CN101489470A - 用于非侵入性葡萄糖测量的贴片、系统和方法 - Google Patents

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Abstract

本文描述的是用于测量葡萄糖的贴片、系统和方法。大体上，所述贴片包括微流体收集层和检测器，并且所述系统包括贴片和测量装置。测量葡萄糖的一些方法包括清洗皮肤表面，使用微流体收集装置从皮肤表面收集汗液和测量所收集的葡萄糖。其它方法包括清洗皮肤表面，将汗液收集在包括微流体收集层的贴片中和测量在贴片中所收集的葡萄糖。其它方法包括清洗皮肤表面，将第一汗液样本从皮肤表面收集到包括微流体收集层和检测器层的贴片中，将第一汗液样本从收集层转移到检测器层，测量第一汗液样本中的葡萄糖和重复所述收集、转移和测量步骤至少一次。

Description

用于非侵入性葡萄糖测量的贴片、系统和方法
相关申请的交叉引用
[0001]本申请是2005年6月22日提交的USSN 11/159,587的部分继续申请，USSN 11/159,587要求了2004年7月1日提交的USSN60/585,414的优先权，二者都被全文并入本文作为参考。
发明领域
[0002]本发明所述的装置、方法和系统属于非侵入性葡萄糖测量领域，更具体地讲，非侵入性测量通过出汗被带到皮肤表面的纳克数量的葡萄糖。
发明背景
[0003]据美国糖尿病协会报导，美国人群的大约6％，也就是一千六百万人患有糖尿病，并且，这一数字正以每年12-15％的速度增加。该协会还报导糖尿病是美国第七大致死病因，每年造成将近200,000例患者死亡。糖尿病是威胁生命的疾病，具有多种并发症，其中包括失明，肾病，神经疾病，心脏病，截肢和中风。据信，糖尿病是年龄在20-74岁之间的个体的新的失明病例的主要原因；每年有大约12,000-24,000个人因为糖尿病而失明。糖尿病还是晚期肾病的主要原因，几乎占新增病例的40％。糖尿病病人中的将近60-70％患有中度至严重形式的糖尿病性神经损伤，在严重的情况下，可能导致下肢截肢。糖尿病病人患心脏病的可能性高出2-4倍，并且有可能导致中风。
[0004]糖尿病是因为身体不能产生或正确利用胰岛素导致的，胰岛素是将糖类和淀粉等转化成能量所需要的激素。尽管糖尿病的病因尚不完全了解，但业已部分证实了遗传学，环境因素和病毒原因的作用。
[0005]有两种主要类型的糖尿病：1型和2型。1型糖尿病(又被称为幼年糖尿病)是由破坏胰腺中分泌胰岛素的β细胞的自身免疫过程引起的。1型糖尿病最常出现在青壮年和儿童中。患有1型糖尿病的人必须每天注射胰岛素来维持生命。
[0006]2型糖尿病是由于身体不能制造足够的胰岛素或不能正确使用胰岛素导致的代谢异常。2型糖尿病更常见，占糖尿病的90-95％。在美国，2型糖尿病正接近于流行水平，这主要是由于美国老年人的数量较大，以及肥胖和久坐的生活方式的更为流行。
[0007]简单地讲，胰岛素是允许葡萄糖进入细胞并且为细胞提供养分的激素。在糖尿病患者中，葡萄糖不能进入细胞，因此葡萄糖在血液中累积到毒性水平。
[0008]患有1型糖尿病的糖尿病患者通常需要自己服用胰岛素，例如，使用带有针头和针筒的注射器或药筒。还可以通过外部或植入的泵连续进行皮下胰岛素输注。患有2型糖尿病的糖尿病患者通常通过改变饮食和运动，以及通过口服药品进行治疗。很多2型糖尿病患者在疾病的晚期阶段变成胰岛素-依赖型。使用胰岛素帮助调节血液葡萄糖水平的糖尿病患者存在由于胰岛素服用错误或出乎意料的胰岛素吸收变化而引起的低血液葡萄糖医学危险事件的较大风险。
[0009]医学专家强烈推荐使用胰岛素的患者自行监测血液葡萄糖(＂SMBG＂)。根据血液的葡萄糖含量，个体可以在注射之前进行胰岛素剂量调整。调整是必要的，因为每天的血液葡萄糖含量由于多种原因，例如，运动，压力，食物吸收率，食物类型和激素变化(怀孕，青春期等)等而不同。尽管SMBG很重要，但一些研究业已发现，随着年龄的增加，每天至少进行一次自我监测的个体的比例显著降低。这种降低很可能仅仅是由于以下事实：SMBG的常见的，使用最广泛的方法涉及通过毛细血管手指采血棒获得血液。很多病人认为获得血液比自我给药胰岛素疼得多。
[0010]正在研究没有或较少侵入性的技术，其中的某些技术开始集中在测量皮肤表面或间质液中的葡萄糖。例如，授予Peck的美国专利号4,821,733披露了一种检测通过扩散被带到皮肤表面的分析物的方法。具体地讲，Peck披露了用于检测在缺少诸如汗液的液体转运介质的情况下通过扩散转移到受试者皮肤表面的分析物的经皮检测系统。正如下面将要更详细披露的，由于分析物向皮肤表面被动扩散的过程需要花费过长的时间(例如，几小时到几天)，Peck没有提供实用的非-侵入性葡萄糖监测方法。
[0011]类似地，授予Aronowitz等的美国专利号6,503,198(＂Aronowitz＂)披露了用于从间质液中提取分析物的经皮系统。具体地讲，Aronowitz披露了含有湿的和干的化学成分的贴片。湿的成分被用于形成凝胶层，用于将分析物从生物学流体中提取并且通过液体连接桥转移到干的化学成分中。所述干的化学成分被用于定量或定性测定分析物。在Aronowitz的专利中所披露系统的一个缺陷是，湿的化学物质界面在皮肤上提供液相环境的作用，其中，不同来源的葡萄糖能够不可逆转地彼此混合。与皮肤表面接触的液相使它不能够区分皮肤表面上的来自好几天的表皮碎片的葡萄糖，皮肤表面上的来自经皮扩散的好几个小时的葡萄糖和皮肤表面上的来自外泌汗腺更及时地排出的葡萄糖。
[0012]其他人业已研究了汗液中的葡萄糖测量；不过，它们未能证实血液葡萄糖含量和汗液葡萄糖含量之间的相关性，并且同样未能确定或证实测定的只是来自汗液的葡萄糖。例如，授予Schroeder等的美国专利号5,140,985(＂Schroeder＂)披露了非侵入性葡萄糖监测装置，该装置利用吸液芯吸收汗液，并且通过电化学方法进行葡萄糖测量。Schroeder的方法依赖于由T.C.Boysen，Shigeree Yanagaun，Fusaho Sato和Uingo Sato于1984年在Journal of AppliedPsychology中发表的文章，来建立血液葡萄糖和汗液葡萄糖含量之间的相关性，不过其中所提供的数据的定量分析证实了所披露的两个受试者的血液葡萄糖和汗液葡萄糖含量不能相关(得到的相关系数分别为大约0.666和0.217)。除了在Boysen等的文章中所引用的方法之外，必须使用其他方法来分离皮肤上汗液中的葡萄糖和其他来源的葡萄糖。
[0013]类似地，授予Sembrowich等的美国专利号5,036，861(＂Sembrowich＂)披露了基于分析皮肤表面上的葡萄糖的葡萄糖监测技术，所述葡萄糖来自局部改进的出汗反应。授予Schoendorfer的美国专利号5,638,815(＂Schoendorfer＂)以类似的方式披露了贴在皮肤上的皮肤贴片，用于增加通过出汗排出到皮肤上的分析物的浓度，使它达到便于测定的水平。不过，与Schroeder类似，Sembrowich和Schoendorfer都没有教导或披露用于分离或区分汗液中的葡萄糖和存在于皮肤表面上的其他混杂来源的葡萄糖的方法或步骤。
[0014]因为例如糖尿病的病症是慢性病并且具有进展的影响，需要在多个时间点监控受试者葡萄糖的有效的和经济的方法以及能够执行这些方法的装置。
发明简述
[0015]本文描述的是用于监控葡萄糖的贴片、系统和方法。一般说来，所述贴片包括微流体收集层和检测器。所述微流体收集层可具有许多不同的结构。例如，微流体收集层实际上可为蛇形的或者可以包括同心的微流体通道。微流体收集层也可以由借助“芯吸”作用通过毛细管作用收集汗液的一系列微通道组成。同样地，所述检测器可以是任何适合的检测器。例如，所述检测器可以是电化学检测器(例如，葡萄糖氧化酶)。所述检测器可以是实质上固定在所述贴片内部或者可以处于溶液中。在一些变体中，所述检测器是一个检测器层，其可以与所述收集层流体连通或不连通。
[0016]所述贴片还可以包括汗液可透性膜，其被设置为作为表皮污染物和通过扩散被带到皮肤表面的葡萄糖的屏障起作用。汗液可透性膜可由通常是闭塞的但是允许汗液通过的材料制成或者可以由在暴露于氧气时固化的液体聚合物制成，并且在汗腺毛孔上方留有开口。还可以使用其它备选的汗液可透性膜。
[0017]贴片还可以包括粘合剂或粘合剂层，例如用于帮助贴片黏附于皮肤表面。同样地，所述贴片还可以包括诱导出汗的机构。所述机构可以是机械的(例如，闭塞的衬里层、真空等)、化学的(例如，出汗诱导剂，例如在有或者没有渗透增强剂或离子电渗存在下的毛果芸香碱)或热(例如，加热器等)。在一些变体中，所述诱导出汗的机构处于收集层中。
[0018]本文中还描述了葡萄糖监控系统。一般说来，葡萄糖监控系统包括设置用于收集汗液中纳克数量的葡萄糖的贴片和设置用于测量纳克数量的葡萄糖的测量装置，其中所述贴片包括微流体收集层和检测器。与上述贴片的情况一样，所述系统的贴片也可以包括设置为作为表皮污染物和通过扩散被带到皮肤表面的葡萄糖的屏障起作用的汗液可透性膜、粘合剂或粘合剂层和诱导出汗的机构。也就是说，上面刚刚描述的任一种贴片都可以作为此处所述的贴片用作所述葡萄糖监控系统的一部分。
[0019]本文中描述的系统还可以包括泵。所述泵可以是主动泵(例如，位移泵，例如齿轮泵或蠕动泵、压电泵、隔膜泵等)或者是被动泵(例如，热泵、渗透泵、预加压的丸剂等)。所述系统还可以包括缓冲液。所述缓冲液可以是生理学pH的并且是等渗的。在一些变体中，所述缓冲液是磷酸盐缓冲盐水或PBS。
[0020]本文所述的系统的测量装置还可以包括显示器、处理器、用于执行校准算法的计算机可执行码和用于测量贴片中收集的葡萄糖的测量装置。在一些变体中，将所述测量装置长时间置于贴片上(例如，由用户穿戴所述测量装置)或者使所述测量装置以预定的时间间隔反复接触所述贴片。所述系统还可以包括用于测量相对湿度的装置，其可以是或不是所述测量装置的一部分。
[0021]如上所述，本文还提供了测定皮肤表面上的葡萄糖的方法。一些方法通常包括用葡萄糖溶剂清洗皮肤表面，使用微流体收集装置从皮肤表面收集汗液和测量所收集的葡萄糖。所述方法还可以包括在从皮肤表面收集汗液之前诱导出汗的步骤。诱导出汗的步骤可以包括机械诱导出汗(例如，使用闭塞的衬里层、真空等)、化学诱导出汗(例如，通过在有或者没有渗透增强剂或离子电渗的存在下给予出汗诱导药例如毛果芸香碱)或热诱导出汗(例如，通过采用加热器或引发放热化学反应等)。在一些变体中，测量包括测量纳克数量的葡萄糖。
[0022]用于测量皮肤表面上的葡萄糖的其它方法包括用葡萄糖溶剂清洗皮肤表面，将汗液从皮肤表面收集到包括微流体收集层的贴片中和测量所述贴片中收集的葡萄糖。此外，上述的任一种贴片变体都可以作为此处所述的贴片，用作方法的一部分。在一些变体中，收集汗液包括在包含缓冲液的微流体收集层中收集汗液。
[0023]所述方法还可以包括将缓冲液泵送到所述微流体收集层中(例如，在收集汗液之后)。在这些变体中，贴片典型地具有收集层和检测器层，其二者彼此流体连通。这样，汗液样本可以从收集层移动到检测器层进行葡萄糖检测和测量。当然，应该理解，上述方法的任何步骤都以重复(例如，收集汗液和测量葡萄糖)。
[0024]测量皮肤表面上的葡萄糖的其它方法包括用葡萄糖溶剂清洗皮肤表面，从皮肤表面收集第一汗液样本到包括微流体收集层和检测器层的贴片中和将第一汗液样本从收集层转移到检测器层，测量第一汗液样本中的葡萄糖和重复所述收集、转移和测量步骤至少一次。
[0025]收集第一汗液样本的步骤可以包括在包含缓冲液的微流体收集层中收集第一汗液样本或者可以包括在不含缓冲液的微流体收集层中收集第一汗液样本。同样地，将所述第一汗液样本从收集层转移到检测器层的步骤可以包括将缓冲液泵送到微流体收集层中或者可以包括在微流体收集层内施加压力(例如，气体压力、液体压力或机械压力)。例如，在一些变体中，使用压力来转移汗液样本并且用加压的盐水来施加压力。还可以使用用于转移汗液样本的其它变体。
[0026]可以在例如少于约60分钟，少于约30分钟，少于约20分钟，少于约10分钟，少于约5分钟等的预定时间段之后重复所述步骤。同样地，重复所述步骤可以持续例如约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时等预定时间段。这些时间段可以自动设置或者可以手动设置。
[0027]本文中所述的方法还可以包括在收集第一汗液样本之前诱导出汗的步骤。所述诱导出汗的步骤可以包括机械诱导出汗(例如，使用闭塞的衬里层、真空等)、化学诱导出汗(例如，通过在有或者没有渗透增强剂或离子电渗的存在下给予出汗诱导药例如毛果芸香碱)或热诱导出汗(例如，通过采用加热器或引发放热化学反应等)。
附图说明
[0028]图1提供了从血液到皮肤的葡萄糖转移机理的示意图。
[0029]图2A和2B提供了本文所述的说明性贴片的剖视图。
[0030]图3A、3B、3C和3D提供了本文中所述的说明性的微流体收集层。
[0031]图4表示热刺激对出汗反应的随时间的作用。
[0032]图5A-5G表示如何将固定容积的储库用于本文所述贴片的说明性的变体。
[0033]图6提供可用于本文的示例性葡萄糖监控系统的示意图。
[0034]图7提供了如本文中所述用于从皮肤表面测量葡萄糖的一个示例性方法的流程图。
[0035]图8表示在有和没有使用汗液可透性膜的葡萄糖测量结果。
[0036]图9显示在使用汗液可透性膜情况下的血液葡萄糖和汗液葡萄糖之间的标准化相关性。
[0037]图10是在有和没有汗液可透性膜的情况下的汗液流量与葡萄糖流量之比的图。
[0038]图11是显示在葡萄糖水平正在下降的受试者中的汗液和血液葡萄糖水平的图。
[0039]图12A和12B提供了图11中所示数据的回归曲线。
[0040]图13是显示在葡萄糖水平正在升高的受试者中的汗液和血液葡萄糖水平的图。
[0041]图14A和14B提供了图13中所示数据的回归曲线。
发明详述
[0042]本文描述的是用于监控葡萄糖的贴片、系统和方法。一般说来，所述贴片包括微流体收集层和检测器。同样地，本文中所述的葡萄糖监控系统包括设置用于收集汗液中纳克数量的葡萄糖的贴片和设置用于测量纳克数量的葡萄糖的测量装置，其中所述贴片包括微流体收集层和检测器。最后，本文还描述了用于监控葡萄糖的方法。在一些变体中，所述方法通常包括用葡萄糖溶剂清洗皮肤表面，使用微流体收集装置从皮肤表面收集汗液和测量所收集的葡萄糖。这些方法还可以包括在从皮肤表面收集汗液之前诱导出汗的步骤。用于测量皮肤表面上的葡萄糖的其它方法包括用葡萄糖溶剂清洗皮肤表面；将汗液从皮肤表面收集到包括微流体收集层的贴片中；和测量所述贴片中收集的葡萄糖。测量皮肤表面上的葡萄糖的其它方法包括用葡萄糖溶剂清洗皮肤表面，将第一汗液样本从皮肤表面收集到包括微流体收集层和检测器层的贴片中和将第一汗液样本从收集层转移到检测器层，测量第一汗液样本中的葡萄糖和重复所述收集、转移和测量步骤至少一次。本文中所述的方法、系统和装置提供了一种测量葡萄糖的方法，所述葡萄糖是通过汗液被带到皮肤的，如以下详述，其可与血液葡萄糖相关。应该理解，在本文中涉及术语“皮肤”时，所述术语意在不仅包括最外面的皮肤表面，而且包括整个角质层。下面更详细地描述所述贴片、系统和方法。
贴片
[0043]一般说来，所述贴片包括微流体收集层和检测器。所述微流体收集层可具有许多不同的结构。例如，所述微流体收集层实际上可为蛇形的或者可以包括同心的微流体通道。同样地，所述检测器可以是任何适合的检测器。例如，所述检测器可以是电化学检测器(例如，葡萄糖氧化酶)。检测器可以是实质上固定在所述贴片内或者处于溶液中。在一些变体中，检测器处于检测器层中，所述检测器层可以与所述收集层流体连通或者可以不连通。
[0044]所述贴片还可以包括汗液可透性膜，其被设置为作为表皮污染物和通过扩散被带到皮肤表面的葡萄糖的屏障起作用。例如，如图1所示，血液中的葡萄糖可以通过不同的途径随时间迁移到皮肤。如本文中所示，血液(102)中的葡萄糖流通到组织间质液(104)或流通到汗腺(108)。经过一段时间以后，血液(102)中的葡萄糖水平和组织间质液(104)中的葡萄糖水平达到平衡。在健康受试者中，这个时间段典型地为五到十分钟左右。血液葡萄糖和组织间质液葡萄糖水平之间达到平衡所需的这种相对短的时间延迟使得组织间质液成为开发连续葡萄糖监控技术的许多研究计划的焦点。
[0045]来自组织间质液(104)的葡萄糖还通过扩散(106)通过角质层转移到皮肤表面。然而，角质层的相对不透过性或者完整的角质层组织的高质量的屏障功能，使得借助透皮扩散通过角质层有显著的时间延迟。通过透皮扩散递送到皮肤表面的葡萄糖比血液葡萄糖滞后几小时，使得其不适合于医学诊断用途。
[0046]葡萄糖也可以借助产生表皮污染物(110)的角质层脱落等的处理到达皮肤表面。例如，表皮葡萄糖来源于某些脂质的特异性酶促裂解。这产生了游离的葡萄糖，为无血管的并且因此没有血液灌注的表皮上层提供能量来源。这种游离的葡萄糖不是相应血液葡萄糖或间质葡萄糖值的指示。
[0047]汗腺(108)可被看作是横跨角质层并且允许物质快速传送通过否则为相对不渗透性屏障的旁路。来自组织间质液的葡萄糖是用于外泌汗腺(108)工作或泵送功能的主要能量来源。由外泌汗腺分泌的汗液包含一小部分来自血液(102)的葡萄糖，其通过皮肤表面上的细小的孔或口从皮肤喷出。我们发现分泌的汗液中有一部分可以被角质层再吸收。被吸收回到角质层中的汗液的量，以及由此葡萄糖的量，取决于皮肤的水化状态并且在一天中是变化的。另外，汗液中的水可以从角质层提取葡萄糖。因此，如不阻断汗液和角质层之间的葡萄糖反向转移，则难以开发可以将皮肤上的葡萄糖与血液中的葡萄糖相关的仪器。
[0048]Cunningham和Young使用包括系列狭带剥离和水溶液提取在内的多种方法测量了角质层中的葡萄糖含量，并且发现每微米角质层深度每平方厘米为约10纳克。参见Cunningham，D.D.和Young，D.F.，＂Measurements of Glucose on the Skin Surface，in StratumCorneum and in Transcutaneous Extracts：Implications forPhysiological Sampling＂，Clin.Chem.Lab Med，41，1224-1228，2003。在他们从皮肤表面收集和收获葡萄糖的实验中，Cunningham和Young发现角质层是皮肤表面上的表皮污染物的来源，并且不能将这些污染物与血液葡萄糖相关。
[0049]来自表皮污染物的葡萄糖典型地反映了在其脱落过程中被发现之前的数天到数周时间内在组织中的葡萄糖丰度(因为大约每28天发生表皮更新)。参见，例如Rao，G.，Guy，R.H.，Glikfeld，P.，LaCourse，W.R.，Leung，L.Tamada，J.，Potts，R.O.，Azimi，N.＂Reverse iontophoresis：noninvasive glucose monitoring in vivoin humans，＂Pharm Res，12，1869-1873(1995)。以同样的方式，也不太可能将通过扩散(106)被带到皮肤表面的葡萄糖与血液葡萄糖相关。另外，因为葡萄糖必须横越皮层的弯曲的路径到达表面，通过扩散被带到皮肤表面的葡萄糖经常产生滞后时间(例如，几小时到几天)，这对于葡萄糖监控来说是不希望的。
[0050]汗液可透性膜还有助于预防已经通过汗液被带到皮肤表面的葡萄糖在角质层的外层中的再吸收或使其减到最少。一般说来，汗液可透性膜可以包括允许汗液通过、无毒、并且阻止通过扩散被带到皮肤表面的葡萄糖或表皮污染物进入收集层的任何材料。如上述刚刚提及的，其还有可能阻止汗液被重吸收回到皮肤中。例如，汗液可透性膜是由疏水性涂层或多孔性疏水薄膜制成的。所述薄膜应该足够厚，以便覆盖皮肤，但是应该足够薄，以便允许汗液通过。适合的疏水性材料的实例包括矿脂、石蜡、矿物油、硅油、植物油、蜡等。
[0051]汗液可透性膜可构成单独的贴片层，但是不一定要那样。例如，在一个变体中，汗液可透性膜包括对皮肤表面施加的油和/或矿脂涂层。这样，只检测通过外泌汗腺来到皮肤表面的葡萄糖。同样地，可以将液体聚合物涂层或液体绷带用作汗液可透性膜。典型地，这些材料是在固化时在汗腺孔的上方留有开口的具有低表面张力的液膜(例如，硅聚合物例如
Figure A200780026788D00171
液体聚合物涂层具有显著的优势，在于其在除了汗腺孔之外的任何地方都不透水，但是还可以使用具有微孔的固态聚合物层，例如Whatman 
Figure A200780026788D00172
聚碳酸酯径迹蚀刻膜式过滤器。其它适合的膜包括由具有精确不变形蜂窝孔结构的高纯度氧化铝基质组成的
Figure A200780026788D00173
无机膜。
[0052]在一些变体中，期望将粘合剂聚合物与上述的液体聚合物组合。在这些变体中，所述液体聚合物在暴露于氧气(例如，在除去剥离衬层时)时固化(或作为固体设置)。所述层会覆盖表皮，但是只在汗腺口的上方留下孔洞。这样，只有通过汗腺被带到皮肤表面的葡萄糖会通过，进入收集层。如上所述，除了允许汗液中的葡萄糖转移到皮肤表面之外，所述汗液可透性膜还可以用于阻断扩散和阻止由于脱皮引起的表皮碎片产生。因此，只测量可与血液葡萄糖相关的来自汗液的葡萄糖。
[0053]贴片还可以包括粘合剂或粘合剂层，例如用于帮助贴片黏附于皮肤表面。所述粘合剂材料可以包括环形的叠加层或者其可以包括与至少一个其它的贴片层在时间上共同扩张的粘合剂层。可以使用任何适合的粘合剂。例如，可以使用透皮贴片领域已知的普通压敏粘合剂，例如硅氧烷、聚丙烯酸酯等。在此我们指出，在一些情况下，可能期望提供相对干的粘合剂层或粘合剂和汗液可渗透阻挡层的组合层。这是因为，认为过湿的角质层可抑制汗腺功能(参见，例如Nadel，E.R.和Stolwijk，J.A.J.，＂Effect of skin wettedness on sweatgland response，＂J.Appl.Physiol.，35，689-694，1973)。另外，过湿的皮肤可以帮助皮肤上来自脱皮的葡萄糖的释放。因此，期望限制皮肤和贴片之间分界面的水分或其它形式的湿的性质。
[0054]尽管刚刚描述了包含粘合剂的贴片的变体，需要指出的是，在一些变体中，贴片不含粘合剂。在这些变体中，贴片可以以其它方式适当地被黏附、保持或置于用户的皮肤表面上。例如，可以由用户将贴片保持在皮肤表面上或者可以使用弹性材料、医用胶带等将其保持在皮肤上。
[0055]所述贴片还可以包括通过物理、化学或机械方法诱导出汗的部件。例如，在一个变体中，贴片包括在有或者没有渗入或渗透增强剂的情况下包括毛果芸香碱来化学或药理学诱导出汗。使用渗透增强剂可以帮助提高毛果芸香碱进入身体的速率，并且由此增加得到增强的出汗反应的发作。适合的渗透增强剂的实例包括但不限于乙醇和其它高级醇、N-癸基甲基亚砜(nDMS)、聚乙二醇单月桂酸酯、丙二醇单月桂酸酯、二月桂酸酯和相关的酯类、甘油单油酸酯和有关的单官能、双官能和三官能甘油酯、二乙基甲苯酰胺、聚乙二醇单烷基醚的烷基或芳基羧酸酯和聚乙二醇烷基羧甲基醚。还可以使用离子电渗驱动毛果芸香碱进入皮肤。本发明人已经表明，使用离子电渗将毛果芸香碱输注到皮肤中使每单位面积的出汗量增加约20倍。同样地，可以将其它化学品引入到皮肤中，以增加出汗反应。
[0056]贴片还可以包括通过引发局部温度提高来增加出汗反应的部件。例如，可以使用加热器(例如，电阻加热器)来提高皮肤表面温度并且由此增加出汗。还可以通过施加能量(例如，可见光或近红外区的能量)来实现热诱导出汗反应。例如，可以使用灯来产生热和诱导出汗。进行了测量出汗速度的实验(μL/cmx分钟)，出汗速度是灯光功率(W)对时间(秒)的函数。如图4所示，似乎存在诱导出汗反应所需要的最小阈值。在这种场合下，所述阈值在大约2-大约2.5Watts的范围内(所述灯的功率)，此时使用的是
Figure A200780026788D00181
Model LR 00001，6伏卤素灯。
[0057]还可以将直接的电刺激(即，感应电刺激)用于诱导出汗反应。类似地，可以将化合物或化合物的组合用于促使局部温度升高，并因此诱导或加强出汗反应。例如，可以使用通过薄膜隔开的两种化合物。当所述贴剂贴在皮肤上时，可以通过易拉环将所述薄膜除掉，以便使所述化合物彼此接触，并导致放热反应。这样，就提供了热源。
[0058]还可以使用诱导或加强出汗的物理机构。例如，在一个变体中，使测量装置与所述贴片相接触并且以足以增加汗液转移到皮肤上的方式向贴片施加力，所述测量装置将在以下涉及系统时更详细地描述。施加在收集贴片上的压力使得来自汗腺腔的流体被挤压并且递送到皮肤表面。另外，测量装置可以包括抽吸或真空机构，其与施加的压力一起引起更大量的汗液被递送到贴片的收集层。还可以使用振动来诱导出汗。
[0059]还可以通过在贴片内使用闭塞层来诱导出汗，所述闭塞层抑制皮肤表面的蒸发损失并且由此更有效地使汗液积累在贴片收集层中。这种闭塞层可以构成贴片内的一个元件或者可以是在使用所述测量装置之前从所述贴片分离的可除去的覆盖层。这个闭塞层可以是例如，薄的聚乙烯膜或某些其它适合的水蒸气不能渗透的材料。
[0060]应该理解，贴片可为任何适合的结构或几何形状。例如，它们可以具有矩形几何形状、圆形几何形状等。所述贴片还可以具有有趣的几何形状或者在其上面包括有趣的设计(例如，卡通画，形状，恐龙等)，以便吸引儿童。同样地，所述贴片可为任何适合的大小。例如，用在手腕上的贴片通常比用在指尖上的贴片大。通常，圆形贴片是为了在指尖上使用而设计的，它的直径在大约1.0cm-大约2.5cm范围内或者面积在大约0.785cm2-大约4.91cm2范围内。为了将所述贴片放置在其他皮肤表面上，所述贴片的面积可以在大约2cm2-大约10cm2范围内。
[0061]下面参考图2A，其表示了皮肤(202)上的贴片(200)的剖视图。贴片(200)包括层状的粘合剂材料(204)、微流体收集层(206)和检测器层形式的检测器(208)。在一些变体中，检测器层和收集层彼此流体流通，如图2B中的剖视图所示的。其中，贴片(210)包括粘合剂层(212)、收集层(214)和检测器层形式的检测器(216)。收集层(214)和检测器层(216)彼此流体流通(218)。如以下更具体地描述的，贴片还可以包括缓冲液和缓冲液储库(220)、废液储库(222)和多种微流体控制特征，例如阀(224)、泵等。贴片还可以包括用于测量相对湿度的装置(226)。
[0062]尽管在图中未示出，但是贴片还可以包括至少一个剥离衬层。例如，底部粘合表面上的剥离衬层会保护粘合剂层免于在储存过程中和在使用之前丧失其粘合性能。同样地，可以将剥离衬层置于贴片的顶部以保护其中包含的任何光学或电学部件。在一些变体中，没有使用剥离衬层，并且贴片上方有一个衬里层。在一些变体中，所述衬里层由纺织或无纺织物的挠性片材制成，例如在透皮贴片领域中已知的那些。在其它变体中，所述衬里层由挠性塑料或橡胶制成。
[0063]所述微流体收集层(214)可具有许多不同的结构。一般说来，微流体收集层包括一个或多个微流体通道。例如，微流体收集层可以包括蛇形微流体通道(301)，如图3A所示或者其可以包括同心的微流体通道(303)，如图3B所示。在一些变体中，微流体层包括蛇形微流体通道(305)，如图3C所示。可以将汗液收集在所述一个或多个微流体通道内。蛇形和同心的微流体通道可以使与受试者皮肤接触的收集通道表面面积最大，同时还允许汗液和/或缓冲液移动通过通道。在一些变体中，汗液被收集到实质上干燥的微流体通道中。在其它变体中，汗液被收集到存在于通道内的缓冲液中。以下更具体地描述将汗液收集在所述贴片内。
[0064]收集在微流体通道中的汗液然后一般地从收集层移动到检测器层中。还可以包括另外的微流体隔室(例如，混合隔室、处理隔室等)。微流体通道可以包括单一的通道或多个通道，并且这些通道可以是相通的。同样地，一个或多个微流体通道可以为任何所需的和实用的大小(例如，直径或截面面积)和长度。微流体通道还可以对皮肤开放或者它们可以通过汗液可透性膜与皮肤连通。
[0065]在一些变体中，微流体收集层与汗液诱导层或一个或多个用于诱导出汗的机构组合。例如，所述微流体收集层可以包括通过机械诱导出汗(例如，使用闭塞的衬里层、真空等)、化学诱导出汗(例如，通过在有或者没有渗透增强剂或离子电渗的存在下给予出汗诱导药例如毛果芸香碱)或热诱导出汗(例如，通过采用加热器或引发放热化学反应等)来起作用的机构。图3D表示图3A的微流体层，其增加了至少部分地围绕所述通道(301)的用于诱导出汗的机构(307)。在一些变体中，诱导出汗的机构可以被包括在微流体收集层内的微流体通道中。例如，微流体通道内的缓冲液可以包括毛果芸香碱溶液。
[0066]在一些变体中，可能需要提供使不同的出汗速率对在收集层中累积的葡萄糖量的影响最小化的方法。有几种方法，其中不同出汗速率的影响可以通过收集方法或使用不同被分析物来标准化。测量贴片下皮肤的相对湿度可以允许测定出汗速率，并且由此测定收集的汗液量。
[0067]减小不同出汗速率的影响的一个方法是将测量的葡萄糖流量标准化。例如，在葡萄糖通过出汗转移到皮肤表面时，可以如下计算在每分钟内沉积到单位皮肤表面上的葡萄糖总量：
GF＝SR×SG
[0068]其中，GF是葡萄糖流量(ng/cm2×min)，SR是出汗速度(μL/cm2×min)，而SG是汗液中的葡萄糖浓度(ng/μL)。
[0069]通常，出汗速度会因为物理或情绪刺激而随时波动，并且这种波动可能导致从皮肤表面收集的葡萄糖量的波动，并因此影响葡萄糖浓度测量的精度。如果以时间函数的形式测量出汗速度并且用以按以下方式将葡萄糖流量标准化可以显著降低这种变化：
GF/SR＝(SR×SG)/SR＝SG
[0070]另一种方法，例如，可以包括将所述微流体收集层设计成收集恒定体积的流体，使得不同出汗速度只影响充满收集空间的时间，而不影响所收集的流体数量。例如，所述收集层可以包括具有固定容积的储库。图5A表示了在皮肤表面(502)上的贴片(500)。在这个变体中，粘合剂层和汗液可透性膜被合并为单一的层(504)。在收集层(508)内是固定容积的储库(506)。图5A中所示的固定容积的储库(506)是完全空的。随着汗液开始向皮肤表面转移，并且通过汗液可透性膜，所述固定容积的储库开始充满，如图5B中所示。
[0071]有多种不同的技术可用于测定固定容积的储库何时充满，即收集层被充满。例如，如图5C、5D和5E中分别表示的，可使用电容、电导或光学测量。例如，在图5C中所示的是在皮肤表面(512)上的贴片(510)。在这个图中，汗液已经通过粘合剂和汗液可透性膜层(514)来填充固定容积的储库(516)。将用于形成介电填充的电容器的导体(518)放置在贴片(510)的任一侧。这样，可以通过介电填充的电容器容量的改变测定固定容量储库(516)内的体积。适用于本文所披露的所述贴片的实例性导体包括用银和铂等制成的导体。
[0072]类似地，可以利用导电率测定储库何时充满。在图5D中示出了皮肤表面(522)上的贴片(520)。汗液已经通过了粘合剂层和汗液可透性膜层(524)，以便填充固定容量储库(526)。通过储库(526)建立了传导电路(530)，在这里显示在该储库的顶部。所述电路可以打开或闭合。这样，可以通过导电性变化(例如，位于所述储库顶部)测定固定容量储库(526)的体积。可以在贴片(520)的任意一侧提供支撑装置(528)，它有助于提供它的结构完整性。这种支撑装置可以是塑料基片，具有适当构造的印刷电路元件，它可以提供通过固定容量储库的电路。储库顶部电阻或导电性的改变可能表明了所述储库内(或微流体通道内)的流体体积是否已经达到最大。驱动电流通过本文所述电路的最适合的功率可以通过包括在所述测量装置中的电感耦合机构和塑料电池等提供。
[0073]还可以利用光传输确定何时储库被充满。在图5E中示出了皮肤表面(532)上的贴片(530)。汗液已经通过了粘合剂层和汗液可透性膜层(534)，以便填充固定容量储库(536)。由储库(536)建立了光传输通道(538)，这里显示在该储库的顶部。这样，可以通过光传输的变化(例如，位于储库顶部)测定固定容量储库(536)内部的体积。可以在贴片(530)的任意一侧在机械支撑装置(540)的顶部提供光学纤维通道，使所述贴片一侧的光源与另一侧的光学检测器连接。测定的光传输的改变可以表明所述储库内的流体体积是否已经达到最大。在所述测量装置中可以包括所述光源和检测器的电源。
[0074]还可以利用光学反射测定所述储库何时被充满。例如，在图5F中示出了皮肤表面(542)上的贴片(550)。汗液已经通过了粘合剂层和汗液可透性膜层(544)，并且部分充满了固定容量储库(546)。将透明板(549)放置在所述储库顶部。该板的光学折射指数接近于汗液的折光指数(大约1.33)。入射光(551)照射储库(546)和板(549)之间的界面。在这里，反射光(552)具有高强度，因为板(549)和空气(它的光学折射指数为大约1.0)之间的光学指数差别较高。在图5G中示出了相同的贴片(550)，其中，储库(546)被汗液完全充满。在这里，反射光(552)具有低强度，因为板(549)和汗液之间的光学指数差较低(这两者的光学折射指数都为大约1.33)。因此，可以将反射光强度的下降用作储库被充满的指标。在所述测量装置内可以包括光源和检测器，并且可以通过光学界面查验所述贴片。
[0075]可以通过使用汗液特有的浓度恒定的非葡萄糖被分析物(例如，乳酸根、尿素、氯化钠、其它电解质等)来将测定的贴片中的葡萄糖水平相对于不同出汗速率标准化。这样，可以将葡萄糖浓度相对于所述值进行标准化。例如，可以将单独的化学检测器并入贴片，以便独立地测定汗液中被分析物的量。在收集层中累积的这种汗液被分析物的量只取决于所述层中汗液的体积。一旦将其测定，则汗液中的测量的葡萄糖的量可以相对于收集的汗液总量进行标准化，从而避免与测量贴片的收集层中的葡萄糖的递增累积相关的误差(即，由于增加的出汗，而不是由于生理学葡萄糖浓度的提高)。或者，在汗液中可能有随出汗速率增加而增加的生理学指示物。测定这些指示物浓度也可以用作将收集层中累积的葡萄糖标准化的方法。
[0076]在一些变体中，收集层可以设置有灌注层，其中缓冲液(例如，磷酸盐缓冲盐水等)用于参与收集汗液。例如，收集层可以包括一个或多个通道(例如，微流体通道、管等)，通过所述通道来灌注缓冲液。
[0077]现在回头参考图2B，贴片的一个变体包括可以为微流体通道供应缓冲液的缓冲液储库(220)。缓冲液储库可以是微流体层的一部分或者其可以是单独的，但是与所述微流体层流体连通。可以将泵连接到缓冲液储库，用于从储库传送缓冲液通过贴片(例如，通过微流体收集层)并且进入和通过检测器层。可以使用任何适合的泵，包括主动泵或被动泵。主动泵主动地施加压力，以便传送物质(例如，汗液、缓冲液、空气等)通过装置。一般说来，所述泵可以是与所述微流体通道相容的任何泵。微流体泵的实例可以包括位移泵例如齿轮或蠕动泵、压电泵和隔膜泵。
[0078]也可以使用被动泵送方法(例如，被动泵)。例如，可以通过热泵、渗透泵或预加压的丸剂来使物质通过装置。在一个变体中，通过允许加压的缓冲液丸剂进入微流体通道并且推动包含葡萄糖的汗液从收集层进入并且最终通过检测器层来使缓冲液通过装置。例如，可以在压力下将缓冲液预加载在所述装置中。在微流体通道中收集的汗液达到适合的水平(或适合的时间段)之后，将加压的缓冲液从缓冲液储库释放到微流体通道中，使得缓冲液移动通过收集层中的微流体通道，并且推动汗液进入检测器层。可以通过任何适合的方法，例如通过激活阀或破坏一个膜等来从加压的缓冲液储库释放缓冲液。
[0079]图2B还表示了使缓冲液储库(220)与收集层(214)中的微流体通道分开的阀(224)。汗液、缓冲液或其它流体(包括气体)通过装置的流动可以由部件例如阀、泵和开关等部件来控制，所述部件可通过控制器进行控制。因此，这些部件可以包括用于调节其操作的电子或手动控制。控制器可能是贴片(230)的一部分或者可以将其与贴片分离(例如，测量装置的一部分，如以下更具体地描述的)。
[0080]图2B中所示的装置还包括用于储存已经通过测量装置的废液(例如汗液、缓冲液等)的废液储库。废液储库还可以包括泵(例如，用于将材料抽吸到废液储库中)。如果期望，可以使用另外的泵来帮助控制物质通过装置的移动。同样地，如果期望，可以使用另外的阀或开关。例如，收集层和检测器层之间的流体连通可包括阀，使得流体(包括汗液或缓冲液中的汗液)不会在适当的时间之前进入检测器层。
[0081]如上所述，贴片可以包括检测器。检测器可以处于其自己的层中，与收集层邻接或者取决于检测器性质，可以将其并入收集层中。在没有热刺激、情绪刺激、物理刺激或药理学刺激时，前臂和指尖上的汗液产量的一般的值是相对小的。汗液产量随个体的不同而不同，并且随身体上的不同解剖学位置而不同。据报导，每个腺体的最大出汗速度为大约2nL/分钟-大约20nL/分钟。参见Sato，K.andDobson，R.L.＂Regional and individual variations in thefunction of the human eccrine sweat gland＂，J.Invest.Dermat.，54，443，1970。假设每个汗腺的无感觉出汗速度为1nL/分钟，并且利用位于身体不同部分的测量的汗腺密度，可以估算总的出汗量。前臂上的常见的汗腺密度为大约每平方厘米100个汗腺，它能提供0.1μL汗液/cm2/分钟。手掌指尖上的常见的汗腺密度大约为每平方厘米500个汗腺，它能提供0.5μL汗液/cm2/分钟。在缺少刺激的情况下，单位面积上的有效汗腺数量通常会降低到可利用总汗腺量的一半。Boysen等在上述文献中发现汗液中的葡萄糖浓度大约为正常血液葡萄糖值的1％(例如，1mg/dl)。因此，到达手掌指尖的葡萄糖的流量估计在大约2.5纳克-大约5纳克/cm2/分钟的范围内。前臂或腕部表面的流量可能更低。因此，本文所述的检测器必须能够检测纳克数量的葡萄糖，并且本文所述的测量装置必须能够进行超灵敏葡萄糖测量。
[0082]实际上，我们已经证实了在缺少热、药理学或其他形式刺激的情况下，通过出汗被带到皮肤上的葡萄糖流量在1-20纳克/cm2/分钟的数量级上。这些测量是使用Wescor 
Figure A200780026788D00251
(459 SouthMain Street Logan，Utah 84321)系统进行的，并且在特别改良的汗液收集腔室中进行。然后使用具有Pulsed-AmperometricDetector(HPAE-PAD)的Dionex(Sunnyvale，California)高效阴离子交换来分析在Wescor 
Figure A200780026788D00252
中收集的汗液以及在汗液收集腔室中的汗液。使用分析样品检测了HPAE-PAD系统的灵敏度和特异性。我们使用HPAE-PAD检测到低至1纳克的葡萄糖数量。
[0083]可以使用若干种类型的适当的灵敏检测器。例如，所述检测器可以是电化学型的或者可以是荧光型的。适合的电化学传感器可以是在聚合物或其他支持物中或其上包括固定化葡萄糖-氧化酶或其他酶的传感器，以及在微流体结构中包括葡萄糖-氧化酶或其他酶的传感器。类似地，所述检测器可以是荧光型的，例如，基于葡萄糖敏感性荧光分子的增强了的或抑制了的荧光。检测器可以固定在所述层内或者处于溶液中。
[0084]如上所述，可以使用任何适合的电化学检测器。例如，所述电化学检测器可以是聚合物型的、微流体型的等。当电化学检测器是聚合物型的时候，所述聚合物通常是葡萄糖可渗透的，并且将葡萄糖反应性酶固定在所述聚合物上或内。在这些变体中，所述检测器通常包括至少两个电极，所述电极通常是在测量装置与所述贴片电接触时通过所述测量装置活化的。在一种变体中，使用了葡萄糖氧化酶，它能产生过氧化氢，过氧化氢在至少一个电极上起反应，以便产生与葡萄糖浓度成正比的可测量的电流。也就是说，使用本领域已知的酶促方法，所述葡萄糖氧化酶催化葡萄糖和氧起反应，从而产生葡糖酸和过氧化氢。所述过氧化氢随后在至少一个电极上被电化学还原，产生两个用于检测的电子。所述测量装置和所述贴片之间的电接触还可用于为所述贴片提供动力(不过，如果需要，所述贴片里面还可以再包括电池)。以下详述的所述测量装置查验所述贴片(即，所述检测器)并且提供一个葡萄糖测量读数。
[0085]在贴片上使用微流体型的电化学检测器时，所述贴片通常包括流体储库，流体通道，门控阀和传感器电极。在这种变体中，所述电化学酶通常在溶液中。所述界面层包括至少一个电极，它是在将测量装置电接触所述贴片时由所述测量装置活化的。如上述情形一样，所述测量装置和所述贴片之间的电接触可以为所述贴片提供电力。微流体传感器还可以包括具有参考被分析物的储库，以便提供所述检测器的原位校正。如上述情形一样，所述测量装置和贴片之间的电接触可以为所述贴片提供电力或者所述贴片里面可以包括电池。
[0086]可以通过以下方法提高这些电化学检测器的灵敏度：在检测周期期间提高温度；延长检测周期的长度；增加所述检测器的面积；适当地选择工作电位；以及使用选择性膜来屏蔽干扰物质，如抗坏血酸、尿酸、醋氨酚等。另外，可以使用其中在有和没有葡萄糖特异性酶的情况下测量葡萄糖样品，并且葡萄糖浓度是根据这两种信号之间的差确定的的不同方法。
[0087]例如，通过加热传感器溶液的温度从25℃上升到40℃来提高灵敏度，并且这种温度升高可能不会影响葡萄糖检测器的酶活性。例如，参见Kriz，D，Berggre，C，Johansson，A.and Ansell，R.J.，＂＂SIRE-technology.Part I.Amperometric biosensor based onflow injection of the recognition element and differentialmeasurements＂，Instrumentation Science & Technology，26，45-57(1998)。类似地，可以通过增加所述检测器的面积提高灵敏度，因为所述检测器电流随着所述检测器电极面积的增加而线性增加。通过延长测量的时间也可用于增加测量的电荷并因此提高所述检测器的总体灵敏度。最后，利用大小选择性膜和/或电荷选择性膜覆盖所述电极，可以允许过氧化氢通过，例如，同时排除抗坏血酸、尿酸和其他物质，这些物质能够直接与所述传感器起反应，产生假信号。例如，适合的尺寸选择性薄膜包括例如用聚氨酯，聚乙烯和其他材料制成的薄膜，以及用聚乙硫醚，NAFION
Figure A200780026788D0027093935QIETU
，醋酸纤维素和可以用作电化学检测器的干扰屏蔽薄膜的其他材料制成的电荷选择性薄膜。
[0088]如上所述，所述检测器还可以是荧光检测器。在这种变体中，所述检测器层或紧邻测量装置的层是用在所述贴片所使用的特定荧光型检测器的相关的激发波长和发射波长下光学透明的材料制成的。在一个变体中，所述测量装置不需要直接的物理接触，因为对所述贴片的查验是通过所述装置和贴片之间的光偶合完成的。所述测量装置的内部电子器件还可以被设计成记录在通过所述贴片时的最大信号，从而减少对所述测量装置和所述贴片本身之间的适当的静态记录的需要。所述贴片还可以包括对葡萄糖不敏感的参考荧光分子，以便提供比例测量，而不是绝对的强度测量。参考分子的添加还可以防止来自荧光型检测器的发射波长的假信号。
[0089]在使用荧光检测器时，所述荧光检测器通常包括固定在聚合物或适当溶剂中的葡萄糖-敏感型荧光分子，并且如上所述，可以在独立的层中或者分散在整个收集层中。由于所述测量装置将在特定波长下测量葡萄糖，这就需要在所述贴片中使用的材料不具有等于或大体上接近葡萄糖转导分子的荧光发射波长的荧光。类似地，在这些变体中，通常希望所述汗液可透性膜是不透明的，以便避免来自皮肤的自发荧光。
[0090]合适的荧光检测器，例如可以是在授予Van Antwerp等的美国专利号6,750,311中所披露的检测器，该专利的有关荧光检测器的部分被以整体形式收作本文参考。正如其中所述的，荧光检测器可以基于标记过的外源凝集素或硼酸盐(锗酸盐或砷酸盐)芳族化合物的荧光强度的减弱。合适的外源凝集素包括伴刀豆球蛋白A(JackBean)，蚕豆(Fava Bean)和箭舌笞豌豆等。这种外源凝集素结合葡萄糖的平衡常数为大约100。参见Falasca等，Biochim.Biophys.Acta.，577：71(1979)。所述外源凝集素可以使用通过商业渠道获得的试剂盒用荧光部分标记，如异硫氰酸荧光素或若丹明。标记过的外源凝集素的荧光随着葡萄糖浓度的增加而减弱。
[0091]还可以将硼酸型糖结合化合物用作荧光检测器的基础。葡萄糖可逆转地与所述化合物上的硼酸基团结合。已经披露了能通过多种方式转导葡萄糖信号的硼酸复合物。参见，Nakashima等人，Chem.Lett.1267(1994)；James等人，J.Chem.Soc.Chem.Commun，477(1994)；和James等人，Nature，374：345(1995)。这些包括卟啉或吲哚类型分子的几何学变化，卟啉的旋光本领的变化，以及蒽型部分的光致电子转移。类似地，已经证实1-蒽基硼酸的荧光可以通过添加葡萄糖来猝灭。参见，Yoon等人，J.Am.Chem.Soc，114：5874(1992)。
[0092]例如，在上述荧光型检测器上使用的染料可以是蒽，荧光素，氧杂蒽(例如，硫氰酸盐，若丹明)，花青素苷，香豆素(例如，香豆素153)，恶嗪(例如，尼罗蓝)，产生荧光信号的金属络合物或其他聚芳族烃。与以前所披露的这些传感器的使用不同，其中，所述传感器是为了与目标分析物的平衡结合，以及为了可恢复性而专门设计的，本文所披露的荧光型检测器的结合常数可以提高，以便进一步降低检测极限。
测量装置
[0093]如上所述，本文中所述的葡萄糖监控系统通常包括设计用于收集汗液中纳克数量的葡萄糖的贴片和设计用于测量所收集的纳克数量的葡萄糖的测量装置，其中所述贴片包括微流体收集层和检测器。所述贴片如上述详细描述的。
[0094]所述测量装置查验所述贴片，以便测量葡萄糖。所述装置测量存在于固定体积中的葡萄糖的总量，然后将所述葡萄糖测量值转化成浓度。所述测量装置可包括用于显示数据的显示器。该装置还可以包括报警指示器(例如，文字提示，闪光灯，声音等)，以便通知用户葡萄糖含量危险性的高或低。另外，正如上文所简要说明的，所述测量装置还可以被设计成验证皮肤清洁过程已经完成。例如，在使用具有标记的拭子(其将在以下具体描述)时，所述标记会留在皮肤表面上。如果所述测量装置检测到所述标记，测量就可以进行。如果所述测量装置没有检测到所述标记，测量就不会进行。所述测量装置还可以包括离子电渗源，例如，用于帮助驱动毛果芸香碱或其他感兴趣的分子进入皮肤。
[0095]通常，所述测量装置的结构取决于所述贴片中的检测器的结构。例如，当所述测量装置与电化学检测器一起使用时，所述测量装置提供了与所述界面层的电接触，并且是由所述电接触提供电力或者是由独立的电源提供电力(例如，所述贴片本身内的电池等)。所述测量装置通常还包括用于分析数据的计算机处理器。相反，当所述测量装置被设计用于荧光检测时，所述测量装置被设计成提供光学接触或与所述界面层相互作用。在这种变体中，所述测量装置通常还包括用于刺激荧光的光源。在某些变体中，所述测量装置包括必要的电接头和必要的光学元件，以便一个测量装置可用于具有各种结构的贴片层的贴片(例如，一个层包括荧光型分子和另一个层包括电化学检测器)。
[0096]所述测量装置还包括包含校正运算的计算机可执行码，它将所检测的葡萄糖的测量值与血液葡萄糖值相关联。例如，所述运算可以是多点运算，它的有效期通常为大约30天或更长时间。例如，所述运算可能需要多毛细管血液葡萄糖测量(例如，采血棒)的性能以及在大约1天-大约3天时间内在同时进行的贴片测量。这可以通过使用具有本文所披露的测量装置的独立的专用的血液葡萄糖计实现，它包括与所述测量装置的无线(或其他合适的)连接。这样，就建立了自动化数据传输，并且使用户在数据输入时的误差最小化。
[0097]一旦获得了具有足够大范围值的统计学上显著数量的成对的数据点(例如，包括大约200mg/dl的血液葡萄糖变化)，就可以生成校正曲线，该曲线使测定的汗液葡萄糖与血液葡萄糖相关。患者通过一次血液葡萄糖测量就可以定期进行校正核查或者根据要求或需要进行总体再校正。
[0098]所述测量装置还可以包括储存器，用于保存读数等。另外，所述测量装置还可以包括与计算机的连接(无线和电缆等)。这样，储存的数据就可以从所述测量装置传输到计算机，以便随后分析等。所述测量装置还可以包括各种输入，以便控制该装置的各种功能，并且在需要时开启和关闭该装置。
[0099]如上所述，所述系统还可以包括用于测量贴片下皮肤的相对湿度的装置，其可以是或者不是所述测量装置的一部分(例如，如上述图2B中所示，其可以是贴片的一部分)。相对湿度可以用于估计由装置收集的汗液的量或者估计随时间的出汗速率。可以使用任何适合的相对湿度检测器。在有些情况下，可能期望全量程(例如，0％-100％)相对湿度传感器。适合的相对湿度传感器的实例包括电容性湿度传感器、电阻性湿度传感器和低压湿度传感器。在贴片下测量的相对湿度反映了由皮肤失去的水分的量(例如，汗液)并且因此反映了出汗的量和速率。
[0100]如上所述，测量装置还可以包括用于控制贴片或其部件(例如，阀、泵、开关等)的控制器。在一些变体中，所述控制器调节流体(例如，汗液、缓冲液和/或空气)通过收集层和检测器层的移动。控制器可以调整泵、阀和开关的活动来实现这些功能。例如，控制器可以打开缓冲液储库和微流体通道之间的连接(例如，开关或阀)并且将缓冲液从缓冲液储库泵送到微流体通道中。可以在收集汗液之前(例如，“湿法”收集程序)或在已经收集汗液之后(“干法”收集程序)将缓冲液加到微流体通道中。一个或多个开关可用于在贴片的不同区域之间进行切换。例如，可以通过打开指示物材料来源和微流体通道末端之间的通道而将指示物例如气体、缓冲液或指示物溶液的丸剂施加到微流体收集通道的一端。另一个开关还可以控制物质从微流体收集腔室到检测器层的移动。例如，在收集层包括在其中收集汗液的微流体通道时，通道的远端可以向储库或向大气开放，防止通道内的反压。在已经收集适当量的汗液之后，可以用阀或开关转换微流体通道，使得流体流通转向检测器层，允许微流体通道中的汗液(包括缓冲液中的汗液)和其它物质进入检测器层。可以将汗液从收集层泵送(主动或被动地)到检测器层中，使得可以测定葡萄糖的水平。
[0101]所述测量装置可由用户穿戴，但是不是必须那样。例如，因为本文所述的贴片同时适合于单次测量和反复测量，在一些情况下可能需要测量装置是可穿用的。例如，在其中多次查验贴片的情况中，如以下更详细地描述的，可以将测量装置以腕带或手表型结构穿戴在贴片上方。在这些变体中，测量装置的大小应该适合于使佩带者舒适，同时能够容纳其必需的部件。应该理解，测量装置的大小以及如何将其配置为穿戴舒适还取决于贴片位置(例如，指尖、腕、前臂、腹部、大腿等)。
[0102]在图6中表示了本文所述的葡萄糖监控系统的示例性绘图。图6表示配制作为联机葡萄糖检测装置的贴片，其使用溶液中的葡萄糖氧化酶(“GOx”)作为电化学检测器的一部分。在这个变体中，所述装置应用了差示测量技术来增强葡萄糖信号，同时清除可能的污染物。
[0103]在图6中举例说明的系统中，来自皮肤的汗液样本被收集到贴片的微流体收集层(614)中。收集层包括微流体通道，如上所述，所述微流体通道可为蛇形通道。在这个实例中，所述装置在用户皮肤和收集层(614)之间包括汗液可透性膜(612)。微流体腔室的远端与缓冲液源(628)流体连通，所述缓冲液源例如为缓冲液储库。缓冲液可被加压(例如，用泵加压)，使得在缓冲液储库和通道之间的阀(630)打开时，缓冲液流入通道。
[0104]如上所述，可以在微流体通道中预加载缓冲液(其可以与缓冲液储库中的缓冲液相同或不同)，使得汗液被收集在微流体通道内的流体中。在一些变体中，汗液被收集到相对“干燥的”通道中。一般地，从缓冲液储库进入微流体通道的缓冲液驱动物质(例如，汗液)离开微流体通道并且进入检测器区域(616)。在一些变体中，微流体通道中的流体借助空气或借助与在微流体通道近端加入的与缓冲液不同的物质(包括不能混溶的物质，例如油类等)被泵送到检测器区域(616)中。在一些变体中，这可以用作在微流体通道中收集的物质进入检测器时的结束的标记。如图6所示，收集层通过管(618)与检测器区域流体连通。另外的阀可用于将检测器层与收集层分开。
[0105]如上所述，可以将不同的缓冲液用作同一系统的一部分。例如，收集缓冲液可用于收集汗液，而由不同的缓冲液(例如，推动缓冲液)可用于在系统内使汗液样本(和/或收集缓冲液)移动。可以将不同的指示物缓冲液用于“标记”微流体溶液。在一些变体中，对于所有这些，可以使用相同的缓冲液。这些缓冲液可具有相同的离子强度和pH或它们可具有不同的离子强度和pH。在一些变体中，对于所有这些不同的应用，可以使用相同的缓冲液。
[0106]如上所述，图6中所示的检测器是采用示差检测方法测量葡萄糖的GOx型检测器。这样，即使在否则抑制或感染精确测量的另外的化合物例如抗坏血酸和醋氨酚的存在下也可以正确地测量葡萄糖。这里，检测器层被透析膜(640)分为两个单独的区域，所述透析膜(640)允许葡萄糖通过，但是阻止更大分子(例如GOx)通过。适合的差示测量技术描述在美国专利6,706,160和6,214,206中，其二者都被全文并入本文作为参考。差示测量方法一般通过在有和没有G0x的存在下记录得自汗液样本的测量值并且产生差示信号而消除了干扰物质的影响。
[0107]在图6中，检测器层包括由透析膜(640)分开的两个区域(644，646)。上面的区域(646)包含三个电极(651)：工作电极、对电极和参比电极。这个上面的区域还与GOx源(565)和废液储库(658)流体流通。在一些变体中，(特别是非差示测量变体)可以将GOx固定(例如，固定于检测区域的侧面或固定在电极上或电极附近)，而不是施加在溶液中。
[0108]被收集在微流体通道中的汗液可以进入(在线)检测器的下面区域(644)，如所示。一旦汗液样本从收集区域进入检测腔室，则可以从电极(例如，工作电极和对电极对)测量信号。一般的汗液样本可以包含可以在电极上产生信号的其它非葡萄糖物质(例如抗坏血酸和醋氨酚)，从而产生本底电流。这些化合物也可以通过检测器层的上面和下面区域之间的透析膜(640)，并且作为电化信号中的背景存在。然而，如前述提及的和以下将更详细描述的，因为使用了差示测量技术，可能干扰化合物的本底信号是没有意义的。
[0109]如前述提及的，葡萄糖也自由扩散通过上面和下面腔室之间的透析膜(640)。为了测量葡萄糖浓度，然后将GOx(例如，来自GOx储库(656))加入到上面腔室中，在其中GOx可与葡萄糖反应并且产生与电极上的葡萄糖浓度成正比的信号。酶不通过透析膜(640)，而将葡萄糖转化为过氧化物，在上面腔室电极局部产生“过氧化物电流”。在加入GOx之前和之后的信号之间的差可以正确地反映葡萄糖的浓度，即使在干扰化合物的存在下。
[0110]可以监控电极(651)的信号出现并且被测量装置(未示出)利用，如上所述。此外，进行测量、加入GOx等的协调可以由控制器，包括作为贴片的一部分的控制器或作为测量装置的一部分的控制器来执行。
[0111]在一些变体中，检测器层包括非差示检测器型的GOx检测器。因此，可以通过除去透析膜(640)和将上面和下面区域(644，646)还原为单一的区域而简化图6中所示的系统。如果可能干扰性化合物的水平低，则这可能是特别期望的。
方法
[0112]如上所述，本文还提供了测定皮肤表面上的葡萄糖的方法。一些方法通常包括用葡萄糖溶剂清洗皮肤表面，使用微流体收集装置从皮肤表面收集汗液和测量所收集的葡萄糖。
[0113]清洗皮肤表面(例如，通过将其擦拭干净)一般地是通过除去保持在皮肤上的任何“旧的”或残余的葡萄糖来进行。在使用拭子的变体中，所述拭子一般由适合于擦拭皮肤的材料制成，并且包括用于除去葡萄糖的溶剂。为了便于描述，本文使用的术语“拭子”包括任何类型的织物、纺织物、无纺织物、布、垫、聚合物或纤维混合物和能够吸附溶剂或在其中浸渍溶剂的类似的这种载体。
[0114]在一些变体中，拭子包含被布置在皮肤上的指示物。在这些变体中，测量装置寻找指示物的存在，并且如果检测到指示物，则进行测量。如果没有检测到指示物，则不进行测量。在一些变体中，如以下更详细地描述的，测量装置为用户提供皮肤尚未擦拭的指示，这样，使用户获得和依赖临床危险的测量结果的可能性(例如，基于由食物残渣或与用户实际血液葡萄糖无关的皮肤上的其它葡萄糖来源引起的错误读数)减到最小，并且有利于精确测量。指示物可以包括半衰期短的化学品，使得其在短的时间段之后衰变。这样，指示物只对于单次擦拭或者单次应用有效，使得对皮肤表面上的指示物的错误检测减到最少。以相同的方式，指示物也可以结合于挥发性化合物，并且被制成在短时间段蒸发。
[0115]然而，应当指出，拭子不应包含可以干扰葡萄糖测量的溶剂、指示物或其它化学品。也就是说，适合的葡萄糖溶剂应该能够溶解葡萄糖而不干扰葡萄糖的电学或光学测量。极性溶剂，特别是蒸馏水和醇的混合物，提供了非常好的从皮肤表面除去残余葡萄糖的效果。可以选自蒸馏水与醇的比例，使得有足够的水来溶解葡萄糖，但是不会是太多的水而使得除去过量的水相对于葡萄糖的测量花费不方便的长时间(例如，超过25分钟)。如上所述，期望选择醇/水混合物或其它极性溶剂，使得其除去残余的葡萄糖而不干扰葡萄糖测量。
[0116]在一些变体中，通过用葡萄糖溶剂漂洗皮肤或者以其它方式对其进行处理来除去可能为污染性的残余葡萄糖。在清洗皮肤之后，可以将其干燥(或使其干燥)，除去过量的清洗溶液。在一些变体中，不需要单独的干燥步骤。
[0117]如上所述，在已经清洗了皮肤之后，从皮肤表面收集汗液，这可以包括或不包括将贴片置于皮肤表面上进行汗液收集。在使用贴片时，可以将其置于如上简述的任何适合的皮肤表面上。例如，可以将贴片置于手指上、手掌、腕部、前臂、大腿等。将贴片置于指尖上提供了方便的、离散的和容易接近的检测位置，特别是不连续检测。另外，指尖具有最大的汗腺密度。将贴片置于腕部可以在对单个贴片进行反复测量时提供方便的、离散的和容易接近的检测位置。
[0118]这些方法还可以包括在从皮肤表面收集汗液之前诱导出汗的步骤。诱导出汗的步骤可以包括如上详述的机械诱导出汗、化学诱导出汗、物理诱导出汗或热诱导出汗。在一些变体中，测量包括测量纳克数量的葡萄糖。
[0119]用于测量皮肤表面上的葡萄糖的其它方法包括用葡萄糖溶剂清洗皮肤表面，如上面刚刚描述的；将汗液从皮肤表面收集到包括微流体收集层的贴片中；和测量所述贴片中收集的葡萄糖。此外，上述的任一种贴片变体都可以用作本文中所述的贴片。在一些变体中，收集汗液包括在包含缓冲液的微流体收集层中收集汗液。例如，可以使贴片接触用户皮肤，并且用缓冲液填充微流体通道(或者所述微流体通道可以是预填充的)。在一些变体中，缓冲液包括诱导出汗的机构(例如，毛果芸香碱)。因此，将汗液收集在所述微流体收集通道内的缓冲溶液中。在已经收集适当量的汗液之后，收集通道内的缓冲液被泵送到检测器层中。汗液的适当量可以基于上述任何方法来测定。例如，汗液的适当量可以通过收集的汗液体积(例如，在被加入到收集层内的缓冲液中的汗液增加到给定量时)来决定或者基于在收集通道中检测的汗液的另一种组分的浓度或者基于贴片下皮肤的相对湿度测定的出汗速率或者基于预定的时间推移。
[0120](缓冲液中的)汗液可以从收集层移动到检测器层中。在收集层与检测器层流体流通时，可以通过在微流体收集通道的近端施加压力来泵送汗液。可以通过向收集层的近端加入另外的缓冲液或者通过加入任何适合的物质(例如，空气等)来施加压力。一旦处于检测器层中，汗液中的葡萄糖浓度可以通过任何适合的方法测定，如上所述。可以在材料进入检测器层的同时进行检测(例如，连续地进行)或者可以在汗液进入之后的离散时间段进行。测量装置可以随着汗液进入检测器层(或在其之后)查验检测器。因此，测量装置可以对检测器取样以测定葡萄糖浓度。如上所述，在一些变体中，测量装置可以采用差示技术来测定葡萄糖信号或者其可以将检测器的输出取平均、加和或进行分析，来测定反映血液葡萄糖浓度的葡萄糖浓度。检测器层中的汗液(和/或缓冲液)可以被泵送通过检测器(例如，电极)并且进入废液储库。
[0121]所述方法还可以包括将缓冲液泵送到所述微流体收集层中(例如，在收集汗液之后)。在这些变体中，贴片典型地具有收集层和检测器层，其二者彼此流体连通。汗液可以被收集在最初为相对干燥的微流体收集层中。然后可以在汗液移动到检测器层中之前收集足够量的汗液。如前所述，可以以任何适合的方式通过所述装置测量收集的汗液量。然后可以使用前述的任何步骤来测定汗液中的葡萄糖浓度。
[0122]当然，应该理解，本文所述方法的任何步骤都可以重复(例如，收集汗液和测量葡萄糖)。因此，本文描述的装置可以配置为用于反复测量汗液的葡萄糖。
[0123]测量皮肤表面上的葡萄糖的其它方法包括用葡萄糖溶剂清洗皮肤表面，如上所述，将第一汗液样本从皮肤表面收集到包括微流体收集层和检测器层的贴片中和将第一汗液样本从收集层转移到检测器层，测量第一汗液样本中的葡萄糖和重复所述收集、转移和测量步骤至少一次。这个方法在图7中表示为流程图。
[0124]在图7中，描绘了反复测量汗液葡萄糖的方法的一个实例。如上所述，首先用适合的葡萄糖溶剂清洗受试者的皮肤(701)，然后施加贴片(703)。可以使用任何适合的皮肤区域，优选所述贴片和/或测量装置(例如，监控器)可以在所述区域附着一段时间，在所述时间内(例如，几分钟、几小时、几天)进行反复测量。例如，可以将贴片应用于受试者的腕部、腹部、手臂等。
[0125]然后可以根据本文所述的任何方法从皮肤表面收集第一汗液样本(705)。在收集汗液过程中或之前，可以施加诱导出汗的机构，以便诱导皮肤的出汗反应。例如，用于诱导出汗的机构可以是化学的(例如，在有或者没有渗透增强剂或离子电渗存在下的毛果芸香碱)、热的(例如，加热器)或机械的(例如，闭塞层)。
[0126]汗液可以通过汗液可透性膜(但不是必须的)被收集到微流体通道中，例如蛇形的微流体通道。如上所述，收集第一汗液样本的步骤可以包括在包含缓冲液的微流体收集层中收集第一汗液样本或者可以包括在不含缓冲液的微流体收集层中收集第一汗液样本。在一个变体中，微流体收集层包括缓冲液(例如，pH 7.4的PBS)，将汗液收集到所述缓冲液中。可以收集汗液适合的时间段或者直到适当量的汗液已经进入微流体通道。在一个实例中，基于微流体通道内的流体位移测定汗液的适当量。例如，随着汗液进入通道内的缓冲液，通道内的流体量(缓冲液加上汗液)增加，并且这种增加可以使用前述任何方法由装置检测到。例如，在微流体通道的末端(最接近检测器层入口)的一端被阻断时，加入到缓冲液中的汗液会使微流体腔室内的缓冲液的前端延伸，这可以通过在光学上、电学上等检测到。在一些变体中，微流体腔室的末端通过阀或开关对大气开放，使得不会形成反压。收集的汗液的适当量的实例可以是少于约20μl、少于约10μl、少于约5μl、少于约1μl或少于约0.5μl。
[0127]在已经收集了第一汗液样本之后，可以将汗液样本(在缓冲液中)从微流体收集层转移到检测器层中(707)。如上所述，可以使用任何适合的方法来将汗液和缓冲液转移到检测器层中。例如，将所述第一汗液样本从收集层转移到检测器层的步骤可以包括将缓冲液泵送到微流体收集层中或者可以包括在微流体收集层内施加压力(例如，气体压力、液体压力或机械压力)。在一些变体中，使用压力来转移汗液样本并且用加压的盐水来施加压力。还可以使用用于转移汗液样本的其它变体。一般地在微流体收集通道与检测器层流体连通时在微流体收集通道内施加压力。在一个变体中，在打开从微流体通道到缓冲液储库的阀之后将另外的缓冲液从缓冲液储库泵送到微流体收集层的近端，同时打开微流体通道和检测器层之间的阀。
[0128]一旦样品处于检测器层中，可以根据前述任何方法(例如，电化学方法、荧光方法等)测定葡萄糖浓度(709)因此，如果使用GOx进行电化学方法，则GOx可以与样品中的葡萄糖反应，以产生与葡萄糖浓度成比例的电流，即使葡萄糖处于极低(例如，纳克)的水平，如前所述。
[0129]在已经取得葡萄糖读数之后，可以将剩余的样本驱动(例如，通过压力)到废液储库中，并且装置准备用于收集下一个样本(711)。例如，可以将微流体通道用空气吹扫或填充新鲜的缓冲液(或其二者)。在一些变体中，清洗缓冲液从收集层运行到检测器层，直到不再检测到葡萄糖，然后关闭废液储库和检测器层之间的阀，以防止随后的污染。还可以将检测器层和收集层之间的阀关闭。然后可以将收集层准备用于收集新的汗液样本。
[0130]所述步骤可以在例如少于约60分钟，少于约30分钟，少于约20分钟，少于约10分钟，少于约5分钟等的预定时间段之后重复(713)。同样地，重复所述步骤可以持续例如约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时等预定时间段。这些时间段可以自动设置或者可以手动设置。
[0131]如对于上述方法所述，这些方法还可以包括在收集第一汗液样本之前诱导出汗的步骤。
具体实施方式
实施例1：汗液可透性膜作用的研究
[0132]同时在四十岁的男性I型糖尿病患者的两个手臂的清洁的干燥皮肤上进行标准的毛果芸香碱离子电渗疗法。在刺激之后擦拭所述皮肤，并且在离子电渗疗法之后一分钟之内应用MedOptix(现在是VivoMedical)Macrovial表面，所述MedOptix Macrovial能够从皮肤上的同一位点收集一系列的汗液样品。它可以用带有通孔的平板制成，以便与皮肤表面接触。在所述平板的非皮肤接触侧面，用毛细管将所述孔连接到收集腔室或小瓶。将凡士林-石蜡屏障材料(起着汗液可透性膜作用)涂在右臂上的某个部位，然后应用MedOptixMacrovial。从MedOptix Macrovial的末端出现第一滴汗液开始每隔10分钟采集样品。所述受试者的起始血液葡萄糖含量为220mg/dl，然后在样品采集的前40分钟中稳定在大约175mg/dl。所述受试者然后饮用10盎斯使血液葡萄糖上升到大约300mg/dL。
[0133]来自左臂的前两个样品(没有汗液可透性膜)包含大约2.0mg/dl葡萄糖。汗液的葡萄糖浓度在该实验的其余时间一味地上升到最大为大约5.0mg/dl。这种浓度提高与血液葡萄糖增加无关，血液葡萄糖是在左臂葡萄糖开始增加40分钟之后开始增加的。相反，来自具有所述汗液可透性膜的右臂的葡萄糖样品在大约1.7mg/dl处保持稳定，并且在血液葡萄糖开始增加之后大约10分钟提高到大约2.5mg/dl的最大值。结果如图8所示。
[0134]图9表示具有所述汗液可透性膜的部位的血液葡萄糖与汗液葡萄糖的拟合，这已进行了时间后移。血液和汗液葡萄糖值是高度相关的，正如由0.98的R2值所体现的。在没有汗液可透性膜的部位上进行的整个实验中，葡萄糖浓度是一直增加的，这与葡萄糖来源不取决于汗液的结论是吻合的。图10是汗液流量与葡萄糖流量比例的曲线图。参见该图，在存在汗液可透性膜的情况下，当血液葡萄糖含量稳定时，所述比例保持稳定。相反，当没有汗液可透性膜时，所述比例在此期间增加。因此，该数据表明，使用汗液可透性膜能起着屏蔽表皮污染物和通过扩散被带到皮肤表面的葡萄糖的作用。
实施例2：汗液葡萄糖与血液葡萄糖的相关性
[0135]所使用的受试者的两个前臂都用标准70％异丙醇药签擦拭。分别将浸有缓冲盐水和1％毛果芸香碱溶液的棉垫施加在标准离子电渗疗法装置的负电极和正电极上。在用弹性带保持电极紧贴受试者皮肤的同时，对所述电极施加电流为1mA的10mA-min的电荷(剂量)。在离子电渗疗法10分钟之后擦拭皮肤，并且在离子电渗疗法之后1分钟之内将MedOptix Macro vial应用于正电极的部位。每隔10分钟或15分钟更换样品小瓶，直到在所述采集间隔段汗液流量开始少于大约10μl。
[0136]使用商购的个人血液葡萄糖计(ACCU-CHECK ADVANTAGE
Figure A200780026788D0027093935QIETU
，Roche)每隔10分钟通过毛细管手指采血测定血液葡萄糖含量。在某些实验中，将大瓶(macro-vials)同时放置在右臂和左臂上，而在其他实验中，首先将大瓶放置在一个手臂上，然后在一小时之后放置在另一个手臂上。将样品过滤，稀释，并且用
Figure A200780026788D00401
 HPAE-PAD系统分析。该方案随着受试者的起始状态而改变。例如，如果受试者的血液葡萄糖(BG)高(>200mg/dL)，就要求受试者进行它的正常胰岛素治疗方案，以便降低BG。否则，在实验开始时给受试者提供含有35-70g的葡萄糖的饮料，以便使BG在采集期间升高。
[0137]受试者BCG 1701，她的结果在图11和12A-B中示出，该受试者是年龄为48岁的女性白种人II型糖尿病患者。受试者BDW2002，他的结果在图13和14A-B中示出，他是39岁的男性亚洲非糖尿病人。
[0138]图11表示BG降低的典型结果。在该实验中，受试者达到了高(250mg/dL)BG含量。在经过受试者自己的治疗方案之后，注射胰岛素并且从左前臂和右前臂采集血液和汗液样品。在图11所示出的数据对于某些受试者表现出的左臂和右臂之间的偏移情况没有进行校正。在该附图中，BG(圆形)在2.5小时的实验期间从250降低到100。示出了左前臂(LFA)以及随后的右前臂(RFA)的汗液葡萄糖(SG)含量。通过SG点的所述数字提供了在所述采集间隔上采集的每一种样品的以μl为单位的汗液体积。图12A和12B分别表示LFA和RFA的以内插值替换的血液葡萄糖与汗液葡萄糖的线性回归曲线。这些拟合的R2值为0.83和0.92，表明了血液和汗液葡萄糖含量之间的高度相关性。
[0139]图13表示具有增加的BG实验的实验结果。在该实验中，给受试者提供75g的葡萄糖，这使得受试者的BG在实验过程中从大约125提高到大约200mg/dL。图13中的数据表明，“同时”收集的LFA和RFA的汗液葡萄糖含量(左侧轴线)跟随血液含量的改变(右侧轴线)。图14A和14B表示LFA和RFA的血液与汗液葡萄糖的线性回归曲线。LFA和RFA的R2值分别为0.99和0.97，表明了在该实验中血液和汗液葡萄糖之间的高度相关性。

Claims (85)

1.一种葡萄糖监控系统，包括，设置用于收集汗液中纳克数量的葡萄糖的贴片，其中所述贴片包括微流体收集层和检测器；和设置用于测量纳克数量的葡萄糖的测量装置。
2.权利要求1的系统，其中所述贴片另外包括汗液可透性膜，其被设置为作为表皮污染物和通过扩散被带到皮肤表面的葡萄糖的屏障起作用。
3.权利要求2的系统，其中所述汗液可透性膜包括通常是闭塞的但是允许汗液流通的材料。
4.权利要求2的系统，其中所述汗液可透性膜包括在暴露于氧气时固化的液体聚合物并且在汗腺孔上方留有开口。
5.权利要求1的系统，其中所述贴片另外包括粘合剂。
6.权利要求5的系统，其中所述粘合剂是压敏粘合剂。
7.权利要求1的系统，其中所述贴片另外包括诱导出汗的机构。
8.权利要求7的系统，其中所述诱导出汗的机构为机械性的。
9.权利要求8的系统，其中所述贴片包括闭塞的衬里层。
10.权利要求7的系统，其中所述诱导出汗的机构为化学性的。
11.权利要求10的系统，其中所述贴片包括毛果芸香碱。
12.权利要求11的系统，其中所述贴片包括渗透增强剂。
13.权利要求11的系统，另外包括用于进行离子电渗的机构。
14.权利要求7的系统，其中所述诱导出汗的机构为加热机构。
15.权利要求14的系统，其中所述贴片包括加热器。
16.权利要求1的系统，其中所述微流体收集层包括蛇形收集层。
17.权利要求1的系统，其中所述微流体收集层包括同心的微流体通道。
18.权利要求7的系统，其中所述诱导出汗的机构处于收集层中。
19.权利要求1的系统，另外包括检测器层，其中检测器处于检测器层中。
20.权利要求19的系统，其中检测器层和收集层彼此流体连通。
21.权利要求20的系统，另外包括泵。
22.权利要求21的系统，其中所述泵是主动泵。
23.权利要求21的系统，其中所述泵是被动泵。
24.权利要求21的系统，另外包括缓冲液。
25.权利要求24的系统，其中所述缓冲液为生理学pH的并且是等渗的。
26.权利要求25的系统，其中所述缓冲液是磷酸盐缓冲盐水。
27.权利要求1的系统，其中所述检测器是电化学检测器。
28.权利要求27的系统，其中所述检测器包括葡萄糖氧化酶。
29.权利要求28的系统，其中所述葡萄糖氧化酶处于溶液中。
30.权利要求28的系统，其中所述葡萄糖氧化酶实质上是被固定的。
31.权利要求1的系统，其中所述测量装置包括显示器、处理器、用于执行校准算法的计算机可执行码和用于测量所述贴片中收集的葡萄糖的测量机构。
32.权利要求1的系统，另外包括用于测量相对湿度的装置。
33.用于与葡萄糖监控装置一起使用的贴片，包括：微流体收集层；和检测器。
34.权利要求33的贴片，其中另外包括汗液可透性膜，其被设置为作为表皮污染物和通过扩散被带到皮肤表面的葡萄糖的屏障起作用。
35.权利要求34的贴片，其中所述汗液可透性膜包括通常是闭塞的但是允许汗液通过的材料。
36.权利要求34的贴片，其中所述汗液可透性膜包括在暴露于氧气时固化的液体聚合物并且在汗腺孔上方留有开口。
37.权利要求33的贴片，另外包括粘合剂。
38.权利要求33的贴片，其中另外包括诱导出汗的机构。
39.权利要求38的贴片，其中所述诱导出汗的机构是机械性的。
40.权利要求39的贴片，其中所述贴片包括闭塞的衬里层。
41.权利要求38的贴片，其中所述诱导出汗的机构是化学性的。
42.权利要求41的系统，其中所述贴片包括毛果芸香碱。
43.权利要求42的系统，其中所述贴片包括渗透增强剂。
44.权利要求42的贴片，其中所述贴片另外包括进行离子电渗的机构。
45.权利要求38的贴片，其中所述诱导出汗的机构是加热机构。
46.权利要求45的系统，其中所述贴片包括加热器。
47.权利要求33的贴片，其中所述微流体收集层包括蛇形收集层。
48.权利要求33的贴片，其中所述微流体收集层包括同心的微流体通道。
49.权利要求38的贴片，其中所述诱导出汗的机构处于收集层中。
50.权利要求33的贴片，另外包括检测器层，其中检测器处于检测器层中。
51.权利要求50的贴片，其中检测器层和收集层彼此流体连通。
52.测定皮肤表面上的葡萄糖的方法，包括用葡萄糖溶剂清洗皮肤表面；使用微流体收集装置从皮肤表面收集汗液；和测量收集的葡萄糖。
53.权利要求52的方法，另外包括在收集汗液之前诱导出汗。
54.权利要求53的方法，其中诱导出汗包括给予毛果芸香碱。
55.权利要求54的方法，另外包括给予渗透增强剂。
56.权利要求54的方法，另外包括用离子电渗驱动毛果芸香碱进入皮肤中。
57.权利要求52的方法，其中测量包括测量纳克数量的葡萄糖。
58.测定皮肤表面上的葡萄糖的方法，包括用葡萄糖溶剂清洗皮肤表面；从皮肤表面收集汗液到包括微流体收集层的贴片中；和测量在贴片中收集的葡萄糖。
59.权利要求58的方法，其中收集汗液包括在包含缓冲液的微流体收集层中收集汗液。
60.权利要求58的方法，另外包括将缓冲液泵送到微流体收集层中。
61.权利要求60的方法，其中将缓冲液泵送到微流体收集层中是在收集汗液之后进行的。
62.权利要求58的方法，另外包括重复所述收集汗液和测量葡萄糖的步骤。
63.测量皮肤表面上的葡萄糖的方法，包括：用葡萄糖溶剂清洗皮肤表面；将第一汗液样本从皮肤表面收集到包括微流体和检测器层的贴片中；将第一汗液样本从收集层转移到检测器层；测量第一汗液样本中的葡萄糖；和重复所述收集、转移和测量步骤至少一次。
64.权利要求63的方法，其中收集第一汗液样本包括在包含缓冲液的微流体收集层中收集第一汗液样本。
65.权利要求63的方法，其中所述将第一汗液样本从收集层转移到检测器层包括将缓冲液泵送到微流体收集层中。
66.权利要求65的方法，其中所述将第一汗液样本从收集层转移到检测器层包括在所述微流体收集层内施加压力。
67.权利要求66的方法，其中所述施加的压力选自：液体压力、气体压力和机械压力。
68.权利要求66的方法，其中施加的压力是加压的盐水。
69.权利要求63的方法，其中在预定的一段时间之后重复各个步骤。
70.权利要求69的方法，其中所述预定的一段时间是少于约60分钟。
71.权利要求69的方法，其中所述预定的一段时间是少于约30分钟。
72.权利要求69的方法，其中所述预定的一段时间是少于约20分钟。
73.权利要求69的方法，其中所述预定的一段时间是少于约10分钟。
74.权利要求69的方法，其中所述预定的一段时间是少于约5分钟。
75.权利要求63的方法，其中在预定的一段时间内重复所述各个步骤。
76.权利要求75的方法，其中重复所述各个步骤持续约1小时。
77.权利要求75的方法，其中重复所述各个步骤持续约2小时。
78.权利要求75的方法，其中重复所述各个步骤持续约3小时。
79.权利要求75的方法，其中重复所述各个步骤持续约4小时。
80.权利要求75的方法，其中重复所述各个步骤持续约5小时。
81.权利要求76的方法，其中重复所述各个步骤持续约6小时。
82.权利要求63的方法，另外包括在收集第一汗液样本之前诱导出汗。
83.权利要求82的方法，其中诱导出汗包括化学诱导出汗。
84.权利要求82的方法，其中诱导出汗包括机械诱导出汗。
85.权利要求82的方法，其中诱导出汗包括热诱导出汗。
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