，开始慢慢加入甲基化试剂，加入时间为0.5～2h，甲基化试剂与步骤①中所加丁酮肟的摩尔比为1.1～1.4∶1；

所述步骤②中甲基化试剂为硫酸二甲酯、溴甲烷；

③加入完成后在5～120℃保温甲基化反应3～6h；

④反应完成后静置分层，分出有机层O-甲基-2-丁酮肟醚和水层；然后在常压下蒸馏水层至气相温度92～96℃，回收水层中的O-甲基-2-丁酮肟醚和甲醇；

⑤将上述步骤④分出的O-甲基-2-丁酮肟醚与蒸馏回收的O-甲基-2-丁酮肟醚混合，再与盐酸混合，盐酸与步骤①中所加丁酮肟的摩尔比为1.1～2∶1；

⑥将步骤⑤中所得的混合溶液从精馏柱中间加料精馏，控制精馏柱下半部分温度为80～95℃，柱顶回收丁酮及甲醇，到柱顶不再有丁酮馏出为止，柱底回收甲氧基胺盐酸盐溶液，柱底甲氧基胺盐酸盐溶液再加热蒸发脱水得到其盐酸盐浓缩液；或再真空干燥得其盐酸盐固体产品。

2.根据权利要求1所述合成甲氧基胺盐酸盐的方法，其特征在于：所述步骤①中水的用量为丁酮肟的10～15倍；氢氧化钠与丁酮肟的摩尔比2.5～3∶1；相转移催化剂用量为丁酮肟重量的0.03～0.04倍。

3.根据权利要求1所述合成甲氧基胺盐酸盐的方法，其特征在于：所述步骤②将温度降到5～10℃，开始慢慢加入甲基化试剂，加入时间为1～1.5h；甲基化试剂与丁酮肟的摩尔比为1.2～1.3∶1。

4.根据权利要求1所述合成甲氧基胺盐酸盐的方法，其特征在于：所述步骤③中加入完成后在5～100℃保温甲基化反应4～5h。

5.根据权利要求1所述合成甲氧基胺盐酸盐的方法，其特征在于：所述步骤④中常压蒸馏水层至气相温度95～96℃。

6.根据权利要求1所述合成甲氧基胺盐酸盐的方法，其特征在于：所述步骤⑤中盐酸与所加丁酮肟的摩尔比为1.5～1.9∶1。

7.根据权利要求1所述合成甲氧基胺盐酸盐的方法，其特征在于：所述步骤⑥中控制精馏柱下半部分温度为85～90℃。